JPS5919099B2 - ２−置換チオ−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体の製造法 - Google Patents

２−置換チオ−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体の製造法

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JPS5919099B2
JPS5919099B2 JP49031905A JP3190574A JPS5919099B2 JP S5919099 B2 JPS5919099 B2 JP S5919099B2 JP 49031905 A JP49031905 A JP 49031905A JP 3190574 A JP3190574 A JP 3190574A JP S5919099 B2 JPS5919099 B2 JP S5919099B2
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chlorophenyl
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育男 植田
昌昭 松尾
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/22—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

【発明の詳細な説明】 ３０この発明は新規な２−置換チオー１・ ４−ベンゾ
ジアゼピン誘導体の製造法に関するものであり、これを
式で示すと次の通りである。
（式中、Ｘは酸残基、Ｒ１およびＲ２は水素原子、ハロ
ゲン、ニトロ基、ハロゲン化アルキル基またはアルコキ
シ基、Ｒ３はアルキレン基、Ｒ４およびＲ５は共にアル
キル基であるか、またはＲ４およびＲ５のアルキル基は
酸素原子もしくは・ｆミノ基を介して、または介さずに
結合して飽和複素環式基を形成し、該飽和複素環式基は
アルキル基もしくはアルコキシ置換フエニル基で置換さ
れていてもよいものとする）この発明で用いられる原料
物質（１）のうち、例えば１・３−ジヒトロー５−フエ
ニルーJメ[クロロ一２Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピン一
２−チオンは公知化合物であつて、例えばジャーナル・
オブ・オルガニツク・ケミストリ一第２９巻第２３１−
２３３頁（１９６４年）に記載の方法で製造され、その
他の化合物も同様にして製造される。
この発明の方法は、１・４−ベンゾジアゼピン一２−チ
オン誘導体（）にＳ一置換剤（）を反応させることによ
り行なわれる。
原料物質、１・４−ベンゾジアゼピン一２−チオン誘導
体とは前記一般式（１）で示され、さらに詳細には水素
原子、フルオロ、クロル、ブロムのようなハロゲン、フ
ニトロ基、クロロメチル、ブロモメチル、クロロプロピ
ル、１・２−ジクロロエチル、トリフルオロメチル等の
ハロアルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のアルコキシ基
をＲ，およびＲ２として有する化合物を意味する。
また、Ｓ一置換剤は一般式（）で示され、さらに詳細に
は塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸のようなハロゲン化水
素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アルキル硫酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ジアルキルカルバミン酸等の酸の残基を
Ｘとして有し、メチレン、１−メチルメチレン、エチレ
ン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペン
タメチレン等の直鎖または分枝鎖状のアルキレン基をＲ
３として有し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘ
キシル等のアルキル基をＲ４およびＲ５として有する化
合物であるか、またはＲ４およびＲ５のアルキル基が酸
素原子もしくはイミノ基を介して、または介さずに結合
して飽和複素環式基を形成した化合物を意味し、該飽和
複素環式基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第３ブチル、ペンチル、ヘキ
シル等のアルキル基またはメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３
級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のアル
コキシ基を有するフエニル基で置換されていてもよく、
