JPS59186971A - プロスタグランジンの製造に有用な中間体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプロスタグランジン類の製造に有用な中間体類
の製造法に関する。

既知プロスタグランジン類の各々は、次の構造と炭素原
子の番号付けをもつブロスタン酸の誘導体である。

ブロスタン嘴の系統的な名前は、７−Ｃ（２β−オクチ
ル）−シクローントー１α−イル〕へブタン酸である。

プロスタグランジンＨｐ、ｒｐＧｍ、　」は次の構造を
もつ。

プロスタグランジンＦ、。、「ＰＧＦ□」は次の構造を
もつ。

　５− ＨＯ２、 上記のプロスタグランジン類の式は各々、幾つかの非対
称中心をもっている。各穴はある種の哺乳類組織、例え
ば尤の小のう陳、膏の賄、および人間の精液力）ら得ら
れるプロスタグランジン、又はその様にして得られるプ
ロスタグランジンの還元又は脱水によって得られるプロ
スタグランジンの特定的な光学活性型の分子を表わす。

例えばベルダストローム（Ｂｅｒｇｅｔｒｏｍ　）等、
Ｐｈａｒｍａａｏｌ、　Ｒｅｖ。

加巻１頁（１９６８年）とそこに引用されている参考文
献を参照。各穴の鏡像は、そのプロスタグランジンの他
方のエナンチオマー型を表わす。プロスタグランジンの
ラセミ型は同数の両方の型の分子からなり、一方は上式
の一つで表わされ、他方はその式の鏡像で表わされる。

このようにラセミ体プロスタグランジンを定義する忙は
、両式とも必要とされる。プロスタグランジン類の立体
化学の　６− 論閘にはネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ　）、２１２巻μｓ
頁（１９６６牟）を参照。

上式ならびに以下に述べる式で、シクロインタン環への
破線の結合は、アルファ立体配置におけるすなワチシク
ロインタン湾の面より下の置換基を示す。シクロインタ
ン環への太線の結合け、ベータ立体配置におけるすなわ
ちシクロインタン環の面より上の置換基を示す。上式で
Ｃ−１５へのヒト四キシルの結合は、破線で示されるよ
うにアルファ立体配置にある。下の穴で、側仰の対応位
置にヒドロキシル置換基をもつ中間体に対して屯この慣
例が使用される。波線〜はアルファ又はベータ立体配置
における炭素１５への任童の結合を示す。

種々の光学活性体及びラセミ体ゾ四スタグランジン類と
、それらのアルキルエステル類は、種々の薬学目的に対
して有用である。、＃！ｆＫＰＧＦ□については、例え
ばベルゲストロームら、ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｒｅｖ、２Ｔ）巻１頁（１９６８年）とそこに引用され
ている参考文献、ウイクヴイスト（ｗｉｑｖｉｓｔ　）
ら、デ・５　ｙ　セラ）　（Ｔｈｅ　ｂａｎｃｅｔ　）
、８８９　（１９７０年）、及びカリム（Ｋａｒｉｍ　
）ら、Ｊ、　０ｂｓｔｅｔ、　Ｇｙｎａｅｃ。

Ｂｒ１ｔ、　ＣＷｌｔｈ、、７６巻７６９頁（１９６９
年）を参照。その他のプロスタグランジン類については
、例えばラムウｘ　ル（Ｒａｍｗｅｌｌ　）ら、ネイチ
ャー、２２１巻１２５１頁（１９６９年）を参照。

すでに 〔式中Ｒ４ｉアセチル〕の中間体二環式ラクトンケトン
の製造は、イー・ジエー・コリー（Ｅ、　Ｊ、　Ｃｏｒ
ｅｙ）　　　−ら、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ
、　９１巻５６７５頁（１９６９年）に報告され、後に
光学活性型でイー・ジエー・コリーら、Ｊ、　Ａｍ、　
Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　９２巻３９７頁（１９７０年）
に明らかにされている。この中間体からラセミ（ｄＡ’
−）型又は光学活性型でのＰＧ］ＩＣ２及びＰＧＦ　２
αへの転化は、これらの出版物中に明らかにされている
。瓜がベンゾイルの場合のこの化合物については、米国
特許第３　、７７８　、４５０号を参照。

