JPS5925397A - 心筋イメ−ジ剤および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は心筋イメージ（映像）剤および方法、更に詳し
くは、心筋潅流の測定および虚血や梗塞の診断並びに肝
臓や腎臓のイメージ剤として有用な、下記構造式で示さ
れる新規テクネチウム錯体に関する。

Ｒ３Ｒ４Ｒ３Ｒ４ 〔式中、Ｑは−（ＣＨ２）。−（ｎは２〜８、好ましく
は２〜５）結合基または１，２−フェニレン結紐アルキ
ルまたはハロゲンから選ばれるもの）、ｋ□、　Ｒ２、
Ｒａ　およびＲ４は独立して同一または異なり水素、低
級アルキルまたはフェニル、およびＡはアニオン基であ
る〕 このように本発明の化合物は、式； ％式％ 本明細書で用いる語句「低級アルキル」または「アルキ
ル」としては、炭素数１２以下、好ましくは１〜８の直
鎖および分枝鎖基の両方が包含され、例えはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、【−ブチル、
イソブチノペペンチノヘヘキシル、イソヘキシル、ヘプ
チノｕ、４．４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２
．４−　トＩＪメチルペンチル、ノニル、デシル、ウン
デシル、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体、並ひに
かかる基のハロ置換基（Ｆ、　Ｂｒ、　ＣｉもしくはＩ
またはＣＦ３なと）、アルコキシ置換基、アリール置換
基、アルキル−アリール置換基マたはハロアリール置換
基を有するものが挙げられる。

本明細書で用いる語句「ハロゲン」または「ハロ」とは
、塩素、臭素、弗素または沃素を指称し、Ｃ１またはＢ
ｒか好ましい。

語句「（ＣＨ２）。」としては、ノルマル鎖に２〜８個
、好ましくは２〜５個の炭素を有する直鎖または分枝鎖
基か包含され、これらは１つもしくはそれ以上の低級ア
ルキル置換基を有していてよい。（ＣＨ２）ｎ基の具体
例としては、ＣＨ２ＣＨ２、（ＣＨ２）３、（ＣＨ２）
４、（ＣＨ２）５、（ＣＲ２）６、（ＣＲ２）７ＣＨ３ ＣＨ３ＣＨ３ＣＨ３ −ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ−等か包含される。

１ ＣＨ３ＣＨ３ 式ＣＩ）の化合物にあって、ｑか（ＣＨ２）２で、Ｒ１
、Ｒ２，に３およびに４かそれぞれメチル、エチノペ　
ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはフェニルである化れぞ
れ水素）で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびに４がそれぞれメ
チルもしくは上記挙げた他のアルキル基のいずれかまた
はフェニルである化合物が好ましい。

トイチェおよびグラパンのヨーロッパ特許出願第００３
８７５６号に、心臓ネガチブイメージ剤として有用なテ
クネチウム−９９ｍのカチオン系親油性錯体か開示され
ており、かかる錯体は正常な心臓に蓄積し、正常組織の
比較的ホットなバックグランド（ｈｏｔ　ｂａｃｋｇｒ
ｏｕｎｄ）に対しコールド領域の梗塞を視覚する。

上記テクネチウム−９９ｍの錯体は、親油性配位子およ
び全カチオン電荷を有し、式：％式％ （式中、各りは同一もしくは異なってテクネチウム−９
９ｍカチオンを強固にキレート化する親油性配位子、お
よび３つのＸは同一もしくは異なってｍ個アニオン配位
子である）で示される。この錯体の具体例としては、９
９　ｍ−Ｔｃ　（ｄｉａｒｓ）２Ｘ２＋（ｄｉａｒｓは
ｏ　Ｃ６Ｈ４（Ａ　ｓ　（ＣＨａ　）　２　）　２　（
０フェニレンビス（ジメチルアルシン））オよびＸ２ハ
ＣＩまたはＢｒ’）　、好ましい心筋イメージ剤のｔ　
ｒａｎｓ−９９ｍ　−Ｔｃ　（ｄｍｐｅ）２Ｃｇ２”（
ｄｍｐｅは（ＣＨ３）２Ｐ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｐ（ＣＨ３
）２〕および９９ｍ−Ｔｃ（テトラホス）Ｃｅ２＋〔テ
トラホスはＰ（ＣＨ２ＣＨ２Ｐ（Ｃ６Ｈ５）２）３〕が
包含される。