これらの置換基は複数個であつてもよい。
そして、式−Ｎく で示さ↓ｗ〈れる基のうち、Ｒ４
およびＲ５のアルキル基が酸素原子もしくはイミノ基を
介して、または介さずに結合して形成される飽和複素環
式基の例としては、たとえば１−ピロリジニル基、ピペ
リジノ基、１−ピペラジニル基、１−アゼピニル基、モ
ルホリノ基、４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペ
ラジニル基等が挙げられる。
この発明の反応は塩基性縮合剤の存在下に行なうことも
でき、使用される塩基性縮合剤としては、リチウム、ナ
トリウム、カリウム等のアルカリ金属もしくはマグネシ
ウム、カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属の水
素化物、アミド、アルコキサイド、炭酸塩等の無機塩基
、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジ
メチルアニリン等の有機塩基を挙げることができる。
この発明の反応は、通常溶媒中で行なわれ、たとえば水
、メタノール、エタノール、エーテル、ベンゼン、トル
エン、キシレン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキサイド等が挙げられるが、特にこれらに
限定されるものではなく、その他反応に関与しない溶媒
はいずれも用いることができる。またこれらは混合溶媒
として用いることもできる。また、この発明の反応は、
触媒として４級アンモニウム化合物を使用することによ
り、有利に進行することが多い。
そのような４級アンモニウム化合物としてはＮ−Ｎ−Ｎ
′・Ｎ′−テトラメチルピペラジニウムジクロライド、
ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、テトラメ
チルアンモニウムクロライド、テトラエチルアンモニウ
ムブロマイド、テトラブチルアンモニウムクロライド等
が挙げられ、その他の４級アンモニウム化合物で反応に
悪影響を与えないものはいずれも使用することができる
。反応温度は使用する原料物質１・４−ベンゾジアゼピ
ン一２−チオン誘導体（１）、Ｓ一置換剤（）、塩基性
縮合剤、触媒、溶媒等の種類により異なり、通常、室温
でまたは使用される溶媒の沸点近くに加熱して行なわれ
ることが多い。
この様にして生成した目的物質（）は必要に応じて常法
により塩酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、マレイン酸塩、修
酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、スルホン酸塩等
の有機酸塩に導いて結晶化を促進することができる。こ
の発明の目的物質（）は新規物質であり、トランキライ
ザ一作用を有し医薬として有用である。
次にこの発明を実施例により説明する。
実施例 １ １・３−ジヒトロー５−フエニルーJメ[ニトロ２Ｈ−１
・４−ベンゾジアゼピン一２−チオン１１．４７を無水
ジメチルホルムアミド１４０ＴｒＬ１に溶解した溶液に
、氷冷攪拌下水素化ナトリウム（５０％油性懸濁液）３
．６７を加え、室温で１５分間攪拌する。
この混合物に、室温で攪拌下にＮ・Ｎ−ジメチル−２−
クロロエチルアミン１３．２７を約１時間かけて滴下し
、次いで１時間攪拌する。反応混合液を氷水に注加し、
クロロホルムで抽出する。抽出液を水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去する。残留す
る油分をアルミナカラムクロマトグラフイ一に付し、ベ
ンゼンとクロロホルム（５：１）の混液で溶出し、溶出
液を減圧下で濃縮すると油状の２−（２−ジメチルアミ
ノエチルチオ）−５−フエニルーJ■■このものを、常
法によりマレイン酸で処理し、無水エタノールとアセト
ンの混液から再結晶するとＭｐｌ３ｌ−１３４℃の２−
（２−ジメチルアミノエチルチオ）−５−フエニルーJ
メ[ニトロ一３Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピンのマレイ
ン酸塩９．０７を得る。実施例 ２ １・３−ジヒトロー５−（２−クロロフエニル）７ーク
ロロ一２Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピン一２−チオン６
．４７を無水ジメチルホルムアミド５０ｍ１に溶解した
溶液に、氷冷攪拌下水素化ナトリウム（５０％油性懸濁
液）１．２７を加え、室温にて２０分間攪拌する。
混合物にＮ−Ｎ−ジメチル−２−クロロエチルアミン６
．６７を１０分を要して滴下した後、室温で１時間攪拌
する。反応混合液を氷水に注加し、クロロホルムで抽出
する。抽出液を水洗し、．硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去する。残留する油状物質をアルミナカラ
