JPS59193894A - ベンゾ縮合複素環抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 用全有し、胃酸の分泌抑制を行なう新規ベンゾ縮合複素
環化合物に関する。

動物の１参内１（おいて自然に生ずる生理的な活性化合
物ヒスタミンに、その活性の作用中に少なくとも２つの
異なった別個の形式のある種の特定の受容体と結合しつ
ると考えられている。第１の形式のものは１］ｌ受容体
と名づけられ（　Ａ．ｓｈおよびＳｃｈｊ．１ｄ，　Ｂ
ｒｉｔ，　Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．、　　第２　７巻、４
２７貞、１９６６年）、この受容体におけるヒスタミン
の作用１はメピラミン（ピリルアミン）のような従来の
１−抗ヒスタミン」剤によυ通断（拮抗）される。第２
のヒスタミン受容体は、Ｈ２受容体と名づけられ（　Ｂ
ｕａｃｋ　ｅｔ　ａｌ．　、　Ｎａｔｕｒｅ　ｓ第２３
６巻１３８５頁、１９７２年）、この受容体におけるヒ
スタミン作用はシメチジンのような薬剤により遮断され
る。■■２受容体におけるヒスタミン作用の遮断により
胃酸の分泌が抑制され、したがって、この能力全備える
化合物は、消化性潰瘍、並びにストレス性情＋）＋’ル
．ばよび損傷による胃腸の出血を含む胃酸度により生じ
誘引または悪化する他の病状の治療に有用であることが
知られている。

シメチジンは５その商品化および患者における追跡薬理
研究により、持続作用が短かいこと、抗アンドロゲン作
用を有すること、また高台患者に釦孔症状を誘引する傾
向のあることなどの制約を有する薬物であることがわか
った。そこで、改良されたＪ１２拮抗剤を見い出すため
にかなり集中的な研究が続けられている。実際にシメチ
ジンよりも大きな活性を有する選択的１］２拮抗剤；ウ
玉発見されている，よく知られた新１〜い］−１２拮抗
剤（Ｃは、構造式を有するラニチジン（米国特許第４１
２８６５８号に開示〕、構造式二 ＣＮ Ｉ Ｎｉｌ，。

を有するチオチジシ（米国特許ｆｆｊ４１６５３７８号
に開示）、構造式： 〔式中、ＩＬ４Ｐ！特に水素、メチルまたはメチロール
を意味する〕 で示される欧州特許出願第２４５［）号←て開示された
ような化合物．および構造式； で示される英国特許第２０６７９８７号に開示の化合物
がある。

ここに本発明者らは強い■■２受容体拮抗作月」をイＪ
用え、次式： 〔式中、Ｊ３は式： 〔式中、Ｒはモノ−またはジ−ハロゲン、アミノ、ニト
ロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メルカ
プト、低級アルキル、低級アルコキシ、アルカノイル、
低級シクロアルキル、カルボキン、アルコキシカルボニ
ル、モノー丑たはジー低級アルキル置換アミン、アルカ
ノイルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホ
ニル、スルファモイル、（ｌアルキル置換スルファモイ
ル、フェニルまたはハＬ′ゲシ、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、
シアノ″！、た岨二１・口で置換されたフェニル：Ｘは
ＳＯ２、ＳＯ，ＳまたはＣ＝０；Ａな、Ｃ■ｉ３ なる群より選ばれたアミン（式中、Ｂ（は水素または１
（２ａ（２（Ｉｔ２はモノ−またはジー低級アルキルア
ミノ、モノまたはジ−Ｎ−低級アルキルアミノ低級アル
キル、（２−フリル）メチルアミン、ベシジルアミン、
低級シクロアルキルアミン、１−ピロリジニル、１−ピ
ペリジニル、１−へキサヒドロアゼピニル、■−オクタ
ヒドロアゾシニル、３−チアゾリジニル、４−モルホリ
ニルまたは４−チオモルホリニル）；１（、ＩＨ水素ま
たは（１−ピペリジニル）メチル、ただしＩυが（１−
ピペリジニル）メチルであるとき、几１は水素；ｎＨ１
〜４の整数である）全意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩である
一群の新規化合物を見出した。

ｌ−ハロゲン」なる語は、フルオロ、クロロおよびブロ
モを意味する。「低級アルキル」および「低級アルコキ
シ」なる語は炭素鎖中の炭素原子数が１〜６である基を
意味する。「低級シクロアルキル」なる語は５〜７の炭
素原子を有する環状構造を意味する。［アルカノイノ四
なる語は、ｌｔＣ〇−基（Ｒは１〜４の炭素原子を有す
るアルキル基である）を意味する。