Ｒ４０ 〔式中Ｒ４がアセチル又はベンゾイル〕の関連化合唆Ｉ
類は、次のように明らかにされた。

（１）Ｇが０〜３個のフルオロで置換された１〜１０個
の炭素原子のアルキルの場合（ドイツ公開特許公報第２
，４０６，２８７号、ダウエンド・ファームドック第６
０３３７　Ｖ号）、 現 （２）Ｇが　−〇　−（ＣＨ２ｈ　−ＣＨ３６ 〔式中＆とＲ６は水素、メチル又はエチルであるが、但
し＆とＲ６の少なくとも一方が水素でないことを条件と
する〕の場合（ドイツ公開特許公報第２．２１７，０４
４号、ダウエンド・ファームドック第７１４８３　Ｔ　
）、 　９− （３）Ｇが　−品−ＣｎＨ２ｎ−ＣＨ３Ｉ Ｒフ 〔式中ＣｎＨ２ｎは一〇ＦＲ７−と末端メチルとの間の
鎖中に１〜６個の炭素原子をもつ１〜９個の炭素原子の
アルキレンであり、Ｒマは水素、メチル、エチル、又は
フルオロである〕め場合（オランダ特許出願番号第７３
０５８１７号、ダウエンド・ファームドック第６９７１
７　Ｕ　）、及び ９ 〔式中Ｒ８とＲ９は水素、メチル、又はエチルであり、
ＴＨ１〜３個の炭素原子のアルキル、フルオロ、クロロ
、トリフルオルメチル、又は−０ＲＩＯ（ここでＲ工。

は１〜３個の炭素原子のアルキル）であり、また８はゼ
ロ、１．２又は３であるが、但し２個を越えないＴはア
ルキル以外のものであることを条件とする〕の場合（オ
ランダ特許出願番号第７３０６４６２号、ダウエンド・
ファームドック第７３２７９Ｕ）っ−１〇− また ０ の化合物も明らかにされている。式中Ａｃはアセチル又
Ｈｐ−フェニルベンゾイルかのアシル基を表わし、Ｘ１
ｌｔ各１〜４個の炭素原子のアルキル基１又は２個を暫
徘基として任意にもった、２又は３個の炭素原子のアル
キレン基であり、Ｒ１１は未置換又は（ハロゲン原子、
ニトロ基、１〜３個の炭素原子のアルキル、ハロゲノア
ルキル、又はアルコキシ又は各アルキルが１〜３個の炭
素原子の場合のジアルキルアミノ基で置換された）了り
−ル又はチェニル基である（オランダ特許出願番号第７
２０９８１７号、ダウエンド・ファームドック第５７８
９０）。

明らかにされた関連化合物は、ＰＧＦ３αの合成に有用
な ｒ式中ＴＨＰはテトラヒドロピラニル〕である〔イー・
ジエー・コリーら、Ｊ、　、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　ｓｏ
ｃ、　、　　９３巻１４９０頁（１９７１牟）〕。

プロスタグランジン類の製造に有用な新規中間体を、商
業的に実質素で、高紳度に、かつ妥当なコストで提供す
るのが本発明の目的である。更に一つの目的は、これら
の中間体を製造し又これらを利用する方法を提供するに
ある。こうして１ Ｈ０ の光学活性二環式ラクトンケトン、又はこの化合物とそ
のエナンチオマーとの混合物の製法が提供される。式中
Ｒ１２は １３ Ｕ−ＣｇＨｇｇ　ＣＨａ １４ ここでＣｇＨ２ｇは−ＣＲｘ３’Ｒｘ４−と末端メチル
との間の鎖中に１〜５個の炭素原子をもつ１〜９個の炭
素原子のアルキレンでるり、　Ｒ１３と）（１４は水素
、１〜４個の炭素原子のアルキルであって同じ又は別の
ものである。この方法は下記の段階からなる。

（ａ） 〔式中〜はエンド又はエキソ立体配置におけるシクロプ
ロパン環への結合を示す〕の三環式ラクトンアルデヒド
から邑発し、このアルデヒドをパ１゜ 式　　　ハローＣ−Ｒｘａ Ｎ １３− 〔式中ハロはクロロ、ブロモ、又はヨードであり、２個
のハロは同じ又は別のものであり、またＲ１２は上に定
義されたとおシである〕のニトリルと反応させて、 〔式中Ｒ１２及び〜は上に定義さｎ、たとおり〕の光学
活性ンシアノポキシド、又はこの化合物とそのエナンチ
オマーとの混合物をつくり、 （ｂ）　　このシアノエポキシドを蟻酸と反応させて、
〔式中Ｒｏ１１は上に定義さｔたとおりであり、Ｌｌは
ｌ・、　　　　・′＼ □。　。、又はヨ。　。、を表わす〕の光学活性シア１
４− ノヒドリンモノフオルメート、又はこの化合物とそのエ
ナンチオマーとのラセミ混合物をつくり、（Ｃ）　　次
の（ｄ）及び（ｅ）によって段階（ｂ）の生成物を二環
式ラクトンケトンに転化する、すなわち（ｄ）　　脱シ
アン化水素によってシアン化水素酸を除去し、−Ｃ−Ｒ
１，部分を一〇−Ｒ１２へ転化し、かつ１１１ Ｌｌ　　　　　　　　　　　０ （ｅ）　　ホルミルをヒドロキシルと置換することから
なるが、段階（ｄ）及び（ｅ）は（ｄ）　−＋　（ｅ）
又は（ｅ）　→（ｄ）いずれの順にでも行なわれる、 式Ｖ〜■について、１〜４個の炭素原子のアルキル基は
メチル、エチル、プロピル、ブチル及びそれらの異性体
型である。１〜１７個の炭素原子のアルキル基は上にあ
げたもの、及びペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシ
ル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプ
タデシル及びそれらの異性型である。

