JPS59205349A - チモシンα↓１のための中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 胸腺からの生物学的に重要ガペプチド類の単離は、過去
数年間において広範囲に研究されてきた。

いく種類かのペプチド類は、１゛細胞の成熟においであ
る役′１４１１を演することが示された。チモシンα１
、すなわち、子牛の胸腺から単離されたアミノ末端がア
セチル化された＝Ｖに岐件のオクタコサペプｆＹは、胸
腺依存性（ｔｈｙｍｕｓ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　）　　
リンパ球（Ｔ細胞）の発膏に関して生物学的γ重性を示
すことが報告されている。チモシンα１の単離お↓び特
徴づけは、米国％計第４．０７９．１２７号に開示され
ている。溶液相および固相法によるこのペプチドの合成
は、米国特許第４．１４８．７８８号に開示されている
。異女る合成法を用いるチモシンα、の別の溶液和合或
は、ＢｉｒｒおよびＳｔｏｌｌｅｎｗｇｒｋ、　Ａｎｇ
ｅｗ、　Ｃｈｅｒｍ、Ｉｎｔ、Ｅｄ。

Ｅｎｇｌ、１８．３９４　　（１９７９）に記載されて
いる。

本発明はチモシンα１のための新規な中間体、およびチ
モシンα、の改良された製造方法に関する。この方法は
、溶液相ペプチド合成技術を用いて、いく種類かの保護
された断片前駆体を合成し、次いでこの前駆体を使用し
て、最重要中間体（／ｃｇｙ　ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔ
ｅ）、すなわち、保護されたカルボキシ末端ドコサペプ
チドを製造することを含む。

さらに詳しくは、本発明は、式 ％式％） （） （） ） ） （） 式中、Ｘはベンジルオキシカルボニル壕タハ水素であり
、 　５− Ｂｏｃは　ｔ−ブチルオキシカルボニルであり、そして ｔＢｕは　ｔ−ブチルである、 の化合物に関する。

上ｉ己の式は式 Ｚ−Ｔｌｌｒ　（ｔＢｕ、）　−５ｅｒ　（ｔＢｔｂ）
　−５ｅｒ　（ｔＢｕ）　−Ｇｌｕ　＜０ｔＨｕ）　−
Ｉｔｅ−Ｔｈｒ　（ｔＢｕ）　−Ｔｈｒ　（ｔＢｕ））
−Ｌｙｓ　（Ｂｏｃ）　７Ａｓｐ　（ＵｔＢｕ）−Ｌｅ
ｕ−Ｌｙｓ（Ｈｏｃ）−Ｇｌｕ（（〕ｔＢｕ）　　−Ｌ
ｙｓ　　（Ｂｏｃ）　　−Ｌｙｓ　　（Ｂｏｃ）　　−
Ｇｌｕ　（ＵｔＢｕｌ　−Ｖａｔ−Ｖａｌ−Ｇｌｒｂ　
（ＵｔＢｕ）　−ＧＬｕ（ＵｔＨｕ）　−Ａｌａ−Ｇｌ
ｕ　（ＯｌＢｕ）　−Ａｓｎ−ＵｔＢｗ（■α） 式中、Ｚはペンジルオへ一ジカルボニルでアリ、１Ｊｏ
ｃｌｄｔ−プチルオキシカルホニルで１、そして ｔＢｕは　ｔ−ブチルである、 のブロッキングされたアミノ末端をもつ中間体な＝　６
− らびに式 ｌｌ−Ｔｈ、ｒ　（ｔＢｕ）−５ｅｒ　（ｔＢｕ）−５
ｉｒ　（ｔＢｗ）−Ｇｌｕ　（ＵｔＢｕ）−ＩＩｅ−Ｔ
ｈｒ　（ｔＢｕ）−Ｔｈｒ　（ｔＢｕ）−Ｌｙｓ　０３
ｏｃ）　−Ａｓｐ　（ＯｔＢｒｔ、）　−Ｌｅｕ−Ｌｙ
ｓ　（Ｂｏｃ）−ＧＬｕ　（Ｕｔｌ）ｕ）　−Ｌｙｓ　
（Ｂｏｃ）　−Ｌｙｓ　（Ｂｏｃ）　−Ｇｌｕ　（Ｕｔ
Ｂｕ）　−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ　（ＵｔＢｕ）−Ｇ
ｌｕ（（ＪｔＢｗ）−Ａｌａ−Ｇｌｕ　（ＯｔＢｕ）−
Ａｓｎ−ＯｔＢｌｌ。

（■ｂ） 式中、Ｂｏｃは　ｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
そして ｔＢｕは　ｔ−ブチルである、 の脱ブロッキングされたアミノ末端をもつ対応する化合
物を包含する。

本発明の別の態様は、ｔｅｒｔ−ブチル基を側鎖保獲基
として使用することを含む。これは保繰基を保獲された
前駆体化合物からおだやかに加水分解して所望の目的生
成物にすることを可能とし、これにより、生成物を過度
に分哨しつる液体Ｂ　Ｐ’のよう々非常に・通い咳を用
いる最終の脱保睦の使用が回避される。本発明のさらに
別の態憾は、側鎖保穫されたアセチル化Ｎ末端へキザベ
グチドと保弄されたカルボキシ末端ドコザベプ′チドと
’ＤＭ会（ｃｏｕｐｌ　ｉｎｇ　）反応において醇媒と
してハロケ′ン化炭化水系を使用することである。

