JPS5911577B2 - ２−ヒドロキシ−６，９−メタノ−１１−アミノ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテンのアミノ誘導体 - Google Patents

２−ヒドロキシ−６，９−メタノ−１１−アミノ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテンのアミノ誘導体

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JPS5911577B2
JPS5911577B2 JP55044497A JP4449780A JPS5911577B2 JP S5911577 B2 JPS5911577 B2 JP S5911577B2 JP 55044497 A JP55044497 A JP 55044497A JP 4449780 A JP4449780 A JP 4449780A JP S5911577 B2 JPS5911577 B2 JP S5911577B2
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amino
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endo
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−ヒドロキシ−６・９−メタノ一１１−アミ
ノ−５・６・７・８・９・１０−ヘキサヒドロベンゾシ
クロオクテンの新規なアミノ誘導体に関する。
本発明による化合物はすぐれた鎮痛作用を示し、痛みの
除去軽減に役立つ。
痛みを緩和するために最も広く使用されている薬剤は現
在でもいぜんとしてモルヒネである。
この鎮痛剤は非常によく効くが、しかし、一般にモルヒ
ネを長期間使用している？生理学的にも精神的にもモル
ヒネ中毒にかかつてしまう。さらに、モルヒネは呼吸圧
迫作用を持つ。このような理由からモルヒネと同程度の
効力があつてしかもモルヒネのような危険な作用を示さ
ない鎮痛剤の研究開発に大きな努力と莫大な費用が投じ
られてきた。モルヒネに代るべく現在までに合成された
多くの公知鎮痛剤のうちで最も良く知られているものは
ペチジン（Ｐｅｔｈｉｄｉｎｅ）である。これは最初非
嗜癖性（いわゆる常用中毒にかからない）薬剤と考えら
れているが、まもなく危険な嗜癖傾向を持つことが判明
した。他の合成鎮痛剤のグルーブはベンゾモルフアン（
Ｂｅ部０ｍ０ｒｐｈａｎ）と呼ばれている物質である。
このグループで最もよく知られているものはフエナゾチ
ン（ＰｈｅｎａｚＯｃｉｎｅ）である０しかし、この鎮
痛剤もモルヒネと同様に危険な嗜癖性を有する。本発明
は新規化合物に関し、その新規化合物群は２・６・９−
トリ置換６・９−メタノベンゾシクロオクテンの１１−
アミノおよび１１−カルボキサミド誘導体ならびにそれ
らの薬学的に許容される非毒性塩類を含む。
本発明の化合物は下記一般構造式１によつて表わすこと
ができる。
上記式において、 Ｒ１とＲ２とは互に独立的に、，水素、低級アルキル（
好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル）
、低級アルカノイル（好ましくはホルミル）およびフエ
ニルスルホニル（好ましくはトシル）からなる群から選
択される；Ｒ３とＲ４は互に独立的に水素または低級ア
ルキル（好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル等のＣ，一，アルキル）を
意味する；Ｒ５は水素、Ｎ−フエニル低級アルキル置換
カルボキサミド、フエノキシメチル、またはアラールキ
ルオキシメチルを意味する；ｎは１または２である。
ｎが１の場合には、ベンゾシクロオクテン構造となる。
ｎが２の場合には、その構造は２−ヒドロキシ−６・１
０−メタノ一５（Ｈ）−６・７・８・９・１０・１１−
ヘキサヒドローベンゾシクロノネンである。これらの構
造ならびにそれぞれおける位置番号は下記のように示す
ことができる：本発明の範囲には上記した構造の幾何異
性体およびジアステレオマ一異性体が含まれ、これらの
異性体は生物学的活性の点において多少相異がある。
これらの異性体はｄ（＋）ないしｌ（−）の光学活性酸
を用いてジアステレオマ一塩を形成し、それらの塩を分
別結晶などの常法により分離することによりそれぞれの
光学異性体（Ｄｅｘｔｒａ（＋）＝右旋性）および１ｅ
ｖ０（−）＝左旋性）に分割することができる。
したがつて、本発明には新規な２・６・９−トリ置換−
２／−ヒドロキシ−６・９−メタノベンゾシクロオクテ
ンと並んで、それぞれの光学異性体すなわち本新規ベン
ゾシクロオクテン化合物の右旋性（＋）ならびに左旋性
（−）異性体も包含されていると理解されるべきである
。本発明による化合物で好ましいものは下記式で表わさ
れるベンゾシクロオクテンおよびそれらの塩である。上
記式において、 Ａは炭素原子１乃至３個の低級アルキル置換基を意味し
、そしてＸは水素を意味する。
別の好ましい化合物グループは下記式ｖで表わされるベ
ンゾシクロオクテンおよびそれらの塩で１ある：上記式
において、 Ａは存在しないかまたは炭素原子１乃至３個の低級アル
キル置換基を意味し、そしてｘは水素を意味する。
本発明の代表的化合物は１１−エンド−アミノ−５ ・
６ ・ ７ ・ ８ ・ ９ ・ １０−ヘキサヒト
ロー２−ヒドロキシ−Ｎ−（ ２ −フエニルエチル）
−６・９−メタノーベンゾシクロオクテン一１１−カル
ボキサミドである。
さらに他の好ましい本発明による化合物のグループは下
記式のベンゾシクロオクテンである。
上記式において、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記に
定義した意味を有し、そしてＲ５は水素、フエノキシメ
チル、アラールキルオキシメチルを意味する。この好ま
しいグループの代表的化合物は下記のものである！ｄ
−ｌ−１１−エンド−アミノ−５・６・７・８・９・１
０−ヘキサヒトロー２−ヒドロキシ−６・９−メタノー
ベンゾシクロオクテン塩酸塩；ｄ −ｌ−Ｎ − Ｎ−
ジメチル−１１−エンド−アミノ−５ ・ ６ ・ ７
・ ８ ・ ９ ・１０−ヘキサヒトロー２−ヒドロ
ナシ一 ６ ・ ９ −メタノベンゾシクロオクテン；
１１−エンド−アミノ−５ ・ ６ ・ ７ ・ ８
・ ９ ・１０−ヘキサヒトロー２−ヒドロキシ− ６
・ ９ −メタノベンゾシクロオクテン；およびｄ
−ｌ−１１−エンド−アミノ−６ ・ ９−ジメチル−
５ ・ ６ ・ ７ ・ ８ ・ ９ ・１０・ヘキサ
ヒトロー２−ヒドロキシ− ６ ・ ９ −メタノペン
ゾシクロオクテン。
本発明はさらに下記構造式Ｉの化合物を投与することに
よる痛み緩和処置法に関連する。
上記式において、 Ｒ１とＲ２とは互に独立的に、水素、低級アルキル（好
ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
低級アルカノイル（好ましくはホルミル）およびフエニ
ルスルホニル（好ましくはトシル）からなる群から選択
される；Ｒ３とＲ４は互に独立的に水素または低級アル
キル（好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル等のＣ１−４低級アルキル）
を意味し；Ｒ，は水素、Ｎ−フエニル低級アルキル置換
カルボキサミド、フエノキシメチル、またはアラ一ルキ
ルオキシメチルを意味し；そしてｎは１または２である
。
本発明は上記構造の化合物およびそれらの光学異性体を
投与することによつて痛みを取る処置に関連する。
より好ましくは、痛みをなくすための本発明の処置法に
おいては下記構造式を有する化合物が投与される：上記
式において、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前述した定義を有する。
本発明のベンゾシクロオクテン誘導体は改良されたラン
ダル・セリト試験（ＲａｎｄａｌｌＳｅｌｉｔｔＯｔｅ
ｓｔ）において良好な活性を示し、有用な鎮痛作用を有
することが立証された。
本発明のベンゾシクロオクテン誘導体はいくらかの麻酔
性拮抗作用ならびに共働作用を有する。
この共働（ＭｇＯｎｉｓｔ）作用と拮抗（ＡｎｔａｇＯ
ｎｉｓｔ）作用が混在していることは有利となりうる。
なぜならば、これは副作用を減じる結果をもたらすと考
えられるからである。本発明のいま１つの特徴は、本発
明の化合物が天然アルカロイド系鎮痛剤のモルヒネ族化
合物よりもより好都合な合成手段によつて製造すること
ができるという事実にある。
本発明の化合物は経口的または皮下注射により、好まし
くは塩酸塩水溶液としてそして約１乃至１００７Ｒｆｉ
７／Ｋｇ／日の範囲で投与される。
各種動物実験を実施して人における活性に相関させうる
反応を示すか否かを試験した。６ＴｈｅＪ０ｕｍｅ１０
ｆＰｈａｒｍａｃ０１０ｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎ
ｔａ１Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ０、ＶＯｌ．ｌ５Ｏ、
７１６１、１６５〜１７１頁にＣｈａｒｌｅｓＡ．Ｗｉ
ｎｔｅｒおよびＬａｒｓＦｌａｔａｋｅｒによつて記載
されｔいるようなかかる動物実験の１つにおいて本発明
の化合物が鎮痛作用を有することが確認された。
この実験においては、炎症性剤を注射したラツトの後足
に加えた圧力に対する反応閾値が測定された。この測定
値を公知鎮痛剤と比較した。その結果、明らかに向上さ
れた作用こう果が見出された。実験はＳｐｒａｇｕｅ−
Ｄａｗｌｅｙ種のメスのラツト（体重６０〜８０ｔ）を
用いて行なわれた。反応閾値の決定は上記ラツトの足に
圧力を加えそして可聴ラツト鳴声が発せられる圧力を圧
力計で読み取ることによつて行なわれた。各実験にラツ
ト１０匹を１グループとする複数のグループが使用され
そして平均値が記録された。本発明のベンゾシクロオク
テンは公知の出発物質から下記方法により都合よく製造
される。
出発物質は５・６・７・８・９・１０−ヘキサヒトロー
６・９−メタノベンゾシクロオクテン１１−オンであり
そしてこれはα・α５−ジハロキシレンまたは適当に置
換されたキシレンと環式ケトン誘導体とを反応させるこ
とによつて容易に製造される。すなわち、たとえば、α
・α７ージプロモキシレンとシクロペンタノンまたはシ
クロヘキサノンのピロリジンエナミンとを非プロトン性
剤たとえばアセトニトリルの中で反応させると対応する
ベンゾシクロノネン一１１−オンの所望の６・９−メタ
ノベンゾシクロオクテン一１１−オンが製造される。１
工程反応でシクロオクテン−１１一オン化合物にフエノ
ール水酸基を導入するためには、出発物質のケトンを強
酸溶液好ましくはトリフルオロ酢酸中、０ン乃至５０℃
の温度においてトリフルオロ酢酸タリウムで処理する。
この反応は１〜２４時間続けられそして次の酸化剤たと
えば四酢酸塩で処理する。この混合物を好ましくはその
混合物の還流温度に加熱しながら１〜５時間攪拌する。
このあと、全反応混合物をトリフエニルホスフインで処
理してヒドロキシシクロオクテン−１１−オンをその錯
体から遊離したそして真空蒸発により反応溶剤を除去し
、次いで残留物をクロロホルムで抽出して所望のケトン
を精製する。クロロホルム抽出物を水で洗つて乾燥する
と所望の生成物が与えられる。この生成物は溶剤から再
結晶して精製される。上記方法によつて製造された１１
−ケト化合物は対応するオキシムに変換し、次いでアミ
ンへ接触還元することによつて容易に対応する１１−ア
ミノ化合物に変換される。
すなわち、たとえば、ｄ−１−５・６・７・８・９・１
０−ヘキサヒトロー２−ヒドロキシ−６・９−メタノベ
ンズシクロオクテン一１１−オンはほぼ等モル量のヒド
ロキシルアミン塩酸塩の存在で還流加熱させることによ
り対応する１１−オキシミノ化合物に変換される。この
オキシムの生成のあと、その反応混合物を水で希釈しそ
して抽出してオキシムを単離する。このオキシムはシリ
カゲルのクロマトグラフイ一にかけ、痕跡量のメタノー
ルを含有するクロロホルムで溶離することによつてさら
に精製する。対応するＮ・Ｎ−ジアルキル−１１−エン
ド−アミノ−６・９−メタノベンゾシクロオクテンを製
造するための別の方法は、対応するシクロオクテン−１
１−オンを直接的に０乃至５０℃の温度において、Ｎ・
Ｎ−ジアルキルアミンとアルカリ金属シアノホウ水素化
物好ましくはナトリウムシアノホウ水素化物との混合物
で１乃至４日間処理するものである。これにより直接的
に生成された所望生成物はクロロホルムで抽出しそして
低級アルカノールから再結晶することによつて精製する
ことができる。６および／または９位置がアルキルたと
えばメチルによつで置換された本発明の化合物の製造法
はα●α−ジハロキシレンを適当なシクロアルカノンー
エナミンのアルキル化またはジアルキル化誘導体で処理
することから始める。
すなわち、例えば、α●α−ジブロモキシレンを２●５
−ジメチルシクロペンタノンのピロリジンエナミンで処
理して対応する６・９−ジメチル−５・６・７・８・９
・１０−ヘキサヒトロー６・９−メタノベンゾシクロオ
クテン一１１−オンを生成する。次に上記と同様にして
これをタリウム化合物で処理して対応するＺ−ヒドロキ
シ化合物に導きそしてこれをオキシムに変換する。この
あと、接触還元して所望のｄ・ｌ−１１−エンド−アミ
ノ−６・９−ジメチル−５・６・７・８・９・１０−ヘ
キサヒトロー６・９−メタノベンゾシクロオクテンを得
る。Ｎ一置換された１１−カルボキサミドシクロオクテ
ンの別の製造法によれば、公知の出発ケトン化合物、ｄ
・１−５・６・７・８・９・１０−ヘキサヒドロ−ヒド
ロキシ−６・９−メタノベンゾノシクロオクテン一１１