上に定義されたＣｇＨ２ｇの範囲内で釦中に１〜５個の
炭素原子をもった１〜９個の炭素原子のアルキレンの例
は、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン、及びペンタメチレン、並びにそれらの１個ないしそ
れ以上の炭素原子上に１個又はそれ以上のアルキル置換
基をもつアルキレン、例えば−ＣＨ（ＣＨ３）−１−Ｃ
（ＣＨ３）２−１−ｃｎ　（ＣＨ２ＣＨ３）−１−ＣＨ
２−ＣＨ（ＣＨ３）−１−ＣＨ（ＣＲ３）−ＣＢ（ＣＨ
３）−１−ＣＩ（２Ｃ（ＣＨ３）２−１−ＣＨ２−ＣＨ
（ＣＨ３）−ＣＨ３−１−ＣＨｇ　ＣＨｇ−ＣＨ（ＣＩ
−ｂＣＨ２ＣＨｉ）−１−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ’Ｈ（Ｃ
Ｈ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｃ（耐３）２一部２−１及び−ＣＨ２−ＣＨｇ−Ｃ＆
−Ｃ）Ｉａ−ＣＢ　（ＣＨｓ）−である。

本明細書に記載の方法及びこれらの方法の過糎でつくら
れる中間体類は、薬学作用をもつプロスタグランジン類
又はプロスタグランジン類似体類の製造に有用な二環式
ラクトンケトン類Ｖに誘導する。上に引用された参考文
献を参照。

本方法は、ここで定義されている置換基Ｒ１２の範囲内
のケトン類をつくるのに有用である。しかし、ケトン類
のある種のものが、特に望ましい生物学的応答の特異性
、効力、及び作用期間、並びに経口、舌下、膣内、口腔
内、又は直腸内への投与法に有利な性質をもったプロス
タグランジン類又はプロスタグランジン類似体をつくる
のに特に有用であるため好まれる。

例えばＲ１２が １３ ■ −Ｃ−ＣｇＨ２ｇ−ＣＨ３ １４ の場合のケトンＶを考えると、Ｃ，Ｈ２ｇ’ｉエチレン
、トリメチレン、又はテトラメチレンとし、Ｒ１３及び
Ｒ１４を水素又はメチルとするか、或はＲ１３とＲ１４
の双方をメチルとするのが好まれる。

１７− 図　　　　　Ａ ↓段階ａ ↓吟階ｂ ／段ｌ諧Ｃ段階ｅ＼ 図Ａを参照すると、これらの方法を実施して化合物類を
得る段階が明らかになろう。これらの図でＲｘ２、Ｌ２
　及び〜は上に定義されたとおりである。

本明細書中に図示された式は、天然給源から得られる対
応プロスタグランジン類と同じ又は類似の薬学作用をも
つプロスタグランジン類又はプロスタグランジン類似体
類に誘導される特ボ的な立体異性体類を表わす意図があ
る。図で示される式は、その慣例に従う％に的な光学異
性体を表わしている。しかし、便宜と簡瀾の目的から、
光学活性中間体類に対する方法段階の表示は、対応する
ラセミ中間体類、又は中間体のエナンチオマー型混合物
に対して使用される同じ方法段階にも適用できることが
意図されている。

図Ａを参照すると、三環式ラクトンアルデヒド■を二環
式ラクトンケトンＶへ転化する段階カ示される。出発材
料■は容易に入手できる。米国特許第３，８１６，４６
２号を参照っ哺乳類組織から得られるプロスタグランジ
ンと同じ立体配置をもつプロスタグランジンに導く異性
体を使用する。例えば融点６１〜６４℃、〔α：）Ｄ−
：３０’のエンド型アルデヒド■である〔アール・シー
・ケリー（Ｒ，Ｃ，Ｋｅｌｌｙ　）ら、Ｊ、　Ａｍ、　
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　９５巻２７４６頁（１９７３年
）を参照）。エンド又はエキソいずれの型を使用しても
よい。段階（ａ）で、アルデヒド■を パ１” 式　　　ハローＣ−Ｒ１，□ Ｎ 〔式中ハロはクロロ、ブロモ、又はヨードであって、２
個のハロは同じ又は別のものでアシ、Ｒ１２は上に定義
されたとおシである〕のジハロニトリルと反応させると
、シアノエポキシド■を生ずる。

