NO823767L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelserInfo
- Publication number
- NO823767L NO823767L NO823767A NO823767A NO823767L NO 823767 L NO823767 L NO 823767L NO 823767 A NO823767 A NO 823767A NO 823767 A NO823767 A NO 823767A NO 823767 L NO823767 L NO 823767L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrogen
- compound
- formula
- alkyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
- C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
- C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
- C07D273/04—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/21—Radicals derived from sulfur analogues of carbonic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye hé.terocykliske forbindelser, hvorav noen har kardiotone egenskaper, noen hår antihypertensive egenskaper, og noen har begge nevnte egenskaper.• •
Det er kjent mange 6-åryl-dihydr.opyridazin-3-on-derivater . som. har farmasøytiske egenskaper som påvirker det .kardiovaskulære system.. Disse er -f.eks. beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry, 1974 , 17_, 27.3-286 og i Journal of Heterocyclic
Chemistry, 1974., 11, 755-761, .og det finnes mye beslektet patent-litteratur.■■■ be fleste av■de enkle strukturer som oppstår når et ytterligere heteroatom innføres i pyridazin-kjernen, er beskrevet
i den akademiske kjemi-litteratur. Således f.eks.: 2- fenyl-4H,6H-1,3,4-tiadiazin-5-on og dens' 6-metylanalog er. kjent fra Chemical' Abstracts, 1948',._42, 5919 og 1956, 50, 7817; 5- fe'nyl-3H.; 6'H-l, 3 ,'4-ti'adiazin-2-on og dens 6-metyl-ahalog er kjent fra Leibig's Annalen der"Chemie, 1977, 791,. og fra dtenne artikkel er også- de tilsvarende p-bromfenyl- og 4-bifenylyl-
analoger kjent;
'2-f enylMH , 6H-1, 3 , 4-oksadiazin-5'-on er kjent fra Receuil des Travaux chimiques des Pays Bas, 1929, 4_8., 417 og o-^hydroksyfenyl-a.naloger derav er kjent fra J. Heterocyclic Chemistry,. 1970;'
7, 927 ;
3- fenyi-4,5-dihydro-5-metyl-lH-l,2,4-triazin-6-on er kjent fra .
J. Heterocyclic Chemistry, 1978,' 15, 1271; 6- fenyl-4 , 5-dihydro-2H-l, 2 , 4^-triazin-3-on og dens 4-metyl-
analog er kjent fra Chemical. Abstracts, 1970, 7j3, 35334.
Fra patentlitteraturen er 5-f enyl-3H , 6H-1, 3 ,.4-oksadiazin-
2-on og de tilsvarende 4-bromfenyl-.og 2-naftylranaloger kjent som drivmidler i plastindustrien., fra US-patenter 4.09 7.4.25, -4.105.848 og 4 . 158.094.
Ingen av de ovennevnte litteratursteder beskriver noen farmakologisk anvendelse for noen av de.omtalte forbindelser...
De eneste henvisninger til farmakologisk aktivitet . for denne
type forbindelser som vi kjenner til,.er i US-patent 3.514.4 55,
som beskriver forskjellige 4 , 6-dis.ubstituerte 2-fenyl-4H, 6H-;1,3,4-tiadiåzin-5-on-derivater> •som er angitt å- ha antipyretiske>analgetiske, an.ti-inf lammatoriske og anti-ødem-virkninger , og i US-patent '3 . 946 . 010 som beskriver forskjellige: 3-o-aminofenyl-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazin-6-on-derivater som er angitt.å ha
anti-ihflammatorisk aktivitet.
En 'forbindelse som-for tiden er av betydelig' interesse som
et kardiotont middel, er'et pyridon-derivat som er kjent under navnet amrinon, som har formelen:
Vi har nu funnet at forskjellige feny-11iadiazinon-, oksadiåzinon- eller triazinon-derivater som bærer e'n substitue.nt i éh .eller . flere av 2-, 3-,. 4- og '5-stillingehe- i fenylkjernen,
er i besittelse av verdifulle kardiotone og/eller antihypertensive egenskaper.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles en heterocyklisk forbindelse med formelen: 12 ■,■■''3 hvor enten X er -CR R - og Y er -0-, -S- eller -NR .-/.hvor
1- 2 • ■ 3
R , R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller alkyl .med- opptil: 4 karbonatomer.;
eller X er .-0- ,' -S- eller -:NH- "og Y er -CR1^2-', hvor R1 og. R<2>
har de ovenfor angitte betydninger;
' 4 enten er R hydrogen, fluor eller klor, eller alkyl, alkenyl, halogenalkyl,- aminoalkyl, h.ydroksyalky 1,- alkoksyalkyl eller ålkoksy. med''hyer opptil 6 karbonatomer, og R^, R^ og R^, som kan
.'være like eller' forskjellige, er hydrogen, fluor, klor, brom- eller jod, eller alkyl, alkenyl, halogenalkyl, aminoalkyl, acyiaminoalkyl, hydroksyalkyl,.'alkoksyalkyl. eller, alkoksy med hver opptil 6 karbonatomer, forutsatt at R R ,.'R<6>og R ikke alle' er hydrogen;
eller R4 er brom, og R^, R6 og R7 har de ovenfor'angitte betydninger, forutsatt.at R 5 , R '6 og R 7 ikke,alle er hydrogen; 4 5 5 5 4 7' eller R og R sammen, eller R og R sammen, eller R'og R sammen, danner gruppen -CH=CH-CH=CH- (slik at de.sammen med benzenringen danner en naftalen-ring) , og de andre.td av R4, R^, R^'og R<7.>har de .ovenfor angitte betydninger.
En egnet betydning for R , R 2 eller R når den er alkyl,
er f ..eks.' metyl eller etyl.'
En egnet betydning, for R4, R<5>, R^ eller R7 når den er aikyl, alkenyl, halogenalky l, .aminoalkyl, hydroksyalkyl,
alkoksyalkyl eller ' alkoksy, er f. eks. metyl-, etyl, allyl, klor-metyl, .trifluormetyl, aminomety1, hydroksymety1, 2-hydroksy-e-tyl, metoksymetyl, metoksy eller etoksy.
