JPS6047273B2

JPS6047273B2 - ６，８−ジオキサモルフィナン化合物

Info

Publication number: JPS6047273B2
Application number: JP51128878A
Authority: JP
Inventors: アルフレツドモンツカトーマス; ダニエルマチスケラジヨン
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1975-10-28
Filing date: 1976-10-28
Publication date: 1985-10-21
Also published as: FR2329281B1; DE2649172C2; BE847767A; GB1559979A; DE2649172A1; JPS5277097A; GB1559980A; US4016167A; FR2329281A1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は式：で示される新規のＮ一置換された−６，８−ジオ２キサ
モルフイナン類又はその製薬上許容される酸付加塩に関
する。

上式中Ｒ１はＨ１ーーＣＨ２−ーー′（′！−圧、−Ｃ
Ｈ２−（／ゞ″１（一、又は低級アルキル（但しＲ６は
Ｈ又はＣＨ３を表わす）であり、Ｒ２はＨ又は低級アル
キルであり、Ｒ３はＨ又は低級アルキルであり、Ｒ４と
Ｒ５は同種または異種てあつて各々Ｈ又は低級アルキル
てあるか或いはＲ４とＲ５が一緒になつてカルボニル又
は炭素原子３乃至７個をもつスピロシクロアルキルを表
わす。

スリルを求める若者又は日常生活の現実から逃避しよう
とする者による薬剤の乱用は現代社会において益々一般
的となつて来ている。

広く乱用される薬剤の種類はコデイン、モルフィン、メ
ペリジンの様な麻酔性無覚剤である。これらの薬剤が非
常な耽溺的潜力をもつ為であるので製薬工業および政府
によつて非一耽溺性の鎮痛剤および／又は麻酔性抑制剤
を試験し発見し新規開発する為多大の時間と経費を消費
しているのである。したがつて出発原料としてあへんア
ルカロイド類によらずしかも商業的に可能な乱用されな
い鎮痛剤とその合成法を開発することが本発明の目的Ｃ
あつたのである。

本発明の目的は式Ｌで示される化合物および容銅こ入手
出来る出発原料２，７−ジメトオキシー１−ナフトエ酸
からのその全合成法を提供することによつて達成された
のである。

本発明の化合物類は基本的ジオキサモルフイナン核をも
つものでありこれは次の式で番号をつけあられされる：
ジオキサモルフイナン分子中に非対称炭素が３個（※印
）あるが１３および９位置に結合したイミノエタノ系は
シス（１，３−２軸）一溶融に幾何学的に強制されてい
る為僅かに２透空異性体（ラセミ）型が可能である。

これらのラセミ化合物はしたがつて炭素１４の配列にお
いてのみちがい得る。唯一の変化するものは１４炭素置
換基のイミノエタノ系に対するシスとトランスの関係で
あろう。本発明の化合物において１４一置換基（Ｒ５）
がイミノエタノ系に対しトランスである場合は６，８−
ジオキサイソモルフイナン類が得られる。Ｒ３置換基が
イミノエタノ系に対しシスである場合は６，８−ジオキ
サモルフイナン類が得られる。ジオクサモルフイナンの
図式表示法の使用はα１ラセミ混合物およびその分解し
たｄ（５１異性体を含むことを意味する。

本発明の化合物、６，８−ジオキサモルフイナ７ン類お
よび６，８−ジオクサイソモルフイナン類は２光学異性
体、左旋性および右旋性異性体として存在し得る。

光学的異性体は次のとおり図示出来る：６，８−ジオク
サモルフイナンニクおよび６，８−ジオクサイソモルフイナンおよび本発明は分解型の光学異性体を含むすべての性体を包含
するものである。

光学異性体は例えばｄ一又は１一酒石酸又は−（＋）一
λ−プロモカンフアースルフオン酸５使つて生成した透
空異性体塩類の分別晶出によて単離出来る。

本発明の化合物類の左旋性異性は最も好ましい実施態様
である。普通分解に使れる他の酸も使用出来る。本明細
書においで低級アルキル゛とは炭素゛Ｏ子１乃至６個を
もつアルキル基をいう。

゜゜製薬許容される酸付加塩゛とは本発明の化合物類の
べての有機および無機酸塩類であつて普通アミ官能基を
もつ医薬の無毒塩類を生成するに使わるものを含むもの
とする。これらの例は式Ｌを５つ化合物類と塩酸、硫酸
、硝酸、りん酸、亜リ酸、臭化水素酸、マレイン酸、り
んご酸、アスルピン酸、くえん酸、酒石酸、パモイン酸
、ラリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイ酸、
ミリスチン酸、ラウリルスルフォン酸、ナクタレンスル
フオン酸、リノル酸又はリノレン酉フマル酸等と混合し
て生成した塩類である。本発明の化合物は多数■程より
成る合成法につて製造される。この合成法が能率よくま
た工的に可能なことは驚くべきことである。この方７の
概要を次に図示する。図式１本発明の好ましい実施態様は式：〔式中、Ｒｌ，Ｒ■Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は前記定義の
、おりである。

〕で示される化合物又はその製薬−許容される酸付加塩
である。本発明の他の好ましい実施態様は式：５（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりであり、
Ｒ３はＨ１メチル又はエチルを表わしかつＲ４とＲ５は
同種又は異種であつて各々Ｈ１メチル、エチル、を表わ
すかあるいはＲ４とＲ５が一緒になつてカルボニル官能
基又は炭素原子３乃至７個をもつ）スピローシクロアル
キルを表わす。

）で示される化合物又はその製薬上許容出来る酸付加塩
である。更に好ましい実施態様は式ＸＬにおいてＲ１が
Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−（卜Ｒ６、又は，へ／
ｌ（” 一ＣＨ２−く′／ｌ＞（但しＲ６はＨ又はＣＨ３を
表わす）であり、Ｒ２がＨ１又はＣＨ３であり、Ｒ３が
Ｈ又はＣＨ３でありかつＲ４とＲ５が同種又は異種であ
つて各Ｈ１又はＣＨ３であるかあるいはＲ４とＲ５が一
緒になつて炭素原子３乃至７個をもつスピロシクロアル
キル基である式ＸＬをもつ化合物類又はＪその製薬上許
容される酸付加塩である。

他のより好ましい実施態様は式ＸＬにおいてＲ１がＨ又
は−ＣＨ２（Ｒ６）又は−ＣＨ２−〈≦〉１であり、
Ｒ２がＨ又はＣ礼であり、Ｒ３がＨ又はＣＨ３であり、
Ｒ６がＨ又はＣＨ３でありかつＲ４とＲ５がＨ１又はＣ
ＦＩ３である式ＸＬをもつ化合物又はその製薬上許容さ
れる酸付加塩であ２・る。

最も好ましい実施態様は次のものである：１式ＸＬに
おいてＲ１がシクロプロピルメチルであり、Ｒ２がＨ又
はＣＨ３であり、Ｒ５もＨ又はＣＨ３てありかつＲ４と
Ｒ５がＨ又はＣＨ３てある式ＸＬを２もつ化合物又はそ
の塩酸塩又は酒石酸塩。

２式へＬにおいてＲ１がシクロブチルメチルであり、Ｒ
２がＨ又はＣＨ３であり、Ｒ３がＨ又はＣＨ３であり、
かつＲ４とＲ５がＨ又はＣＨ３てある式ＸＬをもつ化合
物又はその塩酸塩又は酒石酸塩。

Ｊ３式ＸＬにおいてＲ１がシクロブチルメチル又は
シクロプロピルメチルであり、Ｒ２がＨ又はＣＨ３であ
り、Ｒ３がＨ又はＣＨ３でありかつＲ４とＲ５が共にカ
ルボニルである式ＸＬをもつ化合物又はその塩酸塩又は
酒石酸塩。４式〆Ｌをもつ化合物類の本質的に純粋な左
旋性又は右旋性異性体。

５式きＬにおいてＲ１がシクロブチルメチル又はシクロ
プロピルメチルであり、Ｒ２がＨ又はＣＨ３であり、Ｒ
３がＨ又はＣＨ３でありかつＲ４とＲ５がＣＦＩ３であ
る式ＸＬをもつ化合物又はその塩酸塩又は酒石酸塩。

６式スＬにおいてＲ１がシクロプロピルメチルでありＲ
２がＨであり、Ｒ３がＨでありかつＲ４とＲ５がメチル
である式ＸＬをもつ化合物又はその塩酸塩又は酒石酸塩
。

式〆Ｌにおいて、Ｒ１がシクロプロピルメチルであり、
Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＨでありかつＲ４とＲ５が
ＣＨ３である式ＸＬをもつ化合物又はその塩酸塩又は酒
石酸塩。

式？ＬにおいてＲ１がシクロプロピルメチルでありＲ２
がＨ又はＣＨ３でありＲ３がＨでありかつＲ４とＲ５が
Ｈである式ＸＬをもつ化合物又はその塩酸塩又は酒石酸
塩。

９式へＬにおいてＲ１がＨであり、Ｒ２が低級アルキル
であり、Ｒ３がＨ，．ＣＨ３又はＣ２Ｈ５でありかつＲ
４とＲ５が同種又は異種であつて各々Ｈ１又は低級アル
キルであるか又はＲ４とＲ５が一緒になつてカルボニル
又は炭素原子３乃至７個をもつスピロシクロアルキル基
である式ＸＬをもつ化合物又はその酸付加塩。

１０５１＜ＸＬにおいてＲ１がシクロプロピルメチルで
ありＲ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５が水素である式ＸＬを
もつ化合物の左旋性異性体又はその塩酸塩、酒石酸塩又
はフマル酸塩。

１１式ＸＬにおいてＲ１がシクロプロピルメチルであり
、Ｒ２，Ｒ４およびＲ５が水素でありかつＲ５がメチル
てある式ＸＬをもつ化合物の左旋性異性体又はその塩酸
塩、酒石酸塩又はフマル酸塩。

本発明の式Ｌ：〔式中のＲｌ，Ｒ２，Ｒ３，Ｒｌおよび
Ｒ５は発明の詳細な説明の冒頭に述べたとおりである〕
で示される化合物は次の連続工程より成る方法によつて
製造される。

Ａ不活性有機溶液中適当な塩基の存在のもとて式：（式
中Ｒ６は低級アルキルを表わしまたＲ３，Ｒ４およびＲ
５は上に定義したとおりとする。

）で示される化合物を式：〔式中ＷはＨ１低級アルキル
、一く卜Ｒ６）および一く；〉（但しＲ６はＨ又はＣ
Ｉ（３を表わす）より成る群から選ばれたものを表わし
、Ｚはカルボニル（１）又は−ＣＨ２−を表
一Ｃ一わしかつＸはクロロ、ブロモ又はヨードを表わす。

