JPS59144777A

JPS59144777A - ベンゾチアゼピン誘導体の光学分割法

Info

Publication number: JPS59144777A
Application number: JP1701583A
Authority: JP
Inventors: Noriaki Kamano; 釜野　徳明
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1983-02-04
Filing date: 1983-02-04
Publication date: 1984-08-18

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、ペンゾチアゼぎン誘導体であるラセミ型：α
−２−（ｐ−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５
−（２−ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒｒロー
１，５−ペンゾチアゼぎンー４（５Ｈ）−オンおよびそ
の類似化合物を光学分割して４体と１体とを製造する方
法に関する。

すなわち、本発明は、一般式■（式中、Ｒ１はＨまたは
０ＯＯＨ３を示し、Ｒ２は、ＨまたはＣＨ２０Ｈ２Ｎ（
ＯＨ３）２を示す）で表わされるベンゾチアゼピン誘導
体のラセミ体をキラル（Ｓ型またはＲ型）な大環状ポリ
エーテル（クラウン化合物）が均等に混合した吸着剤を
充填したカラムを用い、有機溶剤を展開剤とするカラム
クロマトグラフィーをおこない、光学分割することを特
徴とする、一般式■（式中、Ｒ１とＲ２は上記に同じ）
で表わされる光学活性ベンゾチアゼピン誘導体の製造法
に関するものであり、次に与えるフロシートによりその
特徴を示すものである。

（ラセミ体）Ｉ　　　　（光学活性０体と１体）■Ｒ，
＝ＨまたはｏｃｏｃＨ３；１’（２＝）（または０Ｈ２０Ｈ２Ｎ（ＯＨ３）２本発
明方法によって得られるｄ−α−２−（ｐ−メトキシフ
ェニル）−６−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミン
エチル）−２，３−ジヒドロ−１゜５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５ａ）−、ｄ−ｙ（一般式■で、Ｒ１＝＝　ｃ
ｏｃＪ（３、Ｒ＝　ＣＨ２０Ｈ２−Ｎ（Ｃ！Ｈ３）２　
）張剤・抗抑うつ剤・精神々経安定剤として臨床に用い
られている重要な薬物である。また、他の類似化合物の
６体〔一般式ＩＩにおいてＲ１＝　ＨとＲ２＝　Ｈ（化
合物１）、Ｒ１＝Ｈと、Ｒ２＝　０Ｈ２０Ｈ２Ｎ（ＯＨ
３逼（化合物６）およびＲ１＝　Ｃ００Ｈ３とＲ２＝　
Ｈ（化合物２）〕は、上述の化合物４の合成中間体であ
り、例えば化合物２をＮ−アシル化（ジメチルアミンエ
チル）しても、化合物６をアセチル化するだけでも容易
に化合物４が製造できる。このように、本発明に示され
るベンゾチアゼピン誘導体の光学分割法は、単に化学の
進歩を与えるのみでなく、医薬品をより新しい技術でよ
シ工業的に有利に製造できる方法を提供するものである
。

従来、ベンゾチアゼピン誘導体の直接光学分割は、たと
え光学活性有機酸や塩基を使用し、溶媒からの溶解度を
利用する方法でも、非常に困難である。そのため、必要
な６体−化合物４を製造するにあたり、その製造の数工
程前の合成中間体であるラセミ型：α−２−ヒＶロキシ
ー３−（ｐ−メトキシフェニル）−３−（０−ニトロフ
ェニル）−ゾロピオン酸を光学活性有機塩基を用いて光
学分割し、得られる６体のみを、つづくアミノ化・閉環
・Ｎ−アシル化・アセチル化などの工程に付し、目的物
を製造（特公昭５３−１８０３８号公報）している状態
である。本発明は、この工業的に不利な方法を改良し、
再検討、新しい方法を検討した結果、独創的なまた新し
いペンゾチアゼぎン誘導体の直接光学分割法を見出し、
本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明方法によれば、各種の方法で製造され
るベンゾチアゼピン誘導体を直接光学分割できるため、
製造途中の合成中間体の同定・収率向上など工場内の種
々な検討の必要もなく、よシ経済的な方法とも云える。

