JPS59155393A - カチオン性テクネチウム（ｉ）錯体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 に詳しく（ま、心筋暫流のン地定または虚血およ乙・使
塞の診断に有用で、下記一般式（１って示される新規な
錯体に関する。

〔式中、Ａはアニオン−ｎはｌ　、２．３または６、お
よびｎか１のときＬは式： ％式％ の六叱配位子（　ｈｃｘａｄｅｎｔａｔｅ　ｌｉｇａｎ
ｄ　）、ｎが２のときＬは式： ％式％［ の王座配位子、ｎが３のときＬは式一 の皿座配位子、およびｎが６のときＬは式：の一座配位
子であって、Ｘはリンまたはヒ素、各に□基はそれぞれ
同一もしくは異なってアルキルまたはアリール基−およ
び各Ｑはそれぞれ独立して−（ＣＩ−■２篇−基または に３ は同一もしくは異なってそれぞれ水素、アルキルまたは
ハロケン）である−〕 本明細書を通じて、用いる語句「アリール」とは−フェ
ニルおよび１．２または３個のアルキルまたはハロゲン
基で置換したフェニルを指称する。

本明細書を通じて用いる語句「アルキル」とは、炭素数
１〜４のアルキル基を指称する。アルキルとしてはメチ
ル、エチル−ｎ−プロピル−イソフロピルーｎ−ブチル
、イソブチルおよびＬ−ブチルか包含される。

詔−句「ハロゲン」とは、弗素、塩素、臭素および沃素
を指称する。

語句「アニオン」とは−医薬的に許容しうるアニオンを
指称する。その具体例としては、ハロゲン−バークロレ
ートイオン（ＣＩ！０４　　）−ヘキサフルオロホスフ
ェートイオン（ＰＦ６　　）　、テトラフルオロボレー
トイオン（ＢＦ４−）およびチオシアネートイオン（Ｓ
ＣＮ−）か−挙けられる。

米国特許第４３７４８２１　（１９８３年２月２２日特
許）に、下記構造式の心筋映像剤が開示されている。

　ＯＰ ＯＰ ／＼　／＼ Ｒ３Ｒ，４Ｒ３Ｒ４ ３式中、Ｑは−（ＣＨ２）ｎ（ｎは２〜８、好ましくは
２〜５）結合基または１．２−フェニレン結合基−例え
ば 低級アルキルまたはハロゲンから選はれる）−Ｒ１、Ｒ
２−Ｒ３およびに４は同一もしくは異なって−それぞれ
独立して水素、低級アルキルまたはフェニル−およびＡ
はアニオン基である。テクネチウムは＋５の酸化状態に
ある。〕 トイチェおよびクラパンのヨーロッパ特許出願第００３
８７５６号に一心臓ネカチフ映像剤として有用なテクネ
チウム−９９０１のカチオ７性親浦性錯体が開示されて
おり、かかる錯体は正常な６曙に蓄積し、正常組職の比
較的ホットなバッククランド（ｈｏｔ　ｂａｃｋｇｒｏ
ｕｎｄ　）に対しコールド領域の梗塞を視覚する。

上記テクネチウム−９９ｍの錯体は、親油性配位子およ
び全カチオン電荷を有り、、式：（式中、各りは同一も
しくは異なってテクネチウム−９９ｍカチオンを強固に
キレート化する親油性配位子、および３つのＸは同一も
しくは異なって一価アニオン配位子である）で示される
。この錯体の具体例としては、ｇ　ｇ　ｍ−Ｔｃ　（ｄ
ｉａｒｓ　’）２Ｘ２＋こｄｉａｒｓ　ハｏ−Ｃ６Ｉ−
１４（Ａｓ　（ＣＨ３）、、、２−）２　（０フェニレ
ンビス（ジメチルアルシン））およびＸ２ハＣＩまたは
Ｂｒ″１〜好ましい心筋映像剤のｔｒａｎｓ−９９１ｎ
−’Ｉ−ｃ（ｄｍｐｅ）２Ｃ１２［ｄｅｍｐｅは（ＣＩ
−１３）２Ｐ−ＣＦ１２Ｃ■−Ｉ２−Ｐ（ＣＩ１３）２
〕および９９　ｍ　−Ｔｃ　（テトラホスノＣ１２〔テ
トラホスは１）（ＣＩ−１２ＣＩ−１２Ｐ（Ｃ６Ｉ−１
５）２）３〕が包含される。これらの錯体のテクネチウ
ムは＋３の酸化状態にある。