〕をもつアルキル化又はアシル化剤と処理して式：（式
中Ｒ３，Ｚ，Ｗ，Ｒ８，Ｒ４およびＲ５は上に定義した
とおりとする。

）をもつ化合物を生成Ｏし：
かつＺがカルボニル（Ｗ）である場合はＢ不活性溶媒中でＸＬ■化合物をリチウムアル２ミニウ
ム水素化物と処理して式：（式中Ｒ８，Ｗ，Ｒ３，Ｒ４
およびＲ５は上に定義したとおりとする。

）で示される化合物を生成し：かつ必要ならばＣ１化合
物Ｌ■又はＬ■を−ＮａＳ−Ｃ２Ｈ５、臭化水素酸、３
臭化ほう素又はピリジン塩酸塩より成る群から選ばれた
薬剤と処理してそのエーテル官能基を裂関する方法。本
発明の他の製造例は次式からなる化合物の製造方法であ
る。ここに、Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は前記
定義のとおりである。

上記方法は次のＡ，Ｂ及びＣの連続的工程から成る。Ａ
次式からなる化合物をアルキル化またはアシル化剤て処
理する工程、ここに、Ｒ８は（低級）アルキルで、Ｒ３
，Ｒ４及びＲ５は上記したもので、この化合物を次式の
アルキル化またはアシル化剤で処理する。

ここにＷ，ＺおよびＸは前記定義のとおりである。この
処理によつて下記式桧Ｌ■の化合物がえられる。

ここにＲ３，Ｚ，Ｗ，Ｒ８，Ｒ４及びＲ５は上記の通り
で、Ｚはカルボニル（−Ｃ−）である。

不活性有機溶剤中でリチウム・アルミニウム・ハイドラ
イドにより化合物ＸＬ■を処理して、次式からなる化合
物を製造する工程。

ここに、Ｒ８，Ｗ，Ｒ３，Ｒ“及びＲ５は上記の通りで
、所望により、ＣＮａＳ−Ｃ２Ｈ５、ヒドロプロミツク
・アシド、ボロン・トリ．プロミドまたはピリジン・ヒ
ドロクロライドから成る群から選択される材料を処理し
て化合物ＸＬ■またはＸＬ■のエーテル官能基を開裂す
る工程。

５本明細書において０不活性
有機溶剤ョとは反応しない有機性溶剤を言う。これら溶
剤には、酸性ハロゲン化物を使用するとき、メチレン・
クロライド、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラク
ロロメタン、ベンジン、トルエン、エーテル、工１０チ
ル●アセテート、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメチルアセタミド、ジメチルホルムアミド等
を含む。アルキル化反応が行われる場合には、使用不活
性溶剤はまた、メタノール、エタノール、ｎプロパノー
ル、イソプロパノＩＬール等の（低級）アルカノールを
含む。５適当なベースョには、ＮａＯＨＮＫＯＨｌＫ２
ＣＯ３、Ｎａ２ｃＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３等無
機塩及び、アルキル化反応においてプロトン受体として
一般に使用される第三アミンを含む。これらアミ２ｆン
は、たとえば、トリメチルアミン、トリエチルアミン等
のトリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、ジメチルア
ニリン、Ｎ−メチルピペリジン、等である。リチウム・
アルミニウム・ハイドライド還元工２程に使用できる不
活性有機溶剤は特に、ジエチル●エーテル、ジオキサン
、テトラヒドロフラン、ベンジン、キシレン、トルエン
等を含む。

本発明の化合物の他の製造例は次式からなる化合物の別
の製造方法てある。ここに、Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４お
よびＲ５は前記定義のとおりである。

上記方法は次のＡ，Ｂ及びＣの連続工程から成る。Ａ次
式からなる化合物をアルキル化剤またはアシル化剤で処
理する工程、ここに、Ｒ８は（低級）アルキルで、Ｒ３
，Ｒ４及びＲ５は上記したもので、上記化合物を次式か
らなるアルキル化またはアシル化剤で処理する。

ここにＷ，ＺおよびＸは前記定義のとおりである。

この処理によつて下記？ヌＬ■の化合物がえられる。

ここにＲ５，Ｚ，Ｗ，Ｒ８，Ｒ４及びＲ５は上記の通り
で、ＺはカルボニルＯである。

Ｂ不活性有機溶剤中でリチウム●アルミニウム・ハイド
ライドにより化合物ＸＬ■を処理して、次式からなる化
合物を製造する工程。

ここに、Ｒ８，Ｗ，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は上記の通りで
、所望により、ＣＮａＳ−Ｃ２Ｈ５、ヒドロプロミツク
●アシド、ボロン●トリプロミドまたはピリジン・ヒド
ロクロライドから成る基から選択される材料を処理して
化合物ＸＬ■またはＸＬ■のエーテル官能基を開裂する
工程。

上記の目的化合物はすべて新規なもので、鎮痛剤及び（
または）鎮静剤としてまたは、これら生物学的活動を有
する化合物を製造するための中間物として価値ある物性
を有する。

特に、式ｘ■及びＸ■を有する化合物はもつとも望まし
い物性、すなわち、鎮痛性及び（または）鎮静性を有す
る化合物である。

これらの化合物の中には、一般に鎮痛活動に固有な物性
である、せきどめ活動を有するものもある。従来の鎮静
鎮痛技術において、働筋と抑制薬の両性質を有する化合
物もあることは周知である。

働筋は鎮静鎮痛に似て鎮痛性を有する化合物である。抑
制薬は鎮静鎮痛剤の鎮痛及ひ強壮性に反作用する化合物
である。化合物が上記両物性を有することができる。シ
クラゾシンはそのような化合物の好例である。化合物の
働筋及び（または）抑制物性を設定するため、本発明の
多くの化合物について表１に示すようにビボ試験を行つ
た。

表１は実験結果を示す。

表中の数字は、試験された５０パーセントのマウスとラ
ット（ねずみ）について、働筋または抑制効果を生じた
化合物の体重のミリグラム／キログラム数である（ＥＤ
５Ｏ）。化合物はすべてソルトとして試験されたが、Ｍ
９／Ｋ９で報告された重量は修正され自由ベースで報告
されている。フェニールキノンの１Ａ５０パーセントの
減少により、リッシングを引き起した（Ｓｉｅｇｍｕｎ
ｄ，Ｅ．！Ａ他、ＰｒＯ．ＳＯｃ．ＢｌＯ］＆Ｍｅｄ．
９５，７２９；１９５７年）。

５０パーセントのマウスのオキシモルフオン（２ｍｇ／
Ｋ９，Ｓ，Ｃ）によりストラウブテールの２抑制を生じ
た。

ラットテール・フリツク法による測定したモルーヒネ（
１５ｍ９／Ｋｇ，Ｓ．Ｃ．）によつて鎮痛効果が３Ａ５
０パーセント減少した（Ｈａｒｒｉｓ，Ｌ．ｓ．，Ｐｉ
ｅｒｓＯｎ，Ａ．Ｋ．，Ｊ．ＰｈａｒｍａｃＯｌ．＆Ｅ
ｘｐｔ．Ｔｈｅｒａｐ．，ｌ４３，ｌ４ｌ；１９６俳）
。

４Ｎ．Ｄ．：行わない。

試験結果から明らかなように、化合物すべてに、或る程
度の働筋または抑制活動がみられた。

特に目だつ化合物はＸ［Ｖａ，ＸＶａ，ＸＶｂ，Ｘ■Ｄ
，ＸＶｄ，ＸＶｅ，ＸＶｃ，（一）−Ｘ■Ｄ，及び（一
）−ＸｌＶｄである。マウスの試験結果を基礎に、また
は、醤菌類と人間間に活動における直接的相互関係があ
ることは周知てあるため、これら化合物は、一日に３回
ないし４回、約０．２５〜１０ｍ９、服用すると人間に
たいしかなりの活動を及ぼすことが予想される。

同様に、化合物は経口的に活性である。製造例１メチル２，７ージメトキシー１，４−ジヒドロー１−ナ
フソエート（■）１５０７７！Ｌのエーテルと６００ｍ
ｔの液体アンモニア中の２，７ージメトキシー１−ナフ
ソ酸（１）（イ）．１（ル）溶液を、アルゴン下で攪拌
して小部分の１．７ｑのリチウムワイヤで処理した。

これにより１『間半、りフラックス（−３３゜Ｃ）させ
た。塩化ア）モニウムを添加して反応をクエンチした。
水中θ残分を取り出しエーテルで洗浄した。水層を６ｊ
ヒドロクロリツク酸で酸性化しエーテルで３回二速に抽
出した。エーテル抽出物を飽和塩化ナトウムで洗浄した
後、（２０．６ｑ（７）Ｎ−メチルーＮニトロサウリア
で調整された）過ジアゾメタン（エーテリアル溶液で処
理した。半時間後、酢酸添加して過ジアゾメタンを破壊
した。この溶液希炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）しそして濃縮した。残物をメタノールで結晶化
しＭｐ９Ｏ−９０゜Ｃ）。Ｃｌ４Ｈｌ６Ｏ４の分析計算
値：Ｃ，６７．７３；Ｈ，６．５Ｏ実測値：Ｃ，６７．
７Ｏ：Ｈ，６．６ｌｌ，ジアゾメタン調整：Ｆ．Ａｒ′Ｎｄｔ．，Ｏｒｇ．
Ｓｙｎ．，，；０１１．Ｖ０１．，２，４６１（１９４
３）製造例２メチル２−ヒドロキシー７−メトキシー３，４ージヒ
ドロー１−ナフソエート（■） ■（０．１２４モル）
と、シユウ酸（イ）．１２４モル）と、４００ＴｒＬｔ
のメタノールと、１２０ｍ１の水との混合物を加熱して
溶液を作つた。

ついで、この溶液を１８時間、２０℃で攪拌した。でき
た混合物を再び加熱して溶液にした後、濃縮した。残物
は希炭酸カリウムで処理し、塩化メチレンで抽出した。
この抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、そして
濃縮して■（〜１００％）を得た。メタノールからの小
サンプルの２つの再結晶により分析サンプルを得た：４
８．０−４８．５℃。Ｃｌ３Ｈｌ４Ｏ４の分析計算値：
Ｃ，６６．６５；Ｈ，６．Ｏ２実測値：Ｃ，６６．８８
；Ｈ，６．Ｏｌ製造例３１−（２′−ベンジルエチルアミノエチル）−１７−カ
ルボメトキシー７−メトキシー３，４−ジヒドロー２
（１Ｈ）ナフサレノン（■）ベンゼン（１５０ｍＬ）
中の■（０．１２４ｍ１）溶液を窒素の存在下でベンゼ
ン（２００ＴＦＬｔ）中の攪拌したソジウムハイドライ
ド懸濁液（鉱油に５０％分散５．９５０ｇ）に添加した
。

