JPS5920295A - 白金−アミン化合物およびその薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は可溶性成分としてのポリヒドロキシル化された
アミンγ含む金白金化合物のｌ？規な種類に１ｋｌする
。

本発明は虜た７濃化合物を活性成分として含んでなる薬
剤組成物及び該組成物の投与による腫：易の処置方法に
関する。

公地の白金錯体は一般に水溶液において高い溶解度を示
さず、この因子が１１１瘍治療における活性剤としての
その有用性を限定する。

本発明の目的ｄ１水に対して、Ｉ＃Ｉ呟に可溶性であり
、そして高度に活性な利点と咄乳勅物に対する低Ｎ性と
を兼備した白金細体の新規の種類を提供することにより
、抗帷鳴剤の公印の一群に加えることで矛）る。

成る枠の白金で４体が肺部にぺして活性である発見は抗
舶剤源として金属錯体における新らたな興味をもたらし
た。例えばシスプラチン、シス−［Ｐｔ　（Ｎｉｌ　ｓ
ｌ　ｖｃ’　ｔ　］は令丸及びν１３巣の帽部の退行を
もたらす際に燻めてＭ用であり、その結果として、他の
白金前導体が抗腫瘍活性に対して１１ノ［死された。こ
の研究により、励り勿における抗神肩活性にズ１して白
金及び池の遷移金属の広範囲な試験がなされたＣ　Ｃ１
ｅａｒｅ　：′ＣｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎＣｈｅｍｉｓ
ｔｒ１１　ｌＩ！ｅｖｉｅｗｓ　’　；　１２　：　３
４９（１９７４）　；並びにＣｏｎｎｏｔｒ；及びＲｏ
ｂｔｔｒｔｓ。

ｅｄ、、’　Ｆｌａｔｉ７１．ｕｍ　Ｃｏｏｒｃｌｉｎ
ａｔｉｏｎＣｏｍｐｌｅｘｅｓ　　ｉｎ　　Ｃａ、ｎｃ
ｅｒ　Ｃｈｅｒｎ、ｏｔｈｅｒａｐｙ　”　。

Ｓ７ｒｒｉｎｇｅｒ　；　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　　（１９
７４）　］。

中性船体：シスー［ＰｔＡ、Ｘ、］ｕ動物の腫瘍に対し
て最も活性であることが示されたが、しかしこれらのも
のは水に極めて可溶性でない〔Ｊ、Ｌ。

Ｍａｒｘ　；　”５ｃｉｅｎｃｅ　’、　　１９２　：
　７７４（１９７６）］。クリアー（Ｃ１ｅａ、ｒａ）
及びホー　シｘル（１ｌｏｅ　５ｃｈｅ　ｌ　ｅ　、）
　ｒｉ３７℃で（：　Ｐｔ　（ＣＩＩ　ｓＮ　１１’＊
　）　ｔ　　（マロネート）〕に対して（１，０４ｇ／
　１ｏ　０−乃至ＣＰ　ｔ　（ＣＩＩ　、ＮＨｔ、　ｌ
　２Ｃｔ、］に対して１．３８Ｆ／１００ｍ７！の範囲
で水またｒま塩水に対する溶Ｍ度を示している［ＣＬｅ
ａｒｔｔ及び１１ｏｅｓｃｈｅｌｅ、”　Ｂｉｏｉｎｏ
ｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｒ２：　１８’ｌ（
１９１３１〕。

残念ながら、かかる低溶解度は経口捷たは静脈内投与を
望ましくないものとする。

本発明の目的は可溶化成分としてポリヒドロキシル化さ
れた一座配位または二組配位のアミンを含み注つ哺乳動
物における抗腫瘍剤として有用な高麗に可溶性の白金化
合物の新規な群を提供することである。

本化合物は水に高度に可溶性であり、１（重湯の非経口
捷たけ経口処置に対して水性液体中の活性成分として用
いることができる。本化合物は動物における悪性＋ｔｉ
ａ瘍に対してすぐれた活性−１Ｉ及びに捕乳動物に対し
て低毒性を示す。

特に本発明は式 ％式％ 式中、Ａはポリヒドロキシル化すれたアミンを表わし； Ａ２はポリヒドロキシル化されたジアミンを表わし、そ
して Ｘ４はハロ、カルボキシラドからなる群より選んだ陰イ
オン性配位子であるか、或いは一緒になつ−ｃＸ鳩はジ
カルボキシラド、スルファト、オルトホスファトもしく
ハヒロスルファト、またハ水及びスルファト、オルトホ
スファトもしくはピロスルファトの１′且合せを表わす
、 の白金　アミン化合吻に関する。