本発明の方法を述べれば、光学分割の目的のラセミ型：
ベンゾチアゼピン誘導体を適当な有機溶媒を用い、あら
かじめセットしたキラル（Ｓ型あるいはＲ型）な大環状
ポリエーテル（クラウン化合物）が均等に混合した吸着
剤の充填したカラムに展開・溶出させ、カラムクロマト
グラフ分画をおこなうことで光学分割を完成する。もし
、キラルな大環状ポリエーテルとしてＳ型を用い、例え
ばクロロホルムまたはそれを含有する溶媒で展開させる
と、一般式■で表わされるラセミ体のうち、６体はカラ
ム中でＳ型大環状ポリエーテルとりガントし、錯体を形
成するので１体よシ溶出がおくれ、かくして両者を光学
分割するととができる。

一方、キラルな大環状ポリエーテルとしてＲ型を用いる
と、溶出の順位はまったく逆転し、同じように両者を分
離することができる。溶出に用いる有機溶媒としては、
クロロホルムなどハロゲン化炭化水素１テトラヒドロフ
ラン、ベンゼン、トルエン、ＤＭＳＯ，シクロヘキサン
、酢酸エチルなどおよびこれらにアルコール類あるいは
アセトン類を含有させた溶媒も利用できる。カラムに充
填する吸着剤としては、普通のシリカゾル、アルミナ、
フロリジルまた６−アミンプロピルシリカなども適当で
あり、さらに、これらをセライトなどに混合させること
もできる。

このようにして、本発明方法によれば、簡単な操作で６
体と１体とが容易に分割でき、溶出液を採集し、濃縮す
る。従って本発明方法は、光学分割と精製とを同時にお
こなっていることになり、とのことは特徴の一つと云え
る。このカラム系をもし組織化して自動化すると、さら
に大量生産ができ、よυ経済的である。また、例えば、
カラムクロマトグラフィーの途中で各溶出液をサンプリ
ングし、チェックすることも可能である。このチェック
の方法として熱検出法、ＵＶ法またオリジ織にカラムシ
ステムを組織し上記の各種チェックを併用させると分離
不充分な試料を再び溶出させることが出来るからむだが
省け、より高純度のしかも指定された光学分割体だけを
とシ出すこともできる。

本発明方法で用いるキラル々大環状ポリエーテル（クラ
ウン化合物）としては、次のようなものがあり、使用に
際し任意に選択できる。

＼＼−一一一かようにして、本発明方法によシ得られるｄ−α−２−
（ｐ−メトキシフェニル）−６−アセトキシ−５−（２
−ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（化合物４）は
、その塩酸塩として錠剤・散剤などの剤型に成型し、臨
床に提供できる。また、他の６体すなわち、化合物１、
化合物２および化合物３は、いづれも公知の方法を用い
て化合物４に誘導できる。

次に、不発明方法を実施例をもって説明する。

〈実施例１〉（ａ］　　ｄぎ一α−２−（ｐ−メトキシフェニル）−
６−アセドキンー５−（２−ジメチルアミンエチル）−
２，６−シヒドロー１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン（ｍｐ、　１８８−１８９°Ｃ）の１ｙを少
量のクロロホルム・メタノール（９：１）に浴解し、少
量のシリカケゞルとミックスし、乾燥してのち、あらか
じめセットしたタイプＤのキラル（Ｓ型）な大環状ポリ
エーテル（ｎ＝５、Ｒ＝　Ｒ’−Ｃ！Ｈ２−ＯＣＨ２Ｃ
ＯＯＨ）が均等に混合した吸着剤（ポリエーテル５ｇを
クロロホルム溶解し、シリカゲル６０ｇと混合したのち
風乾し、ついで１１０°で３０分乾燥した）を充填した
ドライカラム（径３．０　ｃｍφＸ　９０　ａｍ　）の
上部に平に置き、さらに上部に新しいシリカゲルを置い
てから綿でおさ支た。ついで、このドライカラムをはじ
めにクロロホルムで、ついでクロロホルム・メタノール
系で溶出すると、はじめの方のフラクションから１体の
α−２−（ｐ−メトキシフェニル）−ろ−アセトキシ−
５−（２−ジメチルアミンエチル）−２，６−シヒドロ
ー１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オｙ（０，
４９６，！ｉ’）Ｃｍｐ、２０５−２０６°　（エタノ
ール）；〔α１２３−−９５．９゜（ａ　＝　０．５　
’Ｏ、メタノール）〕が得られ、あとのフラクションか
ら一方の６体（０，４９８ｇ）［ｍｐ、２０６−２０７
°　（エタノール）；〔α：ｐ３−→−９６．５°　（
ｃ＝０．６０、メタノール）〕が溶出した。

