JPS59163383A - ５−アミノ−１，２−ジチオ−ル−３−オン化合物、それらの製造およびそれらを含有する医学的組成物 - Google Patents

５−アミノ−１，２−ジチオ−ル−３−オン化合物、それらの製造およびそれらを含有する医学的組成物

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JPS59163383A
JPS59163383A JP59031542A JP3154284A JPS59163383A JP S59163383 A JPS59163383 A JP S59163383A JP 59031542 A JP59031542 A JP 59031542A JP 3154284 A JP3154284 A JP 3154284A JP S59163383 A JPS59163383 A JP S59163383A
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dithiol
chloro
addition salt
alkyl group
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ジヤン−ドミニク・ブルザ
クロ−ド・コトレル
ダニエル・フアルジユ
ジヤン−マルク・パリ
ジエラ−ル・ト−ラン
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Rhone Poulenc Sante SA
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    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 式中、ノ（は水素原子または塩素原子を表わし、そして
ＲｏおよびＲ２はそれらが組合している窒素原子と一緒
になって１，２゜３．４−テトラヒドロキノキザリン、
１゜２．３．４−テトシヒドロキノリン、１゜２　、３
、．４−テトラヒドロイソキノリン、３．４−ジヒドロ
−１，４−２１１−ペンゾキサソン、２，３，４．５−
テトラヒドロ−ＩＢ−ベンズアゼピンまたはイソインド
リン環を形成し、６猿は未置換であるか或いは１または
２以上のハロケ゛ン原子、カルボキシル、アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、メチ
ルキルカルバモイル、トリフルオロメチル、シアノ、ニ
トロ、アルコキシ、アルキルチオおよびアルキル基によ
シ置換されていてもよく、該基は未置換であるか或いは
カルボキシル、アルコキシカルボニル、カル／＜モイル
、アルキルカルバモイル、ヅアルキルカルバモイル、ヒ
ドロキシル、アミン、アルキルアミノまたはメチルキル
アミノ基によｈａ換されていてもよく、あるいはＲ１は
アルキル基を表わし、そして１イ，はフェニル基により
置換されたアルキル基を表わし、前記フェニル基は未置
換でおるか或いは１または２以上の）・ロケ゛ン原子ま
たはアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ
、アミノ、アルキルアミノ、メチルキルアミノ、カルボ
キシ、アルコキシカルボニルへ　カルバモイル、アルキ
ルカルバモイル、ジアルキルカル／々モイル、トリフル
オロメチル、シアンまたはニトロ基により置換されてい
てもよく、前記アルキル基および前述または後述のアル
キル部分の各々は直鎖または分枝鎖中に１〜４個の炭素
原子を含有する、 の５−アミノ−１，２−ジチオール−３ーオン化合物お
よび、存在する場合、その酸付加塩、その金属塩および
窒素塩基とのその付加塩を提供するものである。
５−アミノ−４−クロロ−１，２−ジチオール−３ーオ
ン類はドイツ国特許第１，　２　４　２，　３　２　４
号（英国特許第１，　１　３　６，　７　９　３号に対
応）および同第１，　２　７　８，　７　０　１号（粟
国特許第３，　６　５　９，　０　１　０号に対応）、
およびフランス国特許第１，　４　９　８，　３７４号
の追加特許第９　４，　４　８　５号からすでに知られ
ている。これらの特許のいずれも、本発明の生成物を開
示していす、まだこの種の生成物の治療学的応用を示唆
していない。
本発明によれば、Ｒが塩素原子であり、他の記号が上に
定義したとおりである式（＋）の化合物は、式 式中、Ｒ１およびＲ２は上に定義したとおシである、 のアミンを、式 ％式％ オンと反応させることによって製造することができる。
この反応は、一般に、有機溶媒、たとえば、アルコ−ｈ
