JPS59163397A - リン酸化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の技術分野〕 本発明は水酸基含有化合物のリン酸化方法に関し、更に
詳しくは、ヌクレオチドの合成において、ヌクレオシド
の水酸基を容易にかつ選択的にリン酸化し得る方法に関
する。

〔発明の技術的背景とその問題点〕

遺伝子工学の分野において、オリゴ９ヌクレオチドは近
年着すます重要な研究対象となってきた。

その化学合成の基礎反応はヌクレオシドのリン酸化であ
る。この反応を容易に進行させるには、下記反応式（１
）又は（２）でそれぞれ示されるように求電子剤である
ホスホリル化剤の活性化、あるいは求核剤のヌクレオシ
ドの活性化の二つの方法が原理的に考えられる。

Ｘ　−０８（ｈＡｒ　Ａｒ　＝アリール基Ｘ＝　ＣＩ　
、　０Ｃ１ｌＨ４−ｐ　−ＮＯ２（Ｒ３＝アルキルＭ＊
Ｒ’＝ヌクレオシド残基）従来、この核酸関連分野にお
いては、長期間に亘って、強力なリン酸化能を有するホ
スホリル化剤（リン酸化剤）の開発に目が向けられてい
た。

その結果、スルホン酸とリン酸との混合酸無水物が見い
出され、この試剤は、現在、ヌクレオチド合成のために
多用されている。

しかしながら、このホスホリル化剤を用いた場合、作用
が強力すぎるために、リン酸化はヌクレオシドの酸素原
子（水酸基の酸素原子）上よりも、核酸塩基の窒素原子
（アミノ基の窒素原子）上でより速く進行するため、反
応に際しては、予め核酸塩基のアミン基を保護する必要
があった。また、反応に際しては、ホスホリル化剤又は
ヌクレオシドのいずれかを過剰に用いなければならず、
しかも活性化に要するスルホン酸銹導体（５ｕｌｆｏｎ
ｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅｓ　、　５ｕｌｆｏｎｏｌｉｄｅ
ｓ　）が極めて高価であるという欠点があった。ミズノ
ら、ヌクレオシドとヌクレオチドの合成、６９−２３９
頁、１９７７年（Ｍｉｚｕｎｏ　ｅｔ　ａｔ　、　Ｔｈ
ｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ
ｓａｎｄ　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ　、　６９−２３９
　（１９７７）　）及びテナー・ソー・エム１．ジャー
ナル・オプ・ソーアメリカン令ケミカル・ソサエティ、
８３巻。

１５９頁、１９６１年（Ｔｅｎｅｒ、　Ｇ、Ｍ、、　Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　、邑３，１５９（１９６
１））参照。

これに対し、ホスホロクロリデート又・はｐ−ニトロフ
ェニルホスフェート等の温和ナホスホリル化剤が見い出
された。これらの試剤は安価であるという点で好ましい
。

しかしながら、反応時間が長く、また強い反応条件が必
要とされ、しかも目的化合物の生成は低収率であった。

一方、次式： 等で示されるように、ｐ−ニトロフェノールを脱離基と
して有するヌクレオシドと他のヌクレオシドのナトリウ
ム塩とを反応させて、ソヌクレオチドを合成する方法が
知られている。スカリツク・ブイ１．クロアチカ・ケミ
力・アクタ、４９巻。

８５１頁、　１９７７年Ｃ５ｋａｒｉｃ　Ｖ、ｅｔａ／
、、ＣｒｏａｔｉｃａＣｈｅｍｉｃａ　Ａｃｔａ　、　
４９　、８５１　（１９７７）　）参照。

しかし、この方法は、極めて強い反応条件が必要とされ
、また、ウリツル又はチミジルヌクレオシドを用いた報
告例があるのみで、これら以外の核酸塩基を含むヌクレ
オシドについては全く報告がない。

〔発明の目的〕

本発明の目的は、上述した欠点がなく、ヌクレオシドの
水酸基を容易かつ選択的にリン酸化し得る方法を提供す
ることである。

〔発明の概要〕

本発明者らは、次式（３）： ｐｘ＝ホスホリル化剤、Ｍ＝メタル で示されるように、窒素原子よりも酸紫原子と大きな親
和性を示す金属を用いれば、メタルアルコキッドとメタ
ルアミドの平衡がアルコキシド側にずれて〇−選択的活
性化が達成され、Ｏ−ホスホリル化体が選択的に得られ
るものと考えた。一般に、結合解離エネルギーは原子間
の親和性のひ々つの目安を与える。以下に示すように、
アルミニウムは窒素よりも酸累に対してより大きな親和
性をもつと考えられる。

結合解離エネルギー（ＫＪｍｏｔ） ｈｔ−ｏ　：　５１２．１±４．２ Ａｔ−Ｎ：２９７±９６ ビー書ソエイ場ダグツギアンら、ザ・ツヤ−ナル・オプ
Ｑケミカル・フイジクス、第６２巻。

１８２４頁、１９７５年ＣＰ、　Ｊ、　Ｄａｇｄｉｇｉ
ａｎ　ｅｔａｌ　Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈ
ｅｐｉｃａｌ　Ｐｈｙｓｉｃｓ　、　６２　。

１８２４（１９７５））；ニー・ヅー〇ガイトン。

二原子分子の解離エネルギーとスペクトル。

１９６８年ＣＡ、　Ｇ、　Ｇａｙｄｏｎ　、　Ｄｉｓｓ
ｏｃｉａｔｉｏｎＥｎｅｒｇｉｅｓ　ａｎｄ　５ｐｅｃ
ｔｒａ　ｏｆ　Ｄｉａｔｏｍｉｃ　Ｍｏ１ｅｃｕｌｅｓ
。

（１９６８））等参照。

本発明者らは、以上の推察に基づき、ヌクレオシドをま
ずアルミニウムアルコキシドとし、ついでこれをリン酸
化することにより、本発明全完成するに至った。

本発明の製造方法は水酸基含有化合物にアルミニウム化
剤を作用せしめ、ついで得られたアルミニウムアルコキ
シドにホスホリル化剤ヲ作用せしめ、もって該水酸基含
有化合物の水酸基をリン酸化することを特徴とする。

以下、本発明を更に詳細に説明する。

本発明で用いられる水酸基含有化合物とは、アルコール
性水酸基及び／又はフェノール性水酸基を含有する有機
化合物を意味する。

以下、水酸基含有化合物として、ヌクレオシド又はその
誘導体を用いた場合につき、本反応を説明することとす
るが、その他の水酸基含有化合物であっても本発明の方
法により水酸基をリン酸化することが可能である。

本反応においてヌクレオシドの水酸基をリン酸化するに
は、まずアルミニウム化剤を用いてアルミニウムオキシ
ドとして水酸基を活性化し、つぎにホスホリル化剤を用
いてリン酸化する。本反応の代表例として、 次式： ％式％ が挙けられる。上記反応はデオキシリポヌクレオシド１
の３′−リン酸化に限らず、次式：％式％ Ｒ５′＝アルキル基、アリ基層ア リール基るデオキシリボヌクレオシド３又はり？ヌクレ
オシド４の５′−リン酸化にも適用される。

〜 式１〜４中、Ｂはアデニル（Ａｄｅ）　、グアニル（Ｇ
ｕａ）又はこれらの誘導体のプリン塩基；シトシル（Ｃ
ｙｔ）、ウランＡ、　（ｌＪｒａ）、チミゾル（Ｔｈｙ
）又はこれらの誘導体のビリミヅン塩基を表わす。本発
明では、核酸塩基のアミノ基及びイミド基を゛保護しな
くとも、〇−選択的にホスホリル化することができるた
め、Ｎ−沫保睡核酸塩基のヌクレオシドであっても水酸
基のみを選択的にリン酸化することができる。