（ｂｌ　　上述（ａｔにおいて、キラルな大環状ポリエ
ーテルとして、タイプＤＯＲ型（ｎ−４、Ｒ＝＝　Ｒ’
＝＝ＣＨ２０ＣＨ２Ｃ００工（）を用いてセットしたシ
リカゲルにドライカラムを用いて同様にクロマトグラフ
分画し、はじめのフラクションから６体（０，４９７，
９’）（ｍｐ、　２０６−２０７°Ｃ）を、おくれたフ
ラクションから１体（０，４９，ｌ　）　（ｍｐ、　２
’０５−２０６℃）を分離した。

〈実施例２〉ｄｌ−α−２−（ｐ−メトキシフェニル）−３−ヒドロ
オキシ−２，３−ジヒＶロー１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン（ｍｐ、１９５−１９８°Ｃ）１．
＠をあらかじめセットしたキラルな大環状ポリエーテル
としてタイプＤＯＲ型（ｎ＝４、Ｒ＝　Ｈ、Ｒ’　＝　
０Ｈ２００Ｈ２０００Ｈ）の混合するシリカゾルカラム
（実施例１（ａ）と同様に充填した）を用いてクロロホ
ルムおよびクロロホルム・メタノール混合溶液で溶出す
るとき、α−２−（ｐ−メトキシフェニル）−３−ヒド
ロオキシ−２，６−シヒドロー１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オンの６体（０，４９８ｇ）　Ｃｍｐ
−１９６°−１９８°（エタノール）；〔α〕２３＝＋
　１２８．８°　（０＝　０．４８５、エタノール）〕
と４１体　０．４９７　ｇ）　Ｃｍｐ、　１９５°−１
９７°（エタノール）；〔α）２３　＝−１２８，５°
　（ｃ＝０．４８５　、エタノール）〕が分離して得ら
れた。

〈実施例６〉ｄｌ−α−２−（ｐ−メトキシフェニル）−６−ヒドロ
キシ−５−（β−ジメチルアミノエチル）−２，６−ゾ
ヒげロー１．５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
（油状物）１ｇをあらかじめ用意したキラルな大環状ポ
リエーテルとしてタイプＥ（Ｓ型）を用いて充填したシ
リカゲルカラム（実施例１（ａｌと同じ）中に通導、ク
ロロホルムおよびクロロホルム・メタノール系溶媒を用
いてクロマトグラフィーをおこないｄ−α−２−（ｐ−
メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５〜（β−ジメ
チルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（０，４９６、！ｉ！
　）　［ｍｐ。１２３１２５°Ｃ（メタノール）；〔α
）２３−＋　９５．０°ＣＯ＝　０．５０、メタノール
）〕と一方の１体（０，４９４，９）　Ｃｍｐ。

１２２−１２４℃（メタノール）：〔α〕２３＝Ｄ −９５，５°　（Ｃ＝　０．４８８、メタノール）〕を
得た。

代理人　浅　　村　　　皓外４名７０３−

Claims

【特許請求の範囲】一般式Ｉバ２（式中、Ｒ１はＨまたは０ＯＯＨ，を示し、Ｒ２はＨｌ
または０Ｈ２０Ｈ２Ｎ（ＯＨ３）２を示す）で表わされ
るベンゾチアゼピン誘導体のラセミ体を、あらかじめセ
ットしたキラル（Ｓ型またはＲ型）な大環状ポリエーテ
ル（クラウン化合物）が均等に混合した吸着剤を充填し
九カラムを用い、有機溶剤を展開剤とするカラムクロマ
トグラフ分画をおこない、光学分割することを特徴とす
る、一般式■（式中、Ｒ１とＲ２は上記に同じ）で表わ
される光学活性ペンゾチアゼぎン誘導体の製造法。