JPS5913499B2 - ２−置換−５−アミノ吉草酸類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−置換−５−アミノ吉草酸類に関する。

さらに詳しくは、下記一般式（Ｉ）Ｒ、 １（Ｉ） ＮＨ２（ＣＨ２）３ＣＨＣＯＯＨ （上記一般式（Ｉ）中でＲ１は炭素数２０以下のフェニ
ル低級アルキル基もしくはナフチル低級アで表わされる
２−置換−５−アミノ吉草酸類に関する。

５−アミノ吉草酸から合成される５−グアニジノ吉草酸
エステル類は酵素阻害剤として知られて５ おり、（特
公昭４７−２１９７７）本発明化合物である２−置換−
５−アミノ吉草酸類をエステル化およびグアニジノ化し
て得られる２−置換−５−グアニジノ吉草酸エステルも
同様に酵素阻害作用を有することが期待される。

ｊ０例えば、５−グアニジノ吉草酸エステルである下記
式 ＼ Ｃ−ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ２ＣＯＯＲ／ （Ｒ＝□Ｃ００Ｃ２Ｈ５、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）で示される
化合物は抗トリプシン作用が強く、膵炎治療薬として知
られており、本発明方法で得られる２−置換−５−アミ
ノ吉草酸類は上記５−グアニジノ吉草酸エステル類の−
ＣＯＯＲのａ位に２５置換基をもつ類縁化合物合成の母
核となる。

本発明を詳細に説明するに、本発明化合物である２−置
換−５−アミノ吉草酸類は上記一般式（Ｉ）で表わされ
るが、上記一般式（Ｉ）中でＲ１ はベンジル基、フェ
ネチル基の炭素数２０以３０下のフェニル低級アルキル
基；１−ナフチルメチル基、２−（ｌ−ナフチル）エテ
ル基等の炭素数２０以下のナフチル低級アルキル基；フ
ェニル基；ナフチル基を表わす。本発明化合物である２
−置換−５−アミノ吉草３５酸類は種々の方法で製造さ
れるが、その１例として、下記反応式で表わされる製造
法を以下に説明） する。

すなわち上記一般式（）で表わされる３一置換−３−ア
ルコキシカルボニル−２−ピペリドンを加水分解するこ
とにより、２一置換−５−アミノ吉草酸類が得られる。

上記反応で原料として用いられる３一置換−３−アルコ
キシカルボニル−２−ピペリドンは上記一般式（）で表
わされるが、上記一般式（）中でＲ１は上記一般式（１
）中で定義したとおりであり、Ｒ２は通常炭素数２０以
下のアルキル基を表わす。

３一置換−３−アルコキシカルボニル−２−ピペリドン
は、α一置換−α−（２−シアノエチル）マロン酸エス
テルを水素活性化触媒存在下で接触還元することにより
得られる。

得られた３一置換３−アルコキシカルボニル−２−ピペ
リドンは必ずしも単離精製されることなく上記反応原料
として用いられる。３一置換−３−アルコキシカルボニ
ル−２−ピペリドンを加水分解すると、環開裂、脱炭酸
および脱アルコールにより目的とする２一置換−５アミ
ノ吉草酸類が好収率で得られる。

加水分解は酸を用いても、塩基を用いても良い。

加水分解の方法を詳述すると以下のとおりである。（１
）酸による加水分解酸としては硫酸、塩酸、リン酸等の
鉱酸が通常用いられるが、Ｐ−トルエンスルホン酸等の
有機強酸も使用される。

酸は３一置換−３−アルコキシカルボニル２−ピペリド
ン１当量に対し通常１当量以上使用されるが、後処理を
考慮すれば１〜５０当量が適当である。

反応温度は特に制限されないが、好ましくは５０〜２０
０℃の範囲である。

反応時間は反応温度および原料の種類によつて異なるが
、通常１０分から２時間である。

反応に際しては炭酸ガスの発泡が観察されるので、発泡
が生じなくなることをもつて反応の終了を知ることがで
きる。加水分解に必要な化学量論的な水の量は、３−置
換−３−アルコキシカルボニル−２−ピペリドン１モル
に対し２モルである。