ムクロマトグラフイ一に付し、ベンゼンで溶出し、溶出
液を濃縮すると粗製の２−（２−ジメチルアミノエチル
チオ）−５−（２−クロロフエニル）−Jメ[クロロ一３
Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピンを得る。このものを、常
法によりマレイン酸で処理し、無水イソプロピルアルコ
ールとアセトンの混液から再結晶すると、Ｍｐｌ４Ｏ−
１４２℃の２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−５
（２−クロロフエニル）−Jメ[クロロ一３Ｈ−１・４−
ベンゾジアゼピンのマレイン酸塩４．８７を得る。実施
例 ３ １・３−ジヒトロー５−（２−クロロフエニル）ーJメ
[クロロ一２Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピン一２−チオ
ン２．５ｆを１０％水酸化ナトリウム水溶液１０１１１
とメタノール１０ｍ１の混液に溶解した溶液に、氷冷攪
拌下Ｎ−Ｎ−ジメチル−２−クロロエチルアミン塩酸塩
１．７ｆ７の水溶液を滴下し、室温で２．５時間攪拌す
る。
反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を５％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、水洗後硫酸マ
グネシウムで乾燥する。この溶液から溶媒を留去すると
残渣として、油状の２−（２−ジメチルアミノエチルチ
オ）−５−（２−クロロフエニル）−Jメ[クロロ一３Ｈ
−１・４−ベンゾジアゼピン２．７ｔを得る。このもの
を、常法により、マレイン酸で処理し、イソプロピルア
ルコールとアセトンの混液から再結晶すると、Ｍｐｌ４
Ｏ−１４２℃の２一（２−ジメチルアミノエチルチオ）
−５−（２クロロフエニル）−Jメ[クロロ一３Ｈ−１・
４−ベンゾジアゼピンのマレイン酸塩２．６７を得る。
二実施例 ４１・３−ジヒトロー５−（２−クロロフ
エニル）−Jメ[クロロ一２Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピ
ン一２−チオン３．２ｔを１０％水酸化カリウム水溶液
１７ｍ１とテトラヒドロフラン１．２ｍ１の混液に溶
冫解した溶液に、室温で攪拌下、Ｎ−Ｎ−ジメチル−２
−クロロエチルアミン塩酸塩２．１６ｔを粉末状のまま
加える。
この混合物を室温で３時間攪拌した後、反応混合物を水
で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
後、溶媒を減圧下 ｊで留去すると油状の２−（２−ジ
メチルアミノエチルチオ）−５−（２−クロロフエニル
）−Jメ[クロロ一３Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピンを得
る。このものを常法により、マレイン酸で処理し、イソ
プロピルアルコールとアセトンの混液から再結 ３晶す
ると、Ｍｐｌ４Ｏ−１４２℃の２−（２−ジメチルアミ
ノエチルチオ）−５−（２−クロロフエニル）−Jメ[ク
ロロ一３Ｈ−１・４−ベンゾジァゼピンのマレイン酸塩
４．５０ｙを得る。実施例 ５１・３−ジヒトロー５−
（２−クロロフエニル）−Jメ[クロロ一２Ｈ−１・４−
ベンゾジアゼピン一２−チオン６．４ｙを無水ジメチル
ホルムアミド５０ｍｊに溶解した溶液に、水冷攪拌下水
素化ナトリウム（５０％油性懸濁液）１．２ｆを加え、
室温で２０分間攪拌する。
この混合液にＮ−Ｎ−ジメチル−３−クロロプロピルア
ミン７．６ｔを滴下し、室温で１．５時間攪拌する。反
応混合液を氷水に注加し、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下で
留去する。残留する油状物質をアルミナカラムクロマト
グラフイ一に付し、ベンゼンとクロロホルムの混液で溶
出し、溶出液を常法により処理すると、油状の２−（３
−ジメチルアミノプロピルチオ）−５−（２−クロロフ
エニル）−Jメ[クロロ一３Ｈ一１・４−ベンゾジアゼピ
ンを得る。このものを常法によりフマール酸で処理し、
無水エタノールおよびアセトンから再結晶すると、Ｍｐ
ｌ５４一１５６℃の２−（３−ジメチルアミノプロピル
チオ）−５−（２−クロロフエニル）−Jメ[クロロ一３
Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピンのフマール酸塩４．３ｔ
を得る。実施例 ６ １・３−ジヒトロー５−（２−クロロフエニル）一Jメ
[クロロ一２Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピンー２−チオ
ン３．２７を１０％水酸化カリウム水溶液１７ｍ１とテ
トラヒドロフラン１．２ｍＩ１の混液に溶解した溶液に