試薬のジハロニトリルはこの技術に知られた方法、例え
ばニトリルのハロダン化によって得られる。このように
２，２−ジブロモへブタンニトリルは、ヘプタンニトリ
ルの臭素化によって得られる。

その代わシにジハロアルデヒドはこの技術に知られた方
法により、次の順序に従ってジハロニトリルへ転化され
る。

α、α−ジハロアルデヒド α、α−ジハロ酸 ↓ α、α−ジハロ酸クロライド ↓ α、α−ジハロアミド ↓ α、α−ジハロニトリル 図Ａに示された本発明の目的に有用なジハロニトリル類
の例は以下のものでるる。

２．２−ジブロモへキサジニトリル、 ２．２−’）クロロオクタンニトリル、２．２−ショー
ト−３−メチルヘキサンニトリル、２．２−ジブロモ−
３，３−ジメチルへブタンニトリル、 ２．２−−ｕヨード−３−フルオロオクタンニトリル、 ２．２−−、’ブロモー３．３−ジフルオロへブタンニ
トリル、 −１＋１＋ ２１− １　　　　　　　　　　　　　　　　−　　　　　　　
〇　　−→） 段階ａで、アルデヒド■とジハロニトリルとの反応は、
還元剤の存在下にテトラヒドロフランのような不活性（
非プロトン性）溶媒中で、約０℃ないし一１５℃で実施
される。還元剤には、ホスフィン類、ホスファイト類、
及び燐トリアミド類を含めた三価の燐化合物が有用であ
る。特に有用なのはへキサメチル燐トリアミド（（Ｃ’
）１．　）２Ｎ：）３Ｐである。マグネシウム、バリウ
ム、°カルシウム、及び亜鉛を含めたある種の余端又は
金属の組合せも有用でおろうジハロニトリルと還元剤は
やや過剰で、すなわちアルデヒド■に基づいて理論量よ
シ５〜１０係過剰で使用される。

段階すでシアノエポキシド■は、約２５℃で実質的に無
水の蟻酸中に溶媒化される。蟻酸を使用前に無水酢酸と
の接触によって無水にするのが有利である、ジクロロメ
タン、ベンゼン、又はジエチルエーテルのような不溶性
溶媒を使用してよい。

段階すの生成物は段階ｃ−ｄ又はｅ−ｆのいず−滅一 れかによって式Ｖケトンへ転化される。段階Ｃでは、５
℃で水中又はテトラヒドロフラン又しペン七ンのような
不活性液体媒体中で、アルカリ金属炭酸塩、水酸化物、
又はアルコキシドのような塩基、好ましくは炭酸カリウ
ムを使用して、脱シアン化水素によってシアン化水素酸
が除去される６段階ｄでは、水性鉱酸又はスルホン酸類
、例えばｐ−トルエンスルホン酸、又は溶解度改善のた
め低級アルカノールを伴ったアルカリ金属炭酸塩、重炭
酸塩、又は燐酸塩、好ましく線束炭酸ナトリウム又はカ
リウムのような水性弱塩基を使用して、モノフォルメー
トが酸性又は塩基性条件下に加水分解される。この加水
分解には１０ないし５０℃の温度、好ましくは５℃か操
作可能である。

段階ｅでは、モノフォルメートの加水分解が脱シアン化
水素の前に行なわれ、この加水分解には鉱酸又はスルホ
ン酸類の水溶液、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸を
約１０〜犯℃で、好ましくは約５℃で使用し、酸性条件
が使用される。最後に段階ｆでは、上の段階Ｃでのよう
に、例えばテトラヒドロフラン又は、ベンゼン又はそれ
らの混合物中における炭酸カリウムにより、約５℃で脱
シアン化水素が行なわれる。

図Ａの方法で、中間体生成物は分配抽出、分別結晶、及
びシリカゲルカラムクロマトグラフィを含めた、本明細
書に記載の又はこの技術に知られた方法によって出発材
料と不純物から分離される。

便宜上、中間体段階の生成物は、概して単離又は精製せ
ずに面接に使用される。

中間体■、■及びＸは種々のジアステレオマー類又はそ
れらの混合物として得られる。これらはこの技術に知ら
れた方法、例えばシリカゲルクロマトグラフィによって
分離されうるが、ジアステレオマーの任意又は全部のも
のが本明細薔に明らかにされた目的にとって有用である
ため、このような分離は本方法の目的にとって一般に必
要ではない。こうして出発材料として光学活性アルデヒ
ド■から、図Ａの生成物Ｖが光学活性型で得られる。同
様に、ラセミ体アルデヒド■から式Ｖがラセミ混合物と
して得られる。