更に詳細には、本発明は式 式中、Ａけ式 Ｒ１ Ｒ，−ｃ−ｎＨ。

Ｒ，ｌ−１３− のポリヒドロキシ置換された一座配位のアミンであり、 ここにＲ，、Ｒ，及びＲ１は水素、Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ，〜６モノもしくＶｉ、ｅリヒドロキシアルキルから
なる群より選ハレ＼条件として、Ｒ，、Ｒ，及びＲ８は
一緒になって２個またはそれμ上のヒドロキシ基を含む
ものとする、または Ａ、は式 のポリヒドロキシ直換された二組配位のアミンであり、 ここにＩｉ、　、Ｒ，、Ｒｓ及びＩｆ、Ｆ−１ｆｆ。

ＣＩ〜６アルキル、　Ｃ１〜６モノもしくげポリヒドロ
キシアルキルからなるＩ洋よす選ばれ、６件として、Ｒ
１−Ｒ４は一緒になって２個またＩｄそれ以上のＯＲ基
を含むものとする、または ／？、及びＲ３はこれらが結合した炭素原子と一緒にな
って２個またはそれ以−Ｌのヒト０−１１−シル壱を含
むＣ７，７アルキ１／ンを表わすが、 Ａ、は式 の、ｌ　１７ヒドロキシ置換された二部配位のアミンで
あり、 ここにＲ１、Ｒ１、Ｉら及び１１′４け水素、−Ｃ１〜
、アルキルｔｉはＣ１〜。モノもしく　ｒｉ　、１２リ
ヒドロキシアルキルからなる群より選ばれ、そＲ７てＲ
５及び７ｔ’６Ｆｉ水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜、アルキ
ルまたＦｉＣＩ〜６モノもしく　Ｆｉ、４２リヒドロキ
シアルキルカラなる詳よ炒選ばれ、条件として、Ｒ１−
Ｒ６は一渚になって２個またはそれ以上のヒドロキシル
９ぶを含むものとする、またはＡ、は式 ％式％ のポリヒドロキシ置換された二部配位のアミンであり、 ここにＲ，及びＲ３は水素　Ｃ８〜６アルキルまた！ｒ
ｉｃ１．，６モノもしくはポリヒドロキシアルキルから
なる群より選ばれ、条件として、Ｒ１及びＲ１は一渚に
なって２個またはそれ以北のヒドロキシル基を含むもの
とする、成力は Ａ　Ｌｒ１＝ｊ： Ｒ８ＮＨつ のポリヒドロキシ：ｔｔ換これた一座配位のアミンであ
り、 ここにＲ（ｒまグルコース、フラクトース、ガラクトー
ス、スクロース、ラクトース等から蝉・導された炭水化
物部分であり、Ｘはハライド、例えばクロライド、ブロ
マイドもｔ、、　＜　！ｒまアイオダイド、またはカル
ボキシレート、り０えはアセテート、プロピオネート、
ラクテートもしくすよブロモアセテートからなる詳より
選んだ１啓イオン性配位子であるか、□ Ｘ、はソカルボキレート陰イオン、例えばマロネート、
エチルマロネート、シクロブタンソカルボキシレート、
ナクシネート及びフタレートであるか、 Ｘ、はスルフェート、オルトホスフェートｔｉはピロホ
スフェートであもか、或いはＸ　ｔ　ｄ　水素及びスル
フェート、オルトホスフェートまたはピロホスフェート
の１１合せである、 の白金−アミン銘体に関する。

本発明の好ましい具体化ｌ＋ｌｌｄ式 ％式％ （ のポリヒドロキシ置換された一座配位のアミンであり、 ここに１１′１．１７を及びＲＲは水素、Ｃ，〜６アル
キルまたＦｉｃ、〜６モノもしくはポリヒドロキシアミ
ンルからなる群より選ばれ、条件として、ｌら、Ｒ１及
び１１．Ｖｉ−緒になって２１固またはそれ以上のヒド
ロキシル基を含むものとする、そして Ｘｆまハライド陰イオン、好ましくはクロライドである
、 の生成物に関する。

この具体化例葦たは生成物の群Ｆｉ＃ｌ拗の腫瘍に対す
るすぐれた活性並びに水性液体中ですぐれたｉｆ４解性
を示し、このことが４口及び非経口投与に対してその有
用性を高めるものである。

？１１ノで１艷ト方ン去 本発明の生成ζ吻は水溶液中にてテトラクロロ白金酸カ
リウムを化学量論酌量のヨウ化カリウムで処理してｊＭ
造することができる。生じる中間体、テトラヨード白金
酸カリウムをポリヒドロキシアミンまたはソアミン（Ａ
またはＡ、）と結合させ、シス−ＣＰｔ（ＡＩＪｖ」ま
たはシス−［ＰｔＡ。