−オンが溶液の形態でシアン化ナトリウムとアンモニア
で処理されて１１−アミノと１１−シアノ置換基が導入
される。
この生成物、ｄ−１−１１−エンド−アミノ−５・６・
７・８・９・１０−ヘキサヒトロー２′−ヒドロキシ−
６・９−メタノベンゾシクロオクテン一１１−エキソ−
カルボニトリルを次に強酸で処理して加水分解して対応
する１１−エキソ−カルボン酸を生成させる。この１１
−エンド−アミノ−１１−エキソ−カルボン酸を次にそ
のアミノ酸化合物をギ酸中のアセチルホルミルオキシド
混合物で処理することによつて対応する１１−エンド−
ホルムアミド化合物に変換する。得られたｄ−１一１１
−エンド−ホルムアミド−５・６・７・８・９・１０−
ヘキサヒトロー２−ヒドロキシ−６・９−メタノベンゾ
シクロオクテン一１１−カルボン酸をクロルギ酸エチル
で処理して対応する混合無水物に変換しそして次に２−
フエネチルアミンと反応させる。これにより所望のＮ一
置換アミドｄ・１−１１−エンド−ホルムアミド−５・
６・７・８・９・１０−ヘキサヒトロー２／−ヒドロキ
シ−Ｎ−（２−フエネチル）−６・９−メタノベンゾシ
クロオクテン一１１−カルボキサミドが製造される。こ
れには小量の環化された反応副生成物（５′Ｒ・１１′
Ｒ）（５′Ｓ・１１′Ｓ）−１７・２／・３′・４ζ５
′・６′−ヘキサヒトロー８′−ヒドロキシ−１−（２
−フエニルエチル）スピロ（１−Ｈ−イミダソー４・１
１′−（２・５）−メタノベンゾシクロオクテン）−５
（４Ｈ）−オンが伴なう。式ｖの化合物は出発物質とし
て上記により製造されるｄ・１−１１−エンド−アミノ
−１１−エキソ−カルボキシ−５・６・７・８・９・１
０−ヘキサヒトロー２−ヒドロキシ−６・９−メタノベ
ンゾシクロオクテンを使用して製造することができる。
すなわち、該出発化合物を最初にたとえばジボランを用
いて還元して対応する１１−ヒドロキシメチル化合物に
導く。この化合物の１１−エンド−アミノ基と１１−ヒ
ドロキシメチル基を次に塩化トシルで該化合物を処理す
ることによりアジリジン基に変換する。第２工程のこの
トシル化化合物を次に適当なフエノキシドまたは置換フ
エノキシドあるいはフエニル一または置換フエニルアル
コキシドに付加する。これらオキシドは適当なフエノー
ルまたはフエニルアルカノールと水素化ナトリウム５０
％分散物とを反応させることにより別途に予め製造して
おく。この工程において、トシル基が１１−エンドＬア
ミノ置換基上に残存している点を除けば、目的化合物の
生成がなされる。このトシルアミドは金属ナトリウムと
液体アンモニアとで処理することにより対応するアミン
に変換される。以下、本発明の実施例を示す。
これら実施例は本発明を説明するためのものであつて、
本発明を限定するものではない。実施例１は参考のため
に示す。実施例 １ ｄ−１−５・６・７・８・９・１０−ヘキサヒトロー２
−ヒドロキシ−６・９−メタノベンゾシクロオクテン一
１１−オンの製造段階１：５・６・７・８・９・１０−
ヘキサヒトロー６・９−メタノベンゾシクロオクテン一
１１−オン本化合物は文献〔Ａｎｎ．６５Ｏｌｌｌ５頁
（１９６１）のＧｕｎｔｅｎＯｐｉｔｚおよびＨ．Ｍｉ
ｌｄｅｎＢｅｒｇｅｒの論文〕に記載された方法により
製造され、その融点は８９〜９０℃（文献記載の融点は
９０〜９１℃）であつた。
段階２：ｄ−１−５・６・７・８・９・１０−ヘキサヒ
トロー２−ヒドロキシ−６・９−メタノベンゾシクロオ
クテン一１１−オン段階１のケトン１７（５．４ミリモ
ル）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）１０ｍ１に溶解しそ
してこれにＴＦＡ２Ｏｍｌ中トリス−トリフルオロ酢酸
タリウム３．８ｙ（７ミリモル）の溶液を添加する。
この混合物を環境温度で一晩攪拌する。ＴＦＡｌＯｍｌ
中の四酢酸鉛３．１７（７ミリモル）を添加し、そして
この混合物を室温で１時間攪拌し、次に１時間還流させ
る。室温まで冷却したこの混合物にトリフエニルホスフ
イン１．９７（７．２ミリモル）を加え、そして１０分
間攪拌したのち溶剤を真空蒸発させて除去する。６Ｎ（
！）ＨＣｌ５Ｏｍｌを加えて１０分間攪拌したのち、そ
の混合物を▲過し、沢過ケーキをクロロホルムの５０ｍ
１で洗う。
有機層を分離し、水性層をさらにクロロホルムで洗う（
３ｘ２０ｍ１）。有機抽出物を１つに集めて２ＮのＮａ
ＯＨで洗う（３Ｘ１５ｍ１）。塩基性抽出物を１つに集
めてクロロホルムで洗い（２Ｘ２０ｍ１１放捨）、酸性
化し（６ＮＨＣ１）そしてクロロホルムで抽出する（５
Ｘ１５ｍ１）。１つに集めた抽出物を食塩水１０ｍ１で
洗い、Ｎａ２ｓＯ４で乾燥しそして乾燥体まで濃縮する
。
しかして、結晶性残留物６００ηを得る。これを再結晶
して標記化合物３３０ηが得られる。融点：１８８．５
〜１８０℃（酢酸エチル）。母液（ＣＨＣｌ３）の薄層
クロマトグラフイ一によりさらに純粋化合物２１０ワが
与えられる。総収率５０％。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２０
（７ｆＬ−１、３３０ＣＴ！Ｌ−１１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）：１．０−２．２（４Ｈ，．ｍ）；２．４〜３
．０（６Ｈ，．ｍ）；６．１（１Ｈ，．Ｄ２０で交換、
フエノール０Ｈ）、６．５〜７．２ｐｐｍ（３Ｈ，．ｍ
）．質量スペクトル：ｍ／Ｅ２Ｏ２（Ｍ＋ ベースピー
ク）、，１８５、１７４、１５９、１４８分析：Ｃｌ３
Ｈｌ４Ｏ２に対する計算値 Ｃ７７．２ＯＨ６．９Ｏ 実測値 ７７．４９７．１３１３ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）Ｐｐｍ：２２．７（２Ｃ）、
３８．５、３９．５、４５．６、４５．８、１１３．６
、１１９．１、１２９．６、１３３．３、１３９．１、
１５４．６（Ｃ＝Ｏ検出されず）。
実施例 ２ ｄ−１−Ｎ−Ｎ−ジメチル−１１−エンド−アミノ−５
・６・７・８・９・１０−ヘキサヒトロー２−ヒドロキ
シ−６・９−メタノベンゾシクロオクテンの製造ｄ−１
−５・６・７・８・９・１０−ヘキサヒトロー２−ヒド
ロキシ−６・９−メタノベンゾシクロオクテン一１１−
オン１７（５ミリモル）、ジメチルアミン０．９４７（
２０ミリモル）、ジメチルアミン塩酸塩８００η（１０
ミリモル）およびナトリウムシアノホウ水素化物２７０
Ｔ１９（６ミリモル）よりなる混合物を乾燥メタノール
１３ｍ１に入れて室温で３日間攪拌する。
この混合物を濃ＨＣｌで酸性とし、メタノールを除くた
め濃縮し、そして水２０ｍ１を加える。この混合物を攪
拌しながら加熱し、次に冷却して生じた結晶を沢別する
（１．１７）。▲液をエーテルで洗い（２Ｘ１０η）、
飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性としそしてクロロホルムで抽
出する（３Ｘ１５ｍ００クロロホルム層を食塩水で洗い