ここでは便宜上、ラセミ中間体又は生成物の名前は「ラ
セミ体」（ラック又ｆ′ｉ、ｄｌ）という接頭語を含み
、この接頭語がない時には光学活性化合物を指定する意
図がある。

本発明は以下の実施例によってよシ完全に理解できる。

温度はすべてセラ氏の度数でめるつ 赤外線吸収ス啄りトル（ＩＲ）はパーキン・エルマー・
モデル２５７赤外線スペクトロフオトメーター上で日ピ
録されている。他に特足されている時以外は、クロロホ
ルム溶液が使われている。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはパリアンＡ−印、Ａ
−６０Ｄ又はＴ−（イ）スペクトロフォトメーター上で
、デユーテロクロロホルム溶液を使用し、内部標準（ダ
ウンフィールド）としてテトラメチルシランを使用して
配録されている。

ａｔスＡクトルはパリアン・モデルＭＡＴ　Ｃ）１７ａ
ｔス啄クトロメーター又はＬＫＢモデル９０００ガスク
ロマトグラフ質量ス啄クトロメーター（イオン化電圧７
０ｅ’Ｖ）上で配録されている。

２５一 本明細舊中の「塩水」とは、増化ナトリウム飽和水溶液
のことである。

本明細′書で使用されるシリカゲルクロマトグラフィは
、溶離、フラクションの収集、ならびにＴＬＣ（薄層ク
ロマトグラフィ）によって出発材料及び不純物を含まず
に望む生成物を含有することが示されたフラクションを
一緒にすることを含めるものとして理解される。

スケリンルプＢｔＩ′ｉ、異性体ヘキサン類の混合物か
らなる。

調製例１２，２−ジブロモへブタンニトリル臭素１４フ
をヘプタンニトリルＣＨ３（ＣＨ２）５ＣＮ２６．６４
　ｆへ１６〜３８℃で加え、続いて三臭化燐３．７５ｗ
１ｔを４回にわけて加える。混合物を釦〜（資）℃で部
分間加熱する。追加の臭素２４ｍ／を１０分以内に加え
る。反応温度が約（資）分間間℃であるように、加熱浴
温度を高める。混合物を冷却し、９係亜妙酸ナトリウム
冷溶液とスケリンルブＢとの混合枦と一緒に振とりする
。有機相を２０チ硫酸塩水溶液で洗い、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濃縮する。蒸留２６− によって％ｌＪ化合物３６．４７　Ｆが生ずる、沸点５
２〜５７℃。

実施例１（１）三環式ラクトンシアノエポキシド（式■
：　Ｒ１２はｎ−Ａンチル、及び〜はエンド） 図Ａの段階ａを参照。式■三環式ラクトンシアノエポキ
シドすなわち６−ニンドー（３−シアノ−３−−８！ン
チルー２−オキシラニル）−３−エキソ−ヒドロキシビ
シクロ［３，１，０３ヘキサン−２−エキソ−酢ｇｒ−
ラクトンを次のようにつくる。式■エンド三環式ラクト
ンアルデヒド（米作ｌ特許第３，８１６，４６２号）　
４．Ｏｆ、２，２−ジブロモへブタンニトリル（調鯛例
１）７．７５９．及びテトラヒドロフラン部−の混合物
を一１５℃に冷却し、−８〜−１４℃の反応温度で、ヘ
キサメチル燐トリアミド５．２６ｍＪで５分毎に約０．
５ｄずつの量で処理する。

混合物ｆ−１０ないし０℃の温度で２時間かき甘ぜる。

次に混合物をトルエン１８０ｄ及び塩水３０　ｍｌと共
に振とりする。有機相を減圧下に式−■の表題化合物の
油８．５４９１で濃縮するっＲｆ値０．４２　（酢酸エ
テル−ベンゼン１：４によるシリカゲル上のＴＬＣ）。

負債スペクトルのピークは２７５．２４６、及び２１７
ｏ赤外線吸収は２９６０．２９３５．２８６２．２２５
３．１７７０．１４６０、及び３１９０　ｃｒｎ−”。

及びＮＭＲのピークは４．９．３．２〜２．５．２．３
．２．０〜１．２及び１．０δ。

（２）　　二環式ラクトンシアノヒドリンモノフォルメ
ート（式Ｗ　：　Ｒ，２はｎ−啄ンチル）図Ａの段階す
を参照。式■二環式シアノヒドリンモノフォルメートす
なわち２β−（３−シアノ−３−ヒドロキシ−１−オク
テニル）−３α−（ホルミロキシ）−５α−ヒドロキシ
−１α−シクロペンタン酢酸ｒ−ラクトンを次のように
つくる。ジクロロメタン０．２ｄ中の式■シアノエポキ
シド（実施例１（Ｉン）１４８■の溶液を予め０．５時
間かきまぜた無水蟻酸０．９５ｒｎｌと無水酢酸０．０
５ｍとの混合物へ加える。次に反応混合物を約５℃で１
時間かきまぜ、このあとで水２．０ｍ／、炭酸ナトリウ
ム０．６８５　を及び酢酸エチル１５Ｆｌｕを加える。

