JPS5919955B2 - 抗アレルギ−性三環式化合物の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬として有用な新規な三環式化合物の合成方
法に関する。

以下に示すＩ式で表わされる三環式化合物およびその塩
は哺乳動物に活性であり、たとえば人間のぜんそくの原
因となるような種類のレアギン抗体に関連したアレルギ
ー反応に対する阻止剤として哺乳動物の体内投与に有効
であり、さらにまた、この効果は過敏症媒介物の放出を
抑止することによるものであることが判明した：式 ｚ□Ｚ（Ｉ） 式中Ｚ１は３位の置換基であり、そして５−テトラゾリ
ル基を表わし、そしてＺ２は７位の置換基であつて、そ
してハロゲン、１〜４個の炭素原子を有するアルキルま
たは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシを表わす。

式１で示される化合物の阻止作用は次の三つの試験方法
で証明される。

（ａ）皮膚過敏症の陽性反応を使用する試験（ＰＣＡ試
験）において静脈注射した特殊な抗原と動物の皮膚にあ
らかじめ注射した細胞固定したレアギン抗体との間の相
互作用の結果生じる皮膚反応を測定する（Ｚ．Ｏｖａｒ
ｙ：Ｆｅｄｎ．ＰｒＯｃ．Ａｍ．ＳＯｃ．ｅｘｐ．Ｂｉ
Ｏｌ．２Ａｌ９４（１９６５））。

（ｂ）抗原感作させた（Ａｃｔｉｖｅｌｙｓｅｎｓｉｔ
ｉｓｅｄ）ねずみから採取した腹膜乳頭状細胞（Ｐｅｒ
ｉｔＯｎｅａｍａｓｔｃｅｌｌｓ）に抗原投与後（Ａｆ
ｔｅｒａｎｔｉｇｅｎｃｈａｌｌｅｎｇｅ）に放出され
るヒスタミンの量を測定する（１；ＡｃｔａＰｈａｒｎ
ｌａｃＯｌ．ｅｔＴＯｘｉｃＯｌ．ｌ旦、Ｓｕｐｐ．ｌ
（１９７１）、２：ＴｈＯｒａｘｌ２７／１１３８（１
９７２）参照）。

（ｃ）同種抗原（ＨＯｍＯｌＯｇＯｕｓａｎｔｉｇｅｎ
）投与時に、レアギン抗体によつて生体内感作を受けた
人間の肺臓組織の切片から放出されるヒスタミンを測定
する（Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．３．、２７２（１９６８）。

本明細書では、式１で示される酸の活性を、陽イオン溶
液を使つて示した。式１の化合物の薬理学的に許容でき
る塩として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（たとえ
ばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩
（たとえばマグネシウムおよびカルシウム塩）、および
有機塩基の塩（たとえばモノ一、ジ一またはトリ一低級
アルカノールアミン類、たとえばトリエタノールアミン
およびジエチルアミノエチルアミンに由来するアミン塩
、および複素環アミン類、たとえばピペリジン、ピリジ
ン、ピペラジンおよびモルホリンとの塩をあげることが
できる。静脈投与および呼吸器投与するのに特に価値が
あるのは、水溶性の塩、最も好ましいのは、水に対して
少くとも１η／ｄの溶解度を有するものである。医薬投
与するためには、塩の薬理活性はアニオンによるので、
塩基は薬理学的に許容できるカチオンでありうる。

経口投与により非常に高い抗アレルギ一活性を示す式１
の化合物として、３−（５−テトラゾリル）−Jメ[メチ
ルテオキサントン、３−（５−テトラゾリル）−Jメ[エ
チルチオキサントン、およびそれらの化合物の塩、特に
ナトリウムおよびカリウム塩を包含するアルカリ金属塩
がある。

静脈内投与により非常に高い抗アレルギ一活性を示す式
１の化合物として、３−（５−テトラゾリル）−チオキ
サントン、３−（５−テトラゾリル）−Jメ[メチルチオ
キサントン、３−（５−テトラゾリル）−Jメ[エチルチ
オキサントン、３一（５−テトラゾリル）−Jメ[メトキ
シチオキサントンおよびそれらの塩、特にナトリウムお
よびカリウム塩を包含するアルカリ金属塩がある。式で
示される化合物はそれ自体公知の化学的方法により製造
できる。一般には、種々な方法によりＺ１およびＺ２の
基の両方をもつた前駆物質を閉環、加水分解、酸化また
は還元することによつて達成する環化を包含する。これ
らの方法により式１のある化合物を製造する例について
、本明細書の終りに記載する。これらの一般的な合成法
は、中間体の製造にも応用できる。Ｉ式の化合物は式 （式中、Ｚ１およびＺ２は式１において定義したとおり
であり、Ｒ１はカルボキシル基またはその誘導体たとえ
ばニトリル、アミド、アルデヒドまたは酸塩化物を表わ
す）で示される置換ジフエニルスルフイドをルイス酸ま
たはプロトン酸と反応させることにより製造できる。