しか１７で本発明の方法は、所望のチモシンα。

を従来可能であったよりもＭ〕い収率で製造する重度に
効率のよい手順を提供する。

いく包頌かの保砕されたペプチドＩｉ片（１−■）から
のチモシンα１の合成法は、次の反応式１ａおよび１ｂ
で表わすことがでさる： 断片！を合成するために用いる手順は、次の　　　　Ｚ
−Ａｓｎ−ＯｔＢｕＯｔＢｕ　　　　ＯセＢｕ Ｈ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌ’ｕ−Ａｓｎ−叶Ｂｕ−１０
− 断片Ｉｔ−合成するために用いる手順は、次の反応式３
で表わすことができる： 断片Ｉｌｌを合成するために用いる手順は、次の反応式
４で表わすことができる： 反応式４ 断片■を合成するために用いる手順は、次の反応式５で
表わすことができる： 反応式５ ％式％ 断片Ｖを合成するために用いる手順は、次の反応式６で
表わすことができる： 反応式６ 断片Ｖの合成 −１４− ＋１） （１） （１） Ｚ−Ｔｈｒ−５ｅｒ−５ｅｒ−Ｇｌ：ｕ−１１ｅ−Ｔｈ
ｒ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−ＯＨ断片■を合成するために用い
る手Ｊ胆は、次の反応式７で表わすことができる： 反応式７ 断片■の合成 ヒＢｕＯｅＢｕＯｔＢｕ へｃ−５ａｒ−Ａ！５ｐ−八ｌａ−Ａｌａ−ＶａＬ−Ａ
Ｍｐ−ＯＨ−１６一 本発明によるチモシンα１の製造法は、Ａｃ−８ｅｒ（
ｔＢｕ、）−Ａｓｐ（ＯｌＢｕ）−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖ
ａＬ　−ＡｓｐＣＯｌＢｗ）−（ＤＩ（式中、Ａ、ｃｔ
ｒｌアセチルでありそしてｔａＵはｔ−ブチルである）
を式■ｂの化合物と結合させ、そして得られる保膿され
たチモシンα１をトリフルオロ酢酸で処理して保護基を
味云することからなる。

本発明のさらに別の態様において、式 ％式％ （） （） ） ） 式中。

１７− Ａ、　ｃはアセチルであり＋　　ｔＢｕはｔ−グチルで
あり、セしてＢｏａはｔ−ブチルオキシカルづ？ニルで
ある。

の保膿されたチモシンα１の′＃造汀１１Ａｃ−８ｅτ
（ｔＢｒｂ）−ＡｓｐＣＯｔＢｔｂ）−Ａｌａ−Ａｌａ
−Ｖａｌ−ＡｓｐＣＯｔＢｕ）−ＯＢを式■ｂの化合物
とハロケ・ン化炭化水來浴媒中で普通の結合試薬（ｃｏ
ｕρｌｉｎｇγａａｇｅｎｔ　）の存在下に結合させる
ことによって鐘成される。この反応において不用な軽重
しいノ・口炭化水素に二、クロロホルム、ジクロロメタ
ンおよびこれら２釉類の温媒の混合物である。この結合
反応に従って得られる保穫されたチモシンα１の胃い収
率は、Ｎ木端アセチル−へキサペプチドがジクロロメタ
ン中にほんのわすかしか浴けないという文献（Ｈｉｔｒ
　ａｔ　ａｌ、　、　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、　Ｓｔｒｒｂ
ｃｔｗｅαｎｄ　ＢｉｏｌｏｇｉＣａｌ　Ｆｕｎｃｔｉ
ｏｎ、　Ｐｒｏｃｅｇｄｉｎｇｓ　ｏｆｔｈｅ　５ｉｘ
ｔｈ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｇ７ｒｔｉｄｅ　Ｓｙｍｐ
ｏｓｉｕｍ。

−１８− Ｅｄ、　Ｅ、　　Ｇｒｏｓｓ　　ａｎｄ　Ｊ、Ｍｇｉｇ
ｎｈｏｊ’ｇｒ、ＰｉｅｒｃｅＣｈｅｍｉｃａｌ　　Ｃ
ｏｎｖｐａｎｙ、Ｒｏｃｋｊ’ｏｒｃｌ、ｌ１ｌｉｎｏ
ｉｓ。

１９７９．７）、３９９−４００）の記載を見ると、輪
くべきものである。

反応式１ａおよび■ｂに記載する合成法から理解される
ように１本発明（／Ｃよるチモシンα１の合成に用いる
手１１ｔｕｉは、６梗類の断片（■〜■）の合成を必傅
とする。６神類の断片の合成のアプローチは、それぞれ
反Ｌ［’、、式２〜７に概略的に示されている。断片■
は捷たバール（Ｊ３ｉｒｒ）らにより記載されている（
たとえば、　Ａｎ’ｇｅｗ、　Ｃ）ｂｅｍ、　９１　。

４２２［１９７９］）。

断片■ば、混合無水物＜Ａ４．Ａ、）法を用いて＝１５
℃において庄意して温度を制御しながら、段階的鎖１１
ヤ長により、製造する。反応式２Ｖこ見られるように、
　Ｚ−Ｇ　ｌ　ｕ　（Ｏｔ　ｂｓｂ　）−ＯＲの（イソ
グチルクロロホルメート）とｔノーＡｓｎ−０１ｆＪｒ
Ｌ　との混合無水物結合はＺ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ａ
、５ｎ−ＯｔＢｕを与える。この化合物の接触水系化（
１０係Ｐｄ／Ｃ）ばＮ末端保護基を切り醸し、ぞしてこ
のヅペプチドをＺ−Ａｌａ−ＯＢに混合無水物結合を用
いて結合してＺ−Ａ、ｌ　ａ　−Ｇ　ｌｕ（Ｏｔａｕ　
）−Ａｓ　ｎ−ＯｔＢｒｔを偽る。このへ末端を再び恢
触水素化により脱保誰１〜．そしてこのトリペプチドを
Ｚ−Ｇｌｒｂ（ＯｔＥｖｂ）−ＯＨと結合して保映さ肛
たテトラペプチドＺ−Ｇｌｒｔ、Ｃ０ｔＢｕ）−Ａｌａ
−ＧｌｕＣＯｌ）Ｊｕ）−Ａｓｎ−ＯｔＢｕを倚る。こ
のテトラペプチドを接触水素化により脱保穫して所望の
テトラペプチド（りをイキチる。