３０分後攪拌した後、ベンゼン（５０ｍ１）中の２−ベ
ンジルメチルアミノエチル●クロライド溶液（４）．１
２４７ｒＬ，）を添加し、混合物を加時間りフラックス
で加熱した。

この混合物を水（２００ｍ１）て冷却処理した。各層を
分離して水層を（５ベンゼンで２回以上抽出した。この
ベンゼン抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液て洗浄し、結
合、乾燥（ＭｇＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残分をア
セトニトリルで取り出し、ｎ−ペンタンで洗浄し濃縮し
て油（重量４４．７ｑ、〜？％）を残したら、ＧＬＣ４
Ｏ（気液クロマトグラフィ）分析法によつて〜９９％で
あつた。この材料はメタノール中に結晶性水素シユウ酸
ソルトを形成する；Ｍｐｌ２Ｏ−１２２Ｃ２，Ｈ９７Ｎ
０４・Ｃ２Ｈ２Ｏ４の分析計算値：Ｃ，６
３．６８：Ｈ，６．２Ｏ；Ｎ，２．９７実測値：Ｃ，
６３．３Ｏ；Ｈ，６．２Ｏ：Ｎ，３．ｌｌ製造例４３−
ベンジルー６−カルボメトキシー８−メトキシー１１−
オキソー１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロー２，
６−メタノー３−ベンザゾシン３−メトプロミド（■）
３５０ｍｔの酢酸中の■ヒドロプロミド（イ）．１３ｒ
ｒｔ．）溶液を５０ｍ１の酢酸中のプロミン溶液（イ）
．１３ｍｔ）で滴状に処理した。

３紛間攪拌後、反応液を１．５１の１スケリソルブＢＪ
（特にｎ−ヘキサン）で希釈し冷却した。

沈澱残物はデカンテーシヨンで流し出し分離して低温の
１スケリソルブＢＪで洗浄した。この残物を塩化メチレ
ン中で取り出し希水酸化アンモニウムで処理した。これ
ら層を分離して、水層を塩化メチレンで２回以上抽出し
た。結合抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し濃縮した。残物
をアセトン中で取り出し攪拌により結晶化させた。これ
ら結晶体を捕収してＶ（６９％）を得た。分析サンプル
をメタノールから再結晶化した；Ｍｐｌ５８一１６００
Ｃ０Ｃ２３Ｈ２６ＢｒＮ０４の分析計算値：Ｃ，６Ｏ．６ＯＯ；Ｈ，５．７２；Ｎ，３．Ｏ
４実測値：Ｃ，６Ｏ．２７；Ｈ，５．７７；Ｎ，３．ｌ
Ｏ製造例５６−カルボメトキシー８−メトキシー３−メ
チ５ルー１１−オキソー１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロー２，６−メタノー３−ベンザゾシン水素フマ
レート（■）酢酸５０ｍ１中の材料Ｖ（０．０１ｍ）に
触媒として炭素当り３００ｍｇ１０％のパラジウムを用
い４０ｐＳｉで水素５添加し（〜１００％理論観察によ
り）水素アツプテークを止めた。

触媒をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。残物を希炭
酸カリウムで処理しかつ塩化メチレンで抽出して油を得
て、これを１−プロパノールで水素フユーマレート塩に
変換した；３ｍｐ１６８−１７１℃。Ｃｌ６ｌｌｌぺ０
４・Ｃ４Ｈρ４の分析計算値：Ｃ，５９．２５
：Ｈ，５．７２：Ｎ，３．４６実測値：Ｃ，５９．３ｌ
；Ｈ，５．７ｌ；Ｎ，３．４２製造例６４（６−カルボ
メトキシー１１α−ヒドロキシー８ーメチルー１，２，
３，４，５，６−ヘキサヒドロー２，６−メタノー３−
ベンザゾシン水素フマレート（■ａ）２００Ｔｎｔ．９
０％のメタノール中の材料■ベース（０．０５ｎ１）に
触媒として３００ｍ９の酸化白金を用い５０ＰＳｉで水
素添加し（〜１００％理論観察により）水素のアツプテ
ークを止めた。

触媒をろ過により除７去し、ろ過液を濃縮して結晶性残
物を残した。この物質を１−プロパノール中で水素フマ
レート塩に変換した；Ｍｐｌ９４−１９５℃。Ｃｌ６Ｈ
２ｌＮＯ４・Ｃ４Ｈ４Ｏ４の分析計算値：
Ｃ，５８．９６：Ｈ，６．ｌ８：Ｎ，３．４４Ｏ実測値
：ニＨ，６．Ｏ５：Ｎ，３．２ｌ製造例７１１α−ヒドロキシー６−ヒドロキシメチルー８−メト
キシー３−メチルー１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ
ドロー２，６−メタノー３一ーベンザゾシン水素フマ
レート（■ａ）９０ｍｔのテトラヒドロフラン中の■ａ
ベース溶液（０．０３８ｒＴ１）を６０ｍ１のテトラヒ
ドロフラン中の２．９Ｖのリチウム・アルミニウム●ハ
イドライド懸濁液に添加した。

この混合物を１時間りフラックスで加熱した。冷却した
反応混合物に９ｍＬの飽和硫酸ナトリウムを注意して添
加した。この混合物を固形物が白くなるまで加熱した。
ろ過により固形物を除去し、ろ過液を濃縮して結晶性固
形物が得られ、これを１−プロパノール中の水素フマレ
ート塩に変換した；Ｍｐｌ８７−１８８素Ｃ０Ｃ１５Ｈ
２１Ｎ０３・Ｃ４Ｈ４Ｏ４の分析計算値：
Ｃ，６Ｏ．ｌ４；Ｈ，６．６４；Ｎ，３．６９実測値：
Ｃ，５９．７４；Ｈ，６．５７；Ｎ，３．５９実施例１
３−メトキシー１７−メチルー６，８−ジオキサモルフ
イナン（ＩＸａ）２００ｍ１のクロロフォルム（アルコ
ールなし）中の■ａ（０．０２８ｎ１）と、パラフオル
ムアルデハイデ（１．０２ｑ）と、ｐ−トルエンスルフ
ォン酸ハイドレート（６．５ｙ）との混合物を２４時間
、？分子シーブのソックスレット抽出器を介してりフラ
ックスで加熱した。

その後混合物を希炭酸カリウムで冷却処理した。各層を
分離し、さらにクロロホルムにより抽出したＩＸａを得
、これをエタノールで再結晶化した：Ｍｐｌ３４−１３
５゜Ｃ０Ｃ１６Ｈ２１Ｎ０３の分析計算値：
Ｃ，６９．７９；Ｈ，７．６９：Ｎ，５．Ｏ９実測値：
Ｃ，６９．４９：Ｈ，７．５５；Ｎ，４．８ｌ起施例２
３−ヒドロキシー１７−メチルー６，８−ジオキサモル
フイナン・フマレートＸａｌ５ｍｌのジメチル・ホルム
アミド中のＩＸａ（４）．００１ｍ）と、（ナトリウム
・ハイドライドとエチル・メルカプタンとから調整され
た）ナトリウム・チオエソキサイド（４）．０１６ｍ）
との混合物を２時間半加熱した。

溶剤を減圧して除去した。冷却した残物を水で処理し、
酢酸で酸性化し、炭酸カリウムて塩基化し、さらに塩化
メチレンで抽出してＸａを得た。この物質をエタノール
で再結晶−化した後、１−プロパノール中でフマレート
塩に変換した；Ｍｐ２４３−２４８℃。（Ｃｌ，Ｈｌへ
０３）２・Ｃ４ＹｌｌＯ４の分析計算値：Ｃ
，６３．９３；Ｈ，６．６３：Ｎ，４．３９実測値：Ｃ
，６３．７７；Ｈ，６．８ｌ；Ｎ，４．２９製造例８３
−メトキシー１７−トリクロロエトキシカルボニルー６
，８−ジオキサモルフイナン（ＸＩａ）ＩＸａ（０．０
０２４）と１０７７１．Ｌのベンゼン中の炭酸カリウム
（２９）との還流混合物を１０ｍＬのベンゼン中のトリ
クロロエチル●クロロホルム（１．５４ｙ）て処理した
。

２０１寺間後、還流で混合物を水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）、濃縮して、トリクロロエチル●クロロホルム
で汚れた粗ＸＩａを得た。

実施例３３−メトキシー６，８−ジオキサモルフイナン
水素フマレート（ＸＩＩａ）製造例８の粗物質ＸＩａを
１０ｍｔのメタノールに入れ、２０ｍ１のメタノール中
の１２ｙの亜鉛末攪拌混合物に添加した。

反応混合物を２時間、還流で加熱した。冷却後、この亜
鉛をろ過により除去し、ろ過液を濃縮した。残物を希水
酸化アンモニウムで処理し、塩化メチレンで抽出し、油
としてＸ■ａを得、これを１−プロパノール中の水素フ
マレート塩に変換した；Ｍｐ２２３−２２６℃。Ｃ，５
Ｈｌ９ＮＯ３・Ｃ４Ｈ４Ｏ４の分析計算値：Ｃ
，６Ｏ．４７；Ｈ，６．ｌ４；Ｎ，３．７ｌ実測値：Ｃ
，６Ｏ．８Ｏ；Ｈ，６．２５；Ｎ，３．７Ｏ製造例９１
７−シクロプロピルカルボニルー３−メトキシー６，８
−ジオキサモルフイナンＸＩＩａＸｌＩａベース（イ）
．００５３ｍ）と、２０ｍ１の塩化メチン中の２ｍｔの
トリエチルアミンとの溶液を５ＴＬＩの塩化メチレン中
の塩化シクロプロピルカルボニル溶液（０．００６５ｒ
ｒ１）で処理した。

攪拌を２時間した後、混合物を希塩酸て洗浄した後、１
０％の炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し
、濃縮して結晶固形物としてＸＩＩ［ａを得た。実施例
４１７−シクロプロピルメチルー３−メトキシー６，８−
ジオキサモルフイナン水素フマレート（ＸＩＶａ）製造
例９の粗物質ＸｌＩａを無水テトラヒドロフランで溶解
し、テトラヒドロフラン中のリチウム・アルミニウム・
ハイドライド（イ）．５ｙ）懸濁液に添加した。