アルミニウム化剤としては、例えば次式（１）、（ＩＩ
）　：Ａｔ［Ｎ（Ｒ”ｈ　〕ｓ＋ＡｒＯＨ（Ｉ）ＬｉＡ
ｔ（Ｎ（Ｒ）２　）４　＋ＡｒＯＨ（ＩＩ）（式中、Ｒ
１及びＲ２は、各々氷菓原子又は炭素数１〜５のアルキ
ル基を表わし；（■）及び（…）におけるＡｒは、各々
置換もしくは非置換アリール基を表わす） の組合せが挙げられる。尚、式（１）において７ｋｌ（
ＮＣＲ”）ｇ　）３とＡｒＯＨとの組合せとは、Ａｌ　
［Ｎ（Ｒ’）２　〕ｓとＡｒＯＨとの組合せ、Ａｔ（：
Ｎ（Ｒ）２　）２　（ＯＡｒ）とＡｒＯＨとの組合せ、
及びＡｔ［Ｎ’（’Ｒ工）２　：］　（ＯＡｒ　）２単
独をいう。また、式（ＩＩ）においてＬ　ｉ　Ａ　Ｌ　
［Ｎ（Ｒ２）２　〕４とＡｒＯＨとの組合せとは、Ｌｉ
Ａｔ［Ｎ（Ｒｈ　）４　　とＡｒＯＨとの組合せ、Ｌｉ
ＡｔＣＮ（Ｒ２）ｚ　）３　（ＯＡｒ）とＡｒＯＨとの
組合せ、ＬｉＡｔ［Ｎ（Ｒ２）ｚ　）２　（ＯＡｒ）２
とＡｒＯＨとの組合せ、及びＬｉＡｔ（：Ｎ（Ｒ２）ｚ
　）　（ＯＡｒ）ｓ単独をいう。Ｒ１及びＲ２の炭素数
１〜５のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソゾロビル基、ｎ−ブチル基、
１−ブチル基、ｎ−ペンチル基等が挙げられるが、メチ
ル基が最も好ましい。式（Ｉ）におけるＡｒとしては、
例えばｏ　−ＣＨ３Ｃ３Ｈ４−１ｏ　−ＣＬＣｓＨＡ−
１ｐ−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４−１Ｃ６Ｈ５−１２Ｃ４−４ＮＯ
２ＣｓＨ３−１ｐ−Ｃ４Ｃ６Ｌ−１ｐ−ｃ凡Ｃ６Ｈじ、
ｐ−ＣＨ３Ｃ３Ｈ４，２、４−、（ＮＯ２）２Ｃ８Ｈ３
−等が挙げられるが、ｏ−Ｃ４ＣｓＨ４−１ｐ　−Ｎ０
２Ｃ６Ｈ４−１２−Ｃｌ　−４−ＮＯｇＣａＨｓ等が好
ましい。式（損におけるＡｒとしては例えばＣｓ１（５
”、ｏ　　ｃｚｃ６）１４−１ｐ　−ＣＬＣｅＨａ−１
ｏ　　ＣＨ３Ｃ５Ｈじ、ｐ　−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−１ｏ　
−Ｎ０２Ｃ６Ｈ４−１ｐ　−Ｎ０２Ｃ６Ｈ４−１２，６
（（Ｃ）ｈ）３Ｃ）ｚＣ６Ｈ３−１２、４−（Ｎ０１１
　）２　Ｃ６Ｈ５−１２−Ｃｌ　−４−Ｎ０ｚＣｓＨｓ
−１ｐ　−ＣＨ３０Ｃａ　Ｈ４−１２−ナフチル等が挙
げられるが、ｐ　−Ｎ０２Ｃ６Ｈ４−１２−Ｃｔ　　４
−　Ｎ０２Ｃ６Ｈ３−１ｐ　−ＣｔｃｓＨじ、ｏ　−Ｃ
ＬＣｓＨ＜−等が好ましい。

ホスホリル化剤としては、例えば次式（４）：％式％ （式中、Ｒ５は炭素数１〜１０のアルキル基又は置換も
しくは非置換アリール基を表わし；Ｘはハロゲン原子又
は置換もしくは非置換アリールオキシ基を表わす。） で示される化合物が挙げられる。Ｒ５の炭素数１〜１０
のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソゾロビル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブ
チル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−へブチ
ル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等
が挙げられるが、メチル基、エチル基が最も好ましい。

Ｒ５の置換もしくは非置換了り−ル基としては、例えば
ｏ−Ｃ１ＣｅＨ＜−１Ｃ６Ｈ５−１ｐ　−Ｎ０２Ｃ６Ｈ
４−１２−Ｃ１−４−ＮＯ２Ｃ１１Ｈ３−等が挙げられ
るが、エチル基、Ｃ５Ｈｓ−１及び０−Ｃ４ＣｓＨ４−
が好ましい。

Ｘのノ・ログン原子としては、例えは塩素原子、フッ素
原子等が挙げられるが、塩素原子が最も好ましい。

Ｘの置換もしくは非置換アリールオキシ基としては、例
えばｏ　−ＣｔＣｓＨ４０−、ｐ　−Ｎ０２Ｃ１１Ｈ４
０−，２、４−（ＮＯ２）２Ｃ６Ｈ３０−、２−Ｃｔ−
４−Ｎ０２Ｃ８几−朗が挙げられるが、２−Ｃｔ−４−
Ｎ０２Ｃ６Ｈ３−１ｐ　−Ｎ０２ＣｓＨ４０−、２、４
−（ＮＯ２）２　Ｃ６Ｈ５０−等が好ましい。ホスホリ
ル化剤の具体例としては、例えば（ＣｚＨｓＯ）　２　
Ｐ　ＯＣＬｌ（Ｃ２Ｈ５０）２ＰＯ（ＯＣ６Ｈ３”２．
４−Ｎ０２）、（０−Ｃ４ＣｓＨ４０）ｚＰＯｃＬｓ　
（ｏ−Ｃ４ＣｓＨ４０）２ＰＯ（ＯＣｇＨ３２−ＣＬ−
４−ＮＯＪ（Ｃ２Ｈ５０）’２ＰＯ（’０Ｃ１１Ｈ４Ｐ
−ＮＯ２）　　、（Ｃ１１Ｈ５０）２ＰＯ（ＯＣ６Ｈ３
−２−ＣＬ−４−ＮＯ２）　　、（ＣｅＨｓＯ）ｚＰＯ
ｃｔｌ（ＣａＨｓＯ）２ＰＯ（ＯＣ６Ｈ４〜Ｊ）−ＮＯ
２）、（ＣａＨｓＯ）ｚＰＯ（ＯＣａＨ３−２，４−Ｎ
Ｏ２）　　、（Ｃ６Ｈ５０）２ＰＯ（ＯＣ６Ｈ３−２−
Ｃ１−４−ＮＯｘ　）等が挙げられるが、（Ｃ２Ｈ３Ｏ
）２　ＰＯＣＬｌ（ＣｓＨｓＯ）２ＰＯＣ４゜（ｏ　−
ＣＬ　Ｃａ　Ｈ４０）　２　ＰＯＣｔｓ　（Ｃ写ＨｓＯ
）２ＰＯ（ＯＣｇ＆−２−（１ｊ−４Ｎｌ　）、（Ｃｇ
ＨｓＯ）ｚＰＯ（ＯＣｓＨ３−２−Ｃｔ−４−ＮＯ２）
　　、（ＣｚＨｓＯ）ｇＰＯ（ＯＣｅＨ３２，４−ＮＯ
２）　　、（ＣｓＨｓＯ）２ＰＯ（ＯＣｓＨ３−２、４
−ＮＯ２）　　が好ましい。

本反応は用因るアルミニウム化剤の種類により、異なる
中間体を経由する。

（１）　　Ａｔ［Ｎ（ＣＨ３）２）ａ＋Ａｒ０Ｈｋ用い
た場合（式中、Ａｒ　＋　Ｒ５＋　Ｘ及びＢは前記と同
義である） で示される。該反応では、中間体としてアルコキクソア
リールオキシアルミニウムＡＬ　（ＯＡ　ｒ　）２０Ｒ
（Ｒはヌクレオシド残基全表わす）を生成する。

反応を行なうにあたっては、通常Ｌｉ　Ａｔ（：Ｎ（Ｃ
Ｈｓ　）２　）４を用い、これにＨＣ１ｋ反応せしめる
ことによりＡｔ（Ｎ（Ｃ）Ｉ３）２　）３を得る。尚、
アルミニウム化剤は、　１ＩＡｔ［Ｎ（ＣＨ３ｈ　ｈ　
（ＯＡｒ）ｋ形成し、つイＴＡｔ［Ｎ（ＣＨ３）２　）
　（ＯＡｒ）ｚ’に形成して、これがヌクレオシドの水
酸基と反応する。したがって、アルミニウム化剤として
はＡＬｃＮ（ＣＨｓ　）２３２　（ＯＡｒ）とＡｒＯＨ
とｉ：ｒ：ｘの比で用いるか、あるいはＡｔ［Ｎ（ＣＬ
　）２　）　（ＯＡｒ　）２を単独で用いることも可能
である。上記反応は通常、溶媒中で行なわれる。

使用可能な溶媒としては、例えば、テトラヒドロフ５　
：ｙ　（ＴＨＦ　）　ＩＮエーテル、ソメトキシエタン
、ジクロロメタンがあげられる。好ましくは、エーテル
系溶媒であり、更に好ましくはＴＩ（Ｆである。

