JPS591267B2 - チアジン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なチアジン誘導体およびその製造法に関す
る。

従来から多くの消炎鎮痛剤が知られているが、当該作用
に比較し毒性も高い欠点を有する。

本発明者は、多種にわたる化合物を合成し、その薬理作
用を検討していたところ、下記（Ｉ）式で表わされる４
−オキソー ２−（３−ヒドロキシー４−メトキシフェ
ニル）−２，３−ジヒドロー ５，６−ベンゾー １，
３−チアジンが極めて毒性が低く、しかも優れた消炎鎮
痛作用を有し、臨床的に有効であることを見い出し、本
発明を完成した。従つて、本発明の目的は毒性が低く、
優れた消炎鎮痛を有する新規な４−オキソー ２−（３
−ヒドロキシー ４−メトキシフェニル） −２，３−
ジヒドロー ５，６−ベンゾー １，３−チアジンを提
供せんとするにある。

他の目的は当該化合物を製造するための新規な製造法を
提供せんとするにある。

本発明の（Ｉ）式の化合物は次の反応式に従つて、ジチ
オサリチル酸アミド（■）を環元してチオサリチル酸ア
ミド（凹となし、次いでこれにイソバニリンを反応せし
めることによつて製造させる。

本発明の原料化合犠）は既に公知の化合物であり、例え
ば、チオサリチル酸を塩化第二鉄および濃塩酸と共に加
熱反応せしめてジチオサリチル酸となし、次いでこれを
ハロゲン化してジチオサリチル酸ハロゲニドとなし、更
にこれをアンモニアと反応せしめることによつて容易に
製せられる。

本発明方法は次の如くして実施される。ジチオサリチル
酸アミド（）の還元には、ジチオ化合物をチオール化合
物に変換するために通常使用される環元法が採用される
。

例えば、ジチオサリチル酸アミド（）をジオキサン等の
不活性溶媒に溶解し、亜鉛一塩酸と共に数時間反応させ
れば、還元反応が行われてチオサリチル酸アミド（１１
）を与える。斯くして得られるチオサリチル酸アミド（
１１０は空気の存在において直ちに酸化されて二量体を
生成するので、上記反応液を例えば酢酸エステル等で抽
出し、溶媒を留去し、これを更に精製して結晶化させる
ことなく、直ちに次の反応に付す。チオサリチル酸アミ
ド（］１１）とイソバニリン（ＩＶ）との反応は、エタ
ノール、ベンゼン等の不活性溶媒中４０〜７０℃の温度
で３０分乃至１．５時間行うのが好ましい。尚この反応
は反応容器中に炭酸ガスと乾燥塩化水素ガスを導入しな
がら行い、また反応によつて生ずる水を共沸によつて除
去するのが好ましい。本発明のチアージン誘導体（１）
は、低毒性で優れた消炎鎮痛作用を有し、臨床的に極め
て有効な化合物である。

以下これらの作用を優れた消炎鎮痛剤として知られてい
る〔応用薬理第６巻、第６号、第１４５７〜１４７８頁
（１９７２）〕メチアジン酸〔α−（１０−メチル−２
−フエノチアジニノり酢酸〕との比較において示ず〇（
４）急性毒性 Ｄｄ系マウスを１群８匹（雄５群、雌５群）とし、本発
明化合物を２０００，２４００，２８８０，３４５６お
よび５０００Ｔｒ１９／Ｋ９腹腔内投与し、その急性毒
性を調べた。

その結果、雌雄各投与群ともマウスの死亡例は全く認め
られず、自ずから本発明化合物のＬＤ５Ｏは少なくとも
５０００Ｔｎ９／Ｋ９以上である。従つて、メチアジン
酸のＬＤ６Ｏ約５００即に比較し、本発明化合物の急性
毒性は１／１０以下である。（Ｂ）鎮痛効果作用（Ｒａ
ｎｄａｌＩ−ＳｅｌｉｔｔＯ法）鎮痛測定器（１）ＧＯ
ＢａｓｉＩｅ社製）を用いて、正常疼痛閾値を示すラツ
トを予め選別し、１群５匹とし、その疼痛閾値を経時的
に測定した。

起炎物質として、１％カラゲニン懸濁液０．１面をラツ
ト後足右足鍍皮下に投与した。また、被検薬は起炎物質
投与１時間前に経口投与し、同一実験を２回繰り返し計
１０匹の平均値でメチアジン酸投与群と比較した。その
結果は表−１に示す如くである。

表−１から明らかな如く、本発明化合物は５０および１
００Ｔ１９／Ｋｇ投与で明らかに鎮痛作用が認められ、
メチアジン酸の疼痛閾値と経時的に比較すると、その値
は近値を示している。

つまり、両者の作用の持続時間および強さは概ね同傾向
を示している。（Ｃ）浮腫抑制作用（カラゲニン浮腫） ウイスタ一系ラツトを１群５匹として、後右足の容積を
測定した後、１％カラゲニン懸濁液０．１ｍ１をラツト
後右足足耶皮下に投与した。

投与後経時的にその容積を測定し、起炎物質投与前の値
より浮腫を算出し、対照群に対する抑制率を算出した。
被検薬はカラゲニン投与１時間前に経口投与し、同一実
験を２回繰り返し、計１０匹の平均値をメチアジン酸投
与群と比較した。その結果は表−２、表−３に示す如く
である。

表−２、表−３から明らかな如く、本発明化合物の浮腫
抑制作用は投与１時間後から顕著で５時間後でも作用が
持続し、対照薬であるメチアジン酸とほぼ同様の薬理効
果を示した。次に実施例を挙げて説明する。

実施例 ジチオサリチル酸アミド４９（０．０１３モル）をジオ
キサンに溶解させ、亜鉛２．４９（０．０３７モノリを
加えて攪拌しながら２Ｎ一塩酸４０ｄを滴加し、６時間
水浴上で加熱した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ４−オキソ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ
   フェニル）−２，３−ジヒドロ−５，６−ベンゾ−１，
   ３−チアジン２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるジチオサリチル酸アミドを環元して式▲数
   式、化学式、表等があります▼ で表わされるチオサリチル酸アミドとなし、次いでこれ
   にイソバニリンを反応せしめることを特徴とする式▲数
   式、化学式、表等があります▼ で表わされる４−オキソ−２−（３−ヒデロキシ−４−
   メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−５，６−ベン
   ゾ−１，３−チアジンの製造法。