この混合物を■時間、還流で加熱した。冷却した混合物
に１．５ｍ１の飽和硫酸ナトリウムを注意して添加し、
混合物を固形物が白くなるまで加熱した。この固形物は
ろ過により除去し、ろ過液を濃縮した。残物を１−プロ
パノール内で溶解し、水素フマレート塩に変換した；Ｍ
Ｐｌ８Ｏ−１８ｒＣ０Ｃ１９１（２５Ｎ０３・Ｃ４Ｈ４
Ｏ４の分析計算値：Ｃ，６４．Ｏ２；Ｈ，６．
７７；Ｎ，３．２５実測値：Ｃ，６３．６３：Ｈ，６．
８ｌ；Ｎ，３．２４実施例５１７−シクロプロピルメチ
ルー３−ヒドロキシー６，８−ジオキサモルフイナンＸ
Ｖａ実施例２て使用した方法と同じ方法て、物質Ｘ■ａ
ベースを、ジメチルホルムアミド中のナトリウム●チオ
エトキサイドを用いて０一説メチル化した。

化合物ＸＶａを遊離ベースとして隔離し工タノールから
結晶化した；Ｍｐｌ９３−１９６工Ｃ０Ｃ１８Ｈ２３Ｎ
０３の分析計算値：Ｃ，７ｌ．７３；Ｈ，７．
６９；Ｎ，４．６５実測値：Ｃ，７ｌ．５３：Ｈ，７．
４３；Ｎ，４．８５製造例１０５１７−シクロブチルカ
ルボニルー３−メトキシー６，８−ジオキサモルフイナ
ン（ＸＩ［［ｂ）製造例９の方法による塩化シクロプロ
ピル．カルボニルを使用する代りに、等質量の塩化シク
ロブチルカルボニルによつて上記製品Ｘｎ［ｂを製造Ｏ
した。

実施例６１７−シクロブチルメチルー３−メトキシー６，８−ジ
オキサモルフイナンＸＩＶｂ水素フマレート実施例４の
方法による化合物Ｘｎ［ａを使用する代りに、等質量の
ＸＩ［Ｉｂによつて上記製品ＸＩＶｂを製造した；Ｍｐ
ｌ４９−１５０℃。

Ｃ２ＯＨ２９ＮＯ３・Ｃ４Ｈ４Ｏ４の分析計算値：
Ｃ，６４．７Ｏ；Ｈ，７．Ｏｌ；Ｎ，３．ｌ４実測
値：Ｃ，６４．６Ｏ：Ｈ，６．９２；Ｎ，３．２６実施
例７１７−シクロブチルメチルー３−ヒドロキシー６，
８−ジオキサモルフイナン●フマレート（ＸＶｂ）ＩＸ
ａ（７）Ｏ−ジメチレーシヨンについて実施例２で述べ
たように、化合物ＸＩＶｂをジメチルホルムアミド中の
ナトリウムチオエトキサイドでＯ−脱メチル化した。

化合物は１−プロパノールからフマレート塩として隔離
した：ＭＰ．２３ｌ−２３ｒＣ０（Ｃｌ９Ｈ２５ＮＯ３
）２・Ｃ４Ｈ４Ｏ４の分析計算値：Ｃ，６７
．５４；Ｈ，７．２９；Ｎ，３．７５実測値：Ｃ，６７
．２４；Ｈ，７．４９；Ｎ，３．６４製造例１１６−カ
ルボメトキシー１１α−ヒドロキシー３，１１β−ジメ
チルー８−メソキシー１，２，３，４，５，６−ヘキサ
ヒドロー２，６−メタノー３−ベンザゾシン（■ｃ）１００ｍ１のベンジン中の■ベース（イ）．０３２４ｍ
）冷却溶液を、５０ｍ１のベンジン中の塩化メチル・マ
グネシウム（テトラヒドロフラン中の２９ｍＬの３．３
Ｍ溶液）で処理した。

この混合物を１時間、還流で加熱した後、１峙間、２０
′Ｃて攪拌した。希塩化アンモニウムを添加し各層を分
離した。さらに、ベンジンで抽出、乾燥（ＭｇＳＯ４）
、そして有機抽出物を濃縮して■ｃ（ＧＬＣ分析法によ
る主としてα−０Ｈ異性体（〉８７％）を得た。メタノ
ールからの再結晶により■ｃを得た；Ｍｐ．ｌｌ３−１
１４℃。Ｃｌ７Ｈ２３ＮＯ４の分析計算値：Ｃ
，６６．８６：Ｈ，７．５９：Ｎ，４．５９実測値：Ｃ
，６７．Ｏ３：Ｈ，７．５３：Ｎ，４．３６製造例１２
３，１１β−ジメチルー１１α−ヒドロキシー６−ヒド
ロキシメチルー８−メトキシー１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロー２，６−メタ・ノー３−ベンザゾシン
水素フマレート（■ｃ）物質■ｃ（イ）．０２３ｒｒ１
）をテトラヒドロフラン（１００ｍ１）中のリチウム●
アルミニウムハイドライド（イ）．０４６ｒｎ）で還元
して化合物■ｃを得て、これを１−プロパノールから水
素フマレート塩として結晶化した；Ｍｐ．ｌ９７〜２０
７Ｃ０Ｃ１６Ｈ２３Ｎ０３・Ｃ４Ｈ４Ｏ４の分析計算値
；Ｃ，６ｌ．Ｏ５：Ｈ，６．９２：Ｎ，３．
５６実測値：Ｃ，６ｌ．ｌ９；Ｈ，６．９８：Ｎ，３．
５４実施例８１４β，１７−ジメチルー３−メトキシー
６，８−ジオキサモルフイナン（ＩＸｃ）実施例１て使
用した方法と同様な方法で、物質ＩＸｃを■ｃから調整
した。

使用反応時間は北時間であつた。粗製品を、溶離するた
め９：１のベンゼンと酢酸エチルの溶剤混合物を用い、
アルミナ（ウオルム中性アルミナ等級１）でクロマトグ
ラフィした。シクロヘキサンからの結晶化により７純１
Ｘｃを得た：Ｍｐ．ｌＯ９−１１０℃。Ｃｌ７Ｈ２３Ｎ
Ｏ３の分析計算値：Ｃ，７Ｏ．５６；Ｈ，
８．Ｏｌ；Ｎ，４．８４実測値：Ｃ，７Ｏ．２７；Ｈ，
７．８８；Ｎ，４．６９実施例９１１４β，１７−ジメ
チルー３−ヒドロキシー６，８ージオキサモルフイナン
・フマレートＸｃ実施例２に記載されたような同じ方法
により、物質１Ｘｃをジメチルホルムアミド中のナトリ
ウム●チオエトキサイドによりＯ一説メチル化とした。

化合物Ｘｃは、（１モルの１−プロパノール溶媒を含む
）１−プロパノールからの結晶化によつてフマレート塩
として精製した。Ｍｐ．ｌ２９−１３３℃。（Ｃｌ６Ｈ
２ｌＮＯ３）２・Ｃ３Ｈ３Ｏの分析計算値：Ｃ
，６４．４３；Ｈ，７．４９：Ｎ，３．８５実測値：Ｃ
，６４．ｌＯ；Ｈ，７．６６；Ｎ，３．７７製造例１３
３−メトキシー１４β−メチル１７−フェノキシカルボ
ニルー６，８−ジオキサモルフイナン（ＸＩｃ）ＩＸｃ
（イ）．００７８ｒＴ１）と５０ｍＬのベンジン中の５
ｆの炭酸カリウムとの攪拌還流懸濁液を１５ｍ１のベン
ジン中のフェニール●クロロホルム（イ）．０２３ｎ１
）で処理した。

この混合物を５日間、還流で加熱した。冷却した反応混
合物に水を添加し、各層を分離した。さらにベンジンで
抽出した後乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過及ひ濃縮を行い
クリヤオイルとしてＸＩｃを得た。

実施例１０３−メトキシー１４β−メチルー６，８−ジオキサモル
フイナン水素フマレートＸｎｃ製造例１３の粗油ＸＩｃ
を２−プロパノール（３００ｍｔ）と水（７０ｍ１）と
に入れて水酸化カリウム（４４９）で処理し、旬時間還
流で加熱した。

この２−プロパノールを減圧して除去した。残物を水で
希釈し塩化メチレンで抽出しＸｎｃを得、これを１−プ
ロパノール中の水素フマレート塩に変換した：Ｍｐ．２
ｌ２−２１５℃。Ｃｌ６Ｈ２ｌＮＯ３・Ｃ４Ｈ４Ｏ４の
分析計算値：Ｃ，６ｌ．３７：Ｈ，６．４４：
Ｎ，３．５８実測値：Ｃ，６ｌ．３８；Ｈ，６．８ｌ；
Ｎ，３．３８製造例１４１７−シクロプロピルカルボニ
ルー３−メトキシー１４β−メチルー６，８−ジオキサ
モルフイナン（ＸＩ［Ｉｃ）製造例９の方法による化合
物ＸＩ［ａを使用する代りに、等質量のＸ［Ｉｃによつ
て上記化合物Ｘ■ｃを製造した。

実施例１１１７−シクロプロピルメチルー３−メトキシー１４β−
メチルー６，８−ジオキサモルフイナン（ＸＩＶｃ）水
素フマレート実施例の方法による化合物ＸＩ［１ａを使
用する代りに、等質量のＸＩＩｃによつて、１−プロパ
ノールからのフミン酸当量が１１ノ２の結晶性塩として
上記製品を製造した。

Ｍｐｌ７９−１８０℃。Ｃ２ＯＦｌ２７ＮＯ３・１１１
２（Ｃ４Ｈ４Ｏ４）の分析計算値：Ｃ，６２．
Ｏ２；Ｈ，６．６２；Ｎ，２．７９実測値：Ｃ，６２．
３５；Ｈ，６．８３；Ｎ，２．８５実施例１２フマル酸
水素１７−シクロプロピルメチルー３−ヒドロキシー１
４β−メチルー６，８−ジオキサモルフイナン（ＸＶｃ
）実施例２に記載したのと同じ操作を使用してジメチル
ホルムアミド中チオエトキシ化ナトリウムで化合物ＸＩ
ＶｃをＯ一説メチル化した。