尚、これらの混合溶媒も使用可能である。

本反応は、通常Ａｔ［Ｎ（ＣＨ３）２　ｈ溶液にヌクレ
オシドを加え、次いでＡｒＯＨｋ加えて行なわれるが、
これらの添加順序は格別限定されず、例えばこれら全回
時に添加して行なってもよい。しかる後に、アルミニウ
ム化により生成したアルミニウムアルコキシドを単離す
ることなく、同反応混合液に更にホスホリル化剤を加え
ることにより、ヌクレオシドのリン酸化を行なうことが
できる。

アルミニウム化剤であるＡｔ［Ｎ（ＣＨ３）２１３は、
ヌクレオシドの水酸基１当量に対して、通常１．０〜１
．１当量、好ましくは１．０当量使用され、ＡｒＯＨは
、通常この２倍当量使用される。ホスホリル化剤は、ヌ
クレオシドの水酸基１当量に対して、通常１〜１．５当
量、好ましくは１．１〜１，２当量使用される。

反応温度は、通常０〜２０℃、好ましくは１０〜２０℃
である。反応時間は、通常５〜２４時間、好ましくは１
０〜２０時間である。

（ＩＩ）　　ＬｉＡｔ１：Ｎ（ＣＨａ　）Ｚ　：１４　
＋ＡｒＯＨｆｃ用いた場合本反応は、例えば次式： （式中、Ａｒ　ｒ　Ｒ５ｒ　Ｘ及びＢは前記と同義であ
る） で示される。該反応では、中間体としてリチウムアルコ
キシトリアリールオキジアルミナートＬｉ［Ａｔ（ＯＡ
ｒ）ｓＯＲ：ＩＩ　　（Ｒはヌクレオシド残基全表わす
）を生成する。尚、アルミニウム化剤は、一度ＬｉＡｔ
［：Ｎ（ＣＨｓ　）２　）３　（ＯＡｒ　）　　及びＬ
ｉＡＬｃＮ（ＣＨｓｈｌｈ’（ＯＡｒ）ｚ　　’を形成
し、ついでＬｉＡｔ［Ｎ（ＣＨｓ　）２　）　（ＯＡｒ
　）ｓ　ｋ形成して、これカヌ、クレオシドの水酸基と
反応する。したがって、アルミニウム化剤としては、Ｌ
ｉＡｔ［Ｎ（ＣＨ！Ｉ）２　〕ｓ　（ＯＡｒ　）とＡｒ
ＯＨとを１：２の比で用いるか、あるいはＬ　ｉ　Ａｔ
［Ｎ（ＣＨｓ　）　ｚＭＯＡｒ、ｌ＋ａｒＯＨとを１＝
１の比で用いるか、又はＬｉＡｔ（Ｎ（ＣＨｓ　ｈ　）
　（ＯＡｒ　）３に単独で用いることも可能である。上
記反応は通常、溶媒中で行なわれる。使用可能な溶媒と
しては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エー
テル、ソメトキシエタン、ジクロロメタンがあげられる
。

好ましくは、エーテル系溶媒であり、更に好ましくはＴ
ＨＦである。尚、これらの混合溶媒も使用可能である。

本反応において、通常ＬｉＡｔ［：Ｎ（（Ｊｂ）ｚ　）
番溶液にヌクレオシドを加え、次いでＡｒＯＨを加える
ことにより行なわれるが、これらの添加順序は格別限定
されず、例えばこれら全同時に添加して行なってもよい
。しかる後に、アルミニウム化により生成シたアルミニ
ウムアルコキシドを単離することなく、同反応混合液に
更にホスホリル化剤を加えるコトにより、ヌクレオシド
のリン酸化を行なうことができる。

アルミニウム化剤であるＬｉＡｔＣＮ（ＣＨ３）２〕４
は、ヌクレオシドの水酸基１当量に対して、通常１．０
〜１．１当量、好ましくは１．０当景使用され、ＡｒＯ
Ｈは、通常この３倍当量使用される。ホスホリル化剤は
、ヌクレオシドの水酸基１当量に対して、通常１．０〜
１．５当量、好壕しくは１．１〜１．２当量使用される
。

反応温度は、通常−２０〜６０℃、好ましくは一２０〜
０℃である。反応時間は、通常３〜１０８時間、好まし
くは３〜１０時間である。

以上の反応（１）及び（ＩＩ）が終了した後は、例えば
、反応混合液から目的物を抽出し、これを乾燥後、濃縮
して、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付す
ることにより目的物が得られる。

尚、ヌクレオシドのリン酸化に限らず、その他の水酸基
含有化合物のリン酸化にも、本反応は適用可能である。

〔発明の効果〕

本発明のリン酸化合物の製造法は次の利点を有する。

■　使用するヌクレオシド、アルミニウム化剤、および
ホスホリル化剤はハソ化学量論量で良い。

このことは酸性プロトンを核酸塩基中にもつチミジル、
ウラシルおよびグアニルヌクレオシドにも適用される。

■　本反応では、アデニル、シトシルおヨヒグ了ニルヌ
クレオシドの活性アミノ基’（ｒ保護することなく、目
的とするリン散トリエステル体か得られる。

■　一般に反応性が低層とされている安価なホスホロク
ロリデート、２，４−ソニトロフェニルホスフエート、
２−クロロ−４−二トロフェニルホスフエート等もホス
ホリル化剤として使用できる。

■　操作、とくに溶媒としてＴＨＦｅ用いることができ
るため、反応の後処理が容易である。

このように本発明は実験操作の簡便性、反応の官能基選
択性と言う点で優れているのみならず、経済的側面から
も利点がある。

以上のような利点を有する本発明のリン酸化方法は、例
えば、■核酸化学、とくに遺伝子工学、■有機合成化学
、■農薬化学の分野において、■遺伝子操作を目的とし
たオリゴあるいはポリヌクレオチドの合成、Ｏ有機金属
錯体を用いる有機合成反応、とぐに触媒反応の触媒の配
位子としてのリン酸化合物の合成、■リンを含む有効な
農薬の合成手段として有用である。

〔発明の実施例〕 Ａ、アルコキシジアリールオキジアルミニウムを経由す
る方法 合成例１ 造（操作Ａ） 特に断わりのない限り、次の製造法によってヌクレオシ
ドとフェノールからアルコキシジアリールオキ７アルミ
ニウムヲ得た。リチウムテトラキス（ツメチルアミノ）
アルミナート（０，２２，ｍｍｏｌ）のＴＨＦ　（０，
３ｍｌ　）　０．７４　Ｍ溶液ＴｈＴＨＦ約１−で希釈
した。これに−７８℃にて塩化水素（０，２２ｍ　ｍｏ
ｌ　）のＤＭＥｏ、０９−溶液（２，４０Ｍ）′ｆｒ：
加えた。５分間攪拌後、得られた褐色溶液にヌクレオシ
ド（０，２２ｍｍｏｌ　）のＴＨＦ２Ｗｄ！溶液を０℃
で加えた。２０〜２７℃で１５〜３０分間攪拌を継続し
た後、真空ポンプで反応混合物を濃縮して残渣を得、こ
れに０℃でＴ　ＨＦ　２　ｔｎｌとフェノール（０，４
４ｍ　ｍｏｌ　）のＴ　ＨＦ　Ｕ、４〜０．６　ｍｌ溶
液を加えた。この溶液を２０〜２７℃で１〜１．５時間
攪拌し、再び濃縮、すると泡状物又はゴム状物が得られ
た。このＴ　ＨＦ　２　ｔｎｌ溶液を、精製することな
く次の工程に用いた。このように、アルコキシジアリー
ルオキジアルミニウムは、ヌクレオシドを加え、続いて
フェノールを加えることにより得られた。

実施例１ 操作Ａにより、５’−０−ｔ−ブチルツメチルシリル−
２′−デオキシアデノシン（８０，８■、０．２２ｍｍ
ｏｌ）と０−クロロフェノール（５６，７！。

０．４４　ｍｍｏｌ　）　（！−からアルコキシジアリ
ールオキジアルミニウムを調製した。そのＴＨＦ２−溶
液ニ、ソー０−クロロフェニルホスホロクロリテー）　
　（８９，５Ｔｑ　、　　０．２　７ｍｍｏｌ　　）　
　の　ＴＨＦｌ、４ｍ　懸濁液を０℃にて加えた。２０
℃で４時間攪拌後、反応混合物ｔ　Ｏ，５Ｍ水酸化ナト
リウム水浴液中に注ぎ、ソクロロメタン（２０ｍ／Ｘ２
，５ｍＪＸ２）で抽出した。合わせた抽出液を１０％食
塩水１０ｍ１で洗い、次いで乾燥した。これを濃縮する
と無色ゴム状物０．１８９が得られた。そのＩＨＮＭＲ
ス被クトル分りから、標記化合物の収率は６７％である
ことが判明した。