、タトえば、メタノールまたはジメチルホルムアミド中
で、理論量に基づいて、わずかに過剰量の酸受容体、た
とえば、アルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩、または
有機塩基、たとえば＝　）　リｅ＋　−トＩＪス（フロ
パン−２−オール）ノ存在下に、０〜８０℃、好ましく
は約２０℃の温度において実施する。
式（Ｉｎ）の４，５−フクロロー１，２−ジチオール−
３−オンは、Ｆ、　ＢＯＢＥＲＧ、　Ａｎｎ、　Ｃｈ、
ｅｍ。
６８１．１６９　（１９６５）の存在下に製造すること
ができる。
式（ＩＩ）のアミン類は、当業者によく知られ七いる先
行技術の方法の利用または適合にょシ製造することがで
きる。
本発明によれば、Ｒが水素原子であシ、そして他の記号
が上に定義したとおシである式（１）の化合物は、Ｒが
塩素原子であシそして他の記号が上に定義したとおシで
ある式（１）の生成物、すなわち、の化合物の脱塩素に
よシ製造することができる。
脱塩素は、分子の残部に形番を及ぼさないでこの反応を
実施する、この分野において知られている方法に従って
実施することができる。脱塩素を水素化トリアルキル錫
、たとえば、水素化トリブチル錫を用いて０〜４０℃の
温度において実施することはとくに有利である。
式（＋）の化合物は、常用の既昶の方法、たとえば、□
結晶化、クロマトグラフィーあるいは、適当ならば、酸
性および塩基性の媒質中の順次の抽出によ、　　シ精製
することができる。
置換基Ｒ１およびＲ２は上に定義したようなアミン官能
性を有する式（１）の化合物は、必要に応じて、有機溶
媒、たとえば、アルコール、ケトン、エステルまたは塩
素化溶媒の中で醒を作用することにより、酸付加塩に転
化することができる。塩を、適当ならば溶箪の濃縮後、
沈殿させ、ｐ過またはデカンテーションによシ分離する
。
類似の方法で、置換基Ｒ，およびＲ２が上に定義したよ
うな酸官能性を有する式（＋）の化合物は、必要に応じ
て、金属塩または窒素塩基との付加塩に転化することが
できる。
前述の本発明による方法を実施するためには、本発明の
方法の１つまたは他を実施する前の二次反応を回避する
ために、反応成分の分子中に存在する官能性のための保
護基を導入することが必要であろう。次いで、得られる
生成物が本発明による生成物であるか否かに依存して、
保護基を保存するかあるいは除去することができる。こ
うして、アミン官能性が分子中に存在するとき、この官
能性を、たとえば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基に
より保護すること、および゛酸性媒質中でアミン官能性
を遊陥すること（たとえば、塩酸水溶液または、好まし
くは、塩化水素ガスの酢酸溶液を用いて）が必要である
。同様に、ヒドロキシル官能性（アルコールまたは酢酸
）が分子中に存在するとき、この官能性をエーテルまた
はエステルの形で保護することができる。初期の官能性
はこの分野において知られた常用の技術によシ再生する
ことができる。
本発明による化合物および、存在する場合、その塩は有
用な薬理学的性質を有し、それゆえリューマチ性病気の
処置に使用することができる。それらは、Ｊ、５ＣＨＮ
ＹＤＥＲおよびＭ、ＢＡＧＧＩＯＬＩ−ＮＺ、　Ｊ、　
Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ、　１４８　、１４４９　、１９７８
の方法に従い、試験管内のマクロファーソの活性化につ
いての試験において約５Ｘ１０””　　モルの濃度で活
性であることがわかった。
さらに、式（１）の化合物は低い毒性を有する。それら
のＬＤ５ｏは一般にマウスへの単一の経口的投与におい
て９００＋＋ｙ／Ｉψ以上である。
とくに興味ある式（１）の化合物は、Ｒが塩素原子であ
り、そしてＲ１およびＲ２が、それらが結合している窒
素原子と一緒になって１．２，３．４−テトラヒドロキ
ノキサリン、１，２，３．４−テトラヒドロキノリン、
１，２，３．４−テトラヒドロイソキノリン、３，４−
ジヒドロ−１，４−２Ｂ−ベンゾキサジン、２　＋　３
　＋　４　＋　５−テトラヒドロ−１１１−ベンズアゼ
ピンまたはイソインドリン環を形成し、各項は未置換で
あるか或いはアルキル基によシ置換されていてもよく、
あるいはＲ１がアルキル基であシかつＲ２がフェニル基
で置換されたアルキル基であるものである。
特に興味ある化合物の例は次のとおりでおる：４−クロ
ロー５−（４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノキサリン−１−イル）−１゜２−フチオール−３−