１−プロパノールから結晶性フマル酸水素塩として化合
物ＸＶｃを単離した；Ｍｐ２Ｏ３−２０６゜Ｃ０分析．
Ｃｌ９Ｈ２５ＮＯ３・Ｃ４Ｈ４Ｏ４として計算値：
Ｃ，６４．Ｏ２；Ｈ，６．７７：Ｎ，３．２５実験
値：Ｃ，６４．Ｏ２：Ｈ，６．７８：Ｎ，３．Ｏｌ実施
例１３３−メトキシー７，７，１７−トリメチルー６，
８−ジオキサモルフイナン（ＩＸｄ）８０ｍｔのクロロ
ホルム中■ａ（０．０２５ｍｔ）、２，２ージメトキシ
プロパン（４）．０５ｍ）及び水和ｐ−トルエンスルホ
ン酸（４）．０２７ｍ）の混合物を仏分子ふるいを含有
するソツクスレ抽出器を通して２＠間還流加熱した。

冷却後、固形炭酸カリ、次いで水を添加した。層を分離
し、次いでクロロホルムで水層を更に抽出してＩＸｄを
得、このものを２ープロパノールから再結晶した；Ｍｐ
ｌ３２−１３３℃。分析、Ｃｌ８Ｈ２５ＮＯ３として計
算値：Ｃ，７ｌ．２５；Ｈ，８．３ｌ；Ｎ，４
．６２実験値：Ｃ，７ｌ．２８；Ｈ，７．９９；Ｎ，４
．４４実施例１４３−ヒドロキシー７，７，１７−トリ
メチルー６，８−ジオキサモルフイナン（Ｘｄ）実施例
２に記載した操作を使用してジメチルホルムアミド中チ
オエトキシ化ナトリウムで化合物ＩＸｄｆ！−０一説メ
チル化した。

物質Ｘｄをエタノールから再結晶した；Ｍｐ２３７−２
３８℃。分析、Ｃｌ７Ｈ２３ＮＯ３として計算値：
Ｃ，７Ｏ．５６；Ｈ，８．Ｏｌ：Ｎ，４．８４実
験値：Ｃ，７Ｏ．５５：Ｈ，７．８９；Ｎ，４．７３製
造例１５７，７−ジメチルー３−メトキシー１７−フェ
ノキシカルボニルー６．８−ジオキサモルフイナン（Ｘ
Ｉｄ）２００ｍ１のベンゼン中１Ｘｄ（０．０５４ｍ）
と７０ｙの炭酸カリの混合物を還流下１００ｍ１のベン
ゼンに溶ノ解したクロロギ酸フェニル（４）．１６ｍ）
で１ｈ時間に亘つて処理した。

この混合物を更に２時間還流加熱した。反応混合物を冷
却し、水、次に飽和食塩て洗浄した。有機抽出液を乾燥
（ＭｇＳＯ４）し濃縮して粗製のＸＩｄを得た。５実施
例１５フマル酸水素７，７−ジメチルー３−６，８一ジオキサ
モルフイナン（ＸＩｌｄ）製造例１５で得られた粗生成
物ＸＩｄを６００ｍ１の２−プロパノールに取り、１４
０ｎＬＬの水中９０ｇの力Ｏセイカリで処理し、２日間
還流加熱した。

２−プロパノールを減圧で除去した。

残留物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出液
を乾燥（ＭｇＳＯ４）し濃縮して化合物Ｘｎｄを得、こ
のものを１−プロパノールから結晶性フマル酸水素塩と
して精製した。Ｍｐ２２９−２３７Ｃ０分析、Ｃｌ７Ｈ
２３ＮＯ３・Ｃ４Ｈ４Ｏ４として計算値：Ｃ，
６２．２ｌ；Ｈ，６．７ｌ；Ｎ，３．４６実験値：Ｃ，
６２．３６；Ｈ，６．７６；Ｎ，３．８５製造例１６１
７−シクロプロピルカルボニルー７，７−ジメチルー３
−メトキシー６，８−ジオキサモルフイナン（ＸｌＩｄ
）製造例９の操作中その中で使用されれた化合物ＸＩＩ
ａの代りに等モル量のＸｌｌｄを用いて標題の化合物Ｘ
Ｉ［Ｉｄを得た。

実施例１６フマル酸水素１７−シクロプロピルメチルー７，７−ジ
メチルー３−メトキシー６，８−ジオキサモルフイナン
（ＸＩＶｄ）実施例４の操作中その中で使用された化合
物ｘ■ａの代りに等モル量のＸＩＩ［ｄを用いて標題の
化合物ＸＩＶｄを得、このものを１−プロパノールから
結晶性フマル酸水素塩として精製した；Ｍｐｌ９９−２
０ｒＣ０分析、Ｃ２ｌＨ２ぺ０３・Ｃ４Ｈ４Ｏ４として
計算値：Ｃ，６５．３４；Ｈ，７．２４；Ｎ，
３．Ｏ５実験値：Ｃ，６５．Ｏ４；Ｈ，７．４ｌ；Ｎ，
２．９５実施例１７フマル酸水素１７−シクロプロピル
メチルー７，７−ジメチルー３−ヒドロキシー６，８−
ジオキサモルフイナン（ＸＶｄ）実施例２に記載された
のと同じ操作を使用してジメチルホルムアミド中チオエ
トキシ化ナトリウムて化合物ＸＩＶｄでＯ一説メチル化
した。

化合物ＸＶｄを１−プロパノールから結晶性フマル酸水
素塩（１１４モルの１−プロパノールを含有する）とし
て精製した；Ｍｐ〉１９０゜Ｃ分解。分析、Ｃ２ＯＨ２
７ＮＯ３・Ｃ４Ｈ４Ｏ４・１１４（Ｃ３Ｈ８Ｏ）として
計算値：Ｃ，６４．４５；Ｈ，７．２２；Ｎ，３．Ｏ
４実験値：Ｃ，６４．５５：Ｈ，７．４５：Ｎ，３．Ｏ
５製造例１７１７−シクロブチルカルボニルー７，７−
ジメチルー３−メトキシー６，８−ジオキサモルフイナ
ン（ＸＩ［Ｉｅ）製造例９の操作中その中で使用された
化合物ｘ■ａ及び塩化シクロプロピルカルボニルの代り
に夫々等モル量の化合物Ｘｌｌｄ及び塩化シクロブチル
カルボニルを用いて標題の化合物ＸＩ［Ｉｅを得た。

実施例１８フマル酸水素１７−シクロブチルメチルー７，７−ジメ
チルー３−メトキシー６，８−ジオキサモルフイナン（
ＸＩＶｅ）実施例４の操作中その中で使用された化合物
Ｘ■ａの代りに等モル量のＸＩＩｅを用いて標題の化合
物ＸＩＶｅを得、このものを単離し、１−プロパクノー
ルー酢酸エチル（１：１）から結晶性フマル酸水素塩、
Ｍｐ２Ｏ６−２０８℃として精製した。

分析、Ｃ２２Ｈ３，ＮＯ３・Ｃ４Ｈ４Ｏ４として計算値
：Ｃ，６５．９４：Ｈ，７．４５：Ｎ，２．
９６実験値：Ｃ，６６．Ｏｌ；Ｈ，７．３３；Ｎ，３．
Ｏ７７実施例１９フマル酸水素１７−シクロブチルメチ
ルー７，７−ジメチルー３−ヒドロキシー６，８−ジオ
キサモルフイナン（ＸＶｅ）実施例２で使用された操作
を使用してジメチルノホルムアミド中チオエトキシ化ナ
トリウムで化合物ＸＶｅ（塩基）をＯ一説メチル化した
。

化合物ＸＶｅを１−プロパノールから結晶性フマル酸水
素（１１４モルの水を含有する）として精製した；Ｍｐ
ｌ７Ｏ−１７７Ｃ０分析、Ｃ２ｌＨ２９Ｎａ・Ｃ４Ｈ４
Ｏ４・（Ｈ２Ｏ）１′４として計算値：Ｃ，６４．７
Ｏ：Ｈ，７．２８：Ｎ，３．Ｏ２：Ｈ２Ｏ，Ｏ．９５実
験値：Ｃ，６４．６９；Ｈ，７．３ｌ；Ｎ，３．ｌ４：
Ｈ２Ｏ，ｌ．２５実施例２０フマル酸水素３−メトキシー１７−メチルー７ーオキソ
ー６，８−ジオキサモルフイナン（ＩＸｆ）トルエン（
２０ｍ１）中■の（塩基）（０．００３ｍ１）の溶液を
還流下１，１″ーカルボニルジイミダゾール（４）．０
０３３ｒｎ）で少量づつ処理した。

反応混合物を水、飽和食塩液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
４）し、沖過し、濃縮した。得られた油を１−プロパノ
ール中結晶性フマル酸水素塩に変換した：Ｍｐｌ５６一
１５８℃。分析、Ｃｌ６Ｈｌ９ＮＯ４・Ｃ４Ｈ４Ｏ４と
して計算値：Ｃ，５９．２５；Ｈ，５．７２；
Ｎ，３．４６実験値：Ｃ，５９．ＯＯ；Ｈ，５．５７：
Ｎ，３．５４製造例１８３−シクロプロピルメチルー１
１α−ヒドロキシー６−ヒドロキシメチルー８−メトキ
シー１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロー２，６ー
メタノー３−ベンザゾシン（■ｆ）２１０ｍ１の８０％
酢酸中ＸＩＶｄ（０．０２ｒｎ）の溶液を５蒸気浴上４
時間加熱した。

反応混合物を濃縮し、希炭酸カリで処理し、塩化メチレ
ンで抽出した。塩化メチレン抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４
）し、酒過し、濃縮して結晶性■ｆを得、このものを無
水エタノールから再結晶した；Ｍｐｌ８ｌ−１８２エＣ
０五分析、Ｃｌ８Ｈ２５ＮＯ３として計算値：
Ｃ，７ｌ．２５：Ｈ，８．３ｌ：Ｎ，４．６２実験値：
Ｃ，７ｌ．ＯＯ；Ｈ，８．２３；Ｎ，４．４ｌ製造例１
９フマル酸水素１７−シクロプロピルメチルー３−１メ
トキシー７−オキソー６，８−ジオキサモルフイナン（
ＸＩＶｆ）実施例２０の操作中その中で使用された化合
物■ａの代りに等モル量の化合物■ｆを用いて標題の化
合物ＸＶｆを得た。

２製造例２０６−カルボメト
キシー８−メトキシー３−メチルー１１−オキソー１，
２，３，４，５，６−ヘキサヒドロー２，６−メタノー
３−ベンザゾシン（■）の分割Ａ（＋）酒石酸水素（
−）−６−カルホメトキシー８−メトキシー３−メチル
ー１１−オキソー１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド
ロー２，６−メタノー３−ベンザゾシン〔（一）−■〕
ラセミ型■塩基（１５．８ｆ１．．０．０５４ｍ）及び
．（＋）酒石酸（８．２ダニ０．５４ｍ）の混合物を熱
メタノールに取り、２０゜Ｃ，．最後に０゜Ｃに冷却し
ながら晶出させた。