測定データを以下に示した。

Ｒｆ　（ＣＨｓＯＨ−ＡＣ’ＯＥ　ｔ−ＣＨＣＩｓ　、
　１　：　１　：　１０　。

ｖ７ｖ　）　０．３６　；　ｍｐ　１１４−１１５℃；
、ＩＲ（ＣＨＣｌｇ）３４９０．３４００（ＦＨ２）、
ａｎｄ　１２９０ｃ＋ｙ＋−”　（Ｐ’＝０）；ＵＶ（
ＣＨｓＯＨ）２６０ｎｍ（ｅ１６７００）；　ｌＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１ａ）δ０．０８　（６Ｈ，ｓ　、　５ｉ（
ＣＨｓ　）ｚ　）　、０．８９（９Ｈ，５ｉ−ｔ−Ｃｉ
Ｈｅ）　＋２．８７（２Ｈ，ｍ、２Ｈ２ｚ、　）ｔ３．
９０（２Ｈ，ｄ−：様　＋　Ｊ＝３．１Ｈｚ　＋　２Ｈ
５／ｌ　）　＋　４．４３（ＩＨ，ｍ、７Ｈ４／）　、
　５．５５（ＩＨ，ｍ、Ｈｓｚ）　、　５．８７（２１
−１，ｂｒ　８　、ＦＨ２）　、　６．５２（ＩＨ，を
一様（、Ｊ＝７．０　Ｈｚ　、Ｈ４，）　、　７．０５
−７．５７（８Ｈ，ｍ、　２Ｃ６Ｈ４Ｃ１）。

８．１１（１）１＋　ｓ　、Ｈｚ）　ｔ８．３４（ＦＨ
，ｓ　＋Ｈｓ　）：１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ−６
，０、−５，９（Ｓｔ　（ＣＨ３）２　　）　。

１７．８（ＳｉＣ（ＣＨａ　）３　）、２５．４（Ｓｉ
Ｃ（ＣＨ３）３）　。

３９．２　（ｄ　、Ｊ−”４Ｈｚ、、Ｃ２，）、６２．
７（Ｃｓ、）、８０．６（ｄ、Ｊ＝＝４Ｈｚ　１０３’
）、８３．８（Ｃ１ｔ）、８５．５（ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ４／）、１１９．４（Ｃｓ）、１２１．
９（ｄ、、Ｘ、＝２Ｈｚ　、Ｃ６Ｈ４Ｃ１）、１２５．
０　（ｄ　、Ｊ＝７Ｈｚ　＋’　Ｃ６Ｈ４Ｃ１）。

１２６．２．１２７．６．１３０．３　（Ｃ６Ｈ４Ｃ１
）、１’３８．０（Ｃｓ）。

１４５．８（ｄ　、Ｊ＝７Ｈｚ　、Ｃ６Ｈ４Ｃ１）、１
４９．１　　（Ｃ４）。

１５２．６　　（Ｃ２）、１５５．６（Ｃｓ）　。

実測値：Ｃ，５０，２２；Ｈ，５，１５；Ｎ、１０．５
４％。

計算値：　（ＣｚｓＨ３４ＮｓＯｓＳｆＰＣｈ）Ｃ、５
０，４５：Ｈ。

５．１４：Ｎ、１０．５１％。

実施例２ ＆作Ａにより、５’−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−
２′−デオキシアデノジン（６８，５を、　０．２０ｍ
ｍｏｌ）と０−クロロフェノール（５１，４■。

０．４０　ｍ　ｍｏｌ　）とからアルコキ７ソアリール
オキンアルミニウムを調製した。そのＴＨＦＩ；５−溶
ｆ５１ｃ　ノー　ｏ−クロロフェニルホスホロクロリデ
ート（８］、Ｏｑ、　０．２４ｍｍｏｌ　）の無水ジク
Ｄロメタン０．２５ｍＪＩＭｉ濁液を０℃にて加えた。

０℃で１５時間攪拌し、続いて２７℃で１４時間攪拌し
た後、実施例１（！：同様に処理した。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色ゴム状の目
的物７９．１＋ｗｇ（６２％）を得た。

Ｂｆ　（ＣＨ３０ＨＣＨＣ１３、−１：　５　、　Ｖ’
／Ｖ　）０．６０　：ｍｐ　１３１℃；ＩＲ（ＣＨＣＩ
ｓ）３５６０．３４２０（Ｎ＆）ａｎｄ　１３８５ｃｒ
ｎ−１（Ｐ＝Ｏ）　：ＵＶ（ＣＨｓＯＨ）２７２．２℃
ｍ（ｇ８８８０）：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δ０．０
６（６Ｈ。

ｓ＋　Ｓｉ　（ＣＨａ　）　２　）　Ｉ　Ｏ−８７（９
Ｈ＋　ｓ　ｔ　Ｓｉｔ　Ｃ４Ｈｇ）。

１．９０−２．３８．２．５６−２．８８（２Ｈ，ｅａ
ｃｈ　ｍ、２Ｈ２Ｑ＋３．１６　（２Ｈ，ｍ、　２Ｈ５
’）　、　４．３３（ＩＨ，ｍ、Ｈ４’）　、　５．３
５（ＩＨ，ｍ、Ｈ３／）　、　５．８０　（ＩＨ，ｄ　
、　Ｊ＝７．５　Ｈｚ　＋Ｈｓ）＋６．３７（ＩＨ，を
一様、　Ｊ　＝７．５　Ｉ（Ｚ　ｌ　）ｉｌｌ　）　、
　７．００−７．５０　（ＩＯＨ，ｍ、ＮＨ２’　２Ｃ
８Ｈ４Ｃ１）　、　７．７７　（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ＝７．５　Ｈｚ　、　Ｈａ　）　；　　　Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＣＤＣｌ５＝７６．９）δ−５，
８、−５，７（Ｓ　ｉ　（Ｃ市）２）、１８−０（Ｓｉ
Ｃ（ＣＪＬ＋　）３　）　、　２５．６　（５ｉＣ（Ｃ
Ｈ３）３　）、４ｔ）、０　（ｄ。

Ｊ＝３Ｈｚ、Ｃ２’）、６３．０（Ｃ５’）　＋８０．
８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｃ４’）、８５．４（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｃ３’）、８５
．８（Ｃｌリ　。

９４．７（Ｃｓ）、１２１．３（ｄ　、Ｊ＝２Ｈｚ　、
Ｃ６Ｈ４Ｃ１）　　。

１２５．３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＣｓＨ４Ｃ１）、１２６
．３，１２７．８゜１３０．６（Ｃ６Ｈ４Ｃ１）、１４
０．２（Ｃ６）、１４６．０（ｄ　。

Ｊ＝７Ｈ３，Ｃ６Ｈ４Ｃ１）、１５５．５（Ｃ２）、１
６５．７（Ｃ４）。

実測値：Ｃ，５０，２５；Ｈ，５，３５；Ｎ、６．４２
％。

計算値；　（Ｃｚ７Ｈｓ４Ｃ１ｓＮｓＣｈＰＳｉ　）Ｃ
、５Ｕ、４７　：Ｈ。

５．３３　：Ｎ　、６．５４％。

実施例３ 操作Ａにより、Ｎ３−メチル−２’、３’−０−イング
ロピリデンウリソ＞　（５’９．８　ｍｌ　、　０．２
０　ｍ　’ｍｏｌ）と０−クロロフェノール（５１，４
■＋　０．４０　ｍｍｏｌ　）とからアルコキシソアリ
ールオキゾアルミニウムを調製した。そのＴＨ，Ｆ２．
０−溶液にジエチルホスホロクロリゾ−）　（４１，４
■、　０．２４　ｍｍｏｌ　）を０℃で加えた。０℃で
４時間攪拌後、反応混合物を０．５　Ｍ水酸化ナトリウ
ム水溶液中に注キ、ジクロロメタン（２０ｉｘ３）で抽
出した。

合わせた有機層’ｋ　Ｏ’、５　Ｍ水酸化ナトリウム水
溶液５ｒｎ１．で洗い、ついで、１０％食塩水５ｍで洗
った。

これを乾燥後、濃縮すると、ゴム状物１００■得られた
が、それは標記化合物音９４％（！・ＨＮ　Ｍ　Ｒ分析
）含んでいた。

Ｒｆ（ＣＨｓＯＨＣ’ＨＣｌ５１１：１０．ｖ／Ｖ）Ｕ
、３３；”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ　）　　δ１．３５　
（９Ｈ、ｍ　、　２Ｐ（ＪＣＨ２ＣＨ３’ＣＣＨｓ　）
　、　１．５８　（３Ｈ，ｓ　、　ＣＣＨｓ　）　、　
３．９５−４．２２（７Ｈ，ｍ、２ＰＯＣ旦ｚ　ＣＨｓ
　　＋　　Ｈｚｔ　　、Ｈ３／　　＋　　Ｈ４／　　）
　　　　＋４．８８（２Ｈ，ｍ、’１Ｈ５ｔ）、５．７
０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈ７＋、Ｈ５’　）　＋　５
−７８　（Ｉ　ＨＨｄ　＋　、ｒ＝＝ｉ−２Ｈ７Ｉ　Ｈ
ｔｌ）　　＋７．３８（ＬＨ，’ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、
Ｈａ）、９．５２（ＩＩ−１，、ｂｒｓ、Ｎｕ）。