Ｌ　　］が得られる。この生成物を溶ｌ夜から分離する
ことができ、或いはヨード部分を、硝酸銀及び適当な酸
せたｔ／′ｉ塩で処理して、他の１６イオン、例エバク
ロロ、フロモまたはカルホキシレー）トＩｊｔ換するこ
とができる。次の反応戊はメ」応するヨード前駆物質か
らシス−ＣＰｔ　（Ａｌｔ”ｔ　］の製造を説明するも
のであるが、しかしこの錯体のジブロモ同族体は同膳の
方法におｈで、所望の陰イオンの適当な濃度を溶液ｖｃ
−１５えるｕ？ｊ車な方法で、痔ることができる： に、ＣＰｔＣ１，〕　＋ＫＩ　　Ｈ，ＯＫ、ＣＰｔ１．
］この方法において、Ｋ、〔ＰｔＣｌ、〕の代夛に塩化
白金またｔよテトラクロロ白金酸リチウムを用Ａて、同
じテトラヨード白金酸カリウム中間体を得ることができ
る。テトラクロロ白金酸リチウムとの反応は水の代りに
エタノール中で行うことができる。

また、硝酸銀の代りに次の肖量の試楽のいずれかを用い
ることができる：ｊ流酸銀（ＡＱＳＯ，）、過塩素酸＠
　（Ａａ　”　Ｏａ　）またはフッ化ホウ素酸銀（Ａｇ
Ｂ　Ｆ　４　）。

可溶化配位子がヅアミンである生成物を製造する池の方
法は、まずｘ、ｒ−ｐｔｃｔ４〕を等モル看の該ヅアミ
ンで処理して直接Ｐｔ（ｆｉｌ−二坐配位の錯体を生成
きせることからなる。生じる錯体が溶液から沈殿せぬほ
ど高度に町＠１生である場合には、反応媒質を真′侶下
で少容喰に蒸発させることができ、その際、注意してエ
タノールを添加して、溶液中の塩化カリウムを沈殿させ
ることができる。次に溶液中に残ったＰｔ（■）二組配
位錯体を普通の方法で単離することができる。

薬理学 本発明の生成物Ｉ″ｉｉ動物ける肺Ｊ易、例えばマウス
の如き哺乳動物における肉腫（８αｒｃｏｍα）１８０
腹水症の処置に有用である。またこの抗ｆｉｆｔｈ場効
果は他の肉腫及び次の如き他の肺；易に広げることがで
きる：リンパ性白血病、リンツク肉ホ４！、骨髄法白血
病、悪性リンホン腫（ｍσ、１ｉｇｎａｎｔｌ　ｙｔｎ
ｐｈ　ｏ　ｎａ　）、崩細胞ｍ　（ｓ　ｑｕａ、ｍｏｕ
ｓ　　Ｃｇ　ｌ　Ｌｃ　ａ、ｒ　ｃ　ｉｎｏｍａ　）　
、１ｌｔｙｔ癌、硬性癌、悪性黒色腫、精上皮呻、奇形
：１．１１．繊毛膜１＋ｆｉ　（ｃｈｏｒｉ　ｏｃａｒ
−ｃｉｎｏｍａ）　　、　受１１台癌　（ｇｔｎｂｒｙ
ｏｎａｌｃｎｒｃｉ−ｎｏｍα）、のり腺凍、子宮内膜
癌または神経芽細＠１１屯冴。加えて、該錯体は抗ウィ
ルス剤、抗炎症剤、抗バクテリア剤及び駆虫剤として有
利に用いることができる。

水生成゛働は普１市の薬剤形態において、無男性の薬！
’１４学的に許容し得る不活性な担体または希釈剤との
配合物として非経口的または経口的に投ふすることがで
きる。これらの形態には固体及び液体の１．イロ単位投
薬量の形態、例えば補剤、カプセル剤、粉剤及び・、１
蜀液、或いは皮下、筋肉内、静脈内生たは動脈内注射に
対する溶液及び懸濁液が含まれる。

［単位投（１なる用語・ｊ１□必要な希釈剤、担体また
は賦杉司１とのシ１己合物として、各々活性成分のあら
かじめ決められた量を含有する１回または数回の投薬量
として投与し得る物理的に分離した単位を示す。活性成
分の−はけ所望の治療効果を生じるために必要な錯体の
曖である。、 典型的な単位投薬量は本質的に活性成分的２５〜１００
０ｑからなる；しかしながら、該成分を投与する形態及
び投与回数は通常濃度で決定される。かくて、例えば活
性成分２．５〜１０００７７’９ｉ含有する経口用単位
投与形態のものは、処置する腫瘍の重さ及び宿主動物の
症状に応じて、１日当り１回または数回に役ヰすること
ができる。これに対比して、一般に非経口投与は、１日
当り１回、２回、３回またＦｉ４回の摂取を必要とする
かに依存して、１日当りの投薬量として戒めはその分数
として投与される単位投薬量当り活性成分的１０〜５０
０■を必要とする。