結晶を集め、冷メタノールで洗浄し、乾燥して酒石酸水
素（−）−■を得た。メタノールから再結晶して（＋）
酒石酸水素（−）−■を得た；Ｍｐｌ６３−１６５゜Ｃ
；〔α〕？−４１．１を（Ｃｌ．ＯｅＫ７Ｏ％メタノ
−ルー水）。分析、Ｃｌ６Ｈｌ９ＮＯ４・Ｃ４Ｈ６Ｏ６
（Ｈ２Ｏ）１１４として計算値：Ｃ，５４．ｌｌ；Ｈ，
５．７９；Ｎ，３．ｌ３；Ｈ２Ｏ，Ｏ．９６実験値：Ｃ
，５３．８９；Ｈ，５．８８；Ｎ，３．４７；
Ｈ２Ｏ，ｌ．Ｏ４Ｂ（一）一酒石酸水素（＋）−６−カ
ルボメトキシー８−メトキシー３−メチルー１１−オキ
ソーＬ２，３，４，５，６−ヘキサヒドロー２，６−メ
タノー３−ベンザゾシン〔（＋）一■〕工程Ａからの母
液を濃縮した。

希炭酸ソーダで残留物を遊離塩基に変換し、塩化メチレ
ンで抽出した。このもの（９ｇ）を（−）酒石酸（４．
７ｙ）で処理し、熱メタノールに取り、前のとおりに冷
却して結晶化させた。結晶を集め、メタノールから再結
晶して純（−）酒石酸水素（十）−■を得た；Ｍｐｌ６
３−１６５酸Ｃ：〔ｃ）芭５＋４１．８を（Ｃｌ．ｌ
２、７０％メタノ−ルー水）。遊離塩基：〔ａ′３？
５＋８９．８％（Ｃｌ．７５、メタノール）。Ｃｌ６Ｈ
ｌ９ＮＯ４・Ｃ４Ｈ６Ｏ６・（Ｈ２Ｏ）１１４として計
算値：Ｃ，５４．ｌｌ；Ｈ，５．７９；Ｎ，３．ｌ３；
Ｈ２Ｏ，Ｏ．９６実験値：Ｃ，５３．９４；Ｈ，５．９
Ｏ；Ｎ，３．３７；Ｈ２Ｏ，Ｏ．７３製造例２
１（十）酒石酸水素（−）−６−カルボメトキシー１１α
−ヒドロキシー８−メトキシー３−メチルー１，２，３
，４，５，６−ヘキサヒドロー２，６−メタノー３−ベ
ンザゾシン〔（一）一■ａ〕ラセミ型■について製造例
６で記載したとおり酸化白金上水素で物質（−）−■（
塩基）を還元した。

（一）一■を（＋）酒石酸水素塩として精製した；Ｍｐ
ｌ７ｌ−１７７Ｃ１〔α〕Ｈｇ−３？−４３．３Ｃ（Ｃ
ｌ．Ｏ４、７０％メタノ−ルー水）。

遊離塩基は旋光〔α〕Ｄ−３１．６４（Ｃｌ．Ｏ５、メ
タノール）を有する。分析、Ｃｌ６Ｈ２ｌＮＯ４・Ｃ４
Ｈ６Ｏ６として計算値：Ｃ，５４．４２；Ｈ，
６．ｌ７；Ｎ，３．ｌ７実験値：Ｃ，５４．ＯＯ：Ｈ，
６．Ｏ７：Ｎ，３．２ｌ：Ｈ２Ｏ，Ｏ．ｌ７製
造例２２（一）−１１α−ヒドロキシー６−ヒドロキシメチルー
８−メトキシー３−メチルー１，２，３，４，５，６−
ヘキサヒドロー２，６−メタノノー３−ベンザゾシン
〔（−）−■〕製造例７に記載したのと同一の方式でテ
トラヒドロフラン中水素化リチウムアルミニウムで物質
（−）−■（塩基）を還元した。

化合物（一）一■を遊離塩基として単離し、メタノール
から再結晶した；Ｍｐｌ６Ｏ−１６１．５■Ｃ；〔α〕
Ｄ−５４．７■（ＣｌＯ２メタノール）。分析、Ｃｌ５
Ｈ２ｌＮＯ３として計算値：Ｃ，６８．４ｌ；
Ｈ，８．Ｏ４；Ｎ，５．３２実験値：Ｃ，６８．６４；
Ｈ，８．ｌｌ；Ｎ，５．ｌｌ実施例２１（−）−３−メ
トキシー７，７，１７−トリメチルー６，８−ジオキサ
モルフイナン〔（−）−ＩＸｄ〕実施例１３に記載した
操作中置換することにより（−）−■ａから化合物（一
）−１Ｘｄを製造した。

（−）−１Ｘｄをアセトンがらの再結晶によつて精製し
た；Ｍｐｌ６５−１６６℃；〔α〕Ｄ−１２．０〔α
〕Ｈｇ−ぉ．−８１．４１（Ｃｌ．２５クロロホルム）
。分析、Ｃｌ８Ｈ２５ＮＯ３として計算値：Ｃ
，７ｌ．２５；Ｈ，８．３ｌ；Ｎ，４．６２実験値：Ｃ
，７ｌ．５４；Ｈ，８．２６；Ｎ，４．３５製造例２３
７，７−ジメチルー３−メトキシー１７−フェノキシカ
ルボニルー６，８−ジオキサモルフイナン〔（−）−Ｘ
Ｉｄ〕製造例１５の操作中その中て使用された化合物１
Ｘｄの代りに等モル量の（−）−１Ｘｄを用いて標題の
化合物（−）−ＸＩｄを得た。

実施例２２フマル酸水素（−）−７，７−ジメチルー３一メトキシ
ー６，８−ジオキサモルフイナン〔（−）−Ｘ［［ｄ〕実施例１５の操作中その中で使用された化合物Ｘ２Ｉｄ
の代りに等モル量の（−）−ＸＩｄを用いて標題の化合
物（一）−ＸＵｄを得、このものを１ープロパノールか
ら１ノ４モルの水を含有するフマル酸水素塩として単離
した；Ｍｐ２Ｏ５−２１７℃；〔α〕Ｈｇ−ぁ，−５０
．１Ｍ（Ｃｌ．ｌ２メタノール）。

分析、Ｃｌ７Ｈ２３ＮＯ３・Ｃ４Ｈ４Ｏ４・（Ｈ２Ｏ
）１１４として計算値：Ｃ，６ｌ．５３；Ｈ，６．７９
；Ｎ，３．４２；Ｈ２Ｏ，ｌ．Ｏ６実験値：Ｃ，６ｌ．
７ｌ；Ｈ，６．５８：Ｎ，３．７Ｏ：Ｈ２Ｏ，
Ｏ．７２４製造例２４（−）−１７−シクロプロピルカルボニルー７，７−ジ
メチルー３−メトキシー６，８−ジオキサモルフイナン
〔（−）−Ｘｎ［ｄ〕製造例９の操作中その中で使用さ
れた化合物ｘ■ａの代りに等モル量の化合物（−）−Ｘ
Ｉ［ｄを用いて標題の化合物（−）−ＸＩＩＩｄを得た
。

実施例２３ダ（＋）酒石酸水素（−）−１７−シクロ
プロピルメチルー７，７−ジメチルー３−メトキシー６
，８−ジオキサモルフイナン〔（−）−Ｘ■ｄ〕実施例
４の操作中その中で使用された化合物ＸＯｌｌｌａの代
りに等モル量の（−）−ＸＩ［Ｉｄを用いて標題の化合
物（−）−ＸＩＶｄを得、このものをメタノ−ルー酢酸
エチルから（十）酒石酸水素塩として単離した：Ｍｐｌ
６９−１７０石Ｃ；〔α〕Ｄ−１７．４０（Ｃｌ．Ｏ
９、メタノール）。

〔α〕Ｈｇ−８５−９３．５４５（Ｃｌ．Ｏ９メタノー
ル）。分析、Ｃ２ｌＨ２９ＮＯ３・Ｃ４Ｈ６Ｃ６として
計算値：Ｃ，６Ｏ．８４；Ｈ，７．ｌ５：Ｎ
，２．８４実験値：Ｃ，６Ｏ．６３；Ｈ，７．３２；Ｎ
，２．８６実施例２４７（十）酒石酸（−）−１７−シ
クロプロピルメチルー７，７−ジメチルー３−ヒドロキ
シー６，８−ジオキサモルフイナン〔（−）−ＸＶｄ〕
実施例２中記載した操作を使用してジメチルホルムアミ
ド中チオエトキシ化ナトリウムで化合物（−）−ＸＩＶ
ｄ塩基を脱メチル化した。

化合物（−）−ＸＶｄをメタノ−ルー水から（＋）酒石
酸塩として単離した；Ｍｐ２Ｏ６．５−２０８゜Ｃ；
〔α〕。−３４．５離（Ｃｌ．２３７ｋ）。分析、（Ｃ
２ＯＨ２７ＮＯ３）２・Ｃ６Ｈ６Ｏ６・ＣＨｌＯ−（メ
タノール）として計算値：Ｃ，６４．２８；
Ｈ，７．６７；Ｎ，３．３４実験値：Ｃ，６４．ｌ９；
Ｈ，７．５５；Ｎ，３．３９製造例２５フマル酸１７−
シクロプロピルメチルー３−ヒドロキシー７−オキソー
６，８−ジオキサモルフイナン（ＸＶｆ）実施例２の操
作中その中で使用された化合物１Ｘａの代りに等モル量
の化合物ＸＩＶｆを用いて標題の化合物ＸＶｆを得る。

製造例２６１７−プロパルギルー３−メトキシー６，８−ジオキサ
モルフイナン（ＸＩＶｇ）乾燥ジメチルホルムアミド（
ＤＭＦ）５ｍｔ中臭化プロパルギル１．８ミリモル、化
合物Ｘｎａｌ．８ミりモル及び重曹４．８ミリモルの混
合物を室温において一夜攪拌する。

次に反応混合物をエーテルで希釈し、沖過する。Ｐ液を
０．０５Ｎ．ＨＣ１で抽出し、層を分離し、エーテルで
抽出する前に濃アンモニア水て酸性層をアルカリ性にす
る。炭酸カリ上乾５燥して後、エーテルを真空蒸発させ
ると化合物ｘ■ｇが得られる。製造例２７フマル酸水素１７−プロパルギルー３−ヒドロキシー６
，８−ジオキサモルフイナン（ＸＶｇ）１，実施例２の
操作中その中て使用された化合物１Ｘａの代りに等モル
量の化合物ＸＩＶ′ｇを用いて標題の化合物ＸＶｇを得
る。