断片Ｈの合成は反応式３に示されている。再びすべての
３つの結合反応を混合無水物法により実施する。すなわ
ちＩＪＣｌ　−１１−Ｇ　ｌ　ｕ（（Ｊ　ｔａｕ　）−
ＯＭｇをＺ−Ｖａ　ｌ　−Ｇ　ｌ　ｕ（ＯｔＢｕ　）−
０Ｍ　ｅ　ヘ結合し、これを２５１昨間移触水素化して
中間体を生成泗せた後−Ｈ−Ｖａ、　ｌ　−Ｇ　ｌ　ｕ
　（ＯｔＢｕ　）　−０Ｍ　ｇ　ｉ直ちにＺ−Ｖａｌ−
ＯＢと結合させる（　Ｍ、　Ａ、　）。次いで得られる
保護されたトリペプチドＺ−Ｖａ！−Ｖａｌ−Ｇｌｕ（
ＯｌＢｕ）−ＯＭｇを１〃触水素化して対応するＮ末端
遊〆群ペプチドを生成させ、これをＺ　−Ｇ　ｌ　ｕ　
（Ｏｔ　Ｂｕ　）　−ＯＨと結合させる（Ｍ、Ａ、）。

次いで得られるテトラペプチドをＤＭＦ中でＩＮのＮａ
ＯＨでけん化して断片■を得る。

反応式４に断片■の合成が示さ２１．ている。Ｚ−Ｌｙ
ｓ（Ｂｏｃ　）−０Ｓｕｆ：１ｉ−ＬｙｓＣＢｏｃ、”
）−ＯＨと結合させると、Ｚ−ＬｙｓＣＢｏｃ）−Ｌｙ
　ｓ　（Ｂ　ｏ　ｃ　）−ＯＢがＤＣｆｉＡ塩として得
られる。エーテル中でＨ’、Ｓｏ、を用いて遊離酸に転
化し１次いで接触水素化（５％Ｐ　ｄ　／ＨａＳＯ，）
し１次いでＺ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ　）−０Ｓｗと結合さ
せると一次望の断片■１のＺ−Ｇ　ｌ　ｕ　（０ｔＢｖ
、）−ＬｌｌｓＣＢｏｃ　）−ＬｙｓＣＢｏｃ　）　−
ＯＨが＝２１− 生成する。

反応式５には断片■のνＬ造が示されている。Ｚ−Ｌｅ
ｕ−ＯＨのＺ−Ｌ　ｇ　ｊｂ−０，’；　ｕヘノ転化お
よびＺ−Ａ　ｓ　ｐ　（Ｏｔａｕ　）−ＯＨのＺ−Ａ−
ｓｐ（ＯｔＢｕ　）−０Ｓｕへの転化ｌ−１−ＤＣＣお
よび１１０　Ｓ　Ｕを用いてそれ自体既知の方法で実施
する。

Ｚ−Ｌｇｕ−Ｏ８ｕを１ｌ−Ｌｙ　ｓ　（Ｂ　ｏ　ｃ　
）　−ＯＨと結合させると＋　Ｚ−Ｌ　ｅ　ｕ−Ｌ　ｙ
　ｓ　（Ｂｏｃ）−ｏＨがＤＣＨＡ塩として得られる。

接触−ぺ素化（Ｐｄ／Ｂａ５０４）により遊離アミン末
端に転化すると、ＨＬＬ　ｅ　ｕ、−Ｌｙ　ｓ　（Ｂ　
ｏ　ｃ　）　−ＯＨが生成する。最後に、Ｈ＝Ｌｅｕ−
Ｌｙｔｔ（Ｂｏｃ　）−ＯＨをＺ−Ａｓ　ｐ（０１Ｂｕ
　）−□Ｓｕと結合させると、断片■が生成する。

反応式６は断片■の製造に用いる手順を示す。

Ｚ−Ｌ　７７　ｓ　（ｌｊ　ｏ　ｃ　）−０１１分フェ
ノールでエステル化し−ぞしてアミノ天端をｉ’　ｏ　
ｓ　ＯＥの存在下２２− に接触水素化（１０％Ｐｄ／Ｃ’）ＶＣより脱ブロック
してＨ−Ｌ　ｙ　ｓ　（Ｂ　ｏ　ｃ　）　−〇Ｃ，Ｈ，
・ＴｏｓＯｌｌを形成する。Ｚ−７゛ノｒ、ｒ（ｔＢｕ
）−ＯＢと結合（Ｍ、　Ａ、　）σせた淡、倚られるソ
ベプチドを接触脱ブロックし、そしてＺ−Ｔｈｒ（ｔＢ
ｔｔ）−ＯＢと結合させると、トリペプチドＺ−Ｔ　ｈ
　ｒ（ｔＢｌＬ）−ＴｈｒＣｔＢｕ）−Ｌｖｓ（Ｂｏｃ
）−ｏｃ、ｔｉｌｌが得られる。接月中脱ブロッキング
および２−　Ｉ　ｌ　ｇ−０１１との結合（Ａｆ、、４
．）の曲のザイクル候、得られる保ｄ委されたエステル
を内びアミノ末端において７“ｏｓＯＨの存在下に接触
水素化により脱ブロッキングすると、　Ｈ−１’　ｌ　
ｅ　−Ｔｈγ（ｔ　Ｂｕ　）−Ｚｌ？／　ｓ　（Ｂ　ｏ
　ｃ　’）−ＱＣ６Ｈ，・Ｔｏｓ　−ＯＲがけられる。