本発明化合物りよ、３−（メチルチオ）チェノインチア
ゾール−１，１−ジオキシドまたはその適当な誘導体、
あるいは塩化イソイシドリッジを所望のアミンと次の反
応式： 〔式中、Ｂ、Ｒ，ＸおよびＡは前記に同じ〕に従って反
応させることにより容易に得られる。

該３−（メチルチオ）チェノインチアゾールは、３−（
メチルチオ）チェノ（３，４，−ｄ）インチアゾール−
１，１−ジオキシドにて例示した次の反応式に従って製
造することができる。

出発化合物チェノ（３，４−ｄ）インチアゾール−３（
２ｉ−ｔ　）−オン−１，１−ジオキシドは、ビイ・エ
イ　ロシーら（Ｐ、　Ａ、Ｒｏｓｓｙ　ｅｔ　ａ］、、
　、　Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、　　４５　、６１７　（ｊ９８０　）　）
の方法に従って制欲することができる。

式Ａで示されるアミンは、■２受容体拮抗剤の分野では
公知のものであり、それらの製法は次の下記秘計文献中
に各々記載されている。

〔式中、ｌｕ、１ｅｌおよびｎは前記に同じ〕で示され
るアミンに］、以下の反応式により製造することができ
る。

別法として、イソインドールジオン反応体の製造は以下
のように行なってもよい。

本発明化合物は例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、
リン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸などの
無機および有機のいずれの酸とも医薬旧許容される塩を
容易に形１Ｎする。

本発明化合物は強力なヒスタミンＨ２遮断作用を有し、
胃酸の分泌過多を起こす症状、例えば胃潰瘍または消化
性ａ瘍、また胃酸度によって調力または悪化する症状、
例えばストレス性潰瘍あるいは損傷による胃の激しい出
血などの治療に用いることができる。

本発明化合物は経口または非経口的に、あるいけ生薬に
よっても投与することができるが、最も好ましい経路は
経口によるものである、本発明化合物は塩基の形態で、
あるいは薬理上許容される塩として用いてよい。これら
は一般に医薬上許容される担体または希釈剤さ共に医薬
組成物を提供する。。

本発明化合物は所望によジその他の活性成分、例えば通
常の抗ヒスタミン類と共に投与することができる。経口
投与のためには該医薬組吸物はカプセル捷たは錠剤の形
態が通常最も都合がよく、徐放性錠剤であってもよい。

また該ｍ酸物は糖衣錠の形態をとってよいし、あるいは
シロップ状であってよい。

経口による通常の投与量は１日当り約１０Ｃ１９〜１２
ｇ″′ｃあって、投与量単位当り２０〜２００ｍ９を含
有する投与単位形態とされる。徐放注錠剤における通常
の摂取：去ば１日当り２〜３回であるのがよい。

非経口投与は断続的注射または連続的注入によることが
できる。注射溶液は活性成分′ｆｆ：１０〜１１００Ｉ
ｎ／−含むことができる。

本発明化合物のヒスタミンＨ２−拮抗作用は自然に搏動
を行なっているモルモット心臓の右心房においてヒスタ
ミン誘引の正の経時的応答を抑制する能力、ならびにラ
ットの胃酸分泌テストの、ためのシャイ（Ｓｈａｙ）の
幽門結紮法の改良法のような他のより一般的な方法、お
よび非麻酔犬における胃酸分泌テストによって示される
。つぎに本発明上実施例にもとづきさらに詳しく説明し
、ついでこのような試験方法およびいくつかの本発明化
合物についての結果を示す。

調製例Ａ ３−（メチルチオ）チェノ（３，４−ｄ）インチアソー
ル−１，１−ジオキシドの調製 Ａ、チ１ノＣ３，４−ｄ）イソチアゾール−３（２１１
）−チオン−１，１−ジオキシド 乾燥ピリジン５０ｍ中、チェノ（３，４−４）インチア
ゾール−３＜　２　Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド５
６ｇ（０，０３モル）の混合ｅ、に、近値化リン５，６
１０．０１６モル〕を３分かけて徐々に添加する。該粘
性混合液を窒素雰囲気下、油浴中でゆっくりと加熱する
。油浴の温度を３０分後に８０゛○になるようにゆつく
ジと上昇させる。つハで、油浴の温度を８０°Ｃにて２
５分間保持し、内部温度を６３°Ｃとする。該溶液を５
０°Ｃまで冷却し、水２００−に５分かけて滴下し、水
浴中で冷却する。生成した沈澱を集め、廃棄する。炉液
を氷冷し、濃塩酸で酸性にしてｐｌｌｌとする。生成し
た沈澱を集め該物質（収率４０％）′！！−得る。別の
実験で、サシプルを水より再結晶して分析用サンプルを
得た。融点１９６〜１９８°Ｃ（分解）。