上記錯体は、以下に示す手順を用いトイチェおよびグラ
パンによって製造される。即ち、配位子およびテクネチ
ウム−９９ｍ（パーテクネテートイオンまたはその還元
誘導体の形状で）を先ず、単相または二相システムにお
いてテクネチウムに対し大過剰（好ましくは４倍以上）
の親油性配位子を用い踏台する。得られる錯体を単離し
、標準クロマトグラフィ法で精製する。最後に、′精製
した１錯体を薬理的に許容しうる投与ビヒクルに溶解（
または懸濁）する。トイチェおよびグラパンが提案した
ビヒクルとしては、塩水ビヒクル、エタノール／塩水（
５０１５０）ビヒクル（エタノールの濃度を変える）、
エタノールを他の有機部分（プロピレンクリコール、グ
リセロールまたはジメチルスルホキシドなど）に置換し
たビヒクル）、またはミセル中の放射性薬剤の可溶化に
基つくビヒクルが挙げられる。

本発明の各種化合物は、以下のようにして製造される。

式ＣＩ）の化合物は、アンモニウムパーテクネテート（
ＶＩＩ）　（ＮＨ４ＴＣＯ４）を好ましくハアニオン○ （Ａ　　）源および不活性有機溶媒（アセトン、塩化メ
チレン、メタノールまたはエタノールなど）の存在下、
式： の過剰の配位子（！　ｉｇａｎｄ）と還流温度で反応さ
せることにより製造することができる。反応は約３０〜
１８０℃、好ましくは約３０〜１３０’Ｃの温度で行な
う。

上記反応の実施に際し、配位子ＣＩＶ）　　をこれとア
ンモニウムパーテクネテートのモル比か約２，５：１〜
１０：１、好ましくは約３：１〜５：１、最適には約４
：１の範囲内となるように使用する。

アニオンの濃度は臨界的でないが、該濃度は実際には配
位子交換反応の速度を調節するものであり、テクネチウ
ム−９９ｍを加えた後０．５モルの濃度を付与するのに
十分な量でアニオンを存在させるのが好ましい。

また配合物は、アルキルパラベン（例えばメチルパラベ
ンおよびプロピルパラベン）などの保存剤や配位子の可
溶化剤（例えばＰ　ｖＰ、エチレングリコールジステア
レート、グリコールおよびフェニルサリチル酸）を含む
各種のアジュバントを含有することができる。

本発明化合物の形成に使用しうる配位子の具体例として
は、以下のものが包含される。

の、”ｄｍｐｅ″としても公知のビス（１，２−ジメチ
ルホスフィ／）エタン、 式： の、’ｄｉｐｈｏｓ″としても公知のビス（１，２−ジ
フェニルホスフィノ）エタン、 式： ％式％） 式： の１．”ｄｅｐｅ”としても公知のビス（１，２−ジエ
チルホスフィノ）エタン、 式： の、’ｄｐｐｅ’としても公知のビス（１，２−ジ−ｎ
−フロビルホスフィノ）エタン、 式： の、’ｄｂｐｅ”としても公知のビア、（１，２−ジ−
ｎ−ブチルホスフィノ）エタン、 の０−フェニレンビス（ジメチルホスフィン）、の０−
フェニレンビス（ジヒドロホスフィン）。

上記配位子は具体例であって、式ＣＩＶ）　　の範囲に
属する配位子のいずれも使用しうろことが理解されよう
。好ましい配位子はｄｍｐｅ　、　ｄ　１−ｐｈｏ　ｓ
および０−フェニレンビス（ジメチルホスフィン）テあ
る。

上述の如＜、アニオン（Ａ）はアンモニウムパーテクネ
テート（Ｖｎ）を配位子に加えると存在する。アニオン
（塩の形状で）は好ましくは、ノ＼ロゲ７　（Ｃｌ−１
Ｂｒ−１Ｆ−またはＩ−など）、ＣｌＯ４−１ＰＦ−１
ＢＦ４−１ＳＣＮ−または他の医薬的に許容しうるアニ
オンを包含し、Ｃ１’−か好ましい。

テクネチウム−９９ｍは、製造会社および放射線薬局な
どの商業源の製品として入手可能である。テクネチウム
−９９ｍの比較的短かい半減期のため、放射性原子核種
をできるだけその使用時間に接近して発生させることが
最も望ましい。テクネチウム−９９ｍの最も普通の源は
親−娘発生器である。モリブデン−９９ｍ（’親７放射
性原子核種）はコンテナ化支持基材（通常アルミナ）に
維持され、適正な溶離剤（通常塩水）で溶離すると、パ
ーテクネテートイオン形状のテクネチウム−９９ｍ（９
９ｍＴＣＯ○）が発生する（例えば米国特許第３３６９
１２１および３９２０９９５号参照）。