２つのアブストラクト（Ｊ　、　Ｎｕｃｌ　、　Ｍｅｄ
、、　２３（５）：１６〜１７頁およびＪｕｌｉｃｈ、
　Ａｕｇｕｓｔ　　２３〜２７．１９８２．３１９〜３
２０頁）において−ショーンズらは各種のインニトリル
配位子を含有する一群′のテクネチウム錯体を開示し、
これらの錯体のテクネチウムは＋１の酸化状態にある。

かかる化合物は心臓ネカチフ映像剤として有用である。

ロックはテクネチウム化学に関係するアブストラクト（
Ｊｕｌｉｃｈ　、　Ａｕｇｕｓｔ　２３〜２７　、　］
　９８２゜３１８頁）において−＋１酸化状態のテクネ
チウムについて言及している。

本発明化合物は、テクネチウム−９９ｍをそのパーテク
ネテートイオンの形状（該形状は商業上入手しうるテク
ネチウム−９９ｍ親−子発生器から得られる）で使用し
て得ることかできる。かかるテクネチウムは＋７の酸化
状態にある。この種の発生器を用いるパーテクネテート
の発生については一米国特許第３３６９１２１および３
９２０９９５により詳しく記載されている。これらの発
生器を通常、塩溶液で溶離し、パーテクネテートイオン
をナトリウム塩で得る。

本発明化合物を製造するには、パーテクネテートイオン
（塩の形状で）を配位子（Ｌ）の存在下に加熱して還元
する。還元は化学的還元剤（例えば硼水素化ナトリウム
、塩化錫または次亜硫酸ナトリウム）°の存在下で行う
ことができる。この反応に用いる溶媒系はとくに制限さ
れないが、メタノール、エタノール−またはこれらのい
ずれかと水との混合物か好ましい。化学的還元剤（配位
子以外）が存在しない場合、加圧容器内にて約１００°
Ｃ以上の温度で反応を行うことが好ましい。化学的還元
剤を添加使用する場合、反応は還流条件下で行うのが好
ましい。

また反応混合物は、パーテクネテートー配位子、化学的
還元剤（任意）および溶媒に加えて、塩形状のアニオン
”　Ａ　”をも含有する。

上記還元反応を実施するに際し一配位子（Ｌ）とパーテ
クネテートイオンのモル比は、約６：１以下であっては
ならない。使用する配位子の過剰分が多くなると、媒介
物（ｃａｒｒｉｅｒ　）の無い生成物か多くなる。アニ
オン（Ａ）の濃度は臨界的でない。しかしながら−アニ
オンは塩素が好ましく、該塩素はパーテクネテートイオ
ンを添加した後。

０．１５モルの等張濃度を付与するのに十分な量の塩化
ナトリウムとして存在させる。

本発明化合物は一心筋潅流を測定したり、虚血。

や梗塞の診断に使用することができる。一本発明化合物
〔■〕を用いるには、先ずこれを投与用の医薬的に許容
しうる媒体（例えば食塩水または食塩水とエタノール、
プロピレングリコールもしくはグリセロールとの混合物
−あるいは水性媒体）に溶解もしくは懸濁する。また配
合物は−アルキルパラベン（例えばメチルパラベンおよ
びプロピルパラベン）などの保存剤や可溶化剤（例えば
ポリビニルピロリドン、エチレングリコールジステアレ
ート、グリコールおよびフェニルサリチル酸）を含む各
種のアジュバントを含有することができる。

心筋の映像は一標準スキャニング法を用いて実施するこ
とができる（例えはアンドレス、Ｊ、Ｆ、ら、Ｎｕｃｌ
ｅａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　、　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏ
ｎｓ　、　ニューヨーク−１９７７参照）。