• En foretrukket'heterocyklisk forbindelse som fremstilles ifølge oppfinnelsen har den ovenfor .angitte formel hvor'enten'
X er -GH2- og Y er -0- , . -S- , ,-NH— eller -N'(CH3)-;
■ eller X er -CH (CH3)- og Y er -S-;
•eller X er -0-, -S- eller -NH- og Y' er -CH„-; 4 enten er R hydrogen, fluor, klor eller tri.fluormetyl, eller alkyl eller alkoksy med hver opptil 4 .karbonatomer. og R "V R^
og R 7 , som kan være like e- ller forskjellige, er hydroge.''n, fluor, klor, 'brom, jod eller ;trifluormetyl, eller alkyl eller alkoksy . .med- hver opptil 4 karbonatomer, forutsatt' at R4, R^, R og R ikke alle er. hydrogen;
5 6 7
eller R er brom. og R , R og R har de umiddelbart ovenfor angitte betydninger,' forutsatt at R , R og R ikke alle 'er hydrogen;
4 5 5-6
eller R og R• sammen, eller R og R sammen, danner
4 S 6 ■ 7
-CH=CH-GH-"CH- og de andre to av R , R" , • R og R er hydrogen.
En særlig fore trukket-., heterocyklisk forbindelse som fremstilles ifølge oppfinnelsen har den ovenfor angitte.formel hvor: enten- X-. er"CH^- og Y er .-0-; -S- eller -NH-;
eller X er -C(C.H3)- .og Y er -S-;
eller X er -0-, -S-- eller -NH- og Y er -CI-U-; ' '■4 - ■ ■z.
..R er hydrogen., fluor, klor eller trif luormetyl, eller
alkyl eller alkoksy med hver opptil 4 karbonatomer, R er hydrogen, og R^ og R^, som kan være like eller forskjellige, ' er hydrogen, fluor, klor, brom eller trifluormetyl, eller alkyl
'4 eller alkoksy med hver opptil. 4 karbonatomer, forutsatt-at R ,
5' "6 • R - og R ikke alle er hydrogen.
Spesielle heterocykliske forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen er beskrevet i de følgende.eksempler. ..'Av disse er foretrukne forbindelser som har kairdioton aktivitet '6-(m-klorfenyl-,- m-bromfenyl- .eller m- tr if luormetylf eny 1)-4 , 5-. dihydro-1 ,.2-,'4-triazin-3 ( 2H.)-on, .eller' spesielt 5 , 6-dihydro-2-(2 ,-4 , 5-trirnetoksy f enyl)-4H-1, 3 , 4-tiadiazin-5-on . Foretrukne forbindelser som har antihypertensiv aktivitet
■.er 5 , 6-dihydro-2-(m-metoksy f enyl- eller p-klorf enyl-)-4H-1, 3 , 4-tiadiazin-5-on , eller 5- (m-klorf eny 1-, 3 , 4-diklor.f enyl-, 3 , 5-diklorf enyl- eller 2-naf tyl-)--3H , 6H-1, 3 , 4-tiadiazin-2-on , og■av disse er.en særlig foretrukket forbindelse 5-(3,4-dikior-..fenyl)-3H, 6H-1, 3, 4-tiadiazin-2-on . En foretrukket fremgangsmåte for,fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X.er oksygen eller.svovel og-
]. 2 Y er -CR. R - omfatter omsetning, av et hydrazid eller tio-
hydrazid'med formelen:
hvor R -, R , R. og R har de ovenfor angitte betydninger, og .. X er -svovel eller o'ksygen, med en syre med formelen: 12' ■''"■'" . hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, og Hal er.et halogenatom, f.eks., et. klor- eller brom-atom, eller- med et' reaktivt derivat derav-.
Når X er svovel anvendes- syren fortrinnsvis som-et reaktivt derivat derav-, f. eks. metyl- eller ety 1-esteren, og omsetningen kan utføres i vandig oppløsning, i nærvær av-en base; f.eks. natriumhydroksyd, ved laboratorietemperatur.
Når X er oksygen, anvendes syren fortrinnsvis sorn et reaktivt' derivat derav, f .eks. acylhalogenidet, og omsetningen utføres i to trinn.- Benzoylhydrazinet kan omsettes med acylhalogenidet-i et-inert .oppløsningsmiddel, f.eks. toluen, i nærvær, av en base-,"f..eks,, kaliumkarbonat. Det således oppnådde diacylhydraz iir kan derefter omsettes med en base, f.eks..hatriumhydr id, i et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid,. eller med et alkalimetallkarbonat i aceton, og- omsetningen■ kan' utføres ved forhøyet temperatur, f.eks... ved ca. 100°C.
En. foretrukket fremgangsmåte fbr -fremstilling'av en
12 ■ • ' forbindelse med formel I hvor X er -CR R - og Y er svovel, omfatter omsetning av et fenacylhalogenid. med formelen:.
hvor R<1>, R<2>, R4,- R5, R<6>, R<7>og Hal har de ovenfor angitte betydninger, med et tiokarbazat med formelen.: - hvor'er alkyl med opptil 4 karbonatomer,'f.'eks. metyl eller etyl,.og hvor'M+ er et alkalimetall-.eller ammonium-ion.
Omsetningen kan utføres i et organiskLfortyriningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. acetonitril eller etanol, ved forhøyet temperatur, f.eks. ved fortynningsmidlets .eller oppløsningsmidlets kokepunkt.