元素分析値（Ｃ３ｉ−Ｉ３ＮＯ３Ｓ３として）計算値（
％）：　Ｃ，２９，２６；Ｈ，１，４７；Ｎ、６．８２
実測値（％）：　Ｃ，２９，９１；１１，１．４３；Ｎ
、６．８７Ｂ、３−（メチルチオ）チェノ（３，４−ｄ
）インチアゾール−１，１−ジオキシド エタノール４硯中、チェノ〔３，１−ｄ）インチアゾー
ル−３（２１−１）−チェノ−１，１−ジオキシド０．
９　、？　（０，００４４モル）の混合液に、水３崎中
、５０％水酸化ナトリウム０．３５ｇ（０，００４４モ
ル）の溶液を加える。この濃厚溶製にヨードメタン０．
６２．１Ｖ　（０，ＯＯ４，４モル）を加える。該混合
液を還流下で５分間加熱し、ついで、沖過して生成物０
．３５　Ｅ／を得る。冷却する七、該物質の２回目の生
Ｉ戊物０１ｇが得られる。１回目の生成物の少量ヲエタ
ノールより再結晶させて分析用サンプルを得る。融点１
８４〜１８６°００元素分析値（Ｃ６１−１５ＮＯ２Ｓ
３　　として）庁１勢ゴ直（％）：　　Ｃ，３２８６；
Ｈ，２，３０；Ｎ、６．３９・耗（則イ直１％）：　　
Ｃ，３２，７６；Ｈ，２，２７；Ｎ、６．４３実施例１ Ｎ−（２−（ｌｌ：５−（（ジメチルアミノ）メチルシ
ー２−フフニル〕メチル〕チオ〕エチル〕チエノ（３，
４−ｄ　）インチアゾール−３−アミン−１，１〜ジオ
キンド エタノール１０ｍｌ中、３−（メチルチオ）チェノ［：
３．４−ｃｌ）インチアゾール−１，１−ジオキシ）”
］、８．９　（０，００８２モル）の懸濁ｉｔ／ｆｉ、
攪拌下、室温にて２−ｆｌ：（５−（（ジメチルアミン
）メチルクー２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチルアミ
ン１．７６ｇ（０，００８２モル）ｆ：加える。該反応
混合液を加熱還流し、加熱を１５時間続ける。

この時点で、反応混合液を沖過して不溶性物質を除去し
、蒸発乾固させる。メタノールを溶出液としたシリカゲ
ルのカラムを用いて、該生成物を精製する、所望のフラ
クションを蒸発乾固させ、つ１ハで、エーテルでトリチ
ュレートして白色固体１２０’ｎ９’Ｃ得る。融点１０
０〜１０３°００元素分析値（Ｃ１５Ｈ，９Ｎ　３０３
　ｂ　３　　として）計算値（＠：　Ｃ，４６，１９；
Ｈ，５，０２；Ｎ、１０．７７実即」値（＠：　Ｃ，４
６，０５；Ｈ，４，８７；Ｎ、ＩＪ、０４実施例２ （４−Ｃ（Ｃ２−（（チェノ〔３，４−ｄ〕インチアゾ
ール−３−イル）アミン〕エチル〕チオ〕メチル〕−２
−チアゾリル〕グアニジシーＳ’、Ｓ−ジオキシド Ｃ４，−ＣＣ（２−アミノエチル）チオ〕メチル〕−２
−チアゾリル〕グアニジシ０．５　ｇ（０，００２２モ
ル）および３−（メチルチオ）チェノ〔３゜４−６０イ
ンチアゾール−１，１−ジオキシド０４１１（０，００
２２モル）の混合物を油浴中でゆっくりと加熱する。油
浴の温度が１３０°Ｃに到達した後、加熱４′：終了す
る。油浴の温度が９０′ＣＶｒ、、なった時、エタノー
ル２５７ｎｌを該混合液に加える。

次いで、該混合液を３０分間加熱還流し、沖過する。ｐ
液を放置すると、２回目の生成物が析出し、これを最初
のフィルターケーキと合する。合したフィルターケーキ
を沸騰エタノール３００ｍ１ｌ中（（溶解する。該溶液
を室温まで冷却し、石油エーテルで曇点まで希釈する（
約５００７７杉）。該混合液を氷冷して化１皮物０５．
！７を沈澱させる１、融点２２３〜２２５°Ｃ（分解）
。