「単位投薬量」と対比して、有効投薬量は所望の抗腫瘍
効果を達成するために必要な投薬量である。一般にこの
投薬量は宿主動物の体！１１にｇ当り活性成分的１〜２
ｏ（’ｌｏｍｙの範囲内である。好ましい濃度は約？、
５〜１０００■／ゆ体重の範囲内である。経口投与に対
しては、５〜２００Ｇ＋ｎｇ／ゆの有効投薬量が鏝も適
当であり、一方、非経口投与の４合には、約１〜３２０
■／ｋｇを用いることが通常有利であることがわか′シ
た。この投薬量は十分に毒性または致死竜以下であり、
とのｔは処・壁する患所に適応させるために広範囲に変
えること、ができる、 本発明においては、「薬理学的に許容し得る不活性な担
体゛または希釈剤」なる用語は、活性成分と混合１−た
際、投与に対してより適当にする無毒性の物質を表わす
。経口投与を意図する組成物にｔマグルコース、ラクト
ース、スクロース、トウモロコシ殿粉、ポテト殿粉、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロー
ス、セミロースアセテート、殿粉にしたゴムトラガカン
ト、ゼラチン、アルイン酸、寒天、ステアリン酸または
ステアリン酸のナトリウム、カルシウム及ヒマグネシウ
ム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン
、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カ
ルシウムの如き担体または希釈剤が含まれる。また該組
成物には無毒性の補助剤及びｆＡＩ！ｌ′Ｉ剤、例えば
染料、緩衝剤、保存剤、表面活性剤、乳化剤、風味剤ま
たは殺菌剤＃を含ませることができる。

゛　錠剤は適当に粉砕または粉末にした本発明の錯体を
希釈剤またはペース、例えば殿粉、スクロース、カオリ
ン、リン酸二カルシウム等と混合して製造される。得ら
れる混合物を・々イングー、例えばシロップ、殿粉（ペ
ース日、アラビアコ９ム漿またはセルロースもしくは重
合体物質の溶液で湿潤させて造粒することができ、その
後、この湿潤した混合＊を強制的にふるいに通す。造粒
の代り′　として、粉末にした混合物を錠剤製造機に通
し、不完全に生じたスラッジを顆粒に１分砕することが
できる、この１′１１粒をステアリン酸、ステアリン酸
塩、タルクまたは′・７ζ油の添加によって、錠剤夷造
装置に詰まるのを防ぐためになめらかにし、次にこのな
めらかにした混合物を錠剤に圧縮する。捷た本錯体は、
造粒またにスラノソｆヒエ桿を行わずに、自由流動性の
不活１４．　爪体と配合し、次いで錠う 剤に圧縮することがでさろ♂′シ仝４り、則虜たけ重合
負物質の保護コーティングまたは封入被覆属ることがで
きる。

カプセル４１１．ま上記の方法に従って粉末にした混合
＊を仰漬し、そして該混合物を成形したゼラチン鞘に注
入することによって＃漬される。充填操作の前に補助剤
として、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたはステ
アリンｒｅカルシウムの如き潤滑剤を加えることができ
る。流動特性を改善するために、コロイド状シリカの如
き滑走間（ｇｒｉｄαｎｔ）を加えることができ、そし
てまた摂取した際に４剤の効力を高めるために、崩壊剤
様に粉砕した薬剤用の希釈剤またはづ坦体、例えば殿粉
の如き食用の炭水化物と混合することによって製造され
る。、また目゛味剤及び、１！ｌ・（味剤、沫存剤及び
分散剤並びに／または着色剤を用いることもできる。

経口用液体、例えばシロップ及びエリキシルは、薬剤の
与えられた欧、例えば茶袋じ一杯が活性成分のあらかじ
め決められたｌｔｈケ含有するように、単位投与形態で
製造することができる。ＬＭ　ｉ’Ｉ　Ｏは活性成分全
活性成分が本質的に不溶性である無産性の賦形剤に分散
はせて製造することができる。

非経口投与に対する液体の単位投与形態は、本錯体の計
りｙつた量を無菌のアンプルまたは小びんに入れ、そし
て封じることによって製造することができる。相半う小
びんまたは賦形剤を投与前に該錯体と混合して与えるこ
とができる。

また本発明は、抗峠瘍効果を高めるか、または完全にす
るために、本錯体の２椎またはそれ以上を一回の単位投
与形態に合体するか、或いはまた８亥錯体の１撞呼たは
それ以上を他の公知の抗腫瘍剤、治療〈１１またＶよ栄
養剤等と合体する方法を提供する。

、経口投与に対する好ましい組成物は錠剤であり、該９
ず削においては、ラクトース錯体が薬剤的に許容し借る
経口的に；ル増し得る固体の担体中に約２５〜１０００
■、但し好１しくは５〜５００Ｗｑの量で存在する。必
要に応じて、この組成物には風味剤、バインダー、Ｉｌ
■滑剤及び当藤分１斤において公知の池の賦形剤を言ま
せることができる。