好ましいプロトン酸はポリリン酸（テトラリン酸）およ
び硫酸である。適当なルイス酸として三塩化アルミニウ
ムおよび三フツ化ホウ素がある。この反応は温度５０〜
３００℃で行なうと好ましい。式１のテトラゾール化合
物の薬理学的に許容しうる塩をつくるには、従来法によ
り、たとえば相当するテトラゾール化合物を適当なブロ
ンズゼット塩基で中和するか、または式１のテトラゾー
ルを二重分解または加塩することによつて、製薬上許容
しうる適当な陽イオンの望ましい塩をつくるようにする
。

適当なブロンズゼット塩基として、有機塩基（たとえば
エタノールアミン）、アンモニウムを含有する塩基、ア
ルカリ金属陽イオンおよびアルカリ金属土類陽イオンが
ある。式１の塩基を単離するには、極性媒体中のその溶
液から塩を採取するいずれの従来法によつて反応媒体か
ら採取してもよい。

本発明の薬理学的組成物として、活性成分として式１の
化合物を包含しており、薬理学的に許容しうる担体およ
び他の適当な治療上の成分を含有してもよい。

この組成物は、経口、直腸、オプタルミツク（０ｐｔｈ
ａ１ｍｉｃ）、肺（ＰｕｌｍＯｎａｒｙ）、経鼻（Ｎａ
ｓａｌ）、皮膚塗布、局処または腸管外（皮下、筋肉内
および静脈内投与を含めて）の投与に適する組成物があ
るが、ただしある場合に最も適当な経路は、治療条件の
性質およびきびしさにより、また活性成分の性質によつ
ても変る。製剤技術として公知の方法によりその組成物
を単位投薬形にしておく。経口投与に適する本発明の薬
理学的組成物を、あらかじめ決められた量の活性成分を
それぞれ含有する単位量づつ分離しておき、たとえばカ
プセル、カシエ剤または錠剤として提供してもよいし、
また水性または非水性の溶液または分散物、水中油滴型
乳剤、または油中水滴型の液体乳剤として提供してもよ
い。

このような組成物をいずれの製剤法によつてつくつても
よいが、どの方法も、１つまたはそれ以上の補助成分を
構成する担体と活性成分とを混ぜる工程を有する。好ま
しくは、単位量づつ分離したものはそれぞれ、活性成分
５０即〜５００ηを含有する。

アレルギ一性ぜんそくの治療に使用するための本発明の
薬理学的組成物の有用な形態は、口腔を通して肺に投与
するのは適するものである。好ましくは、活性成分を含
む組成物を患者の肺に投与する時に、組成物の粒子が直
径０．５〜７μ、最も好ましくは１〜６μである。一般
にこのような組成物は、粉末吸入装置または自動噴射式
の粉末調剤器（Ｓｅｌｆ−ＰｒＯｐｅｌｌｉｎｇｐＯｗ
ｄｅｒ−ＤｉｓｐｅｎｓｉｎｇｃＯｎｔａｉｎｅｒｓ）
から投薬するための乾燥粉末の形をしており、好ましく
はこの粉末は、活性成分を含む粒子の少くとも９８重量
％が直径０．５μよりも大きく、少くとも９５数％が直
径７μよりも小さい粒子からなつている。

最も好ましくは、粒子の少くとも９５重量％が直径１μ
よりも大きく、少くとも９０数％が直径６μ以下よりも
小さい。乾燥粉末の形をした組成物は、微細な粉末の固
体希釈剤（ＳＯｌｉｄｄｉｌｕｅｎｔ）を含み、一般に
穴′つ をあけることのできる（Ｐｉｅｒｃｅａｂｌｅ）カプセ
ル、たとえばゲラチンからなるカプセルとして投与され
るのが好ましい。