En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av en
12-' forbindelse med formel I. hvor-.X er -CR R - og Y er. oksygen, omfatter ringsluthirig av en forbindelse' med formelen:
hvor r\ R2, R<4->, R^', R^, R7 og R.^: har de ovenfor angitte betydninger. Ringslutningen kan utføres i nærvær av en base, f . eks .. na.triumetoksyd , i et f ortynningsmiddel eller oppløsnings-middel-, f. eks., etanol,. ved laboratorietemperatur. Utgangsmaterialet for sistnevnte omsetning kan oppnås ved omsetning av en forbindelse med formelen:' hvor R"*", R2, R4 , ' R^, R^ og R7 har de ovenfor' angitte betydninger, med et alkylkar.bazat. med formelen:
hvor R"^ har.den ovenfor angitte betydning.
En', foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av en for-, bindelse med- formel I. hvor X er -NH- og Y er -CR R - omfatter omsetning av en forbindelse' med formelen.: .
hvor R"*",' R<2>, R4-, R^, R^ , R7 og R har' de ovenfor ang.it te betydninger (idet de 'to R^-substituentene kan være like eller forskjellige alky1-radikaler med. opptil 4 karbonatomer), med hydrazin. Omsetningen kan utføres i et f ortynningsmiddel. eller opp-... løsningsmiddel, f . eks . etanol,. ved en temperatur opp til fortynningsmidlets eller oppløsningsmidlets kokepunkt..
Utgangsmaterialet for sistnevnte omsetning kan. oppnås enten ved omsetning, av en forbindelse med"formelen:
hvor.R"^, R2, R4, R~*, R^,'R<7>og R"*"^. har de ovenfor angitte betydninger,-.med et oksonium-trifluorborat med formelen' (R^)^OBF^ ,. hvor R^ har., den ovenfor angitte betydning,, eller ved omsetning av' en forbindelse med formelen:
hvor R4 , -■ R^, R^ , R7 og R"^ har. de.ovenfor angitte, betydninger, med en .glycin-éster med' formelen •H9NR1R2COOR"1"0, hvor R1, R2 og 10 z.
R . har de.ovenfor angitte betydninger.. En - foretrukket fremgangsmåte f or fremstilling . av ' en.
i 2 3 forbindelse med formel I hvor .X er -CR R - o.g Y er -NR - omfatter omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor R"<*1>,. R.<2>., R^ , R4, R~* ; R^ , R7 og R"^ ■ har de ovenfor angitte betydninger, med hydrazin. Omsetningen kan'utføres i et fortynningsmiddel eller opp-løsningsmiddel, f .-eks. etanol eller isopropanol, ved en temperatur•opp til fortynningsmidlets eller oppløsningsmidlets kokepunkt.. Utgangsmaterialet" for sistnevnte fremgangsmåte kan oppnås ved omsetning-av en forbindelse med.formelen:
1 2 3 4 5 6 7
hvor R , R , R , R- , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, med et klorformiat med formelen R^OCOCl,, hvor R"*-0 har den ovenfor angitte' betydning. En forbindelse med formel I hvo■ r R 3 er alkyl,. kan oppnås
3
ved alkylering av den tilsvarende forbindelse hvor R er hydrogen.
Som angitt ovenfor har noen av de heterocykliske forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kardioto.n aktivitet. Dette kan påvises ved deres evne til å øke forandringshastigheten for aorta-'.'blodtrykk hos en bedøvet katt. Ved en' dose. av forbindelsen som frembringer en effektiv økning av nevnte forandringshastighet, dvs. mer enn 25 % .økning,. sees intet symptom på' giftighet."
■Som angitt, ovenfor er noen av de heterocykliske forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen i besittelse av antihypertensiv aktivitet, som vist ved deres.evne til å redusere blodtrykket, hos. en normot.ensiv katt eller, hos en spontant hypertensiv rotte.
Den.antihypertensive aktivitet kan også påvises ved vasodilatasjons-virkningen frembragt ved hjelp av dé ■ heterocykliské forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, som vist ved deres evne til å redusere spontan kontraks jon i et rotte-portalvene-preparat.' .
De heterocykliske forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen., kan administreres til varmblodige dyr, innbefattet mennesker, i--form av et farmasøytisk preparat som omfatter som' aktiv bestand-del minst én heterocyklisk forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, sammen med et farmasøytisk godtagbart fortyn.hings-middel eller bæremiddel.
Et egn.et preparat er f. eks. en tablett, kapsel, vandig'
eller oljeak.tig oppløsning eller suspensjon, emulsjon, injiserbar vandig eller oljeaktig oppløsning eller suspensjon, dispergerbart pulver, spray eller aefosol-preparat..
Det farmasøytiske preparat kan i tillegg til den hetéro-.cykliske forbindelse fremstilt' ifølge.oppfinnelsen også inneholde ett.eller flere midler -valgt fra sedativer, f.eks. fenobarbiton,
. mepr-obamat, klorpromazin og benzodiazepin-sedative midler, f.eks..klordiazepoksyd og diazepam;- .va sod i l-a tor e r., f..eks. hydralaz.ln., glyceryltrinitrat, pentaérytritol-tetranitrat og isosorbid-dinitrat; diuret ika , . f . eks . klortiazid, hydro.klortiazid, amilorid, bendrofluazid eller .klortalidon; 3-adrenerge blokkerende midler., f. eks. propranolpl eller atenolol; hjerte-mémbran-stabiliserende midler, f.eks. kinidin; midler som
anvendes, ved behandling av Parkinsons sykdom og andre skjelvinger,, f.eks. benzhexol; og kardiotone midler, .f.eks. dig.italis-prepårater.'
Ved anvendelse ved behandling av akutt eller.kronisk hjerte-svikt eller hypertensjon hos mennesker, antas at den heterocykliske forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen vil bli administrert med en total oral dose. på- mellom 100 mg og 2000 mg. daglig, i doser med 6-8 timers mellomrom,: eller i en-intravenøs dose på mellom 5 mg og 100.mg.
Foretrukne' orale doseringsformer er tabletter' eller'kapsler inneholdende mellom 50 og. 500 mg,- og ' fortrinnsvis 100-mg eller ■ ; 500 mg aktiv bestanddel.'Foretrukne intravenøse doseringsformer er sterile,'vandige oppløsninger av den heterocykliske forbindelse, 'inneholdende mellom- 0,05 og"1% vekt/vekt aktiv bestanddel,'og særlig, inneholdende 0,1% vekt/volum aktiv bestand-del. •■•'-.'■ .