経口投与にズ４する好ましい他の形態は軟質ゼラチンカ
プセル剤である。かかる・組成物には、植物油、落花牛
油、アルコールまたはグリセリン等に溶解または懸濁さ
せた活性成分約２．５〜１０００■、１旦し好ましくは
５〜５００■を含ま切ることができる。

以下の具体化列は代表的な単位投与形態を説明するもの
である。

圧縮した錠剤 呑込に適する錠剤は次の成分を混合することによって製
造される： シスーヅクロロビス（２−メチル− ２−アミノ−１，３−プロパぐンヅオ ール）白金（Ｉｔ　）　　　　　　　　　　　１５０〜
ニアシンアミド　　　　　　　　　　　　　５０■ノぐ
ントテンｒＷカルシウム　　　　　　　　２０〜傭岬マ
グネシウム　　　　　　　　　　　　５０η硫岬唾鉛　
　　　　　　　　　　　　　　　５ｏ〜ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　　１０ｍｇ３３０η ゾスーソクロロビス（２−メチル−２−アミノ−１，３
−プロパぐンソオール）白金（Ｉｌｌ、ニアシンアミド
、ノソンテノン酸カルシウム、硫酸マグネシウム、ｍ酸
ｎｌｊ鉛及びステアリン酸マグネシウム（５，Ｏｍｆ　
ｌを１１合し、圧縮してスラジソに【また。

次にこのスラッジを顆粒に粉砕し、８メツシユのふるい
を通してふる゛りた。追加のステアリン酸マグネシウム
（５，０■）を加え、次にこの混合物を圧縮して経口投
与に適する錠剤にした。

軟質ゼラチンカプセル剤 軟質の弾性のあるゼラチンカプセルに次の成分を充填す
るニ ジスーツクロロビス〔トリス（ヒド ロキシメチル）メチルアミン〕白金 （Ｉｌｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｑ
小麦胚芽油　　　　　　　　　　　　　　　５０ｑひま
わり種子油　　　　　　　　　　　１００■２５０〜 シスーソクロロビス〔トリス（ヒドロ二Ｐジメチル）メ
チルアミス〕白金（Ｉｌｌ及び小麦胚芽油ケひまわり種
子油と混合し、得られる混合物を経口投与に適するゼラ
チンカプセルに注入した。他の具体化剤は１．経口投与
に適する同様なカプセル剤を得るために、ひまわり種子
油及び小麦ｊＩイ〕芽を０量の落花生油に換えることで
ある。

乾式充填カプセル剤 硬質の乾式充填カプセル剤を次の成分から製造するこ易
ができる： マロナト（２−メチル−２−アミノ− １，３−プロパンジオール）白金（ＩＩ）　　２００■
ニアシンアミド　　　　　　　　　　　　　５０■パン
トテン酸カルシウム　　　　　　　　１０１１９乳−１
をナトリウム　　　　　　　　　′　　　１５０■１０
ｆｖ シスーソクロロビス（２−メチル−２−アミノ−１，３
−プロパにンソオール）白金（Ｉ）をＭ６０粉末に減じ
た。ニアシンアミド、ノクントテン酸カルシウム及び乳
酸カルシウム及び乳酸ナトリウムをＮｎ６０ふるい布に
惰し、これらの成分をシスーソクロロビス（２−メチル
−２−アミノ−１、：３−デロノ！ンソオール）白金（
１）に加えた。

このｌｒＷ分の配合物を１０分刈混合し、次に大きき１
Ｉ１１１．３のゼラチンカプセルに注入した。

乾凍粉剤 次の組成物は乾燥粉剤形態における代表的な投薬前、を
説明す、るものである。この具体化列においては、活性
成分は水溶性であり、これを適当な風味剤６０重量％ま
でと配合する。全ての量ｒｉ重喰％の関係にある。

シスーソクロロビス（２−メチル− ２−アミノ−１，３−プロパンツオ ール）白金（Ｉｌｌ　　　　　　　　　２５〜９０％風
味削　　　　　　　　　　　　　１０〜６０％保存剤　
　　　　　　　　　　　　　　ｏ　−ｏ、　ｉ％シスー
ヅクロロビス（２−アミノ−１，３−プロパンツオール
）白金（Ｉｌｌ、風味剤及び保存剤を十分に配合して、
水に容易に可溶な均質乾燥粉剤を得た。得られる組成物
を曲の治療剤と配合してコンビネーションータイゾの薬
剤が得られる。

また、該粉剤を薬理学的に許容し得る希釈剤に溶解し、
経口投与に適する溶液を得ることができる。

非経口役Ｊ５をに図する組成物には水利性溶媒、例えば
−ｒマ油、洛花生油、水性プロピレングリコール及び乳
酸ナトリウムの溶液の如き希釈剤及び担体を含ませろこ
とができる。核メミ目成物の美形的なものは活性成分を
無菌の状嘘で含有する溶液である。静脈内／Ｅｔ−ｔに
適する投与形態を説明する具体化例を次に示す。