実施例４ リチウムテトラキス（ジメチルアミノ）アルミナート（
０，２０ｍ　ｍｏｌ　）のＴＨＥ’０．２５−溶液（０
，８１Ｍ）をＴＨＦｌｒｎｔで希釈した。これに０−ク
ロロフェノール（５１，４’ｑ　、　０．４　（ｌ　　
ｍｍｏｌ　）のＴＨＦｏ、４０＋＋＋ｌ溶液を０℃で加
エタ。２０℃で０．５時間攪拌後、反応混合物を約０．
５ｍｌに濃縮し、ついでＴＨＦ］、５−で希釈した。こ
の溶液を、架橋ステンレスチューブを通じ、０℃にて２
’、３’−０−イソプロピリデンシチジン塩酸塩（６３
，８■。

０・１９９　ｍｙｌｏｌ　）の懸濁液中に注いだ。２０
℃で１．２時間攪拌後、反応混合物を蒸発乾固した。得
られた残渣に、ＴＨＦ］、５ｍとソエチルホスホロクロ
リデート（４１，４Ｗ　、　（Ｊ、２４　ｍｍｏｌ　　
）とを−４０℃にて加えた。−４０〜０℃で２０時間攪
拌後、反応混合物に０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１
５−ヲ加えて反応全停止させ、ジクロロメタン（２０Ｍ
　、　１０＋＋＋Ａ’Ｘ２　）で抽出した。合わせた抽
出層を１０％食垣水（５ｍ／Ｘ２　）で洗った後、乾燥
し濃縮すると、淡黄色の泡状物が得られた。エーテルで
洗浄すると純粋な目的物（５６，８■、７４％）が得ら
れた。

Ｂｆ　（ＣＨｓＯＨＣＨＣＩｇ　、　１　：　１０　、
　ｖ／ｖ、二方向展開０．２１　、　ＨＮＭＲ（ＣＩ）
Ｃ１３）δ１．１０−１．１４（９Ｈ，ｍ、ＣＣＨｓ　
　、２ＰＯＣＨ２ＣＨ３）、１．５２　（３Ｈ。

ｓ、ＣＣＨｓ）、３．９０−４．４４（７Ｈ，ｍ、’２
ＰＯＣ＆ＣＨａ。

Ｈ２／　　、Ｈ３／　、Ｈ４ｔ　）＋　５．０２　（：
？Ｈｒ　ｄｄ　＋　Ｊ−７，２１９，２Ｈｚ　　２Ｈ５
／　）、５．４６（ｉＨ，ｂｒ　　５ＩＨＩ／　）、６
．００（ＩＨ＋ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈｓ）、７．．２
９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

８．３０　（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ　、ＮＨｚ　）、　　Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ　）　　δ１６．１　（ｄ　、Ｊ＝
７Ｈ２、ＰＯＣＨ２ＣＨ３）、２５．３．２７．１（Ｃ
（ＣＨｓ　）ｚ　）、６４．１　（ｄ　、Ｊ＝７Ｈｚ　
、ＰＯＣＨ２ＣＨ３）。

６７．３　　（ｄ　　、　　Ｊ＝５’、５　　Ｈｚ　　
、Ｃｓｔ　　）　　、　　８２．２（０３））　　、　
　８４．９（Ｃ２／）、８６．７．（ｄ　、Ｊ＝８Ｈｚ
　ｌｃ４／　）、９５．７　（Ｃ１／）１９７．６（Ｃ
ｓ）、］、１３．７（Ｃ（ＣＨｓ）２）、１４３．９（
Ｃｓ）。

１５５．６（Ｃｚ）、１６６．７（Ｃ４）　　。

以上の実施例１〜４について、反応条件、収率等を一括
して第１表に記載した。表中、ヌクレオシド（Ｂ）の番
号は、次の化合物を表わす。

〜　　　　　　　　　４ （ＴＢＤＭＳ　　及びＢは前記と同義である）尚、実施
例３の（Ｕｒａ）とは、次式二〇 ■ オシドをいう。

実施例５〜８ 前記実施例と同様にして、各種のアルコキシジアリール
オキジアルミニウム金片いた場合におけるＡｒＯ基の効
果を調べた。反応条件、収率°等を一括して第２表に一
記載し、また実施例３も合わせて記載した。尚、これら
の実施例で用いたヌクレオシドは、込ずれも次式： ） で示されるイし合物である。

Ｂ、リチウムアルコキシトリアリールオキシアル合成例
２ ％　Ｋ　断すりのない限り、１当量のヌクレオシドと３
当量のフェノールとから成るリチウＪアルミナートを次
のようにして得た。三方コックを備え、アルゴンガスが
充填された３０祠のフラスコ中に、リチウムテトラキス
（ツメチルアミノ）アルミナ−）　　（０，２０ｍｍｏ
ｌ）　　の　ＴＨＦｏ、２５ｍ　溶−Ｑ（０，８１Ｍ）
を入れた。ゴム製キャップを備えた容器中で、架橋ステ
ンレスチューブな通じて、アルゴンガス圧により、この
溶液にヌクレオシド（０，２０ｍｍｏｌ　）のＴＨＦ３
．Ｏ−溶液を滴下しながら加えた。０℃で１０分間攪拌
後、得られた懸濁液全真空ポンプを用いて蒸発乾固した
。残渣に、ＴＨＦ２ｒｎ１．とフェノール（０，６０ｍ
ｍ０１）のＴＨＦｏ、５〜０．６ｍ溶液と’ｔＯ℃で加
えた。得られた溶液′ｆｒ：２０〜２５℃で１〜２ＦＩ
＃間攪拌し、再び濃縮すると泡状物が得られたが、これ
をＴＨＦ２−に溶解させた。このアルミナートのＴ）Ｉ
Ｆ浴溶液精製することなく次の工程に用いた。

実施例９ リチウムアルミナート中の官能基ＡｒＯの効果を調べる
ため、以下に記載した一般的操作法に従い実験を行なっ
た。

操作Ｂにより、５’−０−ｔ−ブチルツメチルシリル−
２′−デオキシアデノシン（０，２０ｍｍｏｌ）とｐ−
ニトロ７　ｘ　）　−ル（０，５０ｍｍｏｌ）　トカら
得たリチウムアルミナートのＴＨＦ２ｍ７！溶液に、ソ
ー０−クロロフェニルホスホロクロリゾ−）　（０，２
２ｍｍｏ’ｌ　　）の無水ジクロロメタン０，２ゴ溶液
を０℃で加えた。反応経過をＴＬＣで追跡した。２７℃
で数時間攪拌後、反応混合物を０．５Ｍ水酸化ナトリウ
ム水溶液２０−とジクロロメタン１０ｔｎｔとの混合液
に注いだ。水Ｎ′にジクロロメタン（１５ｍＸ２．５ｍ
６Ｘ２　）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水１
０ｍで洗った後、乾燥し、ついで濃縮するとゴム状物が
得られた。目的物の収率全ＩＨＮＭＲ分析により測定し
た（８２％）。メタノール−４：酸エチルークロロホル
ム（１：１：２０゜Ｖ／Ｖ）ｆ用いたシリカゲルカラム
クロマトクラフィーによりゴム状の目的物が得られた。

実施例１０ 操作Ｂにより、５’−０−ｔ−ブチルツメチルシリル−
２′−デオキシチミジン（８０，８〜、　０．２２ｍｍ
ｏＬ　　）とｐ−ニトロフェノール（９２，２ｍｇ。

０．６６　ｍｍｏｌ　）とからりチウムアルミナ−トラ
調製した。そのＴＨＦ２ｍ溶液に、ソー０−クロロフェ
ニルホスホロクロ１Ｊｆ−）（９９，９町。

０．３０　ｍｍｏｌ　）のＴＨＦｏ、８８ｍ溶液を、０
℃で滴下しながら加えた。０℃で１０時間攪拌稜、反応
混合物をジクロロメタン２０−で希釈し、ついで１０％
食塩水を加えて反応を停止させた。ついでこれ全振盪し
、生じた乳濁液を遠心分離（２０００ｃｐｒｎ　Ｘ　５
　ｍｉｎ　）した後、分層せしめ、水層をジクロロメタ
ン（２０ｒｎｌＸ２．１０ｍｔＸ２　）で抽出した。合
わせた抽出層を乾燥後、濃縮すると、黄色のコ９ム状物
０．２９９が得られた。目的物の収率は１ＨＮＭＲ分析
によると８８チであった。