Ｚ−Ｇ　ｌ　ｕ　（Ｏｔ　Ｈｑｂ　）−０−ｊｉｆフェ
ノールで普通のな件下にエステル化し、得られるフェニ
ルエステルｆ−−ｍ触脱ブロッキング（Ｐｄ／Ｃ’）Ｍ
ｔ、２−８　ｇ　ｒ　（ｔ　Ｂ　ｕ　）−０１１と結合
（Ａ（、Ａ、）させてヅペプチドＺ−８ｇｒ（ｔＢｕ）
−ＧＬｕ（ＯｔＢｕ　）−ＱＣ６１１，ｆ生成させる。

脱フロンキンクおよびそれぞれＺ−８ｅｒ（ｔＢｌｂ　
）　−０１１およびＺ−ＴｈｒＣｔＢｕ　）−ＯＢとの
混合アルデヒド粘合の追加の２サイクルにより、保獲さ
れたテトラペプチドｚ−ｒｈγ（ｔＢｕ）−８ｅｒ（ｔ
Ｂｕ）−８ｅｒ（ｔＢｕ）−ＧＬｕ（ｏ　ｔ　Ｂｕ　）
−ＱＣ６ｓ１１が得られる。希墳基性過酸化水素でけん
化すると、対応する遊離カルがキシル末端テトラペプチ
ドが得られ、これを上記の側鎖保鰭テトラペプチドエス
テルトシル塩ト混合無水物結合し、そして布壌基性過酸
化水素でけん化すると、所望のオククペプチド断片■が
得られる。

断片■の植成は反応式８に記載ぜれている。Ｚ−Ａｓ７
ｙＣＯ１Ｂｕ）−ＯＢを１１−　Ａ、　ｌ　ａ　−０Ｂ
ｚｌと混合無水物結合すると保穫されたソペプチドが生
成し、これをＴｏｓＯＨの存在下にＰｄ／Ｃで接ＭＩ　
Ｘ　素化することにより脱ブロッキングする。次いでト
シル塩の形の生ずる脱ブロッキングされ九ノペプチドｆ
Ｚ−８ｅｒ（ｔＢｕ）−０Ｓｕに結合して、保譲された
トリペプチドＺ−８ｓデ（ｔＢｕ、’）−ＡｓｐＣＯｌ
Ｂｑｂ）−Ａｌａ−ＯＲを得る。接触水素化による脱ブ
ロッキング後、生スルトリヘフチドを酢酸無水物で処理
して、ブロッキングされたＮ末端アセチルトリペプチド
を生成させる。次いでこのブロッキングされたトリペプ
チドＡｃ−８ｇ　ｒ　（ｔＢｔｂ）−Ａｓ　ｐ（ＯｔＢ
ｕ）−ＡＬａ−ＯＨをＨ−Ａ　ｌ　ａ　−Ｖ　ａ　ｌ　
−Ａ　ｓ　ｐ（Ｏｔ　Ｂ　ｕ　）−０Ｃｐ、Ｈ，・Ｔｏ
　ｓＯＨへ結合ＣＭ、Ａ、）させて、ブロッキングされ
たヘキサペプチドＡｃ−８ｅｒ（ｔＢｕ　）−Ａｓｐ（
ＯｌＢｕ、）　−Ａｌａ−Ａ　ｌ　ａ−Ｖａ　ｌ−Ａ　
ｓ　ｐ　（ＯｔＥｑｂ　１−ＱＣ，Ｈ。

−２５− を生成させ、これを希塩基性過酸化水素でけん化すると
、断片■が得られる。

トリペプチドエステルトシル１Ｈ−ＡＬａ−Ｖａ　１−
Ａｓ　ｐ　（ＯｔＢｕ、　）−〇Ｃ６Ｂ、−ＴｏｓＯＨ
は＋　Ｚ−Ｖａｌ−ＯＲ’ｑＡｓｙｐＣＯ１Ｂｕ）−０
Ｃ６Ｈ１１，ＴｏｓＯＨと反応（Ｍ、Ａ、）させ−生ず
るペプチドｆＰｄ／Ｃで接触水素化することにより脱ブ
ロッキングし、Ｚ−Ａｌａ−ＯＨと結合（Ｍ。

Ａ、）させ、拐び接触水素化すること（（より優られる
。

次の実７＃例１により本発明を説明する。すべての温度
はセ氏である。使用する略号はこの分野においてよく知
られている。

１’　Ｌ　ＣＶｉシリカ）ｒ　／Ｉ／Ｇ板を用いて笑施
し、鳩素−ＴＤＭで展開する。典型的には一２１ηの試
料を１５０μｌの温媒中に浴かし、そして３μｇを１’
　Ｌ　Ｃ板へ通用する。