非経口中溶冴 注射溶液は活性成分のアンプルを無菌の希釈剤のアンプ
ルと混合して製造することがでさる：アンプル：シスー
ジクロロビス〔トリ ス（ヒドロキシメチル）メ チルアミン〕白金（ＩＩ）　　　２００ｍ？アングル二
滅菌塩水（注射用の希釈剤１　　２　ｃｃゾスーソクロ
ロビス〔トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン〕白
金（ｎ）及び塩水を投茸直前に十分に混合する。必要に
応じて、１はまたはそれ以上の他の活性成分を加えて、
強い治療活性を説明するものである；しかヒなかり、該
具体化例は単なる説明であり、本発明を限定するものと
して解釈すべきてな力ことを理解されたい。

実施例　１ テトラクロロ白金１被カリウムｆ１．６６Ｊ９，４ミリ
モル）を水（１６−１に〆解し、水（５ｍ／）中のヨウ
化カリウム（２７２ｇ、１６ミリモル）の溶液を加えた
。この混合物を室温で１５分間１′＃、律した。水（５
１ｎｌｌ中の２−メチル−２−アミノ−１，３−プロパ
ぞンソオール（０，８４＃、８ミリモル）の溶液を加え
、この混合物を（に１５分間攪拌した。

水（５ｍｌ　ｌ中の硝酸銀（５，４４／ｉｌ’、３２ミ
リモル）の溶液をυｌえ、生じた混合物を１５分間攪拌
した。次に生じた塩化銀及びヨウ化銀を濾過し、Ｉ　Ｍ
”％＃（１２ｍｌ！ｓ　　１２ミリモル）を加えた。こ
の溶液を約７０℃に加温し、次に３０分間攪拌し、冷却
が起こった。生じた溶液を回転紫発機により４０℃でほ
ぼ蒸発乾固させ、エタノ−・しく２５ｍ）を卯え、その
際、白色沈殿を生した。硝酸カリウムとして同定された
この沈殿物を濾過し、Ｐ液を再び蒸発乾固させた。アセ
トン（１０−ｎｌ！　ｌを加え、生ｂｙ、！１勿を一夜
冷凍庫中で晶出させた。かくしてシスーソクロロビス（
２−メチル−２−アミノ−１，３−プロパンオール以ウ
ム （２５，７％）が得られた。この生成物の水への溶解度
は約９００η／　ｍｅであった。

ＰｔＣ，ＩＩ□Ｎ、０４Ｃ１，に対する元素分析％Ｐｔ
　　　　　％Ｃ％１１　　　　％Ｎ計算値：４０．９６
　２０．１？　　４．６６　５．８８実測値：３７．１
３　１９．４４　３．９２　５．５８実施例　２ 実施例１の方法をくり１区し行うが、但し２−メチル−
２−アミノ−１，３−プロパンツオールをトリス（ヒド
ロキシメチル）メチルアミンｖｃ撲えた。カくシてシス
ーソクロロビス〔トリス（ヒドロキシメチル）メチルア
ミン〕白金（ｎ）として同定された結晶性生成物が得ら
れた。

２−メチル−２−アミノ−１，３−プロパンオール以外
のポリヒドロキシル化されたアミンを用いて、実施例１
の方法をくり返し行った。次の第１表は出発物質及びこ
の方法に従って得られた生酸物を説明するものである。

２−メチル−２−アミ、ノー１．３−プロノぞンソオー
ルの代りにポリヒドロキシル化されたりアミン（，４２
，）を用いて、実施例１の方法を再びくり返し行った。

次の第２表は出発吻實及び生じた生成吻を説明するもの
である。

抗肺鴻の評価 上で製造した化合物を雌ＣＩ’　Ｗスイス（Ｓｗｊｓｓ
）７１クスＶ（おける５１８ｏ腹水症に対して評価した
、マ・フス會秤量しく平均重量２０．１、かごに入れ（
かご当りマウス４匹または６匹）、初日にこれらのマウ
スに、１Ｘ１０？呻鳩細胞／欝ｅまたは合計２Ｘ１０’
細胞を含む新らたに調製した垣水輔ｔ’１ＡＩＩＫ　（
（）、　１５ＭＮｏ、Ｃ１）　０．２　ｒｒｌヲ接揮１
ｊｃ。