以下に示す実施例は、本発明の好ましい実施態様である
。例中、温度の全ては℃を単位とする。

実施例１ ジオキソヒスＣＣ１，２−ジメチルホスフィノ）エタン
〕テクネチウム（■）バークロレートの製造ニー 水冷却コンデンサー、入口−出口管、および登録商標「
テフロン」被覆攪拌棒を具備する二ロ２５０ｍ１用丸底
フラスコに、アンモニウムパーテクネテート（ＶＩＩ　
）　二ＮＨ４Ｔ　ｃ　０４　（０−２３４３１１，１゜
３ｍモル）、リチウムバークロレート（０，１８３２４
ｇ、１．７ｍモル）、塩化メチレン（１００ｍｌ）およ
びアセトン（５０＋ｘ＋’）を入れる。かかる装置に窒
素をフラッジし、次いでフラスコにビス（１，２−ジメ
チルホスフィン）エタン配位子（０，７７ｇ、５．２ｍ
モル）を加える。反応系を攪拌し、２．５時間還流加熱
する。得られるオレンジ−イエロー溶液を室温まで冷却
せしめ、赤味沈殿物を沈析する。溶液および沈殿物を減
圧下、濃縮乾固する。残渣を最小量の塩化メチレンに溶
解し、次いてシ“クロロメタン溶液にトルエンを加えて
黄褐色沈殿物を沈析せしめる。沈殿物を戸数し、トルエ
ンで洗って過剰のビス（１，２−ジメチルホスフィン）
エタンを除去し、無水エチルエーテルで過剰のリチウム
クロレートを除去し、風乾して０．６８５ｇ（９９，８
％）の標記生成物を得る。

実施例２ ジオキソビスＣ（１，２−ジエチルホスフィノ）エタン
〕テクネチウム（Ｖ）バークロレートの製造：　− 水冷却コンデンサー、入口−出口管、および「テフロン
」被覆撹拌棒を具備する三ツ口２５０　ｍｅ用丸底フラ
スコに、アンモニウムパーテクネテート　（Ｖｎ）　　
：ＮＨ４ＴｃＯ４（０，１２５７５Ｑ、　　０．６９ｍ
モル）、リチウムバークロレート（０，１４４０５ｇ、
１．４ｍモル）、塩化メチレン（１００＋＃）およびア
セトン（５０ｍ／）を入れる。かかる装置（こ窒素をフ
ラッジし、次いでフラスコにビス（１゜２−ジエチルホ
スフィノ）エタン配位子（０，５７ｇ、２．８ｍモル）
を注射器で加える。反応系を攪拌し、９時間還流加熱す
る。得られるゴールド−イエロー溶液を減圧下、濃縮乾
固する。褐色残渣をトルエン−塩化メチレン混合物に溶
解し、次いで無水エチルエーテルを加えて褐色生成物を
沈殿する。沈殿物を戸数し、トルエンで洗い、無水エチ
ルエーテルで洗い、減圧乾燥して０．３８８２１ｇ（８
６，９％）の標記生成物を得る。

実施例３ ジオキソビスＣＣ１，２−ジ−ｎ−プロピルホスフィノ
）エタン〕テクネチウム（Ｖ）バークロレートの製造ニ
ー 水冷却コンデンサー、人口−出口管、および「テフロン
」被覆撹拌棒を具備する三ツロ２５０＋＋＋ｌ用丸底フ
ラスコに、アンモニウムパーテクネテート　（ｙｎ）　
　：　　ＮＨ４Ｔｃ０４　（０，１３００８９、０，７
２ｍモル）、リチウムバークロレート（０，１３７５８
ｇ、１．３ｍモル）、塩化メチレン（１００＊／）およ
びアセトン（５０ｍ／）を入れる。かかる装置に窒素を
１０分間フラッジし、次いでフラスコにビス（１，２−
ノーｎ−プロピルホスフィノ）エタン配位子（０，８７
ｙ、３．３ｍモル）を加える。反応系を攪拌し、１．５
時間還流加熱する。得られるゴールド−イエロー溶液を
減圧下、濃縮乾固する。褐色残渣をトルエンで洗って過
剰のビス（１，２−ジ−ｎ−プロピルホスフィン）エタ
ンを除去し、無水エチルエーテルで過剰のリチウムクロ
レートを除去し、減圧乾燥して０．３０８８０　ｇ（５
６，９％）の標記生成物を得る。