次に挙ける実施例は、本発明の具体例である。

実施例１ テクネチウム（■）トリスＣヒス（１，２−ジメチルホ
スフィノ）エタン〕バークロレートの’ｌＪ４ニー水冷
却コンデンサー、入口−出口管および撹拌棒を具備する
１　０　＝、２２０丸底フラスコに、アンモニウムパー
テクネテート（２１，３３■）、リチウムバークロレー
ト（１６゜１８■）およびメタノール（１，０，ｅ）を
入れる。かかる装置に窒素をフラッジし、次いてフラス
コにビス（１，２−ジメチルホスフィン）エタン（１、
Ｑ　ｍｅ　）を加える。反応混合物を２時間還流し、次
いでフラスコに硼水素化す）　ＩＪウム（約５　ｑ’　
）を加える。更に２時間の還流後−コンデンサーを取外
し一溶液を加熱して乾固せしめる。得られる固体をメタ
ノールに溶解し〜生成する沈殿物を沖去し、減圧濃縮し
て標記化合物を得る。室温に冷却後、生成物を温メタノ
ール／水混合物より再結晶する。

実施例２ テクネチウム（■）トリス〔ビス（１，２−ジメチルホ
スフィ／）エタン〕ホスホラス・ヘキサフルオライド塩
の製造ニ一 方法■ テクネチウム（■）トリス〔ビス（１，２−ジメチルホ
スフィン〕エタン〕バークロレートをメタノールに溶解
し、リチウムホスホラスへキサフルオライドを加えて標
記化合物を得、これを温メタノール／水混合物より再結
晶する。

方法■ コンデンサーを具備する５　０　ｍｌ　３ツロフラスコ
に、アンモニウムパーテクネテー）（１５０，２７ｍｇ
）、ナトリウムホスホラスへキサフルオライド、（約２
０ｍｇ）、９５％エタノール（２０ｍｅ　）および水（
５ｍｅ　）を加える。溶液を磁気撹拌棒で攪拌し、その
間混合物上に窒素を約３０分間吹込む。

ビスＣ（１，２−ジメチルホスフィン）エタン〕（３、
５ｍｅ　）を血清隔壁を介してガラス注射器より注入し
一溶液を約２時間加熱する。約ｌ　ＯＱ　ｍｙの硼水素
化ナトリウムを加え、加熱を約４時間続行する。コンデ
ンサーを取外し一溶液をほとんど蒸発乾固せしめる。メ
タノール（３０、、、ｅ　）を加え、加熱せずｌり攪拌
を続ける。溶液をフリットガラスフィルターて諏過し、
炉液に約２０　ｍｅの水を加える。

溶液をホットプレート上で濃縮し、冷却し、更に約２０
ｒｎｇのナトリウムホスホラスへキサフルオライドを加
えて、沈殿物を形成する。沈殿物を集め、ホットなメタ
ノール／水より再結晶して結晶生成物を得る。

実施例３ テクネチウム（Ｉ）トリス〔ビス（１，２−ジメチルホ
スフィン）エタン〕フルオライドの製造ニー水冷却コン
デンサーおよび撹拌棒を具備する５０丸底 ｍｅ３ツロＩラスコに、アンモニウムパーテクネテート
（１’５０．４７■）、弗化ナトリウム（０，３４２２
ｙ）および無水エタノール（３０ＩＩｌｅ）を入れる。

かかる装置に窒素を３０分間フラッジし、次いでビス〔
（１，２−ジメチルホスフィノ〕エタン〕（２、５ｍｅ
　）を加える。反応混合物を４時間還流し一硼水素化ナ
トリウムを加える。混合物を更に２時間還流し、コンデ
ンサーを取外し一溶液を加熱下で濃縮乾固せしめる。生
成する固体をメタノールに溶解し、不溶′沈殿物をｔ去
し、ｐ液を減圧下で濃縮乾固して標記生成物を得る。