本発明の自動噴射式組成物は、粉末調剤組成物、または
溶液または分散物の小滴状をした活性成分を調剤する組
成物のいずれでもよい。

自動噴射式組成物は、大気圧において沸点６５′Ｆ′以
下を有する液体噴射剤を含有する。一般に噴射剤は、組
成物の５０〜９９．９％（Ｗ／Ｗ）を構成でき、その活
性成分は組成物の０．１〜２０％（Ｗ／Ｗ）、たとえば
約２％（Ｗ／Ｗ）を構成できる。このような組成物の担
体は、別の構成成分、特に非イオン性液体またぱ陽イオ
ン性固体の表面活性剤、あるいは固体の希釈剤（好まし
くは、活性成分の粒子と同じ位の粒子寸法を有する）あ
るいはその両方を含んでいてもよい。この表面活性剤は
組成物の２０％（Ｗ／Ｗ）を占めていてもよいが、ただ
し組成物の１％（Ｗ／Ｗ）以下であるのが好ましい。溶
液中に活性成分が存在する自動噴射式組成物は、活性成
分、噴射剤、共溶媒、および好ましくぱ酸化防止安定剤
からなる。共溶媒は組成物の５〜４０％（Ｗ／Ｗ）であ
りうるが、組成物の２０％（Ｗ／Ｗ）より少い方が好ま
しい。本発明の組成物はまた、噴霧器に使用するために
活性成分の水性または希アルコール性の溶液、好ましく
は無菌溶液であつてもよい。

腸管外投与に適する本発明の組成物は一般に、活性成分
の無菌水溶液からなり、この溶液は、治療中の患者の血
液と等張であることが望ましい。

局処療法に適する本発明の製薬組成物は、皮膚、眼、鼻
および口に投与するのに適する組成物を包含する。皮膚
に投与する組成物は、液体または半固体乳剤（水中油滴
型乳剤または油中水滴型乳剤のいずれでもよい）および
軟膏からなるローシヨンおよびクリームを包含し、好ま
しくは活性成分０．２〜５％（Ｗ／Ｖ）を含んでいる。
好ましくは、クリームおよび軟膏は防腐剤、たとえばヒ
ドロキシ安息香酸メチルを含んでいなければならない。
眼に投薬するための組成物は、水性または油性の溶液の
中に活性成分を含む点眼薬および軟膏であり、好ましく
は活性成分０．２〜５％（Ｗ／Ｖ）を含んでいる。この
点眼薬は、制菌性である（Ｆｕｎｇｉｓｔａｔｉｃａｎ
ｄｂａｃｔｅｒｉＯｓｔａｔｉｃ）ことが望ましく、好
ましくは無菌状態でつくられる。鼻に投薬するのに適す
る組成物は、肺に投薬するのに適する組成物についてす
でに述べたものと同様の組成物であるが、ただし散布す
る時にはそれよりもいくぶん大きな粒子寸法１０〜２０
ミクロンを有する粉末、自動噴射式および噴射式の組成
物を包含する。鼻に投与するのに適する別の組成物は、
鼻から吸う方法、すなわち鼻のすぐ近くにおいた粉末の
容器から鼻腔を通してすばやく吸入することによつて投
薬する粒子寸法２０〜５００ミクロンの粗大粉末を含有
する。鼻に投薬するのに適する別の組成物は、水性また
は油性の溶液中に活性成分０．２〜５％（Ｗ／Ｖ）を含
む点鼻剤（ＮａｓａｌｄｒＯｐｓ）である。口腔に局処
投与するのに適した組成物として、賦香ベース、通常は
蔗糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムの中に
活性成分１０〜１００〜を含むドロー刀牡および不活性
ベース、たとえばゲラチンおよびグリセリンまたは蔗糖
およびアラビアゴム中に活性成分１０〜１００〜を含む
錠剤（ＰｌＬｓｔｉｌｌｅｓ）がある。

本明細書に記載の組成物、特にアレルギ一性ぜんそくの
治療に使用するこれらの組成物の場合に包含することの
できる別の治療用成分として、気管支拡張剤、たとえば
イソプレナリン、アドレナリン、オルシプレナリン（０
ｒｃｉｐｒｅｎａ１１ｎｅ）、イソエタニンおよび生理
学的に許容しうるそれらの酸付加塩、特に硫酸イソプレ
ナレンをあげることができる。