元素分析値（ｃ１２■１１４Ｎ６０２Ｓ４として）計算
値（％）：　Ｃ，３５，８０；Ｊｌ、３．５１；Ｎ、２
０．８８実迎１１直（殆）：　Ｃ，３５，８２；Ｈ，３
，６８；Ｎ、２０４５実施例３ フェノキシ〕プロピル〕チェノ（３，４−ａ）インチア
ゾール−３−アミン−１，１−ジオキシドエタノール２
０祠中、３−（メチルチオ）チェｚ（３，４，−ａ）イ
ンチアゾール−１，１−ジオキ・／エノキシ〕グロビル
アミン９．４．．９　（０，０３８モル）を加え、この
混合′ｅ、を還流下、２時間加熱する。

冷却すると直ちに化１戎物が沈澱し、この粗製物質を酢
酸エチル、にり再結晶させて（同時に活性炭で処理する
）収量８０ｇの生成物を得る。融点１４５〜１４７°Ｃ
０ 元素分析値（Ｃ２ｏ■２５Ｎ、０３Ｓ２として）泪算値
（チ）：　Ｃ，５７，２５；Ｈ，６，０１；Ｎ、１００
２実測値（鉤：　Ｃ，５７，５５；Ｉ−１，，６，］８
；Ｎ、９．９４実施例４ モルモット心房テス）を下記の要領で実施した。

モルモットの右心房を酸素化した（９５％０２．５％Ｃ
０２）クレブス−へンゼライト（ＫｒｅｂＳ−Ｊ　、１
ａｅ　ｎ　ｃ　ｅ　」。ｅｊ、ｔ）緩衝液（ｐＨ７，４
）ｅ含む温度調節（３２”Ｃ）した組織浴（１０ｆ１＋
ｌ中にて１ｇ張力（等加液）で支持する。該組織全１時
間かけて安定化させる。各収縮を力変換トランスデユー
サ＝（ｆｏｒｃｅｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｒａｎｓｄｕｃ
ｅｒ）により歪ゲージカッフリーを通して記録する。上
記組織浴中におけるヒスタミンに対する対照用量−反応
曲線を得、その後、該組織を３回洗浄して基礎速度に対
して再び平衡にさせる。テスト化合物を所望の最終濃朋
で組織浴に添加する。化合物の添加３０分後新らしいヒ
スタミン用量−反応曲線を得る。ついで拮抗剤の存在下
におけるヒスタミンに対する応答を、対照の応答と比較
する。新らたな組織を用いて、テストを行なう拮抗剤の
各濃度につきこの方法をくり返す。結果を標準方法によ
り決定される１１２拮抗剤の見かけの解離定数（Ｐｈ３
　）として表わす。

シメチジンをこのテストの標準として用いる。

本発明の一連の化合物の結果をつぎに示す。

末これらの値はテストされた化合物のＫ１３値である。

このに１３値とＡ２値とは、Ｋ　Ｂ値が唯一回の実験の
結果を表わすに対し、Ａ２値は３回のテストの結果を反
映するという点だけが異なる。

この結果から、本発明の化合物は著しく活性な１１２拮
抗剤であって、標準化合物シメチジンよりかなり大きな
活性を示すことがわかる。。

実施例５ ラットにおける胃酸分泌テストｋ　５ｈａｙら〔Ｇａｓ
ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、第２６巻、９０６〜９１
３頁（１９５４年）〕の方法の変法により行なった結果
をつぎに示す。

体重２００〜３００ｇのオスのＣｈａｒｇｅｓ　Ｒｉｖ
ｅｒラツ１１−使用前２４時間水以外の食物を断つ。し
かレテスト中は水も与えない。５ｈａｙ　　らの方法に
従か−って、ラットの体重ｔ　３１１定し、麻酔し、つ
いで幽門結紮する。治療薬または対照の賦形薬全十二指
腸（ｉ、　ａ、）から投与する。ラットを２匹／ケージ
の割合で箱に入れ、結紮後４時間■２で屠殺する。胃を
除去、洗浄し、ついで内容物全目盛りのついた遠心チュ
ーブにあける。該チューブを２０分間２０００　ＲＰＭ
にて遠心分離し、胃液の容量を記録する。排泄物、食物
またけ溶血により明らかに汚染されたザシプルはいずれ
も除去する。