実施例４ ジオキソビス〔（１，２−ジ−ｎ−ブチルホスフィノ）
エタン〕テクネチウム（Ｖ）バークロレートの製造ニー 水冷却コンデンサー、入口−出口管、および「テフロン
」被覆撹拌棒を具備する三ツロ２５０ｇ／用丸底フラス
コに、アンモニウムパーテクネテート　（Ｖ［）　　：
　ＮＨ４Ｔ　ｃ　０４（ｏ、　１　４　０　６　４　９
　、０．７８ｍモル）、リチウムバークロレート（０，
１４５５１ｇ１１．４ｍモル）、塩化メチレン（１００
＊／）およびアセトン（５０ｇ／）を入れる。かかる装
置（こ窒素ヲフラツンし、次いてフラスコ（こビス（１
，２−ジ−ｎ−ブチルホスフィノ）エタン配位子（１゜
１０ｇ、３．５ｍモル）を加える。反応系を攪拌し、２
．５時間還流加熱する。得られるゴールド−イエロー溶
液を減圧下、濃縮乾固する。オレンジ−褐色残渣を塩化
メチレンに溶解し、濾過して過剰のリチウムクロレート
を除去し、塩化メチレンで調整した２（７）（ＩＤ）ｘ
ｌＯｃＭのフィッシャーアルミナ酸（ブロックマン活性
■）カラムに充填する。

充填すると、オレンジ−褐色ハンド（ｂａｎｄ）がカラ
ム樹脂↓こ吸着して残留する。カラムを塩化メチレンで
洗って、過剰のビス（１，２−ジ−ｎ−ブチルホスフィ
ン）エタンを除去し、続いてハンドを無水メタノールで
溶離し、メタノールを蒸発乾固し、残渣を石油エーテル
に溶解しくオレンジ溶液）、ヘキサフルオロホスフェ−
）、　（ＬｉＰＦ６）　ヲ加えて黄褐色沈殿物を得る。

実施例５ ジオキソビスＣＣ１，２−ジフェニルホスフィノ）エタ
ン〕テクネチウム（Ｖ）バークロレートの製造ニー 水冷却コンデンサー、入口−出口管、および「テフロン
」被覆攪袢棒を具備する三ツ口５’００ｍ（！用丸底フ
ラスコに、アンモニウムノぐ−チクネート（ｖｎ　）　
＋、　ＮＨ４Ｔ　ＣＯ４（ｏ、　１２７６８１’、０．
７ｍモル）、リチウムバークロレート（０，１２２ｇ、
１゜１５ｍモル）、ビス（１，２−ジフェニルホスフィ
ノ）エタン（１，５ｇ、２．８９ｍモル）およびアセト
ン（２５０ｍ／）を入れる。かかる装置に窒素を１０分
間フラッジし、次いで攪拌し、２１時間還流加熱する。

得られる溶液を減圧下、濃縮乾固する。残渣を塩化メチ
レン、次いで無水エチルエーテルで洗って４１０ＦＩｇ
（５６，６％）の標記生成物を黄褐色固体の形状で得る
。

実施例６ ジオキソビス［１：（１，２−ジエチルホスフィノ）ベ
ンゼン〕テクネチウム（Ｖ）バークロレートの製造ニー 水冷却コンデンサー、人口−出口管、および「テフロン
」被覆撹拌棒を具備する三ツ口２５０　ｍｅ用丸底フラ
スコ番こ、アンモニウムパーテクネテート　（ＶＩＩ　
）　　：　ＮＨ４Ｔ　ＣＯ４（０−１１３４１ｇ、　　
ｏ、　６　３ｍモル）、リチウムバークロレート（０，
１０００ｇ、０．９４ｍモル）、およびアセトン（１５
０＋＋＋Ｊ）を入れる。かかる装置に窒素を２０分間フ
ラッジし、次いでフラスコにビス（１，２−ジメチルホ
スフィン）ベンゼン（即ち、０−フェニレンビス（ジメ
チルホスフィノ））配位子（０，８ｇ、　４．０ｍモル
）を加える。反応系を攪拌し、４時間還流加熱する。得
られるコールド−イエロー溶液を減圧下、濃縮乾固する
。イエロー−褐色残渣を塩化メチレンで洗って、過剰の
ビス（１，２−ジエチルホスフィノ）ベンゼンを除去し
、無水エチルエーテルを加えて過剰のリチウムバークロ
レートを除去し、減圧乾燥して０．４３２０１９５％）
の標記生成物を得る。