一般に気管支拡張剤は、存在する活性成分の０．１〜５
０％（Ｗ／Ｗ）の量で存在する。式１の化合物は、哺乳
動物のアレルギ一状態（たとえばアレルギ一性ぜんそく
）および他のアレルギ一性胸部症状、枯草熱（アレルギ
一性鼻炎）結膜炎、じんましんおよび湿診の治療あるい
は予防に有用である。特にこれらは、反応媒介型１の過
敏性ぜんそく〔「外因性ぜんそく」（Ｅｘｔｒｉｎｓｉ
ｃａｓｔｌｌｒｎａ）」、および外因性の抗原に対して
感度を示すことのできないいわゆる「内因性ぜんそく」
（Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃａｓｔｈｍａ）に有効である。

予防あるいは治療に用いる時の式１の化合物の投薬量は
もちろん処治するアレルギ一状態のきびしさの性質によ
つて、および個々の式１の化合物および投薬経路によつ
て異なる。

一般に投薬量は咄乳動物の体重１ｋｇあたり２μｔ〜１
００！Ｆｌｆｉ！の範囲内である。本明細書に規定する
ようなアレルギ一状態、たとえばアレルギ一性ぜんそく
の場合において、適当な投薬量は、本明細書に記載の肺
投薬法を用いる時には処置中の患者の体重１ｋｆ！あた
り式１の化合物２０μ７〜０．５〜、たとえば約０．１
〜０．５ηである。

組成物を静脈内投与する場合に、適当な投薬量は患者の
体重１ｋｇあたり式１の化合物０．２〜１０７！９（好
ましくは１〜５ｍＩ？）の範囲であり、経口投与の場合
に適当な投薬量は患者の体重１１＜９あたり式１の化合
物１〜５０７！９、好ましくは１０〜４０Ｔ１９／Ｉ＜
９の範囲である。

組成物を鼻および目に投薬する場合に、たとえばアレル
ギ一性鼻炎の治療の場合に、適当な投薬量は患者に対し
て式１の化合物０．５〜２５７Ｖである。

次のような特殊な形態も本発明の範囲に含めるが、それ
らに限定されることはない。

（１）本明細書に記載の式１の新規化合物。

（２）本明細書に記載の式の化合物および類似の化学構
造をもつ化合物を製造するための技術的に公知の方法い
ずれかによる合成。（３）本明細書に記載の式１の化合
物と製薬上許容しうるその担体を組合せてなる製薬組成
物。

（４）公知の方法により各成分を混合することを包含す
る、活性成分として本明細書に記載の式１の化合物から
なる製薬組成物の製造。（５）本明細書に記載の式１の
化合物のそれぞれ治療あるいは予防用投薬量を投薬する
ことからなる治療あるいは予防の方法。

本発明により化合物の製造方法、並びに本発明の組成物
について、以後の例の中で説明する。

各例において、すべての温度はセルシウス温度（℃）で
ある。式１の化合物が融点を示さない場合には、この化
合物はその融点以下の温度で分解し、および（あるいは
）その融点は従米法によつて容易に測定することのでき
る温度以上である。これらの例において、使用する三環
式核の置換基の番号は、式１に使用するもの程重要では
ないが、［リング・インデツクス」、（ＲｉｎｇＩｎｄ
ｅｘ）第２巻、１９６０年（アメリカ化学会）による個
々の三環式核に関する標準番号である。この標準番号は
、本明細書に記載の化合物のそれぞれの名前にも適用す
る。例１ ７−クロロ−３−（５−テトラゾリル）チオキサントン
（Ａ） ２−（ｐ−クロロフエニルチオ）−４−（５テ
トラゾリル）ベンゾニトリルｐ−クロロフエニルチオテ
レフタロニトリル（３．２８ｙ）、ナトリウムアジド（
０．７８ｔ）、塩化アンモニウム（０．６５７）および
ジメチルホルムアミド（３０ｍ０を一緒にして湯浴上で
１６ｈｒ加熱する。

この混合物を冷却し、希塩酸中に注ぐ。沈殿し、ゆつく
り固化した油状物を重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、こ
の溶液をクロロホルムで抽出して未反応の出発物質をと
り除く。水性の溶液を酸化すると２−（ｐ−クロロフエ
ニルチオ）−４−（５−テトラゾリル）ベンゾニトリル
（分解点２２２℃）が沈殿した。（Ｂ） ２−（ｐ−ク
ロロフエニルチオ）−４−（５テトラゾリル）安息香酸
２−（ｐ−クロロフエニルチオ）−４−（５テトラゾリ
ル）ベンゾニトリル（３．２４７）を０．５Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液（１５０ｄ）に溶解し、還流しながら１６
時間沸とうさせる。