各部分標本全Ｎａ、、ｉ（およびＣ１−濃度の分析のた
めに凍結する。ｐｌ＋を測、ミし、胃液１補をＯＩ　Ｎ
ＮａＣ用で滴定しｐＨ７，０〜７４とする。滴定された
酸の分泌量をマイクロ当量として計算し、酸分泌量の抑
制率をつぎのように計算する。

本発明のいくつかの化合物および公知の１１２拮抗剤ラ
ニチジシとチオチジシのテスト結果をつきにこの結果か
ら本発明の化合物は、胃酸の分泌抑制にかなりの効果を
有することがわかった。

実施例６ つぎの方法にもとづき、本発明化合物について、イヌの
酸性胃液の分泌を抑制する能力をテストしたＯ パブロフ小胃を有するメスの純系ピーグル犬（体重７〜
Ｉ　ＯＡ：ｇ）に水を任意に与えて一晩絶食させる。こ
れに試験薬物を経口投与し、３０分後に食物を与えて胃
酸分泌を誘引する。ついで１５分毎に胃酸のザシプルを
採取する。各ザシプルの容’４３１　’ａ　ｉｆ’−’
Ｊ　ｙｊｆｆｉ　Ｌ、部分標４ｆを０１ＮＮａＯＪ■テ
中和滴定して酸の濃度を決定する。結果は全胃酸分泌量
の５０％抑１ｌｊｌｌ率（Ｊ１〕５ｏ）が得られる投与
量として記載した。

本発明の′ハくつかの化合物しよひ公知の１４２拮抗剤
シメチ／シとラニチジンの結果をつきに示す。

−トー 該化合物は犬シておける胃酸分泌をｉ　ｍ）ｃ　／　／
ｃｇの投ｌ−ｊ量で８２％減少いし この結果から本発明の化合物は、イヌの胃酸の分泌の減
少においてきわめて低投与レベルで著しく活性を示し、
該レベルは公知の■２　Ｊｉ！ｉ抗剤シメチジンおよび
ラニチジンによυ同一の胃酸分泌の減少が達１戊される
レベル、ｒ、り低いことがわかる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式： 〔式中、１３は式： １式中、１（ハモノーまたはジ−ハロゲン、アミノ、ニ
   トロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メル
   カプト、低級アルキル、低級アルコキシ、アルカノイル
   、低級シクロアルキル、カルボキン、アルコキシカルボ
   ニル、モノ−またはジー低級アルキル置換アミン、アル
   カノイルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスル
   ホニル、スルファモイル、低級アルキル置換スルファモ
   イル、フェニル、またはハロゲン、低級アルギル、低級
   アルコキ／、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ
   、シアノまたはニトロで置換されたフェニル；　Ｘ　ハ
   ８０２．８０．８マタＨＣ＝　０　；　Ａ４；Ｉ、１１
   ３ なる群より選ばれたアミン（式中、Ｒ’は水素または１
   ｔ２ＣＨ２（且２はモノ−またけジー低級アルキルアミ
   ノ、モノまたはジ−Ｎ−低級アルキルアミノ低級アルキ
   ル、（２−フリル）メチルアミン、ベシジルアミノ、低
   級シクロアルキルアミン、ｌ−ピロリジニル、１−ピペ
   リジニル、１−へキサヒドロアゼピニル、１−オクタヒ
   ドロアゾンニル、３−チアゾリジニル、４−モルホリニ
   ルまたは４−チオモルホリニル）　；　ＩＬ３は水素ま
   たは（１−ピペリンニル）メチル、ただし１七３が（１
   −ピペリジニル）メチルであるとき、且１は水素；ｎば
   １〜４の整数である）を意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩。
2. （２）Ｉ”−〔２（〔（５−（（ジメチルアミノ）メチ
   ル）−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕チェノ（
   ３，４，−ｄ）−イソチアゾール−３−アミン−１，１
   −ジオキシドである前記第（１）項の化合物。
3. （３）　（４−Ｃ〔Ｃ２−〔（チェノＣ３，４−ｄ）イ
   ンチアゾール−３−イル〕アミン〕エチル〕チオ〕メチ
   ル〕−２−チアゾールグアニジシー８．Ｓ−ジオキシド
   である前記第（１）項の化合物。
4. （４）Ｎ−（２−１：３−（１−ピペリジニルメチル）
   フェノキシ〕エチル〕チェノＣ　３，　４．　−　ａ　
   ）イソチアソ゛ールー３ーアミン−１．１−ジオキシド
   である前記第（１）項の化合物。