、室温で攪拌下Ｎ−Ｎ−ジメチル−３−クロロプロピル
アミン塩酸塩１．７５ｔおよびベンジルトリエチルアン
モニウムクロライド１００７ｒ１９を加え、水浴上４０
℃で４時間攪拌する。
反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下で
留去すると、油状の２−（３−ジメチルアミノプロピル
チオ）−５−（２−クロロフエニル）−Jメ[クロロ一３
Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピンを得る。このものを常法
によりフマール酸で処理し、イソプロピルアルコールか
ら再結晶すると、Ｍｐｌ５４−１５６℃の２−（３−ジ
メチルアミノプロピルチオ）−５−（２−クロロフエニ
ル）−Jメ[クロロ一３Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピンの
フマール酸塩４．４０ｒを得る。実施例 ７ １・３−ジヒトロー５−（２−クロロフエニル）一Jメ
[クロロ一２Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピン−２−チオ
ン９．６７を１０％水酸化ナトリウム水溶液４０ｍ１と
メタノール４０ｍ１の混液に溶解した溶液に１−クロロ
−２−（１−ピロリジニル）エタン塩酸塩４．４ｔを加
え、室温で３時間攪拌する。
反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒
を留去すると油状の２−〔２−（１ピロリジニル）エチ
ルチオ〕−５−（２−クロロフエニル）−Jメ[クロロ一
３Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピンを得る。このものを常
法によりフマール酸で処理し、イソプロピルアルコール
から再結晶すると、Ｍｐｌ８４−１８８℃の２−〔２一
（１−ピロリジニル）エチルチオ〕−５−（２クロロフ
エニル）−Jメ[クロロ一３Ｈ−１・４ーベンゾジアゼピ
ンのフマール酸塩６．９７を得る。実施例 ８１・３−
ジヒトロー５−（２−クロロフエニル）一Jメ[クロロ一
２Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピンー２−チオン９．６７
を１０％水酸化ナトリウム水溶液４０ｍ１とメタノール
４０ｍ１の混液に溶解した溶液に１−クロロ−２−ピペ
リジノエメン塩酸塩５．５７を水２０ｄに溶解した水溶
液を１５分間を要して滴下し、室温で３時間攪拌する。
反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒
を留去すると油状の２−（２−ピペリジノエチルチオ）
−５−（２−クロロフエニル）−J■■このものを常法
によりフマール酸で処理し、９９％エタノールから再結
晶すると、Ｍｐｌ９６ｌ９８℃の２−（２−ピペリジノ
エチルチオ）５−（２−クロロフエニル）−Jメ[クロロ
一３Ｈ一１・４−ベンゾジアゼピンのフマール酸塩１０
．５７を得る。実施例 ９ １・３−ジヒトロー５−（２−クロロフエニル）一Jメ
[クロロ一２Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピン一２−チオ
ン７．５７を１０％水酸化ナトリウム水溶液３０ｍ１と
メタノール３０ｍ１の混液に溶解した溶液に、氷冷攪拌
下、１−クロロ−２−（バーヒドロアゼピン一１−イル
）エタン塩酸塩７．０Ｖの水溶液を約１０分を要して滴
下し、室温で４時間攪拌する。
反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を５％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し水洗、乾燥後
溶媒を留去すると２−（２−パーヒドロアゼピン一１−
イルエチルチオ）５−（２−クロロフエニル）−Jメ[ク
ロロ３Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピンの油分を得る。
この油分を常法によりフマール酸２．７４ｔで処理し、
イソプロピルアルコールから再結晶すると、Ｍｐｌ７Ｏ
−１７１℃の２−（２−パーヒドロアゼピン一１−イル
エチルチオ）−５−（２−クロロフエニル）−Jメ[クロ
ロ一３Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピンのフマール酸塩９
．９７を得る。実施例 １０１・３−ジヒトロー５−（
２−クロロフエニル）７ークロロ一２Ｈ−１・４−ベン
ゾジアゼピン２−チオン６．４７を１０％水酸化カリウ
ム水溶液３４ｍ１とテトラヒドロフラン２．５ｍ１の混
液に溶解した溶液に１−クロロ−２−モルホリノエタン
塩酸塩４。
５７を加え、室温で３時間攪拌する。
反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒
を留去すると油状の２−（２−モルホリノエチルチオ）
−５−（２−クロロフエニル）７ークロロ一３Ｈ・−１
・４−ベンゾジアゼピンを得る。このものを常法により
フマール酸で処理し、イソプロピルアルコールから再結
晶すると、Ｍｐｌ９ｌ−１９３℃の２−（２−モルホリ
ノエチルチオ）−５−（２−クロロフエニル）−Jメ[ク
ロロ一３Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピンのフマール酸塩
７．５７を得る。実施例 １１ １・３−ジヒトロー５−（２−クロロフエニル）７ーク
ロロ一２Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピン２−チオン１１
．５７を無水ジメチルホルムアミド１００ｍ１に溶解し
た溶液に氷冷攪拌下で水素化ナトリウム（５０％油性懸
濁液）２．１７を加え、３０℃で１時間攪拌する。
この混合液に１−クカロ一３−〔４−（２−メトキシフ
エニル）−１−ピペラジニル〕プロパン塩酸塩１２．５
７のジメチルホルムアミド５０ｍ１溶液を１５分間を要
して滴下し、室温で３時間攪拌する。反応混合物を氷水
に注加し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去すると油
状の２−〔３−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル｝プロピルチオ〕一５−（２−クロロフエ
ニル）−Jメ[クロロ３Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピンを
得る。このものを常法によりフマール酸で処理し、イソ
プロピルアルコールから再結晶すると、Ｍｐｌ８９ｌ９
ｌ℃の２−〔３−｛４−（２−メトキシフエニル）−１
−ピペラジニル｝プロピルチオ〕−５一（２−クロロフ
エニル）−Jメ[クロロ一３Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピ
ンのフマール酸塩１０．５７を得る。−ｖ１門 −
７瀞− ― ） 晶晶 ｖ−ν υ） ▲１υ
― ↓ ｕ実施例 １２１・３−ジヒトロー５−（２−
フルオロフエニル）−Jメ[プロモ一２Ｈ−１・４−ベン
ゾジアゼピン一２−チオン４．４７を１０％水酸化カリ
ウム水溶液２１．５ｍ１とテトラヒドロフラン１．４ｍ
１の混液に溶解した溶液に、室温で攪拌下にＮ−Ｎ−ジ
メチル−２−クロロエチルアミン塩酸塩２．７４７を加
え、室温で２時間攪拌する。
反応混合液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を減圧下で
留去し、残渣をエーテルとｎ−ー＼キサンの混液から再
結晶すると、ＭｐｌＯ５〜１０７．５℃の２（２−ジメ
チルアミノエチルチオ）−５−（２一フルオロフエニル
）−Jメ[プロモ一３Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピン４．
０５７を得る。実施例 フ １・３−ジヒトロー５−（２−クロロフエニル）−Jメ
[クロロ一２Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピン一２−チオ
ン４，８７を１０％水酸化カリウム２８ｍ１とテトラヒ
ドロフラン１ｍ１の混液に溶解した溶液に、室温で撹拌
下Ｎ−Ｎ−ジメチル−２−クロロプロピルアミン塩酸塩
３，６７を加え、室温で２．５時間撹拌する。
反応混合液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、エーテ
ルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を減圧下で留
去し、残留する油状物質をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイ一に付すと粗製の２−（１−メチル−２−ジメチ
ルアミノエチルチオ）−５−（２−クロロフエニル）−
Jメ[クロロ一３Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピン３．９ｆ
を得る。これをアセトンに溶解した溶液に、フマール酸
１．１７を加え、溶媒を減圧下で留去し、次いで残渣を
イソプロピルアルコールとメタノールとエーテルの混液
から再結晶すると、Ｍｐｌ７８〜１８０℃の２−（１−
メチル−２−ジメチルアミノエチルチオ）−５−（２−
クロロフエニル）−Jメ[クロロ一３Ｈ−１・４−ベンゾ
ジアゼピンのフマール酸塩４，１７を得る。実施例 １
４ １・３−ジヒトロー５−フエニルーJメ[クロロ２Ｈ−１
・４−ベンゾジアゼピン一２−チオン５．７ｙを１０％
水酸化カリウム水溶液５７ｍ１とテトラヒドロフラン６
ｍ１の混液に溶解した溶液に、室温で攪拌下１−（２−
クロロエチル）−４−メチルピペラジンの２塩酸塩７．