反応を速やかに進行させるためには、３一置換−３−ア
ルコキシカルボニル−２−ピペリドンに対し３〜１００
倍（重量）の水を使用するのが好ましい。また、３一置
換−３−アルコキシカルボニル２−ピペリドンの溶解性
を高めるために水とともに有機溶媒を使用してもよい。
有機溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコー
ル類；ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類
が有効である。？）塩基による加水分解 塩基としては水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化バリウム、水酸化カルシウム等の一般的な無機強塩基
が使用される。

アルカリの使用量、反応条件等は酸による加水分解と全
く同様である。

ただし、塩基を使用する場合は炭酸ガスの発泡が観察さ
れない。反応終了後酸で中和し、室温〜２００℃の温度
で処理すると発泡が認められる。発泡が認められなくな
つたら以下に示す一般的後処理により２置換−５−アミ
ノ吉草酸類を単離する。単離方法としては一般のアミノ
酸を単離する常法が採用される。

すなわち、イオン交換樹脂を用いて脱塩する方法、ある
いは中和により酸または塩基を不溶性の塩（たとえば、
ＢａｃＯ３、ＣａｓＯ４、ＣａｃＯ３、ＡｇＣｌ等）と
して▲過により除去し、反応溶媒を留去する方法等であ
る。なお、中和により生成する塩が水に可溶である場合
には、反応液を適当な濃度に濃縮すると塩と２一置換−
５−アミノ吉草酸の結晶との混合物が得られる。塩等の
不純物を含む２一置換−５−アミノ吉草酸は水で再結晶
することによつて精製され得る。

以下実施例にて本発明化合物の製造法を具体的に説明す
る。

なお本発明に包含される化合物は、本発明の要旨を超え
ない限り、以下の実施例で合成された化合物に限定され
るものではない。

実施例 １ ３−フエニル一３−エトキシカルボニル−２ピペリドン
２４．７７（０，１モル）および４０％硫酸水溶液３５
０ｍ１を１１０℃で４時間撹拌しながら加熱する。

反応液を酸化カルシウムで中和し、不溶性無機物を▲去
し、▲液のＰＨを中性に調整したのち濃縮すると白色の
結晶残渣が得られる。この残渣を熱水に溶解し、活性炭
処理をして放置すると２−フエニル一５−アミノ吉草酸
の無色結晶が析出する。融点２４３〜２４５℃、収量１
７，２Ｖ（収率８９、１％）元素分析値：Ｃ，ｌＨｌ５
ＮＯ２として 実施例 ２ ３−（１−ナフチルメチル）−３−エトキシカルボニル
−２−ピペリドン１５．６７（０．０５モル）および６
Ｎ塩酸水溶液２５０ｍ１を５時間攪拌しながら１２０℃
で加熱する。

反応液を減圧下で濃縮し、あらたに水を加えてから２Ｎ
−アンモニア水で中和し加熱放冷すると、結晶が析出す
る。▲取した結晶を水から再結晶すると２−（１−ナフ
チルメチル）−５−アミノ吉草酸１水和物が得られる。
融点１７８℃、収量１０．５ｙ（収率７６．２％）元素
分析値：Ｃｌ６Ｈｌ，ＮＯ２・Ｈ２Ｏとして実施例 ３
３−（２−（１−ナフチル）エチル）−３−エトキシカ
ルボニル−２−ピペリドンを原料として使用し、実施例
２を繰返すと２−（２−（１−ナフチル）エチル）−５
−アミノ吉草酸１／２水和物が得られる。

融点１６７℃、収率７９％元素分析直：Ｃｌ７Ｈ２ｌＮ
Ｏ２ｌ／２Ｈ２０として実施例 ４３−ベンジル−３−
エトキシカルボニル−２ーピペリドン２６．１ｆ（０．
１モル）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５０ｍ１
を９５〜１００℃で６時間加熱したのち、２Ｎ塩酸で中
和してさらに９０℃で１時間加熱する。

反応液を留去すると食塩の混合した白色残渣が得られる
。この残渣に水を加えて加熱し活性炭処理すると、無色
結晶の２−ベンジル−５−アミノ吉草酸が得られる。融
点２１５℃、収量１６．２７（収率７８．２％）元素分
析値：Ｃｌ２Ｈｌ７ＮＯ２として

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ）（上
   記一般式（ I ）中でＲ＿１は炭素数２０以下のフェニ
   ル低級アルキル基もしくはナフチル低級アルキル基、フ
   ェニル基またはナフチル基を表わす。 ）で表わされる２−置換−５−アミノ吉草酸類。