上の有機相を１ｄ重炭酸ナトリウム４．０−で洗い、両
方の水層ヲ追、加の酢酸エチル１０　ａｔで洗う。−緒
にした有機抽出液を乾燥して濃縮すると、約８０係の純
度で弐［表題化合物１５０■を住する。更にシリカゲル
クロマトグラフィによって精製し、酢酸エテル−ベンゼ
ン１：４で溶離すると、表題化合物７５■を生ずる。赤
外線吸収は３５８０〜３２１０．３ｏ１３．２９６０、
２９４１．２８７２．２２６３．１７７１．１７２４．
１１８２、及び９２５　ｃｍ−’　ｏＮＭＴ（のピーク
は８．００．５．４５〜５．４２．５．２５〜４．９０
．２．４６〜２．４０．２．４０〜１．０８及び０．９
１δ１ （３）−Δ　二環式ラクトンモノフォルメート（式■：
Ｒ１１，はｎ−ペンチル） 図Ａの段階Ｃ’（ｉ−参照１式■二環式ラクトンモノフ
ォルメートすなわち３α−（ホルミロキシ）−５α−ヒ
ドロキシ−２β−（３−オキソ−トランス−１−オクテ
ニル）−１α−シクロペンタン酢酸γ−ラクトンを次の
ようにつくる。

テトラヒドロフラン４．Ｏｎ／中の式■二環式ラクトン
シアノヒドリンモノフォルメート（実施例１（２））２
００■の混合物を炭酸カリウム２００■で処理し、２９
− 約５℃で３．５時間かきまぜる。混合物をベンゼン７１
ｎｌ！で希釈し、ろ過して濃縮すると、式■表題化合物
の油１９０７１ｖを生ずる、赤外線吸収２９８７．２９
３７．１７７３．１７２５．１６７１．１６３０．１２
４０．及び１１７８　ｃｔｎ−”　。

ＮＭＲ（７）ピークは８．０．６．６．６．２．５．１
．４．７〜３．５．３．５〜１．９及び３．６δ。

（Ｅ）−Ａ　の式■二環式ラクトンモノフォルメートを
ＰＧＦ２へへ転化するには、（ａ）ジメトキシエタン中
の過剰な亜鉛ポロハイＰライドによって約２０’Ｃで０
．５時間還元し、（ｂ）こうしてつくられる３−ヒドロ
キシエピマーを、シリカゲルクロマトグラフィを使用し
て分離し、（Ｃ）適当な３α−ヒドロキシエピマーを水
及びテトラヒにロンラン中のｐ−トルエンスルホン酸と
約２５〜４０℃で接触させて対応する二環式ラクトンジ
オールをつくす、カつ（ｄ）ジオールをこの技術に知ら
れた方法でＰＧＦ２αへ転化する。イー・ジエー・コリ
ーら、Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。

９２巻３９７頁（１９７０年）を参照。

（４）−Ａ二環式ラクトンケトン（式ｖ　：　Ｒ，２は
ｎ−啄ンチル） ３０− 図Ａの段階ｄを参照。式Ｖ二環式ラクトンケトンすなわ
ち３α、５α−ジヒドロキシ−２β−（３−オキソ−ト
ランス−１−オクテニル）−１α−シクロベンクン酢酸
γ−ラクトンを次のようにしてつくる。式■二環式ラク
トンモノフォルメート（（３）−八）　０．１０　ｒ、
テトラヒビ１フラン１ｍｌ、水０．０５ｍ１Ｊびｐ−１
ルエンスルホン酸モノ水和物０．０１Ｏｆの混合物を約
２５℃で１７時間かきまぜる。

次に水０．０５ｄを加え、かきまぜを４０’Ｃで７時間
続ける。混合物をベンゼンで希釈し、重炭酸ナトＩＪウ
ム希水溶液で洗う。有機相を乾燥して濃縮すると、表題
化合物０．０８ｆを生ずる。Ｒｆ値０．２７（酢酸エチ
ル−ベンゼン１：１によるシリカゲル上のＴＬＣ）。赤
外線吸収は３６０５〜３２５０．３０３０．３０００．
２９６２．２９３８．２８５２．１７６８、】６９】、
１６２６．１１８０．１０９２、及び９９３　ｃｔｒＬ
−”。質量スペクトルのピーク（ＴＭＳ誘導体）は３３
８．３２３．２９５．２８１．２６７．２４８．２３９
．２２１．１６６．１４５．９９、及び７３゜及びＮＭ
Ｒのピークは６．９９．６．１７．４．９５．４．】４
．３．２５〜２．９．２．８３〜１．８５．１．７６〜
１．０７及び０゜８８δ。