町（アセトンＣＨｚＣ１２Ｈ１：　６１　ｖ／　ｖ　）
　０−６７　＊ｍｐ９５−９６℃；ＩＲ（ＣＨＣＩｇ）
３３９０（ＣＯＮＨ）ａｎｄ１２９０ｃｒｎ　（Ｐ−０
）；ＵＶ（ＣＨｓＯＨ）２６６．４℃ｍ（ε１０８００
）、ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δ０．０８（６Ｈ。

ｓ　ｙ　Ｓ　ｉ　（ＣＨ３）　２　）　ｓ　Ｏ−８，８
（９Ｈ＋　ｓ　ｔ　Ｓ　ｓ　　ｔ　　Ｃ４Ｈ９）　＋１
．９０　（３Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝０．３　Ｈｚ　、　ＣＨ
ｓＣ＝）　、　２．００−２−７０　（２Ｈ＊　ｍ　ｒ
　Ｚ　Ｈ２ｔ　）　＋　３．８６　（２ＨＨｂ　ｒ　ｓ
　１２　Ｈｓ　ｌ）　＋４−３２（ＩＨ，ｍ、Ｈａ’）
、５．３４（］Ｈ＋ｍ＋［３’）１６．３６（ＩＨ，ｄ
ｄ　　　、　　Ｊ＝４．２　　　、　７．５　　Ｈｚ　
　　、　　Ｈｌ）　　　　。

７．０８−７．６０　（９Ｈ，ｍ、ｕｓ、　２Ｃ１１Ｈ
４Ｃ１）　、　９．５６（ＩＨ。

ｂｒｓ、Ｎｕ）；　　ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、ＣＤＣｌ
５＝７６．９）ａ　−５，７、−５，６（Ｓｔ　（ＣＨ
ｓ　）２　）　、　１２．３（ＣＨｓＣ＝）　。

１８．１（ＳｉＣ（ＣＨ３）＋）、２５．７（ＳｉＣ（
ＣＨ３）３）、３９．３（ｄ、Ｊ＝４Ｉ（ｚ、Ｃｚ／）
、６３．１（Ｃｓｚ）、８０．８（ｄ、Ｊ＝７　Ｈｚ’
　＋　Ｃｓ　ｌ）　＋　８４−３’　（Ｃｓ　ｌ）　＋
　８５−３　（ｄ　＋　Ｊ−６Ｈｚ　＋Ｃ４／　）、１
１０．９（Ｃｓ）、１２１．４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ。

Ｃｒ、ＨｉＣｌ）　、　１２５．３　（ｄ　、　Ｊ＝９
ＦＬｚ　、　Ｃ６Ｈ４Ｃ１）　、　１２６．４゜１２７
．９　．１３０．６（Ｃ６Ｈ４Ｃ１）、１３４．６（Ｃ
ｓ）。

１４６．０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ６Ｈ４Ｃ１）、１５０
．２（Ｃｚ）。

１６３．６（Ｃ４）。

実測値：Ｃ、５ｏ、９７　ＳＲ，５，２６；Ｎ、４．２
５％。

計算値：　（ＣｚｓＨａｓＣｌｘＮｚＯｓＰＳｉ　）Ｃ
、５１，１４：Ｈ。

５．３７：Ｎ、４．２６％。

実施例１１ 操作Ｂにより、５’−０−ｔ−ブチルツメチルゾリル−
２′−デオキシシチジン（７５，２■、　０．２２ｍｍ
ｏｌ　　）とｐ−ニドラフエノール（９２，２１１Ｉｙ
。

０．６６　ｍｍｏｌ　　）とからリチウムアルミナート
を調製した。そのＴＨＦ１ｍｌ溶液に、ソー０−クロロ
フェニルホスホロクロリゾ−ｈ　（７７，６＋ｏｙ　、
　０．２３ｍｍｏｌ　　）のＴＩ−ＩＦｌ、２５耐溶液
を０℃で滴下しながら加えた。２０℃で６時間攪拌後、
反応混合物を０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２０−に
注ぎ、ジクロロメタン（２０ＰＸ２．５ｍＸ２　）で抽
出した。合わせた有機層をｌθ％食塩水１０ｍ１で洗っ
た後、乾燥し濃縮するとゴム状物が得られた。

その”ＨＮＭＲ分析から収率は７３％であることが判明
した。粗生成物について、メタノール−酢酸エチル−ク
ロロホルム（５：１：１００−１０：１　：　１００　
＋　ｖ／　ｖ　）　ｋ　用いたシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（５り、　Ｕ、９　Ｘ　１３ｃｒｎ）全行
なうと、目的物が得られた（　９７．７　ｍｑ　、　６
８．９％）。

Ｂｆ　（ＣＨ３０ＨＣＨＣｌ５　、１　：５　、　ｖ／
ｖ）　０．６０　：ｍｐ１３１℃：ＩＲ（ＣＨＣＩｇ）
３５６０．３４２０（ＮＨｚ）ａｎｄ　１３８５ｍ　　
（Ｐ−０）；ＵＶＩＣＨｓＯＨ）２７２．２℃ｍ（ε　
８８８０　）　；　　”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）δ０
．０６（６Ｈ，町。

８ｉ　（ＣＨＩ）２　）　、　０．８７　（９Ｈ＋　ｓ
　＊　５ｔ−ｔ−Ｃ４Ｈ９）　ｙｌ　、９０−２．３８
　、２゜５６−２．８８　（２Ｈ、ｅａｃｈ　ｍ　、　
２］Ｅ１ｍ／）１３．１６（２Ｈ，ｍ、２Ｈ＋＋ｚ）、
４．３３（ＩＨ，ｍ、Ｈ４ｚ）＋５−３５　（Ｉ　Ｈ＋
　ｒｎ　＋　ＨｓＩ）　＋　５−８０　（ＩＩ（＋　ｄ
　＋　Ｊ＝７．５　ｎｚ。

Ｈｓ　）　、　６．３７　（ＩＩ（、を一様　、　　Ｊ
　＝　７．５　Ｈｚ　、Ｍｌ／）　１７．００−７．５
０　（１０１（、ｍ、ＮＨ２，２ＣｓＨ４ＣＩ）、７．
７７３ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｈａ）；　　ＣＮＭＲ（
ＣＤＣＩｓ。

ＣＤＣ１ｇ＝　７６．’ｌ　）δ−５，８、−５，７（
Ｓｉ　（ＣＨｓ　）ｚ　）　。

１８．０（ＳｉＣ（ＣＨｓ）ｓ）、２５．６（ＳｉＣ（
ＣＨｓｈ）。

４０．０（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、Ｃｚ／）、６３．０（Ｃｓ
ｌ）、８０．８（ｄ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、Ｃ４／）　１
８５．４（ｄ　Ｉ　Ｊ＝４Ｈｚ　ｌｃ３／）１８５．８
（Ｃ１／）、９４．７　（Ｃｓ　）、１２］、３　（ｄ
　、Ｊ＝２Ｈｚ。

ＣｓＨ４Ｃ１）、１２５．３（ｄ’、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｃｓ
Ｈ４Ｃ１）　　。

１２６．３　．１２７．８　．１３０．６　（０ｇＨ４
Ｃ１）　、誹４０．２（Ｃｇ）、１４６．０（ｄ、Ｊ＝
７Ｈｚ、ＣａＨ４Ｃ１）、１５５．５（Ｃ２）、１６５
．７（０４）。

実測値：Ｃ，５０，２５：Ｈ，５，３５：Ｎ、６．４２
％。

計算値：　（ＣａＨ４Ｃ１ ５．３３　：Ｎ、６．５４％。。

実施例１２ ５’−０−ｔ−グチルツメチルシリル−２′−デオキシ
グアノシンを、ピリジン（０，７ｍ／、３回）ヲ用いる
共沸蒸留により脱水した。操作Ｂにより、この５’−０
−ｔ−ブチルジメチルシリル−２′−デオキシグアノシ
ン（８４，６Ｗ　、　０．２２　ｍｍｏｌ　　）とｐ−
ニトロフェノール（９２，６■、　６．６７ｍｍｏｌ）
とからリチウムアルミナ−トラ得た。そのＴＨＦ２　ｍ
ｌ　溶液１ｃ　、ソー０−クロロフェニルホスホロクロ
　リ　ｆ　−）　　（９９，９１１１９、０，３０ｍｍ
ｏｌ）　　の　ＴＨＦＯ０８８−溶液’ｋＯ℃で滴下し
ながら加えた。０℃で６時間、続いて２０℃で１１時間
攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン２０−で希釈
し、ついで１０ｑｂ食塩水１５ｍ６を加えて反応を停止
ゴせた。この混合物を振蜘した後、生じた乳濁液を遠心
分離（２０００ｃｐｍＸ５ｍｉｎ）Ｋより分層せしめ、
分離した。水層をジクロロメタン（２０ｄＸ２　＋　１
０　ｍｌ　Ｘ　２　）で抽出した。合わせた有機層を乾
燥後、濃縮すると残渣（０，３２Ｆ　）が得られた。・
これｋ”ＨＮＭＲで分析すると、目的物は収率６９チで
生成していることが判明した。粗生成物をアセトン−ジ
クロロメタン（１：１２．ｖ／ｖ　）ｆ。