De følgende. eksempler skal tjene til å illustre-re oppfinnelsen ytterligere:
■ Eksempel 1
En blanding' av 2-bxom-p-metoksyacetofenon (4,58g),. metoksytiokarbonylhydrazin (3 ,.07' g) og acetonitril (12,5 ml)
ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 timer.og deretter avkjølt og filtrert."Filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk', og residuet ble krystallisert f r-a etanol.
Man fikk således 5-p-metoksyfenyl-3H,6H-1,3,4-tiadiazin-2-on, sm.-.p. 126-128°.
Fre-mgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av det' passende 2-brom-alkanfenon- som utgangsmateriale (mesteparten av disse er kjente forbindelser, og eventuelle nye. fremstilles ved kjente metoder) . Man'fikk således .forbindelsene angitt i .den f ølgende-.tabell:
Eksempel 2
Natriumhydrid (1,0 g av en 50% suspensjon i mineralolje)
■' ble sått .til en oppløsning av. N-m-klorbenzoyl-N^kloracety 1-hydrazin (4,69 g) i dimetylformamid (100 ml), og blandingen, ble oppvarmet ved, 120-130°C i 2 timer, avkjølt, fortynnet med mettet, vandig natriumkloridoppløsning (200 ml) og surgjort til pH 6 med vandig 2N saltsyre. Blandingen ble ekstrahert tre
ganger med etylacetat (80 ml hver gang), o.g ekstrakten .ble vasket fem ganger med vann (50 ml hver gang), tørret og inndampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert- fra etanol, .
og' man fikk således -2-m-klorf enyl-4H , 6H-1, 3,4-oksadiaz in-6-on', sm.p..1 7 3-.1 75°C .
Diacylhyd.razinet anvendt som utgangsmateriale. ble oppnådd
S-om følger:
Trietylamin (2',8 ml) ble' satt til en omrørt .suspensjon
av m-klorbenzo,hydrazid (3,4 g) i di ok san (100.ml), fulgt'av kloracetylklorid .(1,5- ml) som ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i 24 timer Og'derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Som residuum fikk man således . N-m-klorbenzoy l-N.^-klor_ acetylhydrazin,. 'som ble anvendt .uten ytterligere rensning..
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt, bortsett fra at det passende be.nzohydrazid ble anvendt- som opprinnelig utgangsmateriale istedenfor m-klorbenzohydrazid.. Man f ikk •
således. forbindelsene angitt, i den følgende tabell:
Eksempel. 3.
En blanding av■etylrp—trifluormetylhippurat [13,0 g, sm.p. 140-142°C, fremstilt.fra p-trifluormetylbenzoesyre (12,8 g), tionylklorid (75 ml) og etyIglycinat-hydroklorid (16,35 g) ] , . triety 1-okson.ium-fluorborat (11,2 g) og metylenklorid (75 ml) ble omrørt ved laboratorietemperatur i 6 dager.. En oppløsning av kaliumkarbonat (13,8 g) i vann (20 ml) ble tilsatt, blandingen"ble rystet, og den organiske fase ble
.fraskilt, tørret og inndampet.til tørrhet- Residuet ble omrørt med.petroleter, og blandingen ble ; filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet, og det gjenværende etyl-N-(etoksy-karbony Ime ty 1)-p-trif luorrnetyiben z imidat (12,0 g) ble oppløst i' etanol (50 ml). Hydrazin-hydrat (2 ml) ble tilsatt, og
blandingen ble op<p>varmet■under tilbakeløpskjøoing i 2 timer, avkjølt og-, f iltrert-. Det faste produktet ble krystallisert fra- metanol, og man fikk således 3-p-trifluormetylfeny1-4,5-dihydro-1, 2 , 4-triazL n-6 .(iH)-on , sm.p. 225-226°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor .ble gjentatt, bortsett
. fra. at det passende ety 1-hippurat ble anvendt som utgangsmateriale istedenfor ety 1-p-trifluorfnetyl-hippurat'. -Man fikk således.forbindelsene angitt' i den følgende tabell:
■ Eksempel 4
En omrørt blanding'av metyl-N-(2-m-bromfényl-2-oksoetyl)--kårbamat (9,67 g)-,. hydraz.inhydrat (3,6 ml) , -vann (100 ml) og-, isopropanol (50.ml) ble oppvarmet ved 90-l00°C i 3 dager,.-avkjølt og filtrerte Produktet ble krystallisert fra metanol,
og .man fikk således 6-m-bromfeny1-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on,'sm.p. 223-225°C..
Metylkarbamatet anvendt som utgangsmateriale. ble oppnåd som følger: En oppløsning av brom. (7,18 ml) i metylenklorid (20 ml) ble. satt til en omrørt oppløsning av m-bromacetofenon (25,6 g) i metylenklorid (80 ml), og blandingen ble omrørt i 30 minutter
og dere'fter ■ inndampet til tørrhet under redusert trykk.
Residuet ble .krystallisert fra .metanol, og man. fikk således m-bromfenacylbromid.
En oppløsning av. m-bromfenacylbromid (38,9 g) i metylen- . klorid (50 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av.heksamétylen-■ t.etramin (20,1 g) .i méty lenklorid '-(230 ml),'og blandingen bie
omrørt ved laboratorietemperatur i 2 timer og derefter
■filtrert. Det faste- residuum (efter vasking med mety lenklorid ' og tørring) ble satt til en omrørt blanding av etanol (100 ml), og konsentrert, vandig saltsyre (45 ml), og -blandingen ble.om-
rørt ved labroatorietemper.atur i 17 timer og.filtrert. Det
■faste produktet ble.vasket med etanol, og man fikk således'2-m-bromfeny1-2-oksoetylamin-hydrok.lorid.
En oppløsning'av metylklor-formiat (33,5 ml) .i etylacetat ..