、乾燥しそして蒸発させて固体２２０ｍ９を得る。この
固体をエタノールに溶解しそしてＨＣｌエタノール溶液
で酸性とし、次に乾燥体まで濃縮する。この濃縮物を最
初に取得した結晶と一緒にしてエタノールから再結晶す
る。これにより分析的に純粋な化合物を得る。融点：３
１０〜３１２℃（分解）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，
３２４０、２７４０、２６９０、２５１０、２４６０ｃ
ｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−Ｄ４）：δ１．１〜２．０（
４Ｈ．．ｍ）、２．４−３．７（１３Ｈ，．ｍ，６Ｈ３
．０に一重線）、６．５〜７．１（３Ｈ，．ｎ１）。
Ｃｌ５Ｈ２２ＮＯＣｌに対する分析値：計算値 Ｃ６７
．２８Ｈ８．２８Ｎ５．２３Ｃｌｌ３．２４実測値 Ｃ
６７．５４Ｈ８．４８Ｎ４．９２Ｃｌｌ３．６８遊離塩
基はＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンからプリズム結晶として晶
析する。
融点：１４３〜１４５℃。実施例 ３ｄ−１−１１−エ
ンド−アミノ−５・６・７・８・９・１０−ヘキサヒト
ロー２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フエニルエチル）−６
・９−メタノベンゾシクロオクテン一１１−カルボキサ
ミドおよび（５′Ｒ・１１′Ｈ）・（５′Ｓ・１１′Ｓ
）一１′・２５・３′・ｌ・５′・６′−ヘキサヒトロ
ー８５一ヒドロキシ一１−（２−フエニルエチル）スピ
ロ（１Ｈ−イミダソー４・１１′−（２・５）メタノベ
ンゾシクロオクテン）−５（４Ｈ）−オンの製造段階１
：ｄ−１−１１−エンド−アミノ−５・６・７・８・９
・１０−ヘキサヒトロー２−ヒドロキシ−６・９−メタ
ノベンゾシクロオクテン一１１−エキソーカルボニトリ
ルケトフエノールｄ−１−５・６・７・８・９・１０−
ヘキサヒトロー２−ヒドロキシ−６・９−メタノベンゾ
シクロオクテン一１１−オン２ｆ（１０ミリモル）、塩
化アンモニウム１ｆ（２０ミリモル）、シアン化ナトリ
ウム１ｆ（２０ミリモル）、濃水酸化アンモニウム２０
１１１およびアンモニア飽和メタノール２０ｍ１を一緒
に３０分間攪拌しそして冷温中に一晩放置する。
生じた結晶７００〜を集める。これは純粋なｄ・１−エ
ンド−１１−アミノ−５・６・７・ ８・９・１０−ヘ
キサドロー２−ヒドロキシ−６・ ９−メタノベンゾシ
クロオクテン一１１−エキソ−カルボニトリルである。
Ｐ８液をアンモニアで飽和させそして冷温中に２日間放
置するとさらに３５０ワの標記化合物が得られる。その
Ｆ液を水に注入しそしてエーテルで抽出する（３Ｘ２５
ｒｎ１）。このエーテル抽出物を食塩水で洗い、Ｎａ２
ｓＯ４で乾燥しそして乾燥体まで濃縮する。これをクロ
マトグラフイ一にかけて得られる固体（１．１Ｖ）は実
質的に純粋な標記化合物である。この固体と先に得られ
た結晶の０．８ｆとを加えて次の反応工程に使用する。
残した結晶化合物をクロロホルム−メタノールから再結
晶して分析試料とする。融点：１５８〜１６０℃ ＩＲ（ＫＢγ）：３３８０，２２２０Ｃ！ＲＬ−１１Ｈ
−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−Ｄ４）：１．１−３．５（１０Ｈ
，．ｍ）、６．３〜６．９（３Ｈ，．ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：２７．０（２Ｃ）、３
４．２、３５．２、４５．９（２Ｃ）、６３．４、１１
３．７、１１９．３、１２７．２、１３１．０、１３３
．４、１４１．５、１５６．５ｐｐｍ．質量スペクトル
：ｍ／Ｅ２２８（Ｍ＋）、２０１、２００、１８６、１
７３。
Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２０の分析値： 計算値 Ｃ７３．６６Ｈ７．Ｏ６Ｎｌ２．２７実測値
７３．４８７．２７１２．４２段階２：ｄ・１−１１
−エンド−アミノ−５・６・７・８・９・１０−ヘキサ
ヒトロー２−ヒドロキシ−６・９−メタノベンゾシクロ
オクテン一１１−エキソ−カルボン酸上記段階１のアミ
ノニトリル（１．９ｆ）を濃塩酸に溶解しそしてＨＣｌ
がスで飽和させる。
この混合物を乾燥体まで真空濃縮し、水２５！！１１に
入れそして酢酸エチル１５！！１１およびクロロホルム
１５ｆ１１で洗い、▲過しそして水を蒸発させる。残留
物を水に溶解し、水酸化アンモニウムでわずかに塩基性
とする。この混合物を乾燥体まで濃縮し、ついで水を加
えてスラリーとしそしてさらに２回乾燥体まで濃縮する
。このあと最終的に水を加えてスラリーとして▲過する
。その▲過ケーキを数回水で洗い、次いで冷アセトンで
すばやく洗つて乾燥する。しかして融点２７０〜２７５
℃（分解）の標記アミノ酸１．６５７を得る。ＩＲ（Ｋ
Ｂγ）：１５８０−１６３０（ＣＯＯ−）、２３００−
３６００Ｃ！ＩＬ−１（ＮＨ３＋）。
それの一部（５００Ｗ９）をＨＣｌエタノール液に溶解
し、乾燥体まで濃縮しそしてメタノール一クロロホルム
から再結晶して標記化合物の塩酸塩３８０η、融点２９
７〜２９９℃（分解）を分析試料として得る。ＩＲ（Ｋ
Ｂγ）：３６００−２３００１１７００ｃｍ０Ｈ１ＮＭ
Ｒ（ＭｅＯＨ−Ｄ４）：δ１．０５（２Ｈ，．ｍ）、１
．８５（２Ｈ．ｍ）、２．６０（６Ｈ、広帯ｍ）、６．
３０（２Ｈ，．ｍ）、６．７０（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ＝８
Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−Ｄ４）：２７．６（２Ｃ）
、３６．６、３７．５、４１．９、４２．１、７１．８
、１１４．４、１１９．８、１２９．０１１３４，４、
１３９．５、１５６．６、１７３．６ｐｐｍ０質量スペ
クトル：ｍ／Ｅ２４８、２４７（Ｍ＋）、２０２（ベー
スピーク、Ｍ＋−ＣＯＯＨ）、１８５、１２１。
Ｃ１４Ｈ１７Ｎ０３・ＨＣｌに対する分析値：計算値：
Ｃ５９．２６Ｈ６．３７Ｎ４．９４Ｃｌｌ２．４９実測
値：Ｃ５９．４ｌＨ６．２５Ｎ５．２４Ｃｌｌ２．５ｌ
段階３：ｄ・１−１１−エンド−ホルムアミド５・６・
７・８・９・１０−ヘキサヒトロー２ーヒドロキシ−６
・９−メタノベンゾシクロオクテン一１１−カルボン酸
段階３で得られたアミノ酸１７（４ミリモル）をギ酸２
ｍ１に入れて予め調製されたギ酸中アセチルホルミルオ
キシド（約２０モル％）の溶液５ｍ１（約２０ミリモル
、無水物）で処理し、そしてこの混合物を室温で４時間
攪拌する。
溶剤を高真空下で放逐すると薄層クロマトグラフイ一分
析において実質的に１つのスポツトとして現われる複色
固体１．１７ｙが得られる。その一部をメタノール−ク
ロロホルムから再結晶した試料の融点は２４６〜２４８