０ｔを加え、４０℃で４時間攪拌する。
反応混合液に塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を減圧下で留去
し、残留する油状物質をエタノールに溶解する。この溶
液にフマール酸３．８７を加え、溶媒を減圧下で留去し
、次いで残渣をテトラヒドロフランから再結晶すると、
Ｍｐｌ９３〜１９４℃（分解）の２−〔２−（４メチル
−１−ピペラジニル）エチルチオ〕−５フエニルーJメ
[クロロ一３Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピンの２フマー
ル酸塩５．４ｙを得る。元素分析：Ｃ２２Ｈ２５Ｈ４Ｓ
Ｃｌ−Ｃ８Ｈ８Ｏ８実施例 １５１・３−ジヒトロー５
−フエニルーJメ[トリフルオロメチル一２Ｈ−１・４−
ベンゾジアゼピン２−チオン１．６７を１０％水酸化カ
リウム水溶液８．５ｍ１とテトラヒドロフラン１．５ｍ
１の混液に溶解した溶液に、室温で攪拌下１−クロロ−
２−ピペリジノエメン塩酸塩１．１７を加え５０℃で４
時間攪拌する。
反応混合液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を減圧下で
留去し、次いで残留する油状物質をフマール酸５１０ヮ
で処理し、得られた粗結晶をアセトンとエーテルの混液
から再結晶すると、゜ｍｐ１３２−１３４゜Ｃの２−（
２−ピペリジノエチルチオ）−５−フエニルーJメ[トリ
フルオロメチル一３Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピンのフ
マール酸塩１．５７を得る。実施例 １６ １・３−ジヒトロー５−（２−クロロフエニル）７ーク
ロロ一２Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピン２−チオン６．
４７を１０％水酸化カリウム水溶液３４ｍ１とテトラヒ
ドロフラン５ｍ１の混液に溶解した溶液に、室温で攪拌
下１−クロロ−３−（１ピロリジニル）プロパン塩酸塩
４．７９７を加え５『Ｃ５時間攪拌する。
反応混合液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を減圧下で
留去し、次いで残留する油状物質をフマール酸２．６７
で処理し、得られた粗結晶をイソプロピルアルコールか
ら再結晶すると、Ｍｐｌ４８〜１５１゜Ｃの２〔３−（
１−ピロリジニル）プロピルチオ〕−５（２−クロロフ
エニル）−Jメ[クロロ一３Ｈ１・４−ベンゾジアゼピン
のフマール酸塩７．０７を得る。実施例 １７ １・３−ジヒトロー５−（２−クロロフエニル）ーJメ
[クロロ一２Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピン２−チオン
６．４７を１０％水酸化カリウム水溶液３４ｍ１とテト
ラヒドロフラン５ｍ１の混液に溶解した溶液に、室温で
攪拌下１−クロロ−３−ピペリジノプロパン塩酸塩５．
１５７を加え５０℃で４時間攪拌する。
反応混合液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を減圧下で
留去し、次いで残留する油状物質をフマール酸２．０ｙ
で処理し、得られた粗結晶をテトラヒドロフランとエー
テルの混液から再結晶すると、ＭｐｌｌＯ〜１１２℃の
２（３−ピペリジノプロピルチオ）−５−（２−クロロ
フエニル）−Jメ[クロロ一３Ｈ−１・４ーベンゾジアゼ
ピンのフマール酸塩８．６７を得る。実施例 １８１・
３−ジヒトロー５−（２−クロロフエニル）７ークロロ
一２Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピンー２−チオン６．４
７を１０％水酸化カリウム水溶液３４ｍ１とテトラヒド
ロフラン５ｍ１の混液に溶解した溶液に、室温で攪拌下
１−クロロ−３−モルホリノプロパン塩酸塩５．２７を
加え５０℃で２．５時間攪拌する。
反応混合液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を減圧下で
留去し、次いで残留する油状物質をフマール酸２．３８
７で処理し、得られた粗結晶をイソプロピル了ルコール
から再結晶すると、Ｍｐｌ６９〜１７１℃の２−（３−
モルホリノプロピルチオ）−５−（２−クロロフエニル
）−Jメ[クロロ一３Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピンのフ
マール酸塩６．８７を得る。実施例 １９ １・３−ジヒトロー５−（２−クロロフエニル）７ーク
ロロ一２Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピンー２−チオン６
．４７を１０％水酸化カリウム水溶液３４ｍ１とテトラ
ヒドロフラン５ｍ１の混液に溶解した溶液に、室温で攪