オン、 ４−クロロ−５−（１、２、ａ　、　４−テトラヒドロ
キノリル）−１，２−ジチオール−３−オン、４−クロ
ロ−５ノ（３，４−ジヒドロ−１，４−２Ｈ−ベンズオ
キサジン−４−イル）−フチオール−３−オン、 ４−クロロ−５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノルー２−イル）−１，２−フチオール−３−オン、 ４−クロロ−５−（イソインドリン−２−イル）−１，
２−ジチオール−３−オシ、 ４−クロロ−５−（’　＋　２１４１　ｓ−テトラヒド
ロ−ＩＨ−ベンズ［ｂ）アザビン−３−イル）−１，２
−ジテオ−ルー３−オン、 ４−クロロ−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエ
チル）−アミノ’：ｌ−１．２−ソチオール−３−オン
および ４−クロロ−５−（Ｎ−ペンツルーＮ−メチルアミン）
−１，２−ビナオール−３−オン。
医学的使用のため、本発明による生成物は、そのままで
、あるいは製薬学的に許容されうる垣、すなわち、使用
する投与量において無養である塩の形で使用することが
できる。
を製薬学的に許容されうる塩の例は、鉱酸との付加塩１
．たとえば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩まだはリン酸塩、
あるいは有機酸との付加塩、たとえば、酢酸塩、プロピ
オン酸塩、コハク酸塩、安息酸塩、フマル酸塩、マレイ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、インチオン酸塩、テオフ
ィリン−酢酸塩、サリシル酸塩、フェノールフタレイン
酸塩、およびメチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトニ
ート、オヨびこれらの化合物の置換誌導体、あるいはア
ルカリ金属との塩、たとえば、ナトリウム塩、カリウム
塩またはリチワム塩、あるいはアルカリ土類金属との塩
、たとえば、カルシウム塩またはマグネシウム塩、ある
いは有機塩基との付加塩、たとえば、エタノールアミン
塩およびリシン塩である。
次の実施例にＬシ、本発明の実施方法を説明する。
実施例１ メタノール（７５ｃｃ）中の４，５−ソクロロー１．２
−フチオール−３−オン（９，３５？　；ｌおよび１−
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（
８，１４ｔ）の溶液中の重炭酸カリウム（ｓ、　ｓ　ｙ
　）の懸濁液を、約２０℃の温度において２０時間かき
まぜる。不溶性生成物を濾過により分際し、メタノール
（合計３　Ｑ　ｅｃ　）で３回および蒸留水（合計１０
０ｅＣ）で５回洗浄し、そして空気中で約２０°Ｃの温
度において乾燥する。アセトニトリルから再結晶化後、
４−クロロ−５−（４−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノキサリン−１−イル）−１，２−ジチオー
ル−３−オン（１０，ａ　ｙ　）、融点１３２°Ｃ１が
得られる。
１−メチル−１，２，３，４−テトラキノキザリンはＲ
，Ｆ、　ＳＭＩＴＥ、　Ｆ、　Ｊ、　ＲＥＢＥＬおよび
Ｔ　、　　Ｉｉ　、　　ＢＥＡＣＩＩ　＋　　Ｊ−Ｏｒ
ｇ　−Ｃｈｅｍ−＋　　２　４　　＋　　２０５　＋（
１９５９）に記載される方法に従って製造することがで
きる。
実施例２ 実施例１に記載される手順に類似する手順に従うが、４
，５−ジクロロ−１，２−ジチオール−３−オン（９，
３５ｆ　）および１，２，３．４−テトラヒドロキノリ
ン（７，３ｙ　）を出発物質として使用し、そして、ア
セトニトリルから再結晶後、４−クロロ−５−（１，２
，３，４−テトラヒドロキノリル）−１，２−ジチオー
ル−３−オン（８９り）、融点１２０℃、が得られる。
実施例３ 実施例１に記載する手順に類似する手順に従うが、４，
５−フクロロー１，２−ジチオール−３−オン（１１，
２ｒ）および３，４−ソヒドロー１゜４−２Ｂ−ベンゾ
キサジン（ｓ、９ｒ）を出発物５１として使用し、そし
て、アセトニトリルから再結晶化後、４−クロロ−５−
（３，４−ジヒドロ−１，４−２Ｂ−ベンズオキサジン
−４−イル）−１，２−ジチオール−３−オン（１０，
２２）、融点１４３℃、が得られる。
３．４−ジヒドロ−１，４−２Ｈ−ベンゾキサジンは、
Ｈ，５ＩＩＩＲＡＩ、　Ｔ、　ＨＡＹＡＺＡＫＩおよび
Ｈ，ＹＡＳＵＯ，Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔｒ、　７３　２