実施例７ ジオキソヒスＣ（１，２−ジメチルホスフィノ）エタン
〕テクネチウム（Ｖ）　　クロリドの製造ニー栓付ｓ　
ｍ＋！血清バイアルに、ミニチク・ゼネレータのソデイ
ウムパーテクネテート（ＶＩＩ）　（０，２５罰）、蒸
留水（０，９＋ｌ、９５％エタノール（０゜１　ａｔｅ
　）　、およびビス（１，２−ジメチルホスフィン）エ
タン配位子（０，２０肩ｌ）を入れる。バイアルを５分
間激しく振とうし、次いでバイアル（こ０１ｇのテトラ
ブチル−アンモニウムクロリドを含有する２ｍｌの塩化
メチレンを加える。バイアルを再度５分間激しく振とう
する。次いで、カチオンテクネチウム錯体を有する水性
相を取出す。

実施例８ ジオキソビスＣ（１，２−ジエチルホスフィノ）エタン
〕テクネチウム（Ｖ）クロリドの製造ニー栓付５渭ｅ血
清バイアル（こ、ミニチク・ゼネレータのソデイウムパ
ーテクネテート（Ｖｎ）　（、０，２５ＩＩＩｌ、蒸留
水（０，９ｍ／）、９５％エタノール（０，１ｍ１４　
）　、およびビス（１，２−ジエチルホスフィン）エタ
ン配位子（０，２（１＋／）を入れる。バイアルを４０
℃で６０分間加熱し、次いて室温に冷却する０バイアル
（こ０，１ｇのテトラブチル−アンモニウムクロリドを
含有する塩化メチレン（２ｍｌ）を加える。バイアルを
５分間激しく振とうする。次いで、カナオンテクネチウ
ム錯体を有する水性相を取出す。

特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンプ
・インコーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式、 〔式中、Ｑは＝（ＣＨ２）　ｎ（ｎは２〜８）結合基ま
   たは１．２−フェニレン結合基、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して同一または異な
   り水素、低級アルキルまたはフェニル、および Ａはアニオン基である〕 で示されるテクネチウム錯体。 ２、Ｑが−（ＣＨ２）ｎ−である前記第１項記載の錨索
   、低級アルキルまたはハロゲンから選ばれるもの）であ
   る前記第１項記載の錯体。 ４、Ｒ□、　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ低級アル
   キルである前記第１項、第２項または第３項記載の錯体
   。 ５、Ｒ１，Ｒ２，に３　およびＲ４がそれぞれフェニル
   である前記第１項、第２項または第３項記載の錯体。 ６、ジオキソビスＣＣ１，２−ジメチルホスフィノ）エ
   タン〕テクネチウムバークロレートである前記第１項記
   載の錯体。 ７、ジオキソビスＣ（１，２−ジエチルホスフィノ）エ
   タン〕テクネチウムバークロレートである前記第１項記
   載の錯体。 ８、ジオキソビスＣ（１，２−ジメチルホスフィノ）エ
   タン〕テクネチウム（Ｖ）クロリドである前記第１項記
   載の錯体。 ９、ジオキソビスＣＣ１，２−ジエチルホスフィノ）エ
   タン〕テクネチウム（Ｖ）クロリドである前記第１項記
   載の錯体。 １０、ジオキソビスＣ（１，２−ジーｎ−プロピルホス
   フィノ）エタン〕テクネチウムバークロレートである前
   記第１項記載の錯体。 １１、ジオキソビスＣＣ１，２−ジ−ｎ−ブチルホスフ
   ィノ）エタン〕テクネチウムバークロレートである前記
   第１項記載の錯体。 １２、ジオキソビスＣ（１，２−ジフェニルホスフィノ
   ）エタン〕テクネチウムバークロレートである前記第１
   項記載の錯体。 １３ジオキソビスＣ（１，２−ジメチルホスフィノ）ベ
   ンゼン〕テクネチウムバークロレートである前記第１項
   記載の錯体。 １４、構造式、 Ｒ３Ｒ４Ｒａ　Ｒ４ 〔式中、Ｑは−（ＣＨ２）　、　　（ｎは２〜８）結合
   基または１．２−フェニレン結合基、 Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は独立して同一または異な
   り水素、低級アルキルまたはフェニル、およびＡはアニ
   オン基である〕 で示されるテクネチウム錯体、および医薬的に許容しう
   る担体から成ることを特徴とする心臓、肝臓または腎臓
   のイメージ組成物。