−２６− 実施例１ 断片■（γ−６−ブチルーＬ−グルタミルーＬ−アラニ
ル−γ−ｔ−）゛チルーＬ−グルタミルーＬ−アスパラ
ギンーｔ−ブチルエステル）の合成（α）Ｎ−ペンツル
オキシカルボニル−γ−ｔ−ブチルーＬ−グルタミルー
Ｌ−アスノにラインーｔ−ブチルエステル １）ＭＦＣ４００＋ａ／）ＩＰのＺ−Ｇ　ｌ　ｕ　（（
ＪｔＢｕ）−ＯＢ　（２］、　２．５　Ｍ　、　０．６
３モル、　］、、０５１ｉ７）’ｉ２１谷の三筒丸底フ
ラスコＶこ入Ｉした。このフラスコは温度計、伏械旧喧
拌阪、崗下漏斗を備え、そして−１５℃のドライアイス
−アセトン浴中に浸ｔズされていた。反応をＮ、の雰囲
気中で実施し。

−１５℃に冷却し、そして予備冷却した（−２０℃）Ｎ
−、Ｉ−ｆ−ルビロリトン（９５，６，９、０，９４５
％ル、　１．５７５渦眩）を加えた。−１５℃において
４分間かきまぜた後１反応混＠を園を一２５°Ｃに冷却
し、予備冷却した（−２０°Ｃ）イソブチルクロロホル
メート（８６，ＯＥ　、　０．６３モル、１．０５当重
）を２分間かけて少しずつ加えた（温度は一１５℃を超
えてはならない）。反応混合物を一２５°Ｃにおいてさ
らに４分間かき捷ぜ、セしてＤＡｉＦ（４４０Ｎ）　／
　ＣＨｔＣ１２（４０ｍ１３　）中ｔＤ　Ｉｉ　−Ａ　
５ｎ−ＯｔＢｕ（１１２，９ｇ、０．６０モル、１描ｉ
ｉ）の予備冷却した（−２０℃）溶液Ｕてできるだ急速
に刀［１え、そのｊ司精１ル度を一１５℃〜−２０℃に
イ住持した。姫加の完了ぢＣ１反応イ詳付物を一１５℃
において３０分間かつ２５℃において２．５１１５１川
かきまぜた。反応扉付′吻紮濾過し、？Ｉ−１過ケーキ
をＤＭＦ’（２Ｘ５０ｍｌ）で玩浄した。炉液を具仝丞
発させ。

、侍られるシロップをＣＨ２Ｃｌ２（２，５１！　）中
に浴かし、１０％Ｎａ１ｔＣＯ３（２Ｘ　４５０　ｍｌ
　）、飽和ＮａＣ１（Ｉ　Ｘ　４００　＋ｎ、ｅ　）、
１０％クエ７ＷＣ３Ｘ４５０　ｍｌ　）、飼料ＮａＣＩ
ＣＩ　Ｘ　４００ｍｌ　）　’ｔ”洗浄した。それを乾
％（ＭＱＳＯ４）Ｌ、濾過〔セライト（ｃｅｌｉｔｓ’
）　〕Ｌ、　煮発乾固すると、シロップが得られ、これ
は放置すると固化した寡融点１３６−１４０℃。イソプ
ロパツール（１，１１）／リグロイン（３１）から結晶
化させると−２６９，９，！ｉ’（８８，６％）の白色
結晶が得られる；一点１４３−１４５°Ｃｉ［α、：ｌ
”−１９，０６°　（Ｃ１゜Ｍ　ｇ　ＯＨ）　ｉ　Ｒｆ
ｏ、　２０　（ＣＨＣ１ｓ　／Ｍｅ　ＯＨ／Ａ　ｃ　Ｏ
Ｈ＋８０／２１０．４　）　；Ｒｆ２，０．８０ＣＣＨ
Ｃ１，／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ＋　８０　／　１０７０．
４　）。

（ｂ）　　γ−ｔ−ブチルーＬ−グルタミルーＬ−アス
ノξラギンーｔ−ブチルエステル １０％Ｐｄ／ＣＣ５，Ｏｇ”）を含有するＭ　ｇ　ＯＨ
（２５０ｍｔ　）中のＺ−Ｇ　ｔ　ｗ　（Ｏｔ　Ｈｕ　
）　−Ａｓｎ−Ｏ１ＢｑｔＣ４０，Ｏｇ、Ｏ，ＯＴ９％
ル）の溶液をパール（Ｐαｒｒ）水素化器内で、理論量
のＢ！が吸収されるまで（かつＨ２のでれ以上の吸収が
観測−２９− されなく′／２．るまで”）：＃元した。反応１１合物
をセライト（ｃｅｌｉｔｇ）　（Ｍｇ５Ｏ，床が一箱一
十ニ存在する）を通してｐ過［−１蒸発乾固した。合計
５９０ｇのＺ−Ｇ　ｌ　ｕ　（Ｏｔ　Ｂｕ　）　−Ａ　
ｓ　ｎ−Ｏｔｆｌｒｂｆ還元し、倚わせた吻質を筏箱物
のｌｖｉ　ｇ　ＯＨの処理により結晶化させた。溶媒を
蒸発させると−３９７，！９（９１，４係）の白色針状
晶が単品で！ｔた；融点１１７−１１９℃；〔α〕甘せ
４．９８°（Ｃ１゜Ａ４ｅ０１１　）　；　Ｒｆ　Ｏ，
２５（Ｃｌ１Ｃｌ、　７Ｍ　ｇＯＨ／ＡｃＯＨ＋８５／
１０１５　）。

（６）　　Ｎ−ペンツルオキシカルがニルーＬ−アラニ
ルーγ−ｔ−ブチル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−アスｉ？ラ
ギンーｔ−ブチルエステル ＤＭＦ　（４００ｍｌ　）　甲（ＤＺ−Ａ　ｌ　ａ　−
０Ｂ（１１８，５Ｊｉ’、０．５３モル、　１．、０５
皇量）の浴液ｆ２　Ｆ＠の三重°丸底フラスコに入れた
。このフラスコは槁度計１代械的攪拌域、幽下―斗を備
え。