製造例２８１７−アリルー３−メトキシー６，８ージオキサｌモル
フイナン（ＸＩＶｂ）製造例２６の操作中その中で使用
された臭化プロパルギルの代りに等モル量の臭化アリル
を用いて化合物ＸＩＶｂを得る。

製造例２９１７−アリルー３−ヒドロキシー６，８−ジオキサモル
フイナン（ＸＶｂ）実施例２の操作中その中て使用され
た化合物１Ｘａの代りに等モル量のＸＩＶｂを用いて標
題の化合物ＸＶｂを得る。

製造例３０３−アセトキシー１７−シクロプロピルメチルー６，８
−ジオキサモルフイナン無水酢酸１ｍ１に化合物ＸＶｄ
Ｏ．ＯＯｌモル及びピリジン０．０８ｙを添加する。

得られる溶液を１時間還流し、溶媒を真空蒸発させる。
残留物をエーテルに取り、希アンモニア水、次に水で洗
浄する。エーテル溶液を無水ホウ硝上乾燥し、沖過し、
真空蒸発乾固して所望の酢酸エステルを得る。製造例３
１１７−シクロプロピルメチルー３−（３″−ニコチノイ
ロキシ）−６，８−ジオキサモルフイナンピリジン３ｍ
１中化合物ＸＶｄＯ．ＯＯ２モルの溶液に塩酸塩化３−
ニコチノイル０．００２５モルを添加する。

この混合物を１時間還流し、溶媒を蒸発させる。残留物
をエーテル及び希アンモニア水間に分配し、エーテル層
を分離し、水洗し、無水ホウ硝上乾燥し、沖過し、真空
蒸発させて所望のニコチノイルエステルを得る。製造例
３２１７−シクロプロピルメチルー３−（４″−ニコチノイ
ロキシ）−６，８−ジオキサモルフイナン製造例３１の
操作中その中て使用された塩酸塩化３−ニコチノイルの
代りに塩化４−ニコチノイルを用いて所望のエステルを
得る。

製造例３３（一）酒石酸水素（＋）−６−カルボメトキシー１１α
−ヒドロキシー８−メトキシー３−メチルー１，２，３
，４，５，６−ヘキサヒドロー２，６−メタノー３−ベ
ンザゾシン〔（＋）一■ａ〕製造例６中ラセミ型■につ
いて記載したとおり酸化白金上水素て物質（＋）一■（
塩基）を還元した。

（−）酒石酸水素塩として（＋）一■を精製した；Ｍｐ
ｌ７２−１７３℃。遊離塩基は旋光〔α〕ｏ＋３１．９
ｌ（Ｃｌ．ｌくメタノール）を有している。分析、Ｃｌ
６Ｈ２ｌＮＯ４・Ｃ４Ｈ６Ｏ６として計算値：
Ｃ，５４．４２；Ｈ，６．ｌ７：Ｎ，３．ｌ７実験値
：Ｃ，５４．ｌ９：Ｈ，６．ｌＯ：Ｎ，３．４４製造例
３４（十）−１１α−ヒドロキシー６−ヒドロキシメチ
ルー８−メトキシー３−メチルー１，２，３，４，５，
６−ヘキサヒドロー２，６−メタノー３−ベンザゾシン
〔（十）−■〕実施例７中記載したのと同一の方式でテ
トラヒドロフラン中水素化リチウムアルミニウムで物質
（＋）−■（塩基）を還元した。

化合物（十）−■を遊離塩基として単離し、メタノール
から再結晶した；Ｍｐｌ５９．５−１６０．５ルＣ；〔
α〕Ｄ＋５４．４■（Ｃｌ．Ｏｌ、メタノール）。分析
、Ｃｌ５Ｈ２、ＮＯ３として計算値：Ｃ，６
８．４ｌ；Ｈ，８．Ｏ４；Ｎ，５．３２実験値：Ｃ，６
８．ｌ９；Ｈ，８．ｌ３；Ｎ，５．ｌ６実施例２５（＋
）−３−メトキシー７，７，１７−トリメチルー６，８
−ジオキサモルフイナン〔（十）−ＩＸｄ〕実施例１３
に記載した操作中置換によつて（＋）一■ａから化合物
（十）−１Ｘｄを製造した。

アセトンからの再結晶によつて（＋）−１Ｘｄを精製し
た；Ｍｐｌ６ｌ−１６７Ｃ；〔α〕。＋１２．０〔α〕
８８−３６５＋８０．９１（Ｃｌ．２＼メタノール）。
分析、Ｃｌ８Ｈ２５ＮＯ３として計算値：Ｃ，７
ｌ．２５；Ｈ，８．３ｌ；Ｎ，４．６２実験値：Ｃ，７
ｌ．５Ｏ；Ｈ，８．ｌ２：Ｎ，４．２６製造例３５７，
７−ジメチルー３−メトキシー１７−フェノキシカルボ
ニルー６，８−ジオキサモルフイナン〔（＋）−ＸＩｄ
〕製造例１５の操作中その中て使用された化合物１Ｘｄ
の代りに等モル量の（＋）−１Ｘｄを用いて標題の化合
物（＋）−ＸＩｄを得た。

製造例３６フマル酸水素（＋）−７，７−ジメチルー３−メトキシ
ー６，８−ジオキサモルフイナン〔（十）−Ｘｎｄ〕実施例１５の操作中その中て使用された化合物Ｘ■ｄの
代りに等モル量の（＋）−ＸＩｄを用いて標題の化合物
（＋）−Ｘｎｄを得、このものをフマル酸水素塩として
単離した。

この粗生成物を更に精製することなくそのまま使用した
。製造例３７（＋）−１７−シクロプロピルカルボニルー７，７−ジ
メチルー３−メトキシー６，８−ジオキサモルフイナン
〔（＋）−ＸｌＩｄ〕製造例９の操作中その中で使用さ
れた化合物Ｘ■ａの代りに等モル量の化合物（＋）−Ｘ
ＩＩｄを使用して標題の化合物（十）−ＸＩＩｄを得た
。

実施例２６（−）酒石酸水素（＋）−１７−シクロプロ
ピルメチルー７，７−ジメチルー３−メトキシー６，８
−ジオキサモルフイナン〔（＋）−Ｘ■ｄ〕実施例４の
操作中その中で使用された化合物ｘ■ａの代りに等モル
量の化合物（＋）−ＸｌＩｄを用いて標題の化合物を得
、このものをメタノ−ルー酢酸エチルから（＋）酒石酸
水素塩として単離した：Ｍｐｌ６８−１６９石Ｃ；〔
α〕Ｈｇ−３６，＋９３．２冉（Ｃｌ．２４、メタノー
ル）。

分析、Ｃ２ｌＨ２９ＮＯピＣ４Ｈ６Ｏ６として計算値：
Ｃ，６Ｏ．８４；Ｈ，７．ｌ５；Ｎ，２．８４
実験値：Ｃ，６Ｏ．８６；Ｈ，７．Ｏ２；Ｎ，２．９５
実施例２７４（−）酒石酸（＋）−１７−シクロプロピ
ルメチルー７，７−ジメチルー３−ヒドロキシー６，８
−ジオキサモルフイナン〔（十）−ＸＶｄ〕実施例２中
記載した操作を使用してジメチルホルムアミド中チオエ
トキシ化ナトリウムでＯ一説メチル化した。

化合物（＋）−ＸＶｄをメタノ−ルー水から（一）酒石
酸塩として単離した；Ｍｐ２Ｏ７−２０９）Ｃ；〔α〕
Ｄ＋３４．７（Ｃｌ．２ｅＫ水）。７分析、（Ｃ２ＯＨ
７！ＮＯ３）２◆Ｃ５Ｈ６Ｏ６●ＣＩ−［４０−（メタ
ノール）として計算値：Ｃ，６４．２８：Ｈ
，７．６７：Ｎ，３．３４実験値：Ｃ，６４．２９：Ｈ
，７．７２：Ｎ，３．３８製造例３８クフマル酸水素
１１α−ヒドロキシー８−メトキシー３−メチルー６−
メチルスルホニロキシメチルー１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロー２，６−メタノー３−ベンザゾシン（
ＸＸＶ）。

一塩化メチレン（１０ＴｒＬｔ）及びトリエチルアミ
ン（４）．４ｇ）中■ａ塩基（イ）．００２７ｍ）の溶
液を塩化メタンスルホニル（イ）．００３１１１）で処
理し、２時間攪拌した。

反応混合物を水洗し、乾燥（Ｍ？０４）し、濃縮した。
残留物を１−プロパノールからフノマル酸水素塩として
精製した：Ｍｐｌ７３−１７３．５０Ｃ０分析、Ｃｌ６
Ｈ２３ＮＯ．・Ｃ４Ｈ４Ｏ４として計算値：
Ｃ，５２．５Ｏ；Ｈ，５．９５；Ｎ，３．Ｏ６実験値：
Ｃ，５２．３５；Ｈ，６．Ｏ８；Ｎ，３．ＯＯ製造例３
９７，７−ジトリフロロメチルー３−メトキシー１７−
メチル６，８−ジオキサモルフイナン（１Ｘｊ）塩化メ
チレン（５０ｍ１）中ＸＸ■塩基（４）．０１ｍ）の溶
液を塩化メチレン（２５７７１１）中ヘキサフロロアセ
トン（０．０１ｍ）の溶液で処理する。

１時間攪拌後、固形炭酸カリ（イ）．０１ｍ）を少量づ
つ添加し、攪拌を約３時間継続する。

反応混合物を水洗し、乾燥（Ｋ２ＳＯ３）し、濃縮した
ＩＸｊを得る。製造例４０７，７−ジトリフロロメチル
ー３−ヒドロキシー１７−メチルー６，８−ジオキサモ
ルフイナン（ＸＶｊ）実施例２の操作中その中て使用さ
れた化合物１Ｘａの代りに等モル量のＩＸｊを用いて標
題の化合物を得る。

実施例２８ジフマル酸３−メトキシー１７−メチルー７−（スピロ
シクロヘキサン）−６，８ージオキサモルフイナン（Ｉ
Ｘｋ）５０ｍ１のクロロホルム中■ａ塩基（０．００２
２ｒｒ１）、シクロヘキサノン（２３６ｍ９）及びｐ−
トルエンスルホゾ酸（４５６ｍｇ）の溶液を仏分子ふる
いを含有するソツクスレ抽出器を通して亀時間還流加熱
した。