（４ンーＡ　の式Ｖ二環式ラクトンケトンをＰＧＦＳＣ
Ｘに転化するには、（ａ）約２０〜４０℃でピリジン中
の塩化ベンゾイルでベンゾイル化し、それによって３α
−ベンゾイロキシ−５α−ヒドロキシ−２β−（３−オ
キソ−トランス−１−オクテニル）−１α−シクロベン
クン酢酸γ−ラクトンをつくシ、（ｂ）対応する二環式
ラクトンジオールをつくす、かつ（ｃ）ジオールをＰＧ
Ｆ　２αに転化する。米国特許第３　、７７８　、４５
０号を参照。

（３）−Ｂ　　二環式ラクトンシアノヒドリン（式Ｘ：
Ｒ１２はｎ−ペンチル） 図Ａの段階ｅを参照。式Ｘ二環式ラクトンシアノヒドリ
ンすなわち２α−（３−シアノ−３−ヒドロキシ−１−
オクテニル）−３α、５α−ジヒドロキシ−１α−シク
ロベンクン酢酸γ−ラクトンを次のようにしてつくる。

式■二環式ラクトンシアノヒドリンモノフォルメート（
★坊（、（／　ｉ　（２）　＞１５０ｔＩＩｇをアセト
ｙ　２　ｍ／　、水０　、０５　ｒｕｇ及びｐ−トｈｘ
ンスルホン酸１〜中に溶解し、混合物を約５℃で１９時
間かきまぜる。次に混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥
して濃縮すると、式Ｘｆｉ題化金化合物１２０■金生ず
る　質量スペクトルのピーク（ＴＭ８誘導体）は４３７
．４４２．４１０．３６７．２３９、及び１９７゜赤外
線吸収は３６００〜３】５０．３０１２．２９６０．２
９４１．２８７２．１７６９．１４６０．１１８０．９
８４、及び９２２　（ｍ−”。

ＮＭＲのピークは５．７８．４．９５．３．９０〜１．
４５．２．５１〜２．７０．１．１４〜２．３５及び０
．９１δつ’美坩ｆ＝μ二環式ラクトンケトン（式Ｖ　
：　Ｒ１２はｎ−ペンチル） 図Ａの段階す、ｃ及びｄを参照。式■二環式ラクトンケ
トンすなわち３α、５α−ジヒドロキシ−２β−（３−
オキソ−トランス−１−オクテニル）−１α−シクロベ
ンクン酢酸γ−ラクトンを次のようにつくる。

■、まずＲ１２がｎ−ペンチルの場合の式■二環式ラク
トンシアノヒドリンモノフォルメートをつくる。ジクロ
ロメタン７１中の式゛■シアノエポキシド（実施例１　
（１）　）　８．５４　ｆの溶液を、予め０．５時間か
き捷ぜた無水蟻！４４．４−と無水酢ｆｕ１．１６＋ｄ
の混合物に加える。次に反応混合物を約５℃で乙時−３
ジ３− 間かきまぜ、濃縮し、生ずるシアノヒドリンモノフォル
メートを直接に使用する。

■、■部の生成物をテトラヒドロフラン７２　ｄ　中に
取上げ、１０％硫酸２４ｍ／で処理し、かきまぜを約５
℃で２１時間続ける。このあと炭素ナトリウム２．１８
Ｆを加え、テトラヒドロフランを減圧下に除去する。残
留物を酢酸エチルで抽出し、生ずる酢酸エチル溶液を水
６０ｍ１！及びＩＮ重炭酸ナトリウム溶液で逆洗する。

水相を酢酸エチルで逆洗し、酢酸エチル抽出液全部を一
緒にし、ＩＮ重炭酸ナトリウム溶液と共にかきまぜて分
離する。上の有機層を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で
乾燥して濃縮すると、約６５俤の純度で式■の表題化合
物７．】９ｔを住する。

式Ｖ生成物を更にシリカゲルクロマトグラフィ又は好ま
しくは液−液抽出とそれに続く結晶化によって、次のよ
うに精製する。

■、酢酸エチル１９コ中における第１部の式Ｖケトン６
．９９８９の溶液を多段階液−液抽出にかける。

各段階は平衡化されたアセトンースケリソルブＢ３４− （異性体ヘキサン類）−水（１：Ｉ：］）からの下４４
１２７ｄと上Ｎ　２０６　ｍｌ　′ｆｒ：含む。

不純物は上相に濃縮される。生成物は、下相を濃縮して
酢酸エチルで抽出する（各抽出液を塩水で洗う）ことに
よって得られる。酢酸エチル溶液を硫酸す）　ＩＪウム
上で乾燥して濃縮すると、式Ｖ表題化合物５．７０７９
を約８０％の純度で生ずる。