実施例４ テクネチウム（■）トリス〔ビス（１，２−ジメチルホ
スフィン）エタン〕プロミドの製造ニービス（（１，２
−ジメチルホスフィノ）エタン〕（３００μｌ）、９５
％エタノール（５７０μ１）−１Ｎ−臭化水素（５０μ
ｌ）およびナトリウムノ々−テクネテート（２００μｌ
）を血清バイアルに加え、１３０°Ｃに６０分間加熱し
一室温まで冷却せしめ、１、ＱｍｅのＯ，１５Ｎ−塩水
および３　ｍｅの殺菌水で希釈する。混合物を疎水性の
０．２ミクロン殺菌フィルターで沖過して一以下に報告
する生物分布（ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　’）
研究に用いる生成物を得る。

Ｓｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌ　ｅｙ雄ラット（２００〜
３００り）に、食物と水を任意に与える。エーテル麻酔
下で、一定用量（０，１０、ＭのＯ，ｌ　Ｑｎｌ　ｃｉ
　／溶液ｍｅ　）の試験化合物を外部頚静脈を経由して
投与する。

かかる注射後５分、２０分、６０分および１８０分の各
時点で、４匹のラットに再度エーテル麻酔を行い、大動
脈から血液試料を抜取り、心臓、肺、肝臓、賛同、肺臓
、大腿骨、筋肉、甲状腺、脳および副腎を解剖摘出する
。各組織の重量を測り、次いてニューフレア・シカコの
オートカンマ分光光度計にて、適当な適正容量の対象標
準と共に数をかそえ、これによって臓器当りの注射用量
パーセントおよび組織１７当りの注射用量パーセントの
結果を表示することかできる。心臓と組織の比率は一血
液、肺および肝臓に対し１グラム当りの基材に基つき計
算する。

結果を下記に示す。各ポイントは４匹の平均上標準偏差
である。

心臓　　　肺　　　肝臓

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式− ５式中−Ａはアニオン−ｎは１，２．３または６、およ
   びｎか１のときＬは式 ％式％ の水圧配位子、ｎが２のときＬは式： Ｒ，ＲＩＲｌ の玉座配位子、ｎが３のときＬは式： ％式％ の皿座配位子へおよびｎが６のときＬは式：Ｒ−Ｘ−Ｒ
   １ １ の−座配位子てあって−Ｘはリンまたはヒ素、各Ｒ０基
   はそれぞれ同一もしくは異なってアルキルまたはアリー
   ル基、および各Ｑはそれぞれ独立して＝（ＣＨ２）ｍ−
   基または １＜−３ Ｒ３は同一もしくは異なってそれぞれ水素、アルキルま
   たはハロゲン）である〕 て示される錯体。 ２、ｎか３およびＬが式： ％式％ の配位子である前記第１項記載の錯体。 ３、Ｑが−（ＣＨ２）ｒＴｌ−である前記第１項まタハ
   第２項記載の錯体。 ４．ｒｎが２である前記第１項−第２項または第３項記
   載の錯体。 ２項記載の錯体。 ６、各Ｒ１基がメチルおよびＱか−（ＣＩ−１２）２−
   である前記第１項、第２項−第３項または第４項記載の
   錯′体。 ７、ｎか６およびＬか式：　　ＲＩＸ　Ｒ１ｋ］ の配位子である前記第１項記載の錯体。 ８、各に０基かメチルである前記第７項記載の錯体。 ９ｎか２およびＬか式： ％式％］ の配位子である前記第１項記載の錯体。 １０、各に０基がメチルである前記第９項記載の錯体。 １１、ｍが２である前記第９項または第１０項記載の錯
   体。 １２、　　ｍが３である前記第９項または第１０項記載
   の錯体。 １３．０が１およびＬが式： ％式％ の配位子である前記第１項記載の錯体。 １４、各に０基がメチルである前記第１３項記載の錯体
   。 １５、ｍが２である前記第１３項または第１４項記載の
   錯体。 １６、　　ｍか３である前記第１３項または第１０項記
   載の錯体。 １７、ｎが１およびＬが式− ＲＩＲ」 の配位子である前記第１項記載の錯体。 １８　　各Ｒ１基かメチルであるｎ、ｌ記第１７項記載
   の錯（本。 １９、　　Ｉｎか２である：４”Ｊ　Ｗ己第１７項また
   は第１８項記載の錯体。 ２０、　　ｍか３であるＮｔｉ記第１７項または第１８
   項記載の錯体。