℃である。ＩＲ（ＫＢγ）：３６００〜２５００（ＣＯ
ＯＨ）、１７２０（ＣＯＯＨ）、１６６０ｃｍ−１（Ｃ
＝０、アミド）。
ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−Ｄ４）：δ１．０（２Ｈ．．ｍ）、
１．６５（２Ｈ，．ｍ）、２．０−３．０（６Ｈ，．ｍ
）、６．４（２Ｈ，．ｍ）、６．７５（１Ｈ，．ｄ．．
Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，．Ｓ，．ＣＨ０）。
質量スペクトル：ｍ／Ｅ２７５（Ｍ＋）、２５７、２３
０、２０２、１８５、１８４、１５７。
段階４：ｄ−１−１１−エンド−ホルムアミド−５・６
・７・８・９・１０−ヘキサヒトロー２−ヒドロキシ−
Ｎ／−（２−フエニルエチル）６・９−メタノベンゾシ
クロオクテン一１１カルボキサミド段階３で得られたＮ
−ホルミルアミノ酸２８０η（１ミリモル）をジクロロ
メタン１０ｍ１とトリエチルアミン１ｍ１との混合物中
に溶解してＯ℃まで冷却する。
クロルギ酸エチル２６０ｐ１（２．４ミリモル）を添加
し、Ｏ℃で１時間攪拌したのち２−フエネチルアミン２
２０μｌ（２ミリモル）を添加しそして環境温度で一晩
攪拌をつづける。この混合物をクロロホルム２５！１１
ｌで希釈し、次いで２０％クエン酸１０ｍ１および重炭
酸ナトリウム飽和溶液１０ｍ１で洗つてＮａ２ｓＯ４で
乾燥しそして乾燥体まで濃縮する。その残留物をメタノ
ールと１Ｎ（７）ＮａＯＨとの混合物中に溶解して室温
で１時間攪拌する。この混合物をクロロホルムで希釈し
そして２０％クエン酸（過剰）中に注入してその有機層
を分離する。水性層をクロロホルムで３回抽出しそして
１つにまとめた有機抽出物をＮａ２ｓＯ４で乾燥し、乾
燥体まで濃縮して固体３８０Ｔ！９を得る。この混合物
をメタノール−クロロホルムから再結晶すると融点２３
３〜２３５℃の純粋な標記化合物２３０ワが与えられる
。母液を薄層クロマトグラフイ一にかけるとさらに４０
ηの標記化合物が与えられる。（総収率７０％）。ＩＲ
（ＫＢγ）：３３００１１６５０ｃｆｎ−１。ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３−ＭｅＯＨ−Ｄ４）：δ０．８一１．７（ｍ
）、２．３−３．７（１０Ｈ，．ｍ）、６．５（２Ｈ，
．ｍ）、６．８（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２
０（６Ｈ，．ｓ１−φおよびアミドＮＨ）、７．４（１
Ｈ．ｍ、アミドＮＨ）、８，０５（１Ｈ．Ｓ、−ＣＨＯ
）。質量スペクトル：ｍ／Ｅ３７８（Ｍ＋）、３６０、
３０５、２３０１１８５（ベースピーク）。
段階５：ｄ・１−１１−エンド−アミノ−５ ・６・７
・８・９・１０−ヘキサヒトロー２−ヒドロキシ−Ｎ′
一（２−フエニルエチル）−６・９ーメタノベンゾシク
ロオクテン一１１−カルボキサミドおよび（５′Ｒ・１
１５Ｒ） ・（５′Ｓ・１１′Ｓ）−１′・２ζ３／・
４′・５′・６′−ヘキサヒドロ−８′−ヒドロキシ−
１−（２−フエニルエチル）スピロ（１Ｈ一イミダゾ−
４・１１仁（２・５）メタノベンゾシクロオクテン）−
５（４Ｈ）−オン上記段階４で得られたホルムアミドア
ミド１．５ｒをメタノ一ル４０ｍｌと濃塩酸１５ａとの
混合物中に溶解しそして室温で２０時間攪拌する。
この混合物を真空濃縮してほとんどのメタノ一ルを除去
し、１０％水酸化ナトリウムで中和し、そして飽和重炭
酸ナトリウム溶液で塩基性とする。この混合物をクロロ
ホルムで抽出しそして抽出物をＮａ２ｓｏ４で乾燥して
から乾燥体まで濃縮する。その残留物１．５ｆをシリカ
ゲル５０ｒのクロマトグラフイーにかける。最初にクロ
ロホルムで、次に痕跡量のメタノ一ルを含有するクロロ
ホルムで溶離する。これより最初に純粋な（５′Ｒ・１
１′Ｒ）・（５′Ｓ・１１′Ｓ）−１′・ｉ・３′・ｌ
・５′・６′−ヘキサヒドロ−８１−ヒドロキシ−１−
（２−フエニルエチル）スピロ（１Ｈ−イミダゾ−４・
１１′ー（２・５）メタノベンゾシクロオクテン）−５
（４Ｈ）−オン２１０Ｗ９が与えられ、次に純粋なｄ・
１−１１−エンドーアミノ−５・６・７・８・９・１０
−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシーＮ仁（２−フエニル
エチル）−６・９−メタノベンゾシクロオクテン−１１
−カルボキサミド１．２０５Ｐが与えられる。クロロホ
ルムーヘキサンから再結晶後のｄ−１ー１１−エンドー
アミノ−５・６・７・８・９・１０−ヘキサヒドロ−２
−ヒドロキシ−Ｎ／−（２−フエニルエチル）−６・９
−メタノベンゾシクロオクテン−１１−カルボキサミド
の融点は１１８〜ｌ１９℃である。
ＩＲ（ＫＢγ）：３５００、３４００１３３００〜２５
００， １６００Ｃ！ｒＬ−１。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２（２Ｈ，広帯ｍ）、１
．８５（２Ｈ１広帯）、２．１−４．０（１４Ｈ，複重
線、３．７のピークは３ＨのためＤ２０添加時に消失）
、６．５−７．４（９Ｈ，７．２０に５Ｈ一重線を伴な
う複重線）。
質量スペクトル：ｍ／ｅ ３５０（Ｍ＋）、３０５、２
０２（ベースピーク）、１８５、１７１。
Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２０２に対する分析値： 計算値：Ｃ７５．４０ Ｈ７．４８ Ｎ７．９８実測値
：Ｃ７５．６７ Ｈ７．６３ Ｎ８．１９この化合物の
１．２７をメタノ一ル５ｍｌに溶解し、ＨＣ１メタノ一
ル溶液でわずかに酸性とし、そして約１！ＩＬＩまで濃
縮し、次にクロロホルムで希釈する。
結晶を分離して捕集する（１．３ｙ）。この物質をメタ
ノ一ルークロロホルムから２回再結晶する。これにより
分析的に純粋な融点２７６ー２７８℃の化合物１，０２
１を得る。Ｃ２２Ｈ２７Ｎ，０２Ｃｌに対する分析値：
計算値：Ｃ６８．２９ Ｈ７．０３ Ｎ７．２４Ｃｌ９
．１６実測値：Ｃ６８．７１ Ｈ７．２４ Ｎ７．４１
Ｃｌ９．４７クロロホルムーヘキサンから再結晶された
（５′Ｒ・１１′Ｒ）・（５′Ｓ・１１′Ｓ）−１′・
２′・３ζｌ・５′・６′−ヘキサヒドロ−８′−ヒド
ロキシ−１−（２−フエニルエチル）スピロ（１Ｈ−イ
ミダゾ−４・１１′−（２・５）メタノベンゾシクロオ
クテン）−５（４Ｈ）−オンの試料の融点は２１０〜２
１１℃である。
ＩＲ（フイルム）：３２００１ １７２５Ｃｌ！Ｌ−１
。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３（２Ｈ，．ｍ）、
１．４−３．１（１２Ｈ，複重線）、５．９（１Ｈ１広
帯、Ｄ２０により交換、フエノ一ルＯＨ）、６．３−７
．１（３Ｈ，．ｍ）、７．２（５Ｈ，．ｓ）、７．３５
（１Ｈ，．ｓ）。
質量スペクトル：ｍ／ｅ ３６０（Ｍ＋）、３０５、２
０２。
Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２０２に対する分析値： 計算値：Ｃ７６．６４ Ｈ６．７１ Ｎ７．７７実測値
： ７７．６２ ６．８０ ７．９８この化合物は
次のようにして直接的に製造することができる。
ｄ・ｌ−１１−エンドーアミノ−５・６・７・８・９・
１０−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシーＮ′一（２−フ
エニルエチル）−６・９−メタノベンゾシクロオクテン
−１１−カルボキサミド１．３２ｆ７（３．５ミリモル
）をオキシ塩化リン２０ｍｌに入れて室温で一晩攪拌す
る。
揮発性成分を真空蒸発させ、その残留物をメタノ一ル５
０！ＩＬＩで希釈しそして１ＮのＮａＨＣ０３で塩基性
とする。この混合物をクロロホルム（７５１１１ｔ）お
よび２５％メタノ一ルークロロホルム（１００ｍｌ）で
抽出する。抽出物を１つにまとめて乾燥しそして蒸発さ
せて濃縮する。油状残留物２．５７を得る。シリカゲル
のクロマトグラフイーにかけ、１％メタノールークロロ
ホルムで溶離すると融点２０３〜２０４℃（エーテルか
ら再結晶）の目的生成物が与えられる（収率７５％）。
実施例 ４ １１−エンドーアミノ−５・６・７・８・９・１０−ヘ
キサヒドロ−２−ヒドロキシ−６・９ーメタノベンゾシ
クロオクテン前記ケトンすなわち５・６・７・８・９・
１０−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−６・９−メタノ
シクロオクテン−１１−オン１ｙをヒドロキシルアミン
塩酸塩１．１ｙと共に２時間加熱還流する。
エタノ一ルを蒸発させそして水５ｍｌを加える。生じた
結晶を沢別し、冷水で洗いそしてメタノ一ル−水から再
結晶する（収量１．１７）。そのオキシム９００ηを氷
酢酸５０ａ中、２０ｐｓｉの圧力下でアダムス触媒９０
ワを用いて２時間半水素添加する。
この混合物を沢過し、乾燥体まで濃縮し、水に溶解しそ
して飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性とする。クロロホルムで
抽出し、溶剤を蒸発させたのち油状生成物として標記ア
ミン７８０〜を得る。ＩＲ（フイルム）：３３０Ｃｒｆ
Ｌ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：Ｏ．９−１．８（６Ｈこ
れはＤ２０交換時に４Ｈとなる、複重線ｍ）、２．Ｏ−
２．８（６Ｈ，．ｍ）、３．２２（３Ｈ，．ｄオーバ−
ｍ，．ｄ：ｊ＝１４Ｈｚ）、６．９５（４Ｈ１ｓ）。
この化合物をメタノ一ルに溶解し、ＨＣｌメタノ一ル溶
液で処理し、乾燥体まで濃縮し、そして熱時のクロロホ
ルムーメタノ一ル（冷時に可溶性′から再結晶して該化
合物の塩酸塩（７００ｍ９）が得られる。
融点２８５℃（昇華）。質量スペクトル：ｍ／ｅ １８
７（Ｍ＋ ベースピーク）、１８６、１７０１ １５８
、１４２、１２９。
Ｃ１３Ｈ１６ＮＣｌに対する分析値： 計算値：Ｃ６９．８２ Ｈ８．１１ Ｎ６．２６Ｃｌ１
５．８５実測値：Ｃ６９．８５ Ｈ８．１２ Ｎ６．５
２Ｃｌ１６．Ｏ７実施例 ５ ｄ−１−１１−エンドーアミノ−６・９−ジメチル−５
・６・７・８・９・１０−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキ
シ−６・９−メタノベンゾシクロオクテンの製造段階１
：６・９−ジメチル−５・６・７・８・９・１０−ヘキ
サヒドロ−６・９−メタノベンゾシクロオクテン−１１
−オンα・α５−ジブロモキシレン３０．３７（０．１
１５モル）を乾燥アセトニトリル２５０ｍｌに溶解しそ
して次に窒素雰囲気下で２・５−ジメチルシクロペンタ
ノンのピロリジンエナミン〔ストーク（ｓｔｏｒｋ）の
方法により２・５−ジメチルシクロペンタノンとピロリ
ジンから製造〕を３０分間で滴下する。
この混合物を２日間還流し、冷却し、水１００ｍｌを加
える。このあとさらにその混合物を１時間還流し、冷却
し、真空濃縮しそしてエーテルで抽出する（３Ｘ７５ｍ
ｌ）。１つに集めた抽出物を１０％ＨＣｌ （５０ｍｌ
）、食塩水（５０ｍｌ）でそれぞれ洗い、乾燥しそして
蒸発させて固体１６ｙを得る。
この固体をジクロルエタンーヘキサンから再結晶して純
粋な標記化合物９．７７を得る。母液をシリカゲル（１
００７）のクロマトグラフイーにかけ、エーテルーヘキ
サン（１：４）で溶離するとさらに５．８ｙの標記化合
物が与えられ、これをエーテルーヘキサンから結晶させ
ると純粋な標記化合物４．２７が得られる。総収率６４
％１３４〜１３５℃。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３０儂−１
。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（６Ｈ，．ｓ
）、１．４５（４Ｈ，．ｓ）、２．６７（４Ｈ，．Ａ２
Ｂ２ｑ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．２０（４Ｈ．ｓ）。
段階２：ｄ−１−６・９−ジメチル−５・６・７・８・
９・１０−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ一６・９−メ
タノベンゾシクロオクテン−１１オン上記段階１で得ら
れたケトン５ｙ（２８ミリモル）をトリフルオロ酢酸（
ＴＦＡ）１００ｍｌに溶解しそしてトリスートリフルオ
ロ酢酸タリウム１９７（３５ミリモル）を添加する。
この混合物を窒素雰囲気下で一晩攪拌する。四酢酸鉛１
５．５７（３５ミリモル）を添加し（２０ｍｌ（７）Ｔ
ＦＡ中）そしてこの混合物を室温で１時間、次に還流温
度で１時間攪拌する。冷却したのちこの混合物にトリフ
エニルホスフイン９．５７を添加しそして１５分間撹拌
する。乾燥体まで濃縮したら６ＮのＨＣ１ １００ｄと
クロロホルム１００ｄを加えそしてこの混合物を１０分
間攪拌してからセライトを通して▲過する。沢過ケーキ
をクロロホルム１００！ＩＬＩで洗い、集めた沢液を層
分離しそしてその水性層をクロロホルムで洗う（２Ｘ５
０！ＩＬＩ）。１つに集めた有機層を２Ｎｆ）ＮａＯＨ
で抽出し（３×５０ｍｌ）、その塩基性抽出物をクロロ
ホルムで洗う（２Ｘ１５ｍｌ，）。
次に６Ｎｆ）ＨＣ１ ５０ｍｌで酸性化しそしてクロロ
ホルム（５０ｍｌ）とクロロホルム−１０％メタノ一ル
（２ｘ５０ｍｌ）で抽出する。これら抽出物を食塩水で
洗い、乾燥しそして蒸発させる粗製の標記化合物２．９
ｆを得る。シリカ１２５Ｐのクロマトグラフイーにかけ
てジクロルメタンで溶離する精製された標記化合物１．
８Ｖが与えられる。クロロホルムーヘキサンから再結晶
して融点２０１．５〜２０２℃の分析試料を得る。ＩＲ
（ＫＢγ）：３３７０；１７２５ＣｊＬ−１。
ｌＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ：σ１、２０（６Ｈ，．