この接種物は萌の週に腫瘍細胞を注射した「転嫁」（ｔ
ｒａ、ｎ５ｆｅｒ　＞　マウスを用いて新らたにＶ調製
した；このものＣま次の工程を経て・潜られた：（１）
殺した１１峰マウスの腹腔から細胞の除去、（２）遠心
分離及び洗浄の交弘の操Ｉ８：（冷塩水で２〜３回）に
より血液及び他の成分の除去、並びに（３）請めた細胞
のｆ１肴を塩水で希釈（］　：３１゜最終遠心分離を１
ｎｏｏＡ’ＦＡ（で２分間行った。コウルター・カラン
ｌ−（Ｃｏｕｌｔｇｒ　　Ｃｏｕｎｔｅｒ　）を用いて
、細胞計数をこの１：３（ｄ濁液の２０００倍希釈につ
いて行った。平均計数に基づき、ｌ）’１０を細胞／　
ｍｅに最終希釈を行った。

１日月に、試験化合物の溶液を調薬し、４匹または６匹
のノ祥の各マウスに同−投廣貴で囲障な試験化合物を注
射した。役楽喰ｒよ励掬の平均重量（かど重量）全基準
にした。捷た、１日月の初めに、対照当り６匹のマウス
を含む２つの対照群？用いた： （１１−痔顛メ１１４せ：これは試験化合物との川合せ
におｈて用いた担体または希釈剤の公からなり；ぞして （２）　　負荷対照：これは生゛÷勿学的系の反応を試
戚するために、塩水中の公・川の抗帥瘍剤シス−Ｃ７’
　ｔ　（ＮＨ３）＊Ｃ１ｔ　］　（８’ｇ／ゆ）のみか
らなる。

試−爽化合物の効果を普通対照に関して試沃マウスの生
存期間における％増加（％ｌＬＳＩの項として測定した
（腫瘍接種の日、即ち初日から計→した）。試験データ
を標準化し、そして相互比較を可能にするために、評価
の日を対照の平均生存期間（または死の平均口）の２倍
に対応する日と１−で任意に決めた。これは達成し得る
％ＩＬｓにおける１００％の実際のＬ限を確立するもの
であ５０％過剰のＩＬＳ値は抗腫瘍活性として解釈し、
一方７５％過剰の値はすぐれた抗腫陽活性を示すものと
する。

試験化合物は水中で評価し、公知の抗帥鳴剤に対して比
較した。試験結果を第３表に示した：第３表のデータに
基づき、本発明の白金（Ｉｔ）細氷は８効な抗腫瘍剤で
あると結論することができる、 これらの化合物にズ・ｊする有効投薬は（ＨＤ　ｏｏ　
）、攻死赦（ＬＤ、。）及び治療指数［７’Ｉ）はミラ
ー（Ｍｉｌｔｅｒｌ及びタイター（ｔａ、１ｔｅｒ　）
（Ｒ。

Ａ、Ｔｒｂｒｎｅｒ、”　Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　Ｍｅｔ
ｈｏｄｓｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　ｏ？Ｊｙ″、Ａｃ
ａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓ８゜Ａ７ｅｔｎ　Ｙｏｒｋ、６
１〜６２ｇ（１９７６）によって服占〕の方法によって
測足した。

シス−ジクロロビス（２−メチル−２−アミノ−１，３
−プロパンジオール）白金（Ｉｌｌに対スる冶原ｊ旨数
！ｆ′１７．２であり、この値はシスプラチンによる２
、２〜ｚ５と比較して好ましい値である。