拌下１−クロロ−３−（パーヒドロアゼピン一１−イル
）プロパン塩酸塩５．５７を加え５０℃で４時間攪拌す
る。
反応混合液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を減圧下で
留去し、次いで残留する油状物質をフマール酸２．８ｙ
で処理し、得られた粗結晶をテトラヒドロフランとエー
テルの混液から再結晶すると、Ｍｐｌ６４〜１６７℃の
２−（３−パーヒドロアゼピン一１−イルプロピルチオ
）−５−（２−クロロフエニル）−Jメ[クロロ一３Ｈ−
１・４−ベンゾジアゼピンのフマール酸塩９．２７を得
る。実施例 ２０１・３−ジヒトロー５−（２−クロロ
フエニル）ーJメ[クロロ一２Ｈ−１・４−ベンゾジアゼ
ピン一２−チオン６．４ｔを水酸化カリウム水溶液２０
ｗＬ１（水酸化カリウム２．６５ｙを水に溶かして全量
２０７ｎ１とする）とテトラヒドロフラン２０ｍ１の混
液に溶解した溶液に、室温で攪拌下Ｎ−Ｎ−ジヘキシル
−２−ク・ロロエチルアミン塩酸塩５．０ｆ７を加え、
室温で２時間、さらに５０℃で４時間攪拌する。
反応終了後、テトラヒドロフランを減圧下に留去した後
、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を水洗、乾燥後溶媒を減圧下で留去し、次いで残留する
油状物質をフマール酸２．３Ｖで処理し、得られた粗結
晶をエーテルから再結晶すると、Ｍｐｌｌ３〜１１５℃
の２−（２−ジヘキシルアミノエチルチオ）−５−（２
−クロロフエニル）−Jメ[クロロ一３Ｈ−１・４−ベン
ゾジアゼピンのフマール酸塩７、６７を得る。実施例
２１１・３−ジヒトロー５−（２−クロロフエニル）−
Jメ[クロロ一２Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピン ５−２
−チオン１．６Ｖを無水ジメチルホルムアミド１４ｄに
溶解した溶液に、水素化ナトリウム（５０％油性懸濁液
）０．３ｒを加え室温で３０分間攪拌する。
これに、Ｎ−Ｎ−ジメチル−１０−クロロデシルアミン
１．３２ｔの無水ジメチルホル ４ムアミド溶液２１１
を滴下し、６０℃で４時間攪拌する。反応混合液を飽和
塩化ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を水洗、乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られ
る油状残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ一に
付して、クロロホルムで溶出すると、油状の２一（１０
−ジメチルアミノデシルチオ）−５−（２クロロフエニ
ル）−Jメ[クロロ一３Ｈ−１・４ベンゾジアゼピン１．
３ｆ７を得る。実施例 ２２ １・３−ジヒトロー５−（２−クロロフエニル）７ーク
ロロ一２Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピン２−チオン６．
４ｆを１０％水酸化カリウム水溶液２７ｍ１とテトラヒ
ドロフラン２０ｍ１の混液に溶解した溶液を、室温で３
０分間攪拌し、これにＮ・Ｎ−ジブチル−２−クロロエ
チルアミン４．７４ｆ７を滴下する。
混合物を５０℃で３時間撹拌した後、反応混合液に塩化
ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗、乾燥後溶媒を減圧下で留去し、次いで残留す
る油状物質をフマール酸で処理し、得られた粗結晶をメ
チルイソブチルケトンから再結晶すると、Ｍｐｌ６９〜
１７１℃の２−（２−ジブチルアミノエチルチオ）一５
−（２−クロロフエニル）−Jメ[クロロ一３Ｈ−１・４
−ベンゾジアゼピンのフマール酸塩６．９ｙを得る。実
施例 ２３ １・３−ジヒトロー５−（２−クロロフエニル）ーJメ
[ニトロ一２Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピン２−チオン
２．９７を１０％水酸化カリウム水溶液１５ｍ１とテト
ラヒドロフラン３ｍ１の混液に溶解した溶液を、室温で
３０分間攪拌し、これにＮ・Ｎ−ジメチル−２−クロロ
エチルアミン塩酸塩１．５ｔを加え、５０′Ｃで１時間
攪拌する。
反応混合液に塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を減圧下で留去
し、次いで残留する油状物質をマレイン酸で処理し、得
られた粗結晶をメチルイソブチルケトンから再結晶する
と、Ｍｐｌ９６〜１９８℃の２−（２−ジメチルアミノ
エチルチオ）−５（２−クロロフエニル）−Jメ[ニトロ
一３Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピンのマレイン酸塩３６
２Ｖを得る。実施例 ２４ １・３−ジヒトロー５−（２−メトキシフエニル）−８