５３７８　　ｉ７に記載される方法により製造すること
ができる。
実施例４ 実施例１に記載する手順に類似する手順に従うが、４．
．５−フクロロー１．２−ヅチオール−３−オン（９，
３ｆ　）および１，２，３．４−テトラヒドロイソキノ
リン（７，３ｉｉ’　）を出発物質として使用し、そし
て、アセトニトリルから再結晶化後、４−クロロ−５−
（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）−１，２−ジチオール−３−゛オン（１ｏ、　ｓ　
ｔ　）、融点１１４°ｃ１が得られる。
実施例５ 実施例１に記載する手順に類似する手順に従うが、４，
５−フクロロー１，２−ジチオール−３−オン（７，ｇ
　ｙ）およびイソインドリン（ｓｙ）を出発物質として
使用し、そして、ジオキサンから再結晶化後、４−クロ
ロ−５−（イソインドリン−２−イル）−１，２−ジチ
オール−３−オン（６，９ｙ　）、融点１９４℃、が得
られる。
イソインド＋）　ンｆｉＪ、ＢＯＲＮＳＴＥＩＮ、Ｓ、
Ｃ。
ＬＡＳＨＵＡ　オヨ’Ｑ＝Ａ、　Ｐ、　ＢＯＩＳＥＬＬ
Ｅ、　　Ｊ、　Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｍ、　２２　、　１２５５　（１９５７）に従い
製造することができる。
実施例６ 実施例１に記載する手順に類似する手順に従うが、４，
５−フクロロー１，２−ソチオール−３−オン（３，１
６ｙ　）および１，２．’４．５−テトラヒドロー３Ｂ
−ベンズ〔ｄ〕アゼピン（２，５ｇ′）を出発物質とし
て使用し、そして、アセトニトリルから再結晶化後、４
−クロロ−５−（２，３゜４．５−テトラヒドロ−ＩＨ
−ベンズ〔ｂ〕アゾピン−３−イルツー１．２−ソチオ
ールー３−オン（２，３２）がオークル色粉末、融点１
４１℃、の形で得られる。
１　ｒ　２　＋　４　＋　５−テトラヒドロ−３Ｈ−ベ
ンズ（ｄ　）７ゼビンは、Ｐ、ＲＵＧＧＬＩ、Ｂ、Ｂ、
ＢＵＳＳ−ＥＭＡＫＥＲ，Ｆ、ＨＵＬＬＥＲ＄−１：ヒ
Ａ、　５ＴＡＵＥ。
Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ、■、　　１３８８
（１９３５）に記載される方法に従い製造できる。
実施例７ 重炭酸カリウム（６７）およびメタノール（１５０ｃｃ
）中のＮ−メチルフェネチルアミン（８グ）の溶液を、
メタノール（３５０ｃｃ　）中の４．５−フクロロー１
，２−ソチオール−３−オン（１１，２Ｆ　）の溶液に
加える。反応混合物を約２０℃の温度において２０時間
かきまぜ、沢過し、４０℃において減圧（２，（ｋＰａ
）　　７１縮乾固する。
残留物を塩化メチレン（２１０ｃｃ）中に溶かし、得ら
れた溶液を蒸留水（合計６０　ｅｅ　）で３回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、４０℃で減圧（２
７ｋＰα）濃縮乾固する。得られた結晶をインプロピル
エーテルと酢酸エチルとの混合物（７ｓ　／　２　ｓ容
量→から再結晶化する。こうして４−クロロ−５−〔Ｎ
−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミノ：］−
］１．２−ジチオールー３−オン５．３１）が黄色結晶
、融点７５°Ｃ１の形で得られる。
実施例８ 実施例７に記載する手順に類似する手順に従うが、４，
５−ジクロロ−１，２−ジチオール−３−オン（１１，
７ｆ）およびＮ−メチルベンツルアミン（７，６ｙ）を
出発物質として使用すると、粗製油状生成物（１５，６
ｆ　）が得られる。この生成物を塩化メチレン（５Ｑ　
ｃｃ　）中に溶かし、得られた溶液を直径６ｃｗＬ中の
シリカケ９ル（４５０ｔ）上へ注ぐ。カラムをまずシク
ロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（７０／３０容量）
（２７Ｉりで溶舒し、対応する溶離液を得る。こうして
４−クロロ−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン）
−１，２−ジチオール−３−オン（１２，３ｙ　）が黄
色油の形で得られる〔Ｒｆ二０．３６；シリカケ９ルの
薄層クロマトグラフィー；溶離剤のシクロヘキサン／酢
酸エチル（７０／３０容量）〕。
また、本発明は１、遊にＷの形あるいは、存在する場合
、製薬学的に許容されうる酸付加塩の形の、式（＋）の
化合物から成シ、純粋の状態、あるいは不活性または生
理学的に活性であることができる、他の製薬学的に適合
性の生成物、たとえば、希釈剤または補助薬と組み合わ