本明細畜に、、ホべた生成吻は本発明の詳な説明であり
　これらのものはム〈変化及び隆出が可能である。生成
拗分子の５史は当該分野にイＮ直せる者にとっては容易
であり、１）しって呻傷の処喧に有用であることがｔ証
これる該化合物の透４体は本発明の−（へ範１内にある
ものとする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ％式％） 戊申、Ａｒｒｌポリヒドロキシル化されたアミンを表わ
   し； Ａ２はポリヒドロキシル化されたソアミンを表わし、そ
   して ＸＡ！ｄハロ、カルボキシラドからなる詳上り選んだ陰
   イオン性配位子であるか、或いは一嗜になってＸ基ンま
   ヅｈルボギシラト、スルファト、オルトホスファトもし
   くはピロスルファト、またｔま水とスルファト、オルト
   ホスファトもしくはピロスルファトの１ｉ汁せを衣わす
   、 の白金−アミン化合物。 ２式 式中、Ａは式 Ｒ。 Ｒ，−Ｃ−ＮＨ。 ３ のポリヒドロキシ置換された一座配位のアミンであり、
   ここにＲ，、Ｉｔ、及びＲ８は水素、ｃ、〜、アルキノ
   ペ　Ｃ８〜、モノモＬ〈はポリヒドロキシアルキルから
   なる群より選ばれ、％＋、Ｐとして、Ｉｆ、　、Ｒ，及
   Ｕｌｔ′、は−緒になって２個１だ、ｄそれ以−ヒのヒ
   ドロキシ填を含むものとする、捷たは Ａ、は式 の、ｌ”　ＩＪヒドロキシ置換された二部配位のアミン
   であり、ココＶこＲ，１，ｈ、　、ｔｔ、及びノｔ、ｔ
   ｄＨ，Ｃ，〜６アルキル、Ｃ１〜、モノも［７くは７Ｉ
   εリヒドロキシアルキルからなるＪ洋より邑（ばれ、粂
   イ牛として、Ｒ１−Ｈ４１ｄ−緒になって２個筐たはそ
   れ以上のＯ１ｉ基を含むものとする、または Ｒ１及び１Ｉ）ｓはこれらが納金した炭米原子と−・イ
   になって２個またにそれ以上のヒドロキシル基を含むＣ
   ９〜、アルキレンを表わすか、 Ａ、は式 のｙＮ　リヒドロキシ置換された二部配位のアミンであ
   り、ここに１７３、ノロ、Ｒ３及びＲ４は水素、Ｃ８〜
   、−ｒルキシまたはＣ１〜６モノもしくはポリヒドロキ
   ７アルキルからｌる泪：より）態ばれ、そしてＩ（！ｌ
   及びＲ８は水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルまたハ
   Ｃ３〜６モノもしく　Ｔｄ　ｙ１８リヒドロキシアルキ
   ルからなる群より選ばｌし、条件として、Ｉ１１〜ＩＩ
   ６は一緒になって２１１ｆ、！またはぞｉｔは上のヒド
   ロキシル基を言むものとする、または Ａ、は民 ）７Ｗリヒドロキシ１１イ換された二部配位のアミンで
   あり、ここにｌ？、及びＲ２ｖま水素、ＣＩ、−６アル
   キルまたはＣ８〜６モノもし２くハホリヒドロキシアル
   キルからなるノ作より４ばれ、条件として、Ｒ１及びＲ
   ，Ｉｄ−緒になって２１固またはそれ以−トのヒドロキ
   シル基を沈むものとする、ｉｋいは Ａは式 ％式％ のり？リヒドロキシ噸置換された一座配位のアミンであ
   り、ここにＲ７はグルコース、フラクト−ス、ガラクト
   ース、スクロースまたはラクトースから誘導される炭水
   化物部分であり、 Ｘはハライドまたはカルボキシレートからなる群より選
   んだ隅イオン性配ｒ立子であるか、または Ｘ、はノカルポキシレーＮｉ６イオン、スルフェート、
   オルトホスフェート、ピロホスフェート、水トスルフエ
   ート、オルトホスフェ−トモ１，１よビ′ロホスフー１
   −トのネ且合せから凋ばれる、 を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、　　Ａ及びＡ、に工って表わされた一坐配位及び二
   坐配位の配位子が ２−メチル−２−了ミノー１１．４−プロノぐンソオー
   ノへ トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、グルコサミ
   ン、 ２．３−−／ヒドロギシグロビルアミン、２，２．２−
   トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、 ２−アミノ−２−エチル−Ｉｔ３−プ０″ンソオール、 ２．３，４，５．６−ベンタヒドロキシヘキシルｒミン
   、 ３．３．３−トリス（ヒドロキシメチル）グロビルアミ
   ン、 ２．３−ノアミノ−２，３−ソデオキシアスコルビン酸
   、 １．２−ジアミン−４，５−ジヒドロキ７シクロヘキサ
   ン、 １．２−ノアミノ−３，４，５−トリヒドロキシ７りｒ
   Ｊペンタン、 ２−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］＝１．３−
   ソアミノプロパン、 ２．３−ビス（ヒドロキシメチル）エチレンジアミン、 から４らばれる特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、　　Ａが式 ％式％ 式中、Ｉｔ、　、　Ｒ，及びに、Ｉｄ水−’ｂＸＣ１−
   ６アルキルまたはＣ８〜、モノもしくはポリヒドロキシ
   アルキルからなる計より４ばれ、条件トシテ、Ｒ，、Ｒ
   ，及びＲｓｉｄｇｉ；になって２個またはそれμ上のヒ
   ドロキシル基を含むものとする、そして Ｘはハライドｌ各イオンである、 のポリヒドロキシ遁、換された一座配位のアミンである
   特許請求の翻り間第２項記載の化合物。 ５、　　Ａが２−メチル−２−アミノ−１，３−プロＡ
   ンソオールである特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６゜　Ａがトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンで
   ある特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ７、　特許請求の範囲第１〜６　ｒｓのｌｎずれかに記
   載の白金−アミン化合物または該化合物の混合物を悪性
   １１劃嘔細Ｉ聾に苦しめられた動物に該細胞の退行を起
   こすために十分な喰で投与することからなる、活性成分
   として治療的に有効量の該白金−アミン化師（吻をよん
   でなる該棟部に苦しめられた動物ｊｌこおける層性・１
   ・■喝の処置に市川な薬剤、嘲成物。