−３０− そして−１５℃のドライアイス−アセトン浴中にソ漬さ
北ていた。反応はＮ２の雰囲気中で実施し。

−１５℃に冷却し、予備冷却した（−２０℃）Ｎ−メチ
ルモルホリン（８０，９，９，０，８０モル。

１．５８洒は）′ｆ：ノＪＯえた。−１５℃において４
分間かき１ぜた佐１反応混１」物を一２５℃に冷却し。

予１ｆｆｌ　冷却した（−２０℃）イソブチルクロロホ
ルメー）（７Ｚ５．！７，０．５３モル、１．０５尚罎
）を２分１…にわたり少しすつ加えた（温度は一１５８
Ｃを超えてはならない）。反応混合物を一２５℃におい
てさらに４分１ｆｆｌかきまぜ、ＤＭＦＣ３５Ｑｍ６）
／ＣＨ，Ｃ１，（１ｓ　ｏ　ＩＩ＋／！　）中のＨ−Ｇ
ｌ　ｕ（ＯｔＢｔｔ）−Ａｓｎ−Ｏ１ＢｕＣ１Ｂ９！ｊ
、０．５０６モル）の予備冷却した（−２０°Ｃ）溶液
をできるだけ急速に加え、その間温度を一１５°Ｇ〜−
２０℃に維持した（４分）。添加の完結後１反応群合物
を一１５℃において３０分間かつ２５℃において３時間
かき丑ゼた。反応混曾物を冷却し、濾過ケーキをＤＭＦ
（２Ｘ　５０ｍｌ　）で清浄した。ＰＫｌｉをｎ９蒸発
させ、イ仔られるシロップをＪ−１２０（３，５ｌ　）
中に直ちに注ぎ入れた。この懸浅液を１８時間かき捷ぜ
、生成物をＩＰ堝により巣め−ｆｌ！０　（２Ｘ　５０
０ｍε）で６１浄し、真空乾燥した。合計５７５．６　
、！ｉ’（９８，３係）が２パツチで製造された。Ｅｔ
ＯＩｉ（ａ、ｓｌＬ　Ｈ２０ｃ　５１）から再結晶化す
ると。

５３３．４．９（９１，１％）が得られた；融点１７４
−１７６６Ｃｉ［α］３＋′−３５，４８°　（Ｃ１，
、ＭｅＯＩｉ）ＩＲｆ　０．２５　（ＣＨＧＸｓ　／Ａ
’ｊ　ｅ０１１／Ａ　ｃ　ＯＨ＋　８０　／　２０１５
）。

（ｄ）　　Ｌ−アラニル−γ−６−ブチルーＬ−グルタ
ミルーＬ−アスパラキ゛ンーｔ−ブチルエステル １０５ｂＰｄ／ＣＣ５，ｏｇ　）を包有するル１ｇ０Ｂ
（２０（ｌｎＪ）中のＺ−Ａｌａ−ＧｌｕＣＯｌｌＪｑ
ｔ、）−Ａｓｎ−ＯｌＢｕ（４０，０９，０，０６９モ
ル）の溶り、を、・ぞ−ル水素化器内で一理ｉ扁量のＮ
３が吸収される寸で（かつｆＩ２のそれ匂上の吸収が観
劇され疫くなる′まで）水素化した。反応混合物をセラ
イ）　（ＭａＳＯ，床が一昔上に存在する）を通して沖
過し、蒸発乾固させた。合計５７０．９　ｇのＺ−Ａｌ
　ａ−Ｇ　ｌｖ、（ＯｔＢｓ　）−Ａｓｎ　−０ｔＢｕ
が瀘元され、そして合わせた物質をエーテルとともに砕
いた。肖られた白色同体ｆｖｉ過し、真空乾燥すると＋
　４２７．６ｇ（９７，５妬）が得られたｉ融点１１２
−１１８°Ｃ＋［α］＄−１８９６゜（ｃ　１　、Ｍｇ
０Ｈ）　ｉ　Ｒｆ　Ｏ，１５ＣＣＨＣｌ、　／ＭｅＯＨ
／ＡｃＯＨ＋　８０／２０１５　）。

（ｇ）　　ＡＩ−ペンツルオキシカルボニル−γ−６−
ブチルーＬ−グルタミルーＬ−７ラニルーγ−ｔ−ブチ
ル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−アスパラギン−６−ブチルエ
ステル ３３− ＤＭＦＣ５００ｍノ）中のＺ　　（ｒ　ｌ　１Ｌ（Ｑ　
ｔ　Ｂ　ｕ　）−Ｏｌｉ（２６９，９，＆　、０．８０
モル、１．０４当量）ｋ３１料の三筒丸底に入れた。こ
のフラスコは温度計、ｉ幾械的かさせぜ機１滴下漏斗を
伽え、そして−１５℃のドライアイス−アセトン浴中に
浸漬されていた。反応をｌｖ２の雰囲気中で実施し、−
１５℃に冷却し、予備冷却した（−２０℃）Ｎ−メチル
モルホリン（１２５，９，１，２４モル、１．６当廿）
を加えた。−１５℃に」、−いて４分間がきまぜた後１
反応群合物を一３５°Ｃに冷却し、予備冷却し７’ｔ（
−２０°Ｃ）イソブチルクロロポルメート（１０９，３
，！ｉ’、０．８０モル、１ｏ４尚鮎）を３分［６］に
わたり少しずつ加えた（宮１度は一１５℃を超えてはな
らがい）。反応混合物を芒らに４分１ｉ１１−１５℃に
おいてかきまセ−１−３５℃に冷却し。