−クロロ−２Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピン一２−チオ
ン１．５８７を１０％水酸化カリウム水溶液１０ｍ１と
テトラヒドロフラン１ｍ１の混液に溶解した溶液に、室
温で攪拌下、Ｎ−Ｎ−ジメチル−２−クロロエチルアミ
ン塩酸塩１．１ｙを加え、室温で２時間攪拌する。
反応混合液に塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を減圧下で留去
し、次いで残留する油状物質をフマール酸で処理し、得
られた粗結晶をアセトンから再結晶すると、Ｍｐｌ７２
〜１７４℃の２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−
５−（２−メトキシフエニル）−８−クロロ−３Ｈ−１
・４−ベンゾジアゼピンのフマール酸塩１．８７を得る
。実施例 ２５ １・３−ジヒトロー５−（２−クロロフエニル）７ーク
ロロ一２Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピン一２−チオン１
５７を無水ジメチルホルムアミド１３０ｍ１に溶解した
溶液に、室温で攪拌下、水酸化ナトリウム（５０％油性
懸濁液）２．７ｙを加え、室温で１時間攪拌した後、Ｎ
−Ｎ−ジメチル−６−クロロヘキシルアミン９．２７を
ジメチルホルムアミド２０ｍ１に溶解した溶液を滴下す
る。
この混合物を５０℃で３時間攪拌した後、反応液を氷水
に注加し酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後
溶媒を減圧下で留去し、次いで残留する油状物質をマレ
イン酸で処理し、得られた粗結晶をメチルイソブチルケ
トンから再結晶すると、ＭｐｌＯ８〜１１０℃の２−（
６−ジメチルアミノ−ヘキシルチオ）−５−（２−クロ
ロフエニル）一Jメ[クロロ一３Ｈ−１・４−ベンゾジア
ゼピンのマレイン酸塩１４．０ｙを得る。実施例 ２６ １・３−ジヒトロー５−（２−クロロフエニル）７ーク
ロロ一２Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピン一２−チオン６
．４７を１０％水酸化カリウム水溶液３４ｍ１とテトラ
ヒドロフラン２０ｍ１の混液に溶解した溶液に、室温で
攪拌下Ｎ−Ｎ−クロロエチルアミン塩酸塩４．１３７を
加え５０℃で２時間攪拌する。
反応混合液に塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を減圧下で留去
し、次いで残留する油状物質を７マール酸で処理し、得
られた粗結晶をメチルイソブチルケトンから再結晶する
と、Ｍｐｌ５８〜１６０℃の２−（２−ジエチルアミノ
エチルチオ）−５−（２−クロロフエニル）−Jメ[クロ
ロ一３Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピンのフマール酸塩４
．７７を得る。フ 実施例 ２７ １・３−ジヒトロー５−フエニルーJメ[クロロ一２Ｈ−
１・４−ベンゾジアゼピン一２−チオン３．６７を１０
％水酸化カリウム水溶液２２ｍ１とテトラヒドロフラン
１ｍ１の混液に溶解した溶液に、室温で攪拌下、Ｎ・，
Ｎ−ジメチル−２−クロロエチルアミン塩酸塩２，８７
を加え、室温で１．５時間撹拌する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は水素原子、ハロゲン、ニ
    トロ基、ハロゲン化アルキル基またはアルコキシ基をそ
    れぞれ意味する）で示される１・４−ベンゾジアゼピン
    −２−チオン誘導体に一般式▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ （式中、Ｘは酸残基、Ｒ＿３はアルキレン基、Ｒ＿４お
    よびＲ＿５は共にアルキル基であるか、またはＲ＿４お
    よびＲ＿５のアルキル基は酸素原子もしくはイミノ基を
    介して、または介さずに結合して飽和複素環式基を形成
    し、該飽和複素環式基はアルキル基もしくはアルコキシ
    置換フェニル基で置換されていてもよい）で示されるＳ
    −置換剤を作用させて一般式▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５
    は前と同じ意味）で示される２−置換チオ−１・４−ベ
    ンゾジアゼピン誘導体を得ることを特徴とする２−置換
    チオ−１・４−ベンゾジアゼピン誘導体の製造法。
JP49031905A 1974-03-20 1974-03-20 ２−置換チオ−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体の製造法 Expired JPS5919099B2 (ja)

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