された組成物の形の業物を提供する。薬物は経口的、非
経口的、経直腸的または局所的に使用することができる
。
錠剤、火剤、粉末（とくにゼラチンカプセルまたはカシ
ェ−中の）または小丸薬を固体組成物として経口的投与
に使用することができる。これらの組成物において、本
発明による活性化合物は１種まだは２種以上の不活性希
釈剤、たとえば、でんぷん、セルロース、スクロース、
ラクトースまたはシリカと混合することができる。これ
らの組成物は、希釈剤以外の物質、たとえば、ステアリ
ン酸マグネシウムまたはタルク、着色剤、被膜（被覆さ
れた錠剤）まだはラッカーを含有できる。
不活性希釈、たとえば、水、エタノール、グリセロール
、植物油またはパラフィン油を含有する製薬学的に許容
されうる溶液、懸濁液、乳濁液、シロップおよびエリキ
シルを経口的投与のだめの液状組成物として使用できる
。これらの組成物は希釈剤以外の物質、たとえば、湿潤
剤、甘味剤、増粘剤、風味剤または安定剤を含有するこ
ともできる。
非経口的投与のための無菌組成物は、好ましくは水性ま
たは非水性の溶液、懸濁液または乳濁液であることがで
きる。水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、植物油、とくにオリーブ油、注射用有機エステル
、たとえば、オレイン酸エチル、または他の適当な有機
溶媒を溶媒まだは賦形剤として使用できる。これらの組
成物は、また、補助薬、とくに湿潤剤、等張付与剤、乳
化剤、分散剤および安定剤を含有することができる。
滅菌は、いくつかの方法、たとえば、無菌条件下の濾過
、滅菌剤の組成物中への混入、照射または加熱により実
施することができる。また、組成物は固体の無菌組成物
として調製し、これを使用時に無菌の注射用媒質中に溶
かすことができる′。
直腸投与用組成物は、活性化合物に加えて、賦形剤、た
とえば、カカオバター、半合成グリセリドまたはポリエ
チレングリコールを含有する生薬または直腸カプセルで
ある。
局所適用のための組成物の例は、クリーム、軟こう、ロ
ーション、点眼剤、うがい薬、点鼻剤または煙霧剤であ
る。
人間の治療において、本発明による化合物はリューマチ
性疾患の処置においてとくに有用である。
投与量は所望の効果および処置期間に依存する。
大人について、投与量は経口的投与について一般に５０
〜１．０００■／日であシ、１回または２回以上の個々
の投与で与えられる。
医師は、年令、７体重および処置すべ＠患者に特有のす
べての他の因子の関数として最も適当と考えられる梨量
学を決定するであろう。
本鈍明による組成物を次の実施例により説明する。
実施例 ｓｏｍ’）の投与量の活性化合物を含有しかつ次の組成
を有する錠剤を、通常の技術によシ調製する。
ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　・・・…・・・５０ｍノでんぷん　・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・　６０η’４ラクトース　・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・　５０１ｍゲステアリン酸マグネシウム　・・
・・・・・・・・・・・・・　　２■Ａ、試験の説明 １）試験管内のマオロファージの活性の測定刺激したマ
ウスから取った２Ｘ１０’の腹膜マクロファーソを、通
常の種類の細胞培養用の無菌ペトリ皿に入れた。約２時
間細胞を接着させた後、ベトリ皿を等張リン酸塩緩衝液
で２回洗浄して、接着［７，ない細胞を除去し、次いで
１５％の新産子牛の血清（ＳＶＮ）を含有するＤＵＬＢ
ＥＣＣＯ媒質の混合物の２扇を加えた。
１００μノの水または５μノのジメチルホルムアミドま
たはツメチルスルホキシド中に溶かした（化合物の溶解
度に依存する）試験化合物を、溶−媒が反応混合物の０
．２５％を構成するような方法で、ペトリ皿に加えた。
この調製物を、１０％の００２を含有する雰囲気中で３
７℃において１８時間培養した。
等張リン酸塩緩衝液で洗浄した後、１５％の、ＳＶＮを
含有するＤ　Ｕ　Ｌ　Ｂ　Ｅ　ＣＣＯ媒質中のザイモサ
ンの０．０４％の懸濁液の２ｃ、−で接種織地を置換１
〜、そして試験化合物を前のように加えた。最後に、ｌ
ＯＯμｊの０．０５％のエタノール溶液中（７）　０．
５μＣｉの１４（？−グルコースを加え、そして１０％
のＣＯ２を含有する雰囲気中で３７℃において３０分間
食作用を放置した。ベントースリン酸塩ルートの活性化
の間のダルコースの消費に、＋４　（’Ｑ２の媒質中へ
の遊敞が伴った。媒質中に溶解した＋４　ＣＯ２を遮断