ｓ）、１．５０（４Ｈ．．ｓ）、２．６（４Ｈ，．ｍ）
、５．７（１Ｈ，広帯、ＣＤ３０Ｄで交換）、６．６−
７．１（３Ｈ，．ｍ）。段階３：ｄ−１−６・９−ジメ
チル−５・６・７・８・９・１０−ヘキサヒドロ−２−
ヒドロキシー６・９−メタノベンゾシクロオクテン−１
１−オンからオキシム上記段階２で得られたケトン１ｙ
をヒドロキシルアミン塩酸塩１ｆ７、ピリジン２ｍｌお
よびエタノール１０！１ｌｌと共に１時間還流する。
この混合物を冷却し、水５０１１１ｌに注入しそしてク
ロロホルムで抽出する（３Ｘ２５１１０。抽出物をＮａ
２ｓｏ４で乾燥してから乾燥体まで真空濃縮する（残留
物１．１Ｖ）。得られた固体をクロロホルムーヘキサン
から再結晶すると融点２１６−２１７℃の純粋なオキシ
ム１．０５？が与えられる。ＩＲ（ＫＢγ）：３３８０
、１６５０Ｃ！ＩＬ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＯＣ１３−ＭｅＯＨ−ｄ４）：σ１．
２３（３Ｈ．．ｓ）、１．４６（４Ｈ，．ｓ）、１．６
３（３Ｈ，．ｓ）、２．３−３．５（４Ｈ，複重線ｍ）
、４．３（２ＨｓＤ２０で交換）、６．５−７．１（３
Ｈ，．ｍ）。
段階４：ｄ−１−１１−エンドーアミノ−６・９−ジメ
チル−５・６・７・８・９・１０−ヘキサヒドロ−２−
ヒドロキシ−６・９−メタノベＺ９ンゾシクロオクテン 段階３で得られたオキシム９５０ワを氷酢酸中３０ｐｓ
ｉの圧力下でアダムス触媒を用いて３時間水素添加する
。
この混合物を沢過し、乾燥体まで濃縮し、５％ＨＣ１溶
液中に入れそしてジクロルメタンで洗う（２Ｘ２０ＩＩ
ＬＩ）。その水性溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩
基性とし、次いで１０％メタノ一ルークロロホルムで抽
出する（３Ｘ５０ｍｌ）。抽出物を乾燥しそして濃縮し
て乾燥体（９５０ワ）とする。得られた乾燥体の一部（
１００η）をクロロホルムーヘキサンから再結晶して純
粋な標記化合物３０〜を得る。融点２１４〜２１６℃。
ＩＲ（ＫＢγ）：３３８０ｃｍ−１。
Ｈ１−ＮｌＶＲ（ＣＤＣｌ３−ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ１
．１０（６Ｈ，．ｓ）、１．３３（４Ｈ，．ｓ）、２．
１０（２Ｈ，．ｄ，．Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．５６（ｌＨ
，．ｓ）、２．９６、３．ＯＯ（２Ｈ，２つの重なつた
ｄ，．Ｊ＝Ｊ＝１６Ｈｚ）、４．５（３Ｈ， Ｓ，．ｄ
２０で交換）、６．４ー７．０（３Ｈ，．ｍ）。
上記の母液と残部のアミンとをメタノ一ルに入れそして
ＨＣ１ガスで処理し、乾燥体まで濃縮しそして得られた
固体をメタノ一ルー酢酸エチルから再結晶する。
しかして、ヘミ水和物として分析的に純粋な標記化合物
塩酸塩を得る。融点２６５℃ｏＩＲ（ＫＢγ）：３５０
０−２５００Ｃ！！Ｌ−１。Ｈ１−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−
ｄ４）：δ１．１（６Ｈ，．ｓ）、１．３（４Ｈ． ｓ
）、２．３（２Ｈｓｄ，．Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．９５、
３．０（２Ｈ，２ｄ）、３．０５（１Ｈ，．ｓ）、６．
３−６．９（３Ｈ，．ｍ）。Ｃ，５Ｈ２１ＮＯ−ＨＣｌ
＋Ｈ２０に対する分析値；計算値：Ｃ６５．０９ Ｈ８
．３７ Ｎ５．０６Ｃ１１２．８１実測値：Ｃ６５．３
９ Ｈ８．７６ Ｎ４．９２Ｃｌ１２．９１実施例 ６ ｄ−１−１１−エンドーアミノ−１１−エキソ−（フエ
ノキシメチルー、フエニルメチルオキシメチルー、およ
びフエニルメチルオキシメチルー）−２−ヒドロキシ−
５・６・７・８・９１０−ヘキサヒドロ−６・９−メタ
ノベンゾシクロオクテンの製造段階１：ｄ−１−１１−
エンドーアミノ−１１一エキソーヒドロキシメチル一２
−ヒドロキシ−５・６・７・８・９・１０−ヘキサヒト
ロー６・９−メタノベンゾシクロオクテン無水テトラヒ
ドロフラン１００ｍ１のｄ−１一１１−エンド−１１−
エキソ−カルボキシ−２− こヒドロキシ−５・６・７
・８・９・１０−ヘキサヒトロー６・９−メタノベンゾ
シクロオクテン５．０７（２０．２ミリモル）にＯ℃で
ジボラン溶液１１０１１１（９４ミリモル）を滴下する
。
この混合物を約３時間還流する。ガス発生が止むまで注
意 １深く水を添加する。この溶液を乾燥体まで蒸発さ
せそして残留物をメタノール１１０ｒｎ１で処理しそし
て蒸発する。この操作を３回くり返す。しかるのちその
混合物を１Ｎ塩酸で酸性としそして乾燥体まで濃縮する
。この残留物固体をクロロホルム中１５％メタノールと
共に数回すりつぶす。その塩を▲別しそして▲液を乾燥
体まで蒸発濃縮させることによりｄ−１−１１−エンド
−アミノ１１−エキソ−ヒドロキシメチル−２−ヒドロ
キシ−５・６・７・８・９・１０−ヘキサヒトロー６・
９−メタノベンゾシクロオクテン塩酸塩５．３７（９３
％）を得る。融点２９５℃。Ｃ，４Ｈｌ６ＮＯ２ＨＣｌ
に対する元素分析：計算値：Ｃ６２．３３Ｈ７．４７Ｎ
５．ｌ９Ｃｌｌ３．ｌ４実測値：Ｃ６２．Ｏ４Ｈ７．４
４Ｎ５．２６Ｃｌｌ３．２２段階２：ｄ・１−Ｎ−トシ
ルアジリジン一１１−エンドースピロ一２−トシルオキ
シ一５・６・７・８・９・１０−ヘキサヒトロー６・９
−メタノベンゾシクロオクテンｄ・１−１１−エンド−
アミノ−１１−エキソ−ヒドロキシメチル−２−ヒドロ
キシ−５・６・７・８・９・１０−ヘキサヒトロー６・
９−メタノベンゾシクロオクテン塩酸塩１３．３７（４
７ミリモル）と塩化トシルク７１ｒ（３７５ミリモル）
を５００ｍ１のピリジンに入れて室温で１８時間攪拌す
る。
この反応混合物を乾燥体まで蒸発させそしてその残留物
を５００ｍ１のクロロホルムに溶解する。
その有機層を１００！ｎｌの水、１００ｍ１の１Ｎ塩酸
そして１００ｍｔの水の順序で洗う。このクロロホルム
溶液を硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥体まで蒸発して
ゴム状残留物を得、これをジメチルホルムアミドに溶解
しそして室温で３０分間攪拌する。この混合物をエーテ
ルで希釈しそして水で３回洗う。その有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥する。これを蒸発させてｄ−１−Ｎ−トシ
ルアジリジン一１１−エンドースピロ一２−トシルオキ
シ一５・６・７・８・９・１０−ヘキサヒトロー６・９
−メタノベンゾシクロオクテン１６．０ｙ（６５％）を
得る。融点１８８−１８９℃。Ｃ２８Ｈ２，ＮＯ５Ｓに
対する元素分析：計算値：Ｃ６４．２２Ｈ５．５８Ｎ２
．６７Ｓｌ２．２４実測値：Ｃ６４．Ｏ９Ｈ５．７３Ｎ
２．５６Ｓｌｌ．８２段階３：ｄ・１−１１−エンドー
トシルアミノ一１１−エキソ−（フエノキシメチル一、