(20.ml) ble satt til en omrørt blanding av hydrokloridet ovenfor (42,75 g),,va-nn (370 ml), benzyltrietylammoniumklorid (0,2 g) og etylacetat (350. ml) , og blandingen. ble omrørt ved 5°C". Natriumbikarbonat (74 g) ble porsjonsvis tilsatt, og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 15.timer. Etylacetat
(200 ml) ble . tilsatt, og det organiske lag ble fraskilt.. Det vandige- lag ble ekstrahert to ganger med .et<y>lacetat (75 ml hver gang), og de samlede organiske oppløsninger ble vasket med vann (50 ml) og mettet, vandig natriumk.loridoppløsning (50 ml) , tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under
redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra etylacetat, og man.fikk således met<y>l-N-(2-m-bromfen<y>1-2-oksoetyl ).karb,amat, sm.p..101-] 03°'C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under-• anvendelse av det passende metyl- eller etyl -N- (2-f enyl-2-oks.o —
.ety1)karbåmat som utgangsmateriale, og man fikk således forbindelsene angitt 1 den følgende tabell
Eksempel - 5 Etylbromacetat (5,0 g) ble■satt til en omrørt. suspensjon av 2, 4-dimetoksytiobenzohydrazid (6,5 g) i vandig 3N natriumhydroksyd-oppløsning (25 ml), og blandingen ble omrørt.ved 25°C i 18 timer og deretter filtrert. Det faste produktet ble. renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolpnne (Merck 9385) under anvendelse av en 30:1 volum/volum blanding av kloroform og metanol som elueringsmiddel. Det vandige ■filtrat ble.surgjort. med vandig 2N'saltsyre, og blandingen ble filtrert. De faste produkter, både fra den kromatografiske , ..rensing'og fra surgj øringen, ble samlet og krystallisert fra., vandig metanol. Man fikk, således 2-( 2,,.4-dimetoksyfenyl ).-4H , 6H-1, 3 , 4-tiadiazin-5-on , • sm. p.' 162-164°C.
Det som .utgangsmateriale anvendte 2,4-dimetoksytiobenzohydrazid ble oppnådd som følger: En omrørt blanding av 2,4-dimetoksybenzaldehyd (16,6 g) ,
morfolin (40 g)' og svovel (4,0. g) ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 45 minutter og deretter hellet i-vann (500 ml).
Olje som ble dannet ble fraskilt og omrørt med vann, og'.blandingen ble filtrert.'. Man fikk således som. fast produkt
. 2,4-dimetoksytiobenzoylmorfolin, sm.p. 103-105OC; .
En blanding .av forbindelsen ovenfor (.2.6 g) og hydrazin-hydrat (50 ml) ble omrørt ved 25°C i 9 dager, deretter ved'
65°-C i. 24 timer og endelig ved 25°C i. 3 dager-, og ble derefter filtrert,<p>g filtratet ble innd-ampet til tørrhet under redusrt trykk. Mån'fikk således, som resi.duum 2 , 4-dimetoksytiobenzo'-hydrazid som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Fremgangsmåten beskrevet i første avsnitt ovenfor" ble gjentatt under anvendelse av det passende tiobenzohydrazid som
..utgangsmateriale, og. man fikk således'<f>orbindelsene angitt i den følgende tabell: Tiobenzohydrazidene anvendt som utgangsmaterialer ble fremstilt, ved .en fremgangsmåte ■ l.ik den som; er beskrevet i
andre og tredje avsnitt ovenfor, bortsett frå at i to tilfeller bie piperidin anvendt istedenfor morfolin.. For disse forbindelsene hvor R^ er hydrogen,' ble den langvarige. (13 dager), fremgangsmåten beskrevet i tredje avsnitt ovenfor fullført i løpet av 24 timer. Tiobenzoylmorf ol in- og' tiob.enzoyl-piperidin-mellomproduktene hadde smeltepunktene.: angitt -i den følgende tabell:'
Eksempel 6'•'.''
Natriumhydrid (0,1 g- av. en 50% dispersjon i mineralolje)-bie satt til en omrørt oppløsning av 2-hydroksy-m-kloracetofenon-etoksykarbonylhydrazon ( 3,6 g) i etanol (175 ml), og''
blandingen ble omrørt ved 25° i 18<:>timer og derefter filtrert.
Det faste produktet ble krystallisert fra-etylacetat og man
fikk. således 5-(m-klorfenyl)-3H,6H-1,3,4-oksadiazin-2-on, sm.p.'168-170°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 2-hydroksy-m-kloracetofenon-etoksykarbonylhydrazon 'ble oppnådd som følger: ■ '■ Jodbenzen-diacetat . (32,2 g) ble i løpet av 15 minutter
satt til en omrørt oppløsning .av m-kloracetofenon (15,.4 g) , og kaliumhydroksyd (28,0 g) i metanol (300.ml) som var holdt ved.
0°C, og blandingen fikk oppvarmes til labbratorietemperatur,
.den ble omrørt ved denne temperatur 12 timer og ble derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet-ble rystet med vann (2-00 ml) og dietyleter -(200 ml) , og eter-oppløsningen ble.fraskilt, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. En blanding av residuet, etanol (35 ml)
og vandig 2N saltsyre (35 ml) ble omrørt véd .25°C i 20 timer og
derefter filtrert, 'og det ..faste produktet ble krystallisert fra metanoi. Man fikk således 2-hydroksy-m-kloracetofenoh, sm.p. 103-105°C.. En blanding av forbindelsen ovenfor (5,5 g), etyIkarbazåt
(3,3 g) o.g etanol (150 ml) ble omrørt ved 25°G i 60-timer og ble.derefter konsentrert til lite volum ved inndåmpning. Residuet ble oppvarmet' inntil, det var oppnådd en klar oppløsning, og den ble derefter avkjølt og filtrert. Man fikk således som.
fast residuum. 2-hydroksy-m-kloracetofenon-etoksykarbony1-
hydrazon, sm.p. 109-110°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt, bortsett
fra at ,det" passende acetofenon,ble anvendt, som opprinnelig utgangsmateriale. Mån fikk således forbindelsene angitt i den følgende tabell:
Mellomproduktene som blekarakteriserthadde smeltepunktene, angitt i de. følgende- tabeller:.