１させ、そしてシンチレーションカウンターを用いて放
射能を測定した。
試験化合物の試料につき５枚のベトリ皿を使用し、そし
て同一条件下で実施した対照実験を用いて、マクロファ
ージ中のペントースルートの活性化の阻害百分率を次式
を用いて計算した。
（ｄｐｍ数Ｘ−ｄｐｍ数Ｔ）×１１０ ０ｄｐ数Ｚ−ｄｐｍ数Ｔ ここでＩ九＝阻害百分率 ｃｌｐｍ−崩壊７分 Ｘ−所定濃度における試験化合物のすべての試料の平均 Ｔ一対照試料の平均 Ｚ−ザイモサンのみで処理した試料の平均２ツマウスに
おける急性毒性 マウスに経口的に投与したとき、マウスの５％を殺す化
合物の投与量（Ｌｌ）５０）を決定した。
Ｂ、得られた結果 Ｃ０７Ｄ　４１３１０４　　　　　　　　　　　　　７
４３１−４Ｃ／／（Ｃ０７Ｄ　４０９１０４ ２０９１００　　　　　　　　　　　　　７１３２−４
　Ｃ３３９１００） （Ｃ０７Ｄ　４０９１０４ ２１５１００　　　　　　　　　　　　　６７３８−４
　Ｃ３３９１００） （Ｃ０７Ｄ　４０９１０４ ２１７１００　　　　　　　　　　　　　６７３８−４
　Ｃ３３９１００） （Ｃ０７Ｄ　４０９１０４ ２２３１００　　　　　　　　　　　　　７１６９−４
　Ｃ３３９１００） （Ｃ０７Ｄ　４０９１０４ ２４１１００　　　　　　　　　　　　　６９７０−４
　Ｃ３３９１００） （Ｃ０７Ｄ　４１３１０４ ６５１００ ３３９１００　） ０発　明　者　クロード・コトレル フランス国７５０１２パリ・アベニ ューデュドクトウールアルノー ルネット１７アー ＠発明者タニエル・ファルジュ フランス国９４３２０チェ・リュデ パンシルベストル３０ ０発　明　者　ジャンーマルク・パリ フランス国７７３６０ベールニス／ マルヌ・リュデアカシア８ ０発　明　者　ジエラール・トーラン フランス国９４０００クルタイユ・ パツサージュセランフエ１３ ０発　明　者　ジャンーマルク・パリ フランス国７７３６０ベールニス／ マルヌ・リュデアカシア８ ０発　明　者　ジエラール・トーラン フランス国９４０００クルタイユ・ パツサージュセランフエ１３

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 式中、Ｒは水素原子または塩素原子を表わし、そしてＲ
    １およびＲ２はそれらが結合している窒素原ｆと一緒に
    なって１，２゜３．４−テトラヒドロキノキサリン、１
    ゜２．３．４−テ・ラヒドロキノリン、１゜２．３．４
    −テトラヒドロイソキノリン、３．４−ジヒドロ−１，
    ４−２Ｈ−ベンゾキサジン、２　＋　３’＋　４　＋　
    ５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンまたはイソイ
    ンドリン環を形成し、各項は未置換であるか或いは１ま
    だは２以上のハロケ゛ン原子、カルボキシル、アルコキ
    シカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、
    ヅアルキルカルパモイル、トリフルオロメチル、シアノ
    、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオおよびアルキル基
    によジ置換されていてもよく、該基は未置換であるか或
    いはカルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイ
    ル、アルキルカルバモイル、メチルキルカルパモイル、
    ヒドロキシル、アミン、アルキルアミノまたはジアルキ
    ルアミノ基によジ置換されていてもよく、あるいはＲｏ
    はアルキル基を表わし、そしてＲ３はフェニル基によジ
    置換されたアルキル基を表わし、前記フェニル基は未置
    換であるか或いは１まだは２以上のハロケ゛ン原子また
    はアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、
    アミン、アルキルアミノ、メチルキルアミノ、カルボキ
    シ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカ
    ルバモイル、メチルキルカルパモイル、トリフルオロメ
    チル、シアンまたはニトロ基によジ置換されていてもよ
    く、前記アルキル基および前述のアルキル部分の各々は
    直鎖まだは分枝鎖中に１〜４個の炭素原子を含有する、 の５−アミノ−１，２−ジチオール−３−オン化合物お
    よび、存在する場合、その酸付加塩、その金属塩および