ＤｈｌＦ　（７５０ｍＡ　）中のＨ−Ａ　ｌ　ａ　−Ｇ
　ｌ　ｕｃＯｔＪ）ｒｔ、）−Ａｓｎ−ＯｔＢｕＣ３４
１，４！！、Ｏ，’７６８％ル。

　３４− １当量）の予備冷却した（−２０°Ｃ）溶液をできるた
け急速に加え、ｊＣの］用搗度を一１５°Ｃ〜−２０℃
に維持した。添加の完結佐１反ＬｃＴ、　Ｉ’ｈ′−合
物を一１５℃において３０分間そして２５℃において２
．５時間かき筐ぜた。反応混＠物をＨ，Ｏ（９，５１３
）中にレリ）つくり注ぎ人【シ、その間前、速にかき捷
ぜ、そして２時間かき壕せた。この生成物を沢過により
果め−１１，０で洗浄しくＰ液がＣｔ−を含有しなくな
るまで）、真空乾燥した。合計５５８．７　ｇが１４ら
れた。ＣＣ１−１３Ｃから角゛結晶化する（還流を要し
た）と、５２５．５ｇ（８９゜６％）の白色固体が付ら
れた；ｉ訓点２１２−２１４°　Ｉ〔α〕ｆ−１５，８
２°Ｇ（（＋１　、ＤＭＦ）＋Ｒｊ’０．８３（Ｃｌｌ
Ｃｌ、／ＭａＯＨ／Ａ、ｃＯＨ＋　８５／ｉ　ｏ１５　
）。

（ト）　γ−ｔ−ン“チルーＬ−ダルタミルーＬ−アラ
ニル−γ−Ｌ−ブチルーＬ−グルタミルーＬ−７ス、ｅ
ラギンーｌ−ブチルエステル（１）５％Ｐｄ／Ｂα５ｏ
４（３４，１，９）を含有するＭｅＯＨ（１，６ｌ　）
中（７）Ｚ−Ｇｌｖ、（ＯｔＢｌｂ）　−Ａ、ｌ　ａ−
Ｇ　ｌ　ｕ（ＯｔｌＪｒｂ　）−Ａｓｎ−Ｏｌｌ：１ｒ
ｂ（１４７，３，９、０，１９３モル）の懸濁液を、ビ
ブロウミキサー（ＶｉｂｒｏｔｒＩｉｘｅｒ）装置内で
３時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、１
５０罰に蒸発させた。エーテル（１，４ｇ）を加え、生
じた白色１１１１体を濾過し、真空乾燥した。

収量＋　１０３．１　ｇｉ第２収穫物、　１５．ＯＩＩ
（９７，２係〕Ｉ融点１６１−１６４°Ｃｒ［α〕甘せ
２９．５５’Ｃｃ１．ＭｅＯＨ）＋ＲｆＯ，７０（ｎ−
ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｅ　ｔＯＡｃ／Ｈ２（）　＋１　
／　１　／　１　／　１　）　＋　Ａ’　ｆｏ、　２６
（Ｃｌ１Ｃ１，７Ｍｇ０Ｈ／Ａ、ｃＯＨ：８０　／　２
０　／　５　）。

実施例２ 断片ＴＴ（Ｎ−ペンツルオキシカルボニル−γ−ｔ−プ
ｆルーＬ−グルタミルーＬ−パリルーＬ−）ぐ（α）Ｎ
−ペンソルオキシカルデニルーＬ−バリル−γ−６−ブ
チルーＬ−グルタミン酸メチルエステル Ｎ−ペンツルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（ｘ４４ｆ
、ｏ、ｓｓモル、１．２当量）を４００７の新しく蒸留
しｆｃ　Ｔ　ＨＰ’中に溶かし、３１容の丸底フラスコ
内で機械的にかきまぜた。このフラスコは温度計と滴下
漏斗を備え、そして−１５℃のドライアイス−アルコー
ル浴中に浸漬されていた。

−１５℃においてかきまぜながら、Ｎ−メチルモルホリ
ン（５５ｙｄ、０．５８モル、１．２当量）を滴下した
。温度を一１５℃に維持し、イソブチルクロロホルメー
ト（６６，２ｄ、０．５８モル、１．２当　３７− 量）を２分間にわたり滴下した。反応混合物を一１５℃
においてさらに２分間かきまぜ、そして３００ｍｅのＴ
ＨＦおよび１５０＋ｍ！のＤＭＦ中のＬ−グルタミン酸
α−メチルエステルγ−ｔ−プチルエｙ、チル−ＨＣｌ
　（１２０，８１１，０，４８モル）の予備冷却した（
−２０℃）の溶液を、Ｎ−メチルモルホリン（４６ｍＪ
、０．４８モル）の添加と同時に滴下した。温度を一１
５℃以下に維持しながら、添加は６分を要した。反応混
合物を一１５℃において３０分間、２５℃において３時
間かきまぜ、真空蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ　（９
００ｍ１）中に溶かし、１０％ＮａＨＣＯ，（３Ｘ　２
００　ｍｌ　）、１モルのクエン酸（３Ｘ２００ｍｌ）
および飽和ＮαＣ１溶液（ｌｘｇｏｏ７）で洗浄した。