Eksempel 7
Natriumhydrid (0,41 g. av en 50% dispersjon i ..mineralolje)
■ ble,'satt til en omrørt oppløsning av 6-m-klorf.enyl-4 , 5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-ori (.eksempel 4,. 21,1 g)' i dimetylf ormamid, (50 ml), og .eftér at brusingen hadde opphørt ble metyljodid
(0,59 ml), tilsatt; Blandingen ble omrørt ved ' 2.5°C i ' 3' timer, den fikk stå i .20 timer, og-den ble derefter inndampet til tørrhet under 'redusert trykk. Tetr.akloretylen ble tilsatt og
fjernet ved avdampning t.re ganger, og residuet ble renset ved kromatograf i på en silikagelk.olonne under' anvendelse av en 50:1 volum/volum blanding., av kloroform og metanol som. elueringsmiddel. Det faste produktet ble vasket med :dietyleter., og man fikk således 6-m-klorfenyl-4,5-dihydro-4-metyl-l,2,4-triazin-3 (21!) -on, sm.p. 116-i 17°C .
Claims (1)
1.- Fremgangsmåte for fremstilling av' terapeutisk, aktive forbindelser.med den generelle formel:
3 hvor enten X er -CR R - og Y er -0-, -S- .eller -NR. hvor
•12 3 R / R . og R -, som .kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller-.alky.l med opptil 4. karbonatomer;
12 1 2 eller X er -0-, -S- eller -NH-. og Y er -GR R -,-hvor-R' og R har de ovenfor angitte betydninger;
enten-er R hydrogen, fluor eller klor;, eller alkyl., alkenyl,-
halogenalkyl, aminoalkyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl eller.,
.'alkoksy med hver opptil 6 karbonatomer, og R^, R^ og R7,.som kan være like eller forskjellige/ er hydrogen, fluor, klor, brom eller jod,' eller alkyl, alkenyl, halogenalkyl, aminoalkyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl eller .alkoksy med hver. opptil 6 karbonatomer, forutsatt at R4, R5 / R6 og R7 ikke alle er hydrogen; eller R4 er brom, og R <5> , R6' og.R7 har .de ovenfor angitte 55 7
betydninger', forutsatt at R., R og R- ikke alle er hydrogen;
4 5 5 6 4 7 eller R. og R sammen, . eller R og R sammen, eller R - o.g R 4 5 sammen, -danner gruppen -CH = CH-CH = CH-, og de. andre to av R R ,
R og.-'R ' 7 hår de ovenfor angitte betydninger, karakterisert ved at:(a)' for. fremstilling av en forbindelse hvor .X er., oksygen eller-svovel, og.Y.er -CR 1R 2 '.-', omsettes et hydrazid eller tiohy- dra•zid med formelen:
.hvor. R4, R^, .. R^ og R <7> har de ovenfor angitte betydninger, og X er svovel eller oksygen', med. en syre'med formelen:'
1 2
hvor R og R -har de ovenfor angitte, betydninger, og." Hal er et halogenatom, eller'med et reaktivt derivat derav;
eller (b) .for fremstilling av .en forbindelse hvor X er -CR 1R 2 og Y er svovel, omsettes, et fenacylhalogenid med formelen:
hvor R1, R <2> , R4, R5, R6, R7 og Hal har'de ovenfor angitte-betydninger, med et tiokarbazat med formelen:
hvor R."1"0 er alkyl med. opptil 4 karbonatomer, og M <*> .er. et alkalimeta.il- eller ammonium-ion; eller
(c) for fremstilling av eh forbindelse hvor X-er -CR 1 R 2- og
Y er oksygen, ringsluttes en.forbindelse med formelen:
hvor .R1, R <2> , R4, R <5> ', R6, R <7> og. R10 har de ovenfor angitte
betydning;, eller (d) for fremstilling av en.forbindelse.hvor X.er -NH- og Y er 12-CR R -/-omsettes en forbindelse med formelen:
hvor R1, R2, R <4> ,- R^, R6, R7 og R <10> har de'ovenfor angitte betydninger (hvor' de to R -substituente.r er like eller for- '" skjellige .alkyl.radikaler- med opptil 4' karbonatomer) , med hydrazin; eller(e) -for fremstilling av en forbindelse hvor X er -CR R - og
■ Y -et -NR <3> -, omsettes- en forbindelse med formelen:
hvor R <1> ,' R2, R <3> , R4, R^,.R6, R <7> og R10, har de ovenfor angitte .
be tydninger,. med hyd ra z in; hvoretter en forbindelse hvor R3. er alkyl, 'kan fremstilles ved
' '•'■•■' 3 ' alkylering av den tilsvarende forb-indels.e hvor R er. hydrogen.
.2.. Fremgangsmåte ifølge kravl, karakterisert
v e .d at det fremstilles forbindelser med formel I hvor X er -CH2- og Y er -0-, -S-, -NH- eller -NH (CH ')'-; eller X er -CH (CH3)- .og Y er -S-;
eller X er -0-, -S- eller -NH- og Y er -CH»-;'
••..''• 4 ■-■ enten er R hydrogen, fluor, klor eller trifluormetyl, eller alkyl eller alkoksy med opptil 4 . karbonatomer ,■ og R^-,-'R^ og R7," som er: like eller forskjellige, er hydrogen-, fluor, klor, brom,
.. jod. eller trif luormetyl,- eller alkyl eller alkoksy med hver opptil
4 karbonatomer, forutsatt at R4, R <5> , R6 og R7 ikke alle et hydrogen;
4 ■ ■ - 5 6 7 eller R er brom og R , R -og'R. har .'de ovenfor angitte
betydninger, forut1 satt at R 5 R; 6 og R <7> ikke ;alle er hydrogen;
4 ' ■ 5 5 6 eller R 'og R sammen, eller R og'R sammen, danner
-CH=CH-CH=CH- og 'de' andre to .av R <4> , R5, R6 og R7 er hydrogen..
3. ' Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert
•v.e d at man fremstiller forbindelser hvor X er -CH2 - og Y er -0-, -S- eller.-NH-; eller X er -C (CH3) - og Y er -S-; .' eller X er -0-, -S-eller -NH-, og Y er -CH -;
4 X • ■ ..'■■'' " ■ 1
.R. er hydrogen, fluor, klor eller trifluormetyl, eller alkyl ■'.•■'' 7'
.eller/alkoksy med hver opptil 4 karbonatomer, R. er hydrogen, og og R^, som kan være like eller forskjellige/ er hydrogen,
.fluor, klor, brom .eller trif luormetyl eller alkyl .'eller alkoksy med. hv■ er opptil 4 karbonatomer, forutsatt at R 4 , R 5 • o.g R 6ikke alle ér hydrogen.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 6- (m-klorfeny 1-, m-bromfenyl-^ eller
. ■ m-trifluormety lf enyl)'-4 , 5-dihydro-l', 2 , 4-triaz in-3 (2H) -on .
5. Fremgangsmåte■ifølge krav 1, k a^ r a k t e r i se r t-ved. at man fremstiller 5 , 6-dihyd.ro-2-'(2 , 4 , 5-tr imetoksyf enyl) :-4H-1, 3 4-tiadiazin-5'-on .
'6'. Fremgangsmåte ifølge krav' 1, karakterisert ved at. man fremstiller 5 , 6-dihydror2-'(m-metoksyfenyl- eller p-klorfenyl)-4H-1,3,4-tiadiazin-5-on.
7. Fremgangsmåte' ifølge k'rav-1, k a r a k, t e, r i s e r t v e d at man. f re.mstiller 5-(m-klorf enyl-, 3 , 5-diklorf enyl-eller '2-n.aftyl)-3'H, 6H-1, 3 ,.4-tiadiazin-2-on'.'
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, k a r a k t e r. i 's e r t' ve' d at man fremstiller 5-(3 , 4,-diklorf enyl)-3H , 6H-1, 3 , 4-tiadiazin;-2-on.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8134175 | 1981-11-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO823767L true NO823767L (no) | 1983-05-13 |
Family
ID=10525836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO823767A NO823767L (no) | 1981-11-12 | 1982-11-11 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4495185A (no) |
| EP (1) | EP0080296A1 (no) |
| JP (1) | JPS5890567A (no) |
| AU (1) | AU563867B2 (no) |
| CA (1) | CA1199028A (no) |
| DK (1) | DK500382A (no) |
| ES (1) | ES517332A0 (no) |
| FI (1) | FI823894A7 (no) |
| GR (1) | GR77365B (no) |
| IL (1) | IL67185A0 (no) |
| NO (1) | NO823767L (no) |
| NZ (1) | NZ202472A (no) |
| PT (1) | PT75827B (no) |
| ZA (1) | ZA828304B (no) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4616014A (en) * | 1981-10-22 | 1986-10-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same |
| CA1199027A (en) * | 1981-11-12 | 1986-01-07 | Stuart D. Mills | Heterocyclic derivatives of pyridazinone, thiadiazinone, oxadiazinone and triazinone |
| US4495185A (en) * | 1981-11-12 | 1985-01-22 | Imperial Chemical Industries, Plc | 1,2,4-Triazin-3(2H) ones |
| JPS5962578A (ja) * | 1982-10-04 | 1984-04-10 | Mitsui Toatsu Chem Inc | オキサジアジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 |
| GB8310435D0 (en) * | 1983-04-18 | 1983-05-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Triazine derivatives |
| JPS59196874A (ja) * | 1983-04-22 | 1984-11-08 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | トリアジン誘導体 |
| JPS61106574A (ja) * | 1984-10-29 | 1986-05-24 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | オキサ（またはチア）ジアジン誘導体 |
| US4782066A (en) * | 1985-04-19 | 1988-11-01 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | Substituted oxadiazinone miticidal compositions and use |
| DE3631085A1 (de) * | 1986-09-12 | 1988-03-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Heterocyclisch substituierte indolinone, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel sowie zwischenprodukte |
| GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| HU212783B (en) * | 1990-12-22 | 1996-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing new thiobenzoyl morpholide derivatives and weight increasing agents comprising such compounds |
| HU209473B (en) * | 1990-12-22 | 1994-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of fodder-additives, premixes and fodders containing n-thiobenzoil-morpholine derivatives with weight-gain increasing action |
| FR2671551B1 (fr) * | 1991-01-15 | 1993-03-12 | Adir | Nouveaux composes de structure aryl triazinique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| DE4134893A1 (de) * | 1991-10-23 | 1993-04-29 | Merck Patent Gmbh | Thiadiazinone |
| US5446163A (en) * | 1992-10-02 | 1995-08-29 | Reilly Industries, Inc. | Preparation of hydrazones, dihydrothiadiazoles and triazinones |
| DE4239540A1 (de) * | 1992-11-25 | 1994-05-26 | Asta Medica Ag | Neue heterocyclische Verbindungen mit antiasthmatischer/antiallergischer, entzündungshemmender, positiv inotroper und blutdrucksenkender Wirkung |
| DE4310699A1 (de) * | 1993-04-01 | 1994-10-06 | Merck Patent Gmbh | Thiadiazinone |
| JOP20200024A1 (ar) * | 2017-08-04 | 2020-02-02 | Bayer Ag | مركبات ثنائي هيدروكساديازينون |
| CA3071795A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Bayer Aktiengesellschaft | 6-phenyl-4,5-dihydropyridazin-3(2h)-one derivatives as pde3a and pde3b inhibitors for treating cancer |
| WO2020157194A1 (en) | 2019-02-01 | 2020-08-06 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,2,4-triazin-3(2h)-one compounds for the treatment of hyperproliferative diseases |