温かい溶液を塩酸で酸性にし、沈殿した２一（ｐ−クロ
ロフエニルチオ）−４−（５−テトラゾリル）一安息香
酸をろ取し、水洗および乾燥した（分解点２４５℃）。
（Ｃ） ７ークロロ一３−（５−テトラゾリル）チオキ
サントン２−（ｐ−クロロフエニルチオ）−４−（５−
テトラゾリル）安息香酸（３．４１７）をポリリン酸（
７０ｔ）と共に湯浴上で１時間加熱する。

この反応混合物を水と共に加温して分解させ、生成物を
ろ別および水洗し、ジメチルホルムアミドから再結晶し
、減圧下、１５６℃で乾燥すると、７ークロロ一３−（
５−テトラゾリル）チオキサントン（融解せずに分解す
る）がえられた。生成物のＩＲおよび懇スペクトル分析
は 生成物の構造を支持した。

特にＮＭＲスペクトルはカルボニル基の存在を示した。
この生成物から形成したナトリウム塩２％水和物は水溶
性の明黄色固体であり、明確な融点は測定できなかつた
が、次の元素分析値を有した：ノ１２７ −メチル−３−（５−テトラゾリル）チオキサントン′
−） ４−（５−テトラゾリル）−２−（ｐ−トリルチ
オ）安息香酸２−（ｐ−トリルチオ）テレフタロニトリ
ル（２０．０７）、ナトリウムアジド（５．２０ｙ）、
塩化アンモニウム（４．２８ｙ）およびジメチルホルム
アミド（１００ｄ）を一緒に１２５℃で４時間加熱する
。

この混合物を冷却して、氷および塩酸に注ぐ。沈殿した
油状物が固化し、これをろ別し、水酸化ナトリウム溶液
から、ろ過により不溶性のアルカリ物質を除去した後で
再結晶すると、粗製の４−（５−テトラゾリル）−２−
（ｐ−トリルチオ）ベンゾニトリル、融点２１５−２１
７℃がえられる。このニトリル化合物を６０％水性硫酸
（２００ＴＬＩ）および酢酸（２００ｍｉ）の混合物と
共に８時間沸とうさせることにより加水分解し、冷却す
ると４一（５−テトラゾリル）−２−（ｐ−トリルチオ
）安息香酸が晶出し：ろ別し、水洗および乾燥した。融
点２４５−２４７℃（分解）。”ト） ７ーメチル一３
−（５−テトラゾリル）チオキサントン４−（５−テト
ラゾリル）−２−（ｐ−トリルチオ）安息香酸（２．０
ｒ）をポリリン酸（４４７）と共に１．５時間加熱する
。

透明な橙色のシロツプがえられ、これを冷却し、水で分
解し、固体の沈殿をろ取し、水洗し、ジメチルホルムア
ミドから結晶化し、１５６℃／２０ｍ７ｎＨｇで乾燥す
ると、７ーメチル一３−（５−テトラゾリル）チオキサ
ントン、融点３６０℃がえられた。元素分析値：Ｃ６ｌ
．ｌＯ％、Ｈ３．４９％、例１および２と同様にして、
次の化合物を製造する：（ａ） ７ーエチル一３−（５
−テトラゾリル）チオキサントン、融点２４７℃（分解
）；（ｂ） ７一ｔ−ブチル−３−（５−テトラゾリル
）チオキサントン、融点２７７℃（分解）；（ｃ） ７
ーメトキシ一３−（５−テトラゾリル）チオキサントン
、融点〉３５『Ｃ；例Ａ 吸入用の粉末カプセル これらの粉末を混合して均質にし、１カプセル当りこの
混合物５０〜を適当な大きさの硬いゼラチンカプセルに
つめる。

例Ｂ 注射液 このナトリウム塩を水の９５％に溶解してから、残りの
水を加え、ろ過することによつて無菌にする。

えられた溶液を無菌状態でアンプルに分ける。例Ｃ吸入
用エアロゾル トリオレイン酸ゾルビタンおよびメントールをトリクロ
ロフルオロメタンに溶解する。

サツカリンナトリウムおよびテトラゾリル化合物をその
混合物に分散させてから、これを適当なエアロゾル容器
に移し、バルブ系からジクロロフルオロメタンを注入す
る。この組成物は各々の１００μ′゛投薬量中に酸２η
を提供する。例Ｄ 座薬 微粉末状のテトラゾリル化合物を、５０℃で融解した座
薬ベース少量の中に分散させる。