用い、続いて、メタノール−クロロホルム（３：４０　
、ｖ／ｖ　）’ｅ用いるシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（４，Ｏｆ　、　０．９Ｘ１１ｃｒｎ）に付する
ことより無色の固体が得られた（　９０．７■、６０％
）。

（ＣＨＣｌ３）３３００．３５００（ＮＨ２）、１２９
０ｃｒｎ（Ｐ＝０　）　；　１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）
δ０．０７（６Ｈ，ｓ。

５ｉ（ＣＨｓ）２）、０．８９（９Ｈ，ｓ、５ｉ−ｔ　
　Ｃ４Ｈ９）＋２−７５　（２Ｈ＋　ｍ　＋　２　Ｈ２
ｔ　）　＋　３．８７　（２Ｈ＋　ｍ　＋　２　Ｈｓ　
ｌ）　＋４．３７（ＩＨｌｍ、Ｈ４／）、５．５０（Ｉ
Ｈｌｍ、Ｈ３／）１６．３０（ＩＨ，を一様ｒ　Ｊ　”
　７　、ＯＨ７＋　Ｈｔ　ｔ　）　＋　６−５０　（２
Ｈ＋ｂｒ　Ｓ　、ＮＨ２）　１７．０３−７．５３（８
Ｈ＋ｍ、　２°Ｃ６Ｈ４Ｃ１）７．８０　（ＩＨ＋　８
　＋Ｈ８）　４１２．０３　（ｉｎ、　ｂｒ　ｓ　、　
ＮＨ）。

実施例１３ 操作Ｂにより、２’、３’−０−イソグロビリデンアデ
ノ、シｙ　（６１，５ｑ”、　０．２０　ｍｍｏｌ　）
と０−クロロフェノール（７７，１■＋、（７，６０ｍ
ｍｏｌ　　）とから得られたリチウムアルミナートのＴ
ＨＦｌ、５１ｎｌ溶液に、ジエチルホスホロクロリデー
ト（３５ｔｔＬ　、　０．２４ｍｍｏｌ　）　ｋ　−３
０℃で〃口えた。

−２０℃で３時間攪拌後、反応混合物をジクロロメタン
２０−で希釈し、ついで０．５’Ｍ水酸化ナトリウム水
溶液２０１ｒｌｔで洗った。水層をジクロロメタン（２
０ｍ／、５ｍ７！Ｘ２）で抽出し、次いで合わせた抽出
層を帆５Ｍ水酸化す）　ＩＪウム水溶液及び食塩水で洗
った後、乾燥し、濃縮すると無色の結晶が得られた（　
８６．１■、９７％）。

Ｒ−Ｌ（Ｍｅａｎ−ＡｃＯｇｔ　、　１　：　３３　）
０．１９　：ｍｐ　１３９〜１４１℃：ＩＲ（ＣＨＣＩ
ｇ）３４９０．３４００（ＩＨ２）ａｎｄ　１２９０ｍ
　　（Ｐ＝０）：ＵＶ（ＣＨ３０Ｈ）２５９．２Ｈｍ（
ｇ　１７３００　）　：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌａ　）δ
１．２８（６Ｈ，ｍ、　２Ｐ’０ＣＨ２ＣＨ３）　、　
１．４０　、１．６３　（６Ｈ。

ｅａｃｈ　ｓ　、　Ｃ（ＣＨ３）２　）　＋　３．７−
４．６　（７Ｈ，ｍ、　２ＰＯＣＨ２ＣＨ８、ｋｈｔ　
、■３／　Ｈ４／　）　、　５．１０（ＩＩ（、ｄｄ　
。

Ｊ＝３．６　、７．５　Ｈｚ、Ｈｓｚ　）、５．４０（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−”３．０　、７．５　Ｈｚ　、　Ｈ５
／）、５．６８（２Ｈ，ｂｒ　８ｔＮＨ２）１６．１４
（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝２．５　Ｈｚ　、Ｈｌｔ　）　、
　７．９４　（ＩＨ１８、Ｈ２）、８．３４（ＬＨ＋８
１Ｈ８）。

実測値：　Ｃ，１５，７６；Ｈ，５，８２；Ｎ、１５．
７６％。

計算値：　（Ｃ１７Ｈ２６Ｎ５０７Ｐ）Ｃ、４６，０５
；Ｈ＋　５．９１　：Ｎ、１５．８０％。

実施例１４ 操作Ｂにより、２’、３’−０−イングロビリデンウ　
リ　ジ　ン・（５６，９■、　　０．２０　ｍｍｏｌ　
　）と〇−りｏロフｘ／−ル（７７，ＩＱ’、　０．６
０　ｍｎ１ｏ１　　）とからリチウムアルミナート全調
製した。そのＴＨＦｌ、５−溶液にジエチルホスホロク
ロリデート（４１，４ｗ　、　０．２４　　ｍｍｏｌ　
）　２Ｌ２０℃Ｔ　加Ｌ　ｆ、＝。

−２０℃で６時間攪拌後、反応混合物に１０％食塩水１
５−を加え、反応を停止させた。水層をジクロロメタン
（２０１ｎｌ、１０ｍＸ２　）で抽出した。

合わせた有機層を乾燥後、濃縮すると、ゴム状物が’４
らｈた。粗生成物をアセトンーヅクロロメタン（４：　
６　＋　　ｖ／　Ｖ　）　’ｆ（用いたシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（５ｆ）に付すことより、目的物
が無色泡状物おして得られた（　７３．Ｉ　Ｔｎｇ。

８７％）。

Ｒ（（ＣＨｓＯＨＣＨＣｌ５．１　：１０．ｖ／ｖ）Ｏ
−３３；１ＨＮＭ、Ｒ（ＣＤＣ１３）δ１．’３５（９
Ｈ，ｍ、２ＰＯＣＨｘＣＨｓ。

ＣＣＨ３）　、　１．５８　（、３Ｈ，Ｓ　、　ＣＣＨ
３）　、　３．９５−４．２２（７Ｈ，ｍ、２ＰＯＣＨ
２ＣＨ３１Ｈ２／ｌＨ３／、Ｈ４／）＋４−８８（２Ｈ
，ｍ、２Ｈｓｙ　）、５．７０（ＩＩ−Ｌｄ、Ｊ＝７．
５　ｎＺｌｕｓ）、　５．７８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−”］、
、２　Ｈｚ、）ｌｔｌ）、７．３８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝
７．５　Ｈｚ　ｒ　Ｈａ）　、９．５２（ＩＨ＋　ｂｒ
　８１ＮＨ）。

実施例１５ 操作Ｂにより、Ｎ３−メチル−２’、３’−０−イソゾ
ロビリプ′ンウ　リ　ジン　（６０，０ツ、　０．２０
ｍｍｏｌ　　）とＯ−クロロフェノール（７７，１ｑ　
。

０．６０ｍｍｏｌ　）　（！：からリチウムアルミナー
トを調製した。そのＴ　ＨＦ　１．５　ｍｌ溶液にジエ
チルホスホロクロリデート（５１，３ｑ、　０．２９７
　ｍｍｏｌ　）を２０℃で加えた。−２０℃で３時間攪
拌後、反応混合物に０．５Ｍ水酸化す）　ＩＪウム水溶
液５　ｍｌを注ぎ、反応を停止させた。水層をジクロロ
メタン（２０ｍＡＸ２．１０ｎ／）で抽出した。合わせ
た抽出層を食塩水で洗った後、乾燥した。これを濃縮す
ると、泡状物が得られた（１４６η）。酢酸エチルを用
いた調製用ＴＬＣで展開溶出すると、純粋な目的物が得
られた（８１〜，９３％）。