| WO2020157201A1 (en) | 2019-02-01 | 2020-08-06 | Bayer Aktiengesellschaft | Oxadiazinone compounds for the treatment of hyperproliferative diseases |
| WO2020157188A1 (en) | 2019-02-01 | 2020-08-06 | Bayer Aktiengesellschaft | Dihydrooxadiazinones for the treatment of hyperproliferative diseases |
| WO2020157189A1 (en) | 2019-02-01 | 2020-08-06 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,2,4-triazin-6(1h)-one compounds for the treatment of hyperproliferative diseases |
| CN117903077B (zh) * | 2023-01-13 | 2024-09-03 | 上海超阳药业有限公司 | 二氢噁二嗪酮化合物及其应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3377345A (en) * | 1966-09-23 | 1968-04-09 | Dow Chemical Co | Substituted 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2h-1, 3, 4-oxadiazin-2-one compounds and method ofpreparation thereof |
| US3946010A (en) * | 1975-04-09 | 1976-03-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Phenyl-2,5-dihydro-as-triazin-6 (1H)-ones |
| US4097671A (en) * | 1975-08-28 | 1978-06-27 | General Electric Company | Dihydrooxadiazinones and method for making |
| US4105848A (en) * | 1976-12-27 | 1978-08-08 | General Electric Company | Process for the production of dihydrooxadiazinone compounds |
| DE3172252D1 (en) * | 1980-11-14 | 1985-10-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US4495185A (en) * | 1981-11-12 | 1985-01-22 | Imperial Chemical Industries, Plc | 1,2,4-Triazin-3(2H) ones |
| US4489074A (en) * | 1982-11-12 | 1984-12-18 | Imperial Chemical Industries, Plc | 1,3,4-Thiadiazin-2-ones |
| JPH072947B2 (ja) * | 1985-06-27 | 1995-01-18 | 松下電子工業株式会社 | 螢光体 |
-
1982
- 1982-10-26 US US06/436,801 patent/US4495185A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-11-05 IL IL67185A patent/IL67185A0/xx unknown
- 1982-11-05 GR GR69739A patent/GR77365B/el unknown
- 1982-11-09 CA CA000415161A patent/CA1199028A/en not_active Expired
- 1982-11-09 EP EP82305957A patent/EP0080296A1/en not_active Withdrawn
- 1982-11-10 PT PT75827A patent/PT75827B/pt unknown
- 1982-11-10 DK DK500382A patent/DK500382A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-11-10 JP JP57196164A patent/JPS5890567A/ja active Pending
- 1982-11-11 NZ NZ202472A patent/NZ202472A/en unknown
- 1982-11-11 ZA ZA828304A patent/ZA828304B/xx unknown
- 1982-11-11 NO NO823767A patent/NO823767L/no unknown
- 1982-11-11 AU AU90388/82A patent/AU563867B2/en not_active Ceased
- 1982-11-12 FI FI823894A patent/FI823894A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-11-12 ES ES517332A patent/ES517332A0/es active Granted
-
1984
- 1984-10-12 US US06/660,135 patent/US4584298A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-04-22 US US06/854,479 patent/US4694005A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4495185A (en) | 1985-01-22 |
| PT75827A (en) | 1982-12-01 |
| US4584298A (en) | 1986-04-22 |
| ES8404339A1 (es) | 1984-04-16 |
| DK500382A (da) | 1983-05-13 |
| NZ202472A (en) | 1985-11-08 |
| PT75827B (en) | 1985-11-12 |
| CA1199028A (en) | 1986-01-07 |
| FI823894L (fi) | 1983-05-13 |
| ES517332A0 (es) | 1984-04-16 |
| GR77365B (no) | 1984-09-11 |
| IL67185A0 (en) | 1983-03-31 |
| ZA828304B (en) | 1983-09-28 |
| FI823894A7 (fi) | 1983-05-13 |
| JPS5890567A (ja) | 1983-05-30 |
| FI823894A0 (fi) | 1982-11-12 |
| AU9038882A (en) | 1983-05-19 |
| US4694005A (en) | 1987-09-15 |
| AU563867B2 (en) | 1987-07-23 |
| EP0080296A1 (en) | 1983-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO823767L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser | |
| US4503054A (en) | 6-Aryl-1,2,4-triazin-6-ones which possess cardiotonic properties | |
| US4489073A (en) | 1,3,4-Thiadiazin-5-ones | |
| US4489074A (en) | 1,3,4-Thiadiazin-2-ones | |
| JPH0641455B2 (ja) | ピリダジノン誘導体 | |
| KR100559816B1 (ko) | Ｎｏｓ 저해작용을 가진 방향족 아민 유도체 | |
| DK159969B (da) | Pyridazinderivater, der har psykotropisk virkning, og laegemidler indeholdende dem | |
| US4493835A (en) | 1,3,4-Thiadiazines | |
| US5464860A (en) | N(pyrazol-3-yl) benzamides and pharmaceutical compositions | |
| US3940406A (en) | Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propane-2-ol and process for their production | |
| CS216525B2 (en) | Method of making the phenylpiperazine derivatives | |
| US5059599A (en) | Derivatives of 1-phenyl 1,4-dihydro 3-amino 4-oxo pyridazines, their preparation and their use in therapy | |
| US3308024A (en) | Method of tranquilization | |
| US4873243A (en) | Derivatives of 3-imino-pyridazine, process for obtaining them and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0392233B1 (de) | Substituierte 1.2.3.4-Oxatriazolium-5-olate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| US5604226A (en) | Pyridazinone derivatives, processes for production thereof and use thereof | |
| US3931207A (en) | Tetramic acid analogs of pulvinic acid | |
| FR2531704A1 (fr) | Amides d'acides (hetero)aromatiques n-substitues, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| US5446163A (en) | Preparation of hydrazones, dihydrothiadiazoles and triazinones | |
| WO1995019355A1 (de) | Furazancarbonsäurederivate |