この混合物を冷却し、希炭酸カリで処理した。クロロホ
ルム層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、沖過し、濃縮
して油としてＩＸｋを得た。この油を１−プロパノール
中２当量のフマル酸で処理して結晶性ジフマル酸塩を得
た；Ｍｐ２Ｏ２−２０４０Ｃ０分析、Ｃ２ｌＨ２９ＮＯ
３・（Ｃ４Ｈ４Ｏ）２として計算値：Ｃ，６Ｏ
．４８；Ｈ，６．４８；Ｎ，２．４４実験値：Ｃ，６Ｏ
．５６；Ｈ，６．６Ｏ：Ｎ，２．４Ｏ実施例２９フマル
酸水素３−ヒドロキシー１７−メチルー７一（スピロシ
クロヘキサン）−６，８−ジオキサモルフイナン（Ｘｋ
）実施例２に記載した操作をを使用してメチルホルムア
ミド中チオエトキシ化ナトリウムで化合物ＩＸｋ（塩基
）をＯ一説メチル化した。

化合物１Ｘｋを１−プロパノールー酢酸エチルから結晶
性フマル酸水素塩（酢酸エチル１ノ２モルを含有する）
として精製した；Ｍｐｌ３７−１４３含Ｃ０分析、Ｃ２
ＯＨ．ＮＯ３・Ｃ４Ｈ４Ｏ４・（Ｃ４Ｈ８Ｏ２）１１
２として計算値；Ｃ，６３．７９；Ｈ，７．２ｌ；Ｎ
，２．８６実験値：Ｃ，６３．７９：Ｈ，７．ｌ９：Ｎ
，３．ｌｌ実施例３０フマル酸水素１７−シクロプロピ
ルメチルー３ーメトキシー７−（スピロシクロヘキサン
）−６，８−ジオキサモルフイナン（ＸＩＶｍ）実施例
２９中記載したのと同様の操作を使用して■ｆから化合
物ＸＩＶｍを製造した。

化合物■Ｘｍを１−プロパノールから結晶性フマル酸水
素塩として単離した；Ｍｐｌ７９−１８（代）。分析、
Ｃ２４Ｈ３３ＮＯ３・Ｃ４Ｈ４Ｏ４として計算値：
Ｃ，６７．３ｌ：Ｈ，７．４７：Ｎ，２．８Ｏ実
験値：Ｃ，６７．３７；Ｈ，７．４４：Ｎ，２．７７実
施例３１フマル酸１７−シクロプロピルメチルー３−ヒ
ドロキシー７−（スピロシクロヘキサン）−６，８−ジ
オキサモルフイナン（ＸＶｍ）実施例２中記載した操作
を使用してジメチルホルムアミド中チオエトキシ化ナト
リウムで化合物ＸＩＶｍ（塩基）を脱０−メチル化した
。

Claims

【特許請求の範囲】１式Ｌ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｌ〔式中Ｒ＾１はＨ、▲数式、化学式、表等があります▼
、▲数式、化学式、表等があります▼、又は低級アルキ
ル（但しＲ＾６はＨ又はＣＨ＿３を表わす）であり、Ｒ
＾２はＨ、又は低級アルキルであり、Ｒ＾３はＨ又は低
級アルキルであり、Ｒ＾４とＲ＾５は同種又は異種であ
つて各々Ｈ又は低級アルキルであるか或いはＲ＾４とＲ
＾５が一緒になつてカルボニル又は炭素原子３乃至７個
をもつスピロシクロアルキルを表わす〕で示されること
を特徴とする化合物又はその製薬上許容される酸付加塩
。２式ＸＬ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ〔式中Ｒ＾１はＨ、▲数式、化学式、表等があります▼
、▲数式、化学式、表等があります▼、または低級アル
キル（但しＲ＾６はＨ又はＣＨ＿３を表わす）であり、
Ｒ＾２はＨ、又は低級アルキルであり、Ｒ＾３はＨ又は
低級アルキルであり、Ｒ＾４とＲ＾５は同種又は異種で
あつて各々Ｈ又は低級アルキルであるか或いはＲ＾４と
Ｒ＾５が一緒になつてカルボニル又は炭素原子３乃至７
個をもつスピロシクロアルキルを表わす〕で示される化
合物又はその製薬上許容される酸付加塩である特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。３Ｒ＾３がＨ、メチル又はエチルであり、Ｒ＾４とと
Ｒ＾５が同種又は異種であつて各々Ｈ、メチル、又はエ
チルであるか或いはＲ＾４とＲ＾５が一緒になつてカル
ボニル又は炭素原子３乃至７個をもつスピロシクロアル
キルを表わす特許請求の範囲第２項に記載の化合物。４Ｒ＾１がＨ、−ＣＨ＿３、▲数式、化学式、表等が
あります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼（但
しＲ＾６はＨ又はＣＨ＿３を表わす）であり、Ｒ＾２が
Ｈ、又はＣＨ＿３であり、Ｒ＾３がＨ又はＣＨ＾３であ
り、Ｒ＾４とＲ＾５が同種又は異種であつて各々Ｈ、又
はＣＨ＿３である特許請求の範囲第２項に記載の化合物
。５Ｒ＾１が▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
式、化学式、表等があります▼、又はＨであり、Ｒ＾２
がＨ又はＣＨ＿３であり、Ｒ＾３がＨ又はＣＨ＿３であ
り、Ｒ＾６がＨ又はメチルでありかつＲ＾４とＲ＾５が
Ｈ又はＣＨ＿３である特許請求の範囲第２項に記載の化
合物。６Ｒ＾１がシクロプロピルメチル、Ｒ＾２がＨ又はＣ
Ｈ＿３、Ｒ＾３がＨ又はＣＨ＿３、Ｒ＾４とＲ＾５がＨ
又はＣＨ＿３であり、酸付加塩が塩酸塩、酒石酸塩又は
フマル酸塩である特許請求の範囲第５項記載の化合物。７Ｒ＾１がシクロブチルメチル、Ｒ＾２がＨ又はＣＨ
＿３、Ｒ＾３がＨ又はＣＨ＿３、Ｒ＾４とＲ＾５がＨ又
はＣＨ＿３であり、酸付加塩が塩酸塩、酒石酸塩又はフ
マル酸塩である特許請求の範囲第５項に記載の化合物。
８Ｒ＾１がシクロブチルメチル又はシクロプロピルメ
チルであり、Ｒ＾２がＨ又はＣＨ＿３であり、Ｒ＾３が
Ｈ又はＣＨ＿３であり、Ｒ＾４とＲ＾５が一緒になつて
炭素原子３乃至７個をもつスピロシクロアルキルであり
、酸付加塩が塩酸塩、酒石酸塩又はフマル酸塩である特
許請求の範囲第４項に記載の化合物。９Ｒ＾１がシク
ロブチルメチル又はシクロプロピルメチルであり、Ｒ＾
２がＨ又はＣＨ＿３であり、Ｒ＾３がＨ又はＣＨ＿３で
あり、Ｒ＾４とＲ＾５がＣＨ＿３であり、酸付加塩が塩
酸塩、酒石酸塩又はフマル酸塩である特許請求の範囲第
５項に記載の化合物。１０（±）−１７−シクロプロピルメチル−７，７−
ジメチル−３−ヒドロオキシ−６，８−ジオキサモルフ
イナン又はその酒石酸塩、フマル酸塩又は塩酸塩である
特許請求の範囲第１項に記載の化合物。１１（−）−１７−シクロプロピルメチル−７，７−
ジメチル−３−ヒドロオキシ−６，８−ジオキサモルフ
イナン又はその酒石酸塩、フマル酸塩又は塩酸塩である
特許請求の範囲第１項に記載の化合物。１２（±）−シクロプロピルメチル−７，７−ジメチ
ル−３−メトキシ−６，８−ジオキサモルフィナン又は
その酒石酸塩、フマル酸塩又は塩酸塩である特許請求の
範囲第１項に記載の化合物。１３（−）−シクロプロピルメチル−７，７−ジメチ
ル−３−メトキシ−６，８−ジオキサモルフイナン又は
その酒石酸塩、フマル酸塩又は塩酸塩である特許請求の
範囲第１項に記載の化合物。１４Ｒ＾１がシクロプロピルメチル、Ｒ＾２がＨ又は
メチル、Ｒ＾３がＨ、Ｒ＾４とＲ＾５がＨであり、酸付
加塩が塩酸塩、酒石酸塩又はフマル酸塩である特許請求
の範囲第５項に記載の化合物。１５Ｒ＿１がＨであり、Ｒ＾２がＨ又は低級アルキル
であり、Ｒ＾３がＨ又はＣＨ＿３であり、Ｒ＾４とＲ＾
５が同種又は異種であつて各々がＨ又は低級アルキルで
あるかあるいはＲ＾４とＲ＾５が一緒になつてカルボニ
ル又は炭素原子３乃至７個をもつスピロシクロアルキル
である特許請求の範囲第２項に記載の化合物。１６Ｒ＾１がシクロプロピルメチルであり、Ｒ＿２が
Ｈ又はＣＨ＿３であり、Ｒ＾３がＣＨ＿３でありかつＲ
＾４とＲ＿５が水素であり、酸付加塩が塩酸塩、酒石酸
塩又はフマル酸塩である特許請求の範囲第５項に記載の
化合物。１７特許請求の範囲第１項に記載の化合物の本質的に
純粋な左旋性又は右旋性異性体。１８特許請求の範囲第２項に記載の化合物の本質的に
純粋な左旋性又は右旋性異性体。１９特許請求の範囲第３項に記載の化合物の本質的に
純粋な左旋性又は右旋性異性体。２０特許請求の範囲第４項に記載の化合物の本質的に
純粋な左旋性又は右旋性異性体。２１特許請求の範囲第５項に記載の化合物の本質的に
純粋な左旋性又は右旋性異性体。２２特許請求の範囲第１４項に記載の化合物の本質的
に純粋な左旋性又は右旋性異性体。２３特許請求の範囲第１６項に記載の化合物の本質的
に純粋な左旋性又は右旋性異性体。２４Ｒ＾１がシクロプロピルメチルであり、Ｒ＾２，
Ｒ＾３，Ｒ＾４およびＲ＾５がＨである特許請求の範囲
第１４項に記載の化合物の本質的に純粋な左旋性異性体
又はその塩酸塩、酒石酸塩又はフマル酸塩。２５Ｒ＾１がシクロプロピルメチルであり、Ｒ＾２，
Ｒ＾４およびＲ＾５がＨでありかつＲ＾３がＣＨ＿３で
ある特許請求の範囲第１６項に記載の化合物の本質的に
純粋な左旋性異性体又はその塩酸塩、酒石酸塩又はフマ
ル酸塩。