    窒素塩基とのその付加塩。 ２　Ｒが塩素原子であシ、そしてＲ１およびＲ７が、そ
    れらが結合している窒素原子と一緒になって１，２，３
    ．４−テトシヒドロギノキサリン、１，２，３．４−テ
    トラヒドロキノリン、１゜２．３．４−テトラヒトロイ
    ンキノリン、３．４−ジヒドロ−１，４−２１！−ベン
    ゾキサジン、２゜３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベ
    ンズアゼピンまたはインインドリン環を形成し、各項は
    未置換であるか或いはアルキル基によジ置換されていて
    もよい特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒが塩素原子であり、Ｒ１がアルキル基であり、そ
    してＲ２がフェニル基で置換されたアルキル基である特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、４−クロロ−５−（４−メチル−１，２゜３．４−
    テ・トラヒドロキノキサリン−１−イル）−１，２−フ
    チオール−３−オンおよびその酸付加塩である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ５．４−クロロ−ｓ　−（ｉ　ｌ　２１３１４−テトラ
    ヒドロインキツルー２−イル）−１，２−フチオール−
    ３−オンおよびその酸付加塩である特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ６．４−クロロ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ
    −１１１−ベンズ〔ｂ〕アゼピン−３−イル）−１，２
    −ジチオール−３−オンおよびその酸付加塩である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ７．４−クロロ−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニ
    ルエチル）−アミノＴｌ　−１、２−ジテオ−ルー３−
    オンおよびその酸付加塩でおる！）コ許論求の範囲第１
    項記載の化合物。 ８式 式中、Ｒ１およびＲ２は特許「ｉｊ釆の範囲第１項にお
    いて定義したとおりである、 のアミン金式 の４，５−フクロロー１，２−ジチオール−３−オンと
    反応させ、生成物を羊６１シそして、必要に応じて、そ
    れを酸付加塩、金属塩または窒素塩基との付方１１項に
    転化することを特徴とする、Ｒが塩屋原子であシ、そし
    て他の記号が特許請求の範囲第１項において定義したと
    おりである特許請求の範囲第１項記載の化合物ρ製造方
    法。 ９、ｌ？が塩素原子である特許請求の範囲第１項におい
    て定義した化合物、すなわち、式の化合物を脱塩素化し
    、生成物を単離しそして、必要に応じて、それを酸付加
    塩、金属塩または窒素塩基との付加塩に転化することを
    特徴とする特Ｒが水素原子を表わし、そして他の記号が
    特許請求の範囲第１項において定義したとおシである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。 ・　１０．前記脱塩素化を水素化トリアルキル錫を用い
    て実施する特許請求の範囲第９項記載の方法。 １．１．前記脱塩素化を水素化トリブチル錫を用いて実
    施する特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １２、特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の化
    合物の少なくとも１種を、適合性の製薬学的に許容され
    うる希釈剤または補助薬の１種または２種以上と共に含
    有することを特徴とする製薬学的組成物。 １３、リューマチ性疾患の治療または処置に使用するた
    めの特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の化合
    物。
JP59031542A 1983-02-24 1984-02-23 ５−アミノ−１，２−ジチオ−ル−３−オン化合物、それらの製造およびそれらを含有する医学的組成物 Pending JPS59163383A (ja)

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