Ｗ、　　これ以上のａ＃は次のような結晶化によって達
成されイ）。テトラヒドロフランｉ、Ｏｍｌ及Ｕインプ
ロピルエーテル１５ｄ中における算■部からの式Ｖ化合
物５．６２６９の溶液を一１５℃に冷却し、柚結晶を入
れる。−５℃に冷却しながら追加イソプロピルエーテル
２５ｄを徐々に加える。生ずる固体ヲ冷いインプロピル
エーテル５ｄで洗い乾燥する。

生ずる半固体生成物４．６８８　ｔ　ｋ上のようにテト
ラヒドロフラン２．４ｍｌ及びイソプロピルエーテル５
．０ｍ／から再結晶させると、ＥＶ表題化合物４．１１
４７　ｙを生ずる。追加の生成物が母液からシリカゲル
クロマトグラフィによって、酢酸エテル−ベンゼン（］
　：４）で溶離して得られる。０．５１４０ 雲ｔｆ＝ｑ列１（４）−β二環式ラクトンケトン（式Ｖ
　：　Ｒ１２はｎ−ペンチル） 図Ａの段階ｆを参照。式Ｖ二項式２クトンケトンすなわ
ち３α、５α−ジヒドロキシ−２β−（３−オキソ−ト
ランス−１−オクテニル）−］］α−シクロペンタンー
酢酸γ−ラクトを次のようにしてつくる。テトラヒドロ
フラン４５ｍ１とベンゼン４５ｄ中の式Ｘ二環式ラクト
ンシアノヒドリン（’ｆｆＱブ列１　（？）−ｊ３　）
　４．３５９の混合物を炭酸カリウム４．５ｔと共に約
５℃で２１時間かきまぜる。混合物をベンゼン１００１
１Ｌｌで希釈し、ろ過して油３．６１８９寸で濃縮する
。油をシリカゲルクロマトグラフィにかケ、酢酸エチル
−ベンゼン（１：４）で溶離して濃縮すると、上に非施
例１（ト）−八に報告された同じ性状をもつ式Ｖ表題化
合物の油１．４７５３ｆを生ずる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中〜けエンド又はエキソ立体配置におけるシクロプ
   ロパン環への結合を示す〕の王理式うクトンアルデヒＰ
   又はこの化合物とそのエナンチオマーとの混合物から出
   発し、このアルデヒドを式 〔式中ハロはクロロ、ブロモ、又はヨーＰであって、２
   個のハロは同じ又は別のものであり、またＲ１２は ｘｉ −Ｃ−ＣｇＨ２ｇ−ＣＨ３ １４ 式中ＣｇＨ２ｇは−ＣＲ１３Ｒ１４−と末端メチルとの
   間の連鎖中に１〜５個の炭素原子をもつ１〜９個の炭素
   原子のアルキレンであす、Ｒ１！！とＲ１４は水素又は
   １〜４個の炭素原子のアルキルである〕のニトリルと反
   応させ、 Ｎ 〔式中Ｒ１２と〜は上に宗義されたとおり〕の光学活性
   シアノエポキシド、又はこの化合物とそのエナンチオマ
   ーとの混合物をつくり、（ｂ）　　シアノエポキシドを
   蟻酸と反応させて、０ＣＲＯＬ＋よ 〔犬山Ｒ１２は上に定義されたとお秒であり、ＬｌはＨ
   ８ｔ−オ又はヨ。′。Ｎを表わす〕の光学活性シアノヒ
   ドリンモノフォルメートをつくり、（Ｃ）　　段階（ｂ
   ）の生成物を次の段階によって二環式ラクトンケトンへ
   転化すルカ、 （ａ）　　脱シアン化水素化によってシアン化水ＩＯ 転化し、かつ （ｅ）ホルミルをヒｒロキシルと置換するととからなり
   、（ｄ）及び（ｅ）が（（１）　−＋　（ｅ）又は（ｅ
   ）　−＋　（ｄ）　＋７）いずれの順序でも行なわれる
   、 〔式中Ｒ工、は上に定義されたとおり〕の光学活性体二
   環式ラクトンケトン、又はこの化合物トそのエナンチオ
   マーとの混合物の製法。 ２、　　Ｒ１２カ（ＣＨ２）ｔ　Ｃ馬である。特許請求
   の範囲第１項による方法。 ＣＨ３ ３−Ｒ１２が　−Ｃ−、（ＣＨ２）３−ＣＨ３ＣＩ（３ である、特許請求の範囲第１項による方法。