分散物を同温度で大部のベースにまぜ、４２−４５℃ま
で冷却し、適当な座薬型に注ぎ込み、１５−２０℃で放
置する。座薬ベースは、マツサ・エステリヌンＣ（Ｍａ
ｓｓａＥｓｔｅｒｉｎｕｍＣ）およびウイツテン・エツ
チ・サポジシヨン・コンバウンド（ＷｉｔｔｅｎＨＳｕ
ｐｐＯｓｉｔＯｒｙＣＯｍｐＯｕｎｄ）例Ｅ カプセル ３−（５−テトラゾリル）−７−メチ ２５０ｍｇルチ
オキサントンラクトース １００ｍｇとうもろこしでん
ぷん １００Ｔｆ１９ ステアリン酸マグネシウム １０Ｔｆ９ 各成分を−緒に混ぜて均質にし、えられた混合物４６０
〜を各々の硬いゼラチンカプセルにつめる。

例Ｆ 錠剤 ３ −（ ５ −テトラゾリル）− ７ −メチ ５０
０Ｔｎ９ルテオキサントンとうもろこしでんぷん １０
０〜微結晶性セルロース ７５ｍ９ステアリン酸マグネ
シウム １０Ｔｎｆ７５０％（Ｗ／Ｖ）水性エタノール
中でポリビニルピロリドン１０％（Ｗ／Ｖ）と共に粒状
にする。

テトラゾリル化合物、とうもろごしでんぷんおよび微結
晶性セルロースを一緒にまぜて、アルコール性ポリビニ
ルピロリドンと共に粒状にする。

えられた粒を乾燥し、圧縮して錠剤に成形し、各各の錠
剤は重さ約６９０〜を有する。

例Ｇ 局処治療用のローシヨン ３ −（ ５ −テトラゾリル）７ーメチ ０．５ｙル
チオキサントンナトリウム塩 モノラウリン酸ゾルビタン ０．６Ｖ ポリソルベート２００．６Ｖ セトステアリルアルコール １．２Ｖ グリセリン ６．０ｙ ヒドロキシ安息香酸メチル ０・２Ｖ 英国薬局方精製水 １００．０ｍ１ まで ヒドロキシ安息香酸メチルおよびグリセリンを７５℃の
水７０ｍ１に溶解する。

モノラウリン酸ゾルビタン、ポリソルベート２０および
セトステアリルアルコールを−緒に７５℃で融解し、こ
れを水溶液に加える。えられた乳剤を均質化し、連続的
にかくはんしながら冷却し、ナトリウム塩を残りの水に
加えて溶解する。全部をかくはんして均質にする。例Ｈ 点鼻薬 ３ −（ ５ −テトラゾリル）−Jメ[メ ２．０ｙテ
ルテオキサントン クロルブトール（ ＣｈｌＯｒｂｕｔＯｌ） ０．５ｔ
英国薬局方精製水 １００．０ゴまで 各成分を室温で精製水９５ｍ１に溶解する。

えられた混合物を精製水で１００ｍ１にし、ろ過して透
明にする。例Ｉ 点眼薬 ３ −（ ５ −テトラゾリル）− ７ −メ ２．０
ｙテルテオキサントンナトリウム塩 ヒドロキシ安息香酸メチル ０．１０１ ヒドロキシ安息香酸プロピル ０．０４ｙ英国薬局方精
製水 １００．０ｍ１ まで ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピルを７５℃の精
製水に溶解してから、えられた溶液を細孔寸法０．２２
μｍの膜フイルタ一によりろ過して無菌にし、無菌状態
で適当な無菌容器に詰める。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｚ＾
   １は３位の置換基であり、そして５−テトラゾリル基を
   表わし、そしてＺ＾２は７位の置換基であり、そしてハ
   ロゲン、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは１
   〜４個の炭素原子を有するアルコキシを表わす）で示さ
   れる三環式化合物およびその塩の製造方法であつて、式
   （II）▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中
   Ｚ＾１およびＺ＾２は前記定義のとおりであり、そして
   Ｒ＾１はカルボキシル基またはその誘導体を表わす）で
   示される化合物をルイス酸またはプロトン酸の存在下に
   環化させ、所望によりかくして得られた I 式の化合物
   を医薬として許容されうる塩に変換することを特徴とす
   る方法。