フエニルメチルオキシメチル一、およびフエニルエチル
オキシメチル一）−２−ヒドロキシ−５・６・７・８・
９・１０−ヘキサヒトロー６・９−メタノベンゾシクロ
オクテン段階２のアジリジン化合物（３．６ミリモル）
をジメチルホルムアミド５０ＷＬＩ中フエノキシド、フ
エニルメトキシドまたはフエニルエトキシド〔それぞれ
５０％水素化ナトリウム分散物（１．８Ｖ；３７．５ミ
リモル）をフエノール、フエニルメタノールまたはフエ
ニルエタノール（３９ミリモル）と反応させて得られた
もの〕の混合物に添加する。
この混合物を室温で１時間そして次に６５℃でさらに１
時間攪拌する。この混合物を２５０ｍ１の水に注ぎそし
て１Ｎ塩酸で酸性化する。この混合物をクロロホルムで
抽出しそして水で数回洗う。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥しそして真空濃縮する。この生成物を石油エーテル
から結晶化しそして沢過して集める。本実施例で製造さ
れた３種の生成物の融点は次の通り：フエノキシメチル
一 ２３８〜２４０℃フエニルメチルオキシメ
チル一２００〜２０３℃フエニルエチルオキシメチル一
１８８〜１９０℃段階４：ｄ−１−１１−エンド−アミ
ノ−１１ーエキソ−（フエノキシメチル一、フエニルメ
チルオキシメチル一およびフエニルエチルオキシメチル
一）−２−ヒドロキシ−５・６・７・８・９・１０−ヘ
キサヒトロー６・９−メタノベンゾシクロオクテン段階
３の生成物から液体アンモニア中のナトリウムの処理に
よりトシル基を除去する。
すなわち、テトラヒドロフラン４５ｍ１に溶解したトシ
ルアミド３．４ミリモルにアンモニア約５０ｄに添加し
そして次に金属ナトリウム１．９ｆ（８２ミリモル）を
添加する。この混合物を１０分間攪拌する。このあと少
部量ずつ塩化アンモニウム１２．４Ｖ（０．２３モル）
を添加する。アンモニアを蒸発させそして残留物を１Ｎ
重炭酸ナトリウムに入れて酢酸エチルで抽出する。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥しそして乾燥体まで蒸発濃縮
する。その残留物を塩化水素メタノール溶液に入れる。
曇り点までエーテルを加える。この溶液を冷蔵庫に入れ
そして結晶を沢過して集め、エーテルで洗いそして真空
乾燥する。このようにして製造された生成物のうち２つ
のものの融点と元素分析とを下記に示す。フエノキシメ
チル１８６℃（ＨＣｌ） 計算値：Ｃ６６．ＯｌＨ７．２ＯＮ３．８４Ｃｌ９．７
４ 実測値：Ｃ６６．２７Ｈ７．３９Ｎ３．８４ＣｌｌＯ．
２ｌ フエニルエチルオキシメチル２１３−２１６℃（ＨＣｌ
） 計算値：Ｃ７Ｏ．６６Ｈ７．５４Ｎ３．７４Ｃｌ９．４
８ 実測値：Ｃ７Ｏ．５２Ｈ７．６ｌＮ３．６ｌＣｌ９．４
３

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１とＲ＾２は互に独立的に水素、低級アルキ
    ル、低級アルカノイルおよびフェニルスルホニルからな
    る群から選択され；Ｒ＿３とＲ＿４とは互に独立的に水
    素または低級アルキルを意味し、Ｒ＿５は水素、Ｎ−フ
    ェニル低級アルキル置換カルボキサミド、フェノキシメ
    チル、またはアラールキルオキシメチル、ｎは１または
    ２である〕で表わされる化合物。 ２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは炭素原子１乃至３個の低級アルキレン置換
    基、そしてＸは水素を意味する）で表わされる特許請求
    の範囲第１項に記載の化合物。 ３ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは存在しないかまたは炭素原子１乃至３個の
    低級アルキレン置換基を意味し、そしてＸは水素を意味
    する）で表わされる特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物。 ４ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は上記に
    定義した意味を有し、そしてＲ＿５は水素、フェノキシ
    メチルまたはアラールキルオキシメチルを意味する）で
    表わされる特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５ 前記化合物が（ａ）ｄ・１−１１−エンド−アミノ
    −５・６・７・８・９・１０−ヘキサヒドロ−２−ヒド
    ロキシ−Ｎ−（２−フェニルエチル）−６・９−メタノ
    ベンゾシクロオクテン−１１−カルボキサミド；（ｂ）
    ｄ・１−１１−エンド−ホルムアミド−５・６・７・８
    ・９・１０−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２
    −フェニルエチル）−６・９−メタノベンゾシクロオク
    テン−１１−カルボキサミド；（ｃ）ｄ・１−１１−エ
    ンド−アミノ−５・６・７・８・９・１０−ヘキサヒド
    ロ−２−ヒドロキシ−６・９−メタノベンゾシクロオク
    テン−塩酸塩；（ｄ）ｄ・１−Ｎ・Ｎ−ジメチル−１１
    −エンド−アミノ−５・６・７・８・９・１０−ヘキサ
    ヒドロ−２−ヒドロキシ−６・９−メタノベンゾシクロ
    オクテン；（ｅ）１１−エンド−アミノ−５・６・７・
    ８・９・１０−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−６・９
    −メタノベンゾシクロオクテン；または（ｆ）ｄ・１−
    １１−エンド−アミノ−６・９−ジメチル−５・６・７
    ・８・９・１０−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−６・
    ９−メタノベンゾシクロオクテンである特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物。
JP55044497A 1979-04-04 1980-04-04 ２−ヒドロキシ−６，９−メタノ−１１−アミノ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテンのアミノ誘導体 Expired JPS5911577B2 (ja)

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DK145080A (da) 1980-10-05
JPS58222053A (ja) 1983-12-23
JPS591455A (ja) 1984-01-06
EP0020885A1 (en) 1981-01-07

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