Ｒ（（ＣＨ３０Ｈ−ＣＨＣ１３、１：　１９　、　ｖ／
ｖ、二方向塵８　）　０．４４　：　　”ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩｓ　）δ１．３５゜１．３７（９Ｈ，ｓと思われ
る吸収ａｎｄ　ｔ　、　Ｊ＝６．５Ｈｚ＋ＣＣＨ３，２
ＰＯＣＨ２ＣＨ３）、１．６０（３Ｈ，ｓ、ＣＣＨ３）
。

３．３２（３Ｈ，ｓ、ＮＣＨａ）、３．９２−４．４４
（７Ｈ，ｍ。

２　ＰＯＣＨ２ＣＨ３、Ｈ２／　　、　　Ｈｓ　ｌ　、
　　Ｈ４１）　、　　４．８４　　（２Ｈ＋　　ｍ。

２　Ｈｚ）、５．７８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．］　Ｈｚ　
、　Ｈｓ）、５．７９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ　、
Ｈｌｔ）、７．３６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．１　Ｈｚ　、
　Ｈａ　）。

以上の実施例９〜１５について、反応条件、収率等を一
括して第３表に記載した。表中のヌクレオシド（Ｂ）の
番号は、前記♂同義である。尚、実施例１５の（Ｕｒａ
　　）は、前記々同義である。

実施例１６〜２４ 前記実施例と同様にして、各種のリチウムアルミナート
に用いた場合におけるＡｒＯ基の効果を調べた。反応条
件、収率等を一括して第４表に記載し、また実施例９も
合わせて記載した。尚、これらの実施例で用いたヌクレ
オシドは、いずれも次式： で示される化合物であり、また用いたホスホリル化剤は
いずれもジー０−クロロフェニルホスホロクロリデート
である。

実施例２５〜３０ 前記実施例と同様にして、各種の１ノチウムアルミナー
トヲ用いて、゛その反応性ヲ調べた。反応条件、収率等
番一括して第５１表に記載し、また実ガ（例１５も合わ
せて記載した。尚、これらの実施例で用いたヌクレオシ
ドは、いずれも次式：で示される化合物である。

参考例 の合成 操作Ｂにより、５’−０−ｔ−グチル−２′−デオキシ
アデノシン（７３，Ｉ　Ｎ　、　０．２０　ｍｍｏｌ　
）と２−クロロ−４−二トロフェノール（１０４，１■
。

０．６０　ｍｍｏｌ　　）とから得たリチウムアルミナ
ートのＴＨＦ（ｌｉ）溶液に、ヅ（２−クロロ−４−二
トロフェニル）フェニルホスフェート１７）ＴＨＦ（２
ｍ７りＩＰ！濁液を０℃にて加え、０℃〜１０℃にて４
．５時間攪拌した。この反応混合物を操作Ｂ（より、３
’−０−ｔ−ブチル−２′−デオキシアデノシン（５８
，５ｍ？　、　０．１６　ｍｍｏｌ　　）と２−クロロ
−４−二トロフェノール（９０，３１ｎｇ、　０．５２
　ｍｍｏｌ）から得たリチウムアルミナートのＴＨＦ（
２ｍｇ）溶液に０℃にて加え、２０℃にて３６時間攪拌
した。反応混合物をジクロロメタン（２ｏｙ）で希釈し
、０．５Ｍ水酸化す）　ＩＪウム水溶液（１５ｍ）に注
ぎ抽出した。水層をジクロロメタン（２０ｍ１！。

１０　ｍ／×２　）で洗った後、合わせた有様層を１０
チ食塩水（１０ｍ／りで洗った。無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濃縮し淡黄色の泡状物を得た。

これヲ高速液体りロマトダラフイーにより、内部ａＵＳ
物質として２．４−ヅーｔ−プチルフエノルを用い定量
した。目的物は、ソアステレオマ−の混合物（５：６）
であって、収率３０％で生成していることが判明した。

ＨＰＬＣ（コスモソールｃｏｓｍｏｓｉｌ）ＯＤＳ−５
μｍｌλ＝２６０ｎｍ、流速＝＝　１　ｍ１．　ｍ１ｎ
−”　、圧力＝１．２７Ｘ１０７Ｐａ、溶媒＝　Ｈ２Ｏ
−ＣＨ３０Ｈ、１：　４．７　、　ｖ／　ｖ　）。

Ａｃ０Ｅｔ　ＣＨＣｌａ　＋　１　：　１　＊　１０　
ｒ　ｖ／　ｖ　）　０．２１’　：　　ＩＲ（ＣＨＣＬ
３）３５００，３４１０（ＮＨｚ）ａｎｄ　１２８０ｍ
”（Ｐ＝０）：ＵＶ（ＣＨａＯＨ）２６０ｎｍ　（ｇ　
２６０００）：”ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　ｇ　）δＵ、
０６，０．０９（１２Ｈ，二つのＳ。

２Ｓｉ　（ＣＨ３）２　）、０，８７．０．９０　（１
８Ｈ，二つのｓ’　ｓ　　。

２Ｓｉ−ｔ−Ｃ４Ｈ９）　、　２．２６−２．９８　（
４Ｈ，ｍ、　４Ｈ２／　）　。

３．８２（２Ｈ，ｍ、２Ｈｓ１０Ｓｉ　）４．０２−４
．４８（４Ｈ。

ｍ　）　２Ｈ４／　＋　２Ｈ５７０Ｐ　）　Ｈ４，６５
（Ｌ　Ｈ＋　１１１　ｒ　Ｈ３１０ＳＩ　）　＋５．２
２（ＩＨ，ｍ、ＨｓｌｏＰ）、６．２０　６．５６（６
Ｈ，ｍ。

２Ｈ１／、２ＮＨ２Ｌ７．１２　７．３８（５Ｈ，ｍ＋
ｃｓＨｓ）＋７．９７，８．０８（２Ｈ，二つのｓ’　
ｓ　＋　２　Ｈ２）　＋　８．２７（２Ｈｒｓ、２Ｈｓ
）；ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）８６８（Ｍ）。他の異性体：１
：１０．ｖ／ｖ）０．２２：ＩＲ（ＣＨＣＬ３）３５０
０　　。

３４１０（ＮＨ２）ａｎｄ１２９０ｃｒｒＩ　　（Ｐ−
０）；ＵＶ（ＣＨａＯＨ）２６０ｎｍ　　（ｔ　　２７
０００　）、　　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）δ０．０４，
０．１１（１２Ｈ，二つのｓ　、　２５ｉ（ＣＨ３）２
）。

０．８４　、０．９１　（１８Ｈ，二つのｓ　、　２　
Ｓ　１−ｔ−Ｃ４Ｈ９）　１２．２８−３．０２　（４
Ｈ，’ｍ　、４Ｈ２／　）、’３．７４　（２１ｔ（、
ｍ’。

２ＨｓｚＯ８ｉ）、４．１８　（２Ｈ，ｍ　、２Ｈｓｔ
ＯＰ）、４．３９（２Ｈ。

ｍ、２Ｈ４／　）、４．６８（ＩＨ，ｍ＋ＨｓｔＯ８ｉ
）、５．２２（ＩＨ。

ｍ、ＨｓｌＯＰ）、６．１８（４Ｈ，ｂｒ　　Ｓ　　、
２ＮＨ２）、６．４１（２Ｈ，、ｍ、２Ｈ１／　）＋　
７．１．２−７．４４　（５Ｈ＋　ｍ、Ｃ６ｅｓａｒ７
．９８．８．０４（２Ｉ（、二つのｓ　、　２Ｈ２）、
８．２６（２Ｈ。

＋ ｓ　、２Ｈ＋＋　）；ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ　）８６８　（
Ｍ　）。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　水酸基含有化合物にアルミニウム化剤を作用
   せしめ、ついで得られたアルミニウムアルコキシドにホ
   スホリル化剤を作用せしめ、もって該水酸基含有化合物
   の水酸基（、ＩＪン酸化することを特徴とするリン酸化
   合物の製造方法。
2. （２）　　アルミニウム化剤が、次式：％式％） （式中、Ｒ１は、水素原子又、は炭素数１〜５のアルキ
   ル基を表わす） で示される化合物 及び 次式： （式中、Ａｒは置換又は非置換アリール基を表わす） で示される化合物の組合せである特許請求の範囲第１項
   記載のリン酸化合物の製造方法。
3. （３）アルミニウム化剤が、次式： ％式％）） （式中、Ｒ２は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基
   を表わす） で示される化合物 及び 次式： （式中、Ａｒは置換又は非置換アリール基を表わす） で示される化合物の組合せである特許請求の範囲１ｊＲ
   １項記載のリン酸化合物の製造方法。 ｆ４１　　水酸基含有化合物がヌクレオシド又はその誘
   導体であり、反応を溶媒中で行なう特許請求の範囲第１
   項記載のリン酸化合物の製造方法。