水性洗浄液をＥｔＯＡｃで逆洗浄し、合わせた有機層を
ＭＱＳＯ，で乾燥し、濾過し、約２００　ｍｌに濃縮し
、石油エーテル（１１）を加えた。固体を集め、真　３
８　− 空乾燥し、第２収穫物が母液から得られ、合わせた収穫
物を（１’　Ｃ１４（４００ｔｒｌ　）　／石油エーテ
ル（１，２１）から再結晶化すると、１６８．５Ｆ（７
８％）の白色結晶質生成物が得られた；融点６６．５−
６８°ＣＨＲｆ　Ｏ，７４（ｎ　−ＢｔＬＯＨ／ＡｃＯ
Ｈ／ＥｔＯＡｃ／Ｈ１ＯＨ１／１／１／ｌ　）ＨＲｆｏ
、７３（ＣＨＣｌ、／ＣＨｓＯＨ／ＡｃＯＨ；　８０１
５／１　）；〔α）”　　２　Ｂ−９１＋　（ｃ　Ｉ　
ＨＪ／６０Ｈ）。

（ｂ）　　＃−ペンツルオキ７カルボニルーＬ−バリル
−Ｌ　−／Ｊリルーγ−ｔｅｒｔ−ブチルーＬ−グルタ
ミン酸α−メチルエステル （Ａ）　　Ｎ−ペンツルオキシカルボニル−Ｌ−パリル
ーγ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−グルタミン酸メチルエス
テル（５８，Ｏｆ、１２８．８ミリモル）をＤＡｆＦ／
ＴＨＦ　（５０−／１６　ｏｙ）中に溶かし、５％ｐｄ
／Ｂａ５Ｏ４（１１８ｆ　）を加え、こノ混合物をビブ
ロウミキサー装置内で２．５時間水素化した。反応混合
物をセライトで濾過し、０℃に冷却し、得られたＬ−バ
リル−γ−ｔｅｒｔ−ブチルーＬ−グルタミン酸メチル
エステルの溶液を、下の結合工程において使用するまで
、フリーザー内に入れた。

（Ｂ）　Ａｒ−ペンシルオキシカルボニル−Ｌ−バリン
（３８，８Ｆ　、　１５４．６ミリモル、１．２当量）
を、２１容の三筒丸底フラスコ内の４５−の新しく蒸留
したＴＨＦ中に溶かした。このフラスコは温度計、機緘
的攪拌機および滴下漏斗を備え、そして−１５℃のドラ
イアイス−アルコール浴中に浸漬されていた。−１５℃
においてかきまぜ力から、Ｎ−メチルモルホリン（１７
，３ゴ、１５４．６ミリモル）を加えた。次いでイソブ
チルクロロホルメート（２０，３ｆｎＩ！、、　ｔ　ｓ
　４．６ミリモル）を２分間にわたり滴下した。反応混
合物を一１５℃においてさらに２分間かきまぜ、上から
のＬ−バリル−γ−ｔａｒｔ−ブチルーＬ−グルタミン
酸α−メチルエステル（１２８，８ミリモル）の予備冷
却した（−２０℃）溶液を２７分間にわたり加えた。

反応混合物を一１５℃において３０分間、２５℃におい
て１７時間かきまぜ、真空蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ
、　（６００ｍ１）中に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ（３
×３００ｍ１）、飽和ＮａＣ１（１×３００ｍ／り、１
モルのクエン酸（２Ｘ　３００　ｍｅ　）および飽和Ｎ
ａＣ１（Ｉ　Ｘ　３００ｍ１）で洗浄した。

水相をＣＨＣＬ、で逆洗浄し、合わせた有機層をＭｇ５
Ｏ，で乾燥し、濾過し、真空蒸発させた。生成物をｉ−
プロ・？ノール（４１）から再結晶化するど、４１．６
９（ｓ９％）の白色結晶質生成物が得られた；融点２ｏ
ａ−２０４°０．：ＲｆＯ，４’１（ＣＨＣＬ、／ＣＨ
３０Ｈ／Ａｃ０Ｊ　８０／２１０．４）；Ｒ／　０．７
４　（ＣＨＣＬ３／ＣＨ３０Ｈ／、４ｃＯＨ；　８０１
５／ｌ）；（α］　”Ｄ　　７．４０　’　（ｃ　１　
＋　ＤＭＦ　）。

−４１− （Ｃ）　　Ｌ−バリルー１．−パリ＃−ｒ−ｔｅｒｔ−
ブチル−Ｌ−グルタミン酸α−メチルエステルＮ−ペン
ツルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−γ−
ｔｅｒｔ−ブチルーＬ−グルタミン酸α−メチルエステ
ル（１９，５ｉｉ’、３５．５ミリモル）を２５０ｍ７
！ＯＤＭＦ中に溶かし、５％Ｐｄ／Ｂα、５０４（６ｆ
）を加え、この混合物をビブロウミキサー装置内で３時
間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、５０ｒ
ｎｌのＤＭＦで洗浄し、真空蒸発すると、１４．７Ｆ（
１００％）の白色固体を得たｔ融点１２６−１２７℃；
　Ｒｆｏ、　３５（ＣＨＣｌ、／ＣＨ，ＯＨ／ＡｃＯＨ
；　８０　／　１０　／　５　）Ｈ〔α〕甘せ４１．０
５°（ｃ　１　、　ＣＨ３０Ｈ）。

（ｄ）　　Ｎ−ベンジルオキシカルがニルーγ−６−ブ
チルーＬ−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｌ−パリルーγ−
ｔ−ブチルーＬ−グルタミン酸α−メチルエステル ４２− Ｚ　−Ｇｌｗ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（１４，４ｔ　、４２
．６ミリモル、Ｌ２当量）をＴＨＦ　（１２０ｍ）中に
溶かし、温度計および機械的攪拌機を備えかつ一１５℃
のドライアイス−アルコール浴中に浸漬された１１容の
三筒フラスコへ入れた。Ｎ−メチルモルホリン（４，５
ｍｌ、４２．６ミリモル、１．２当」゛）を−１５℃に
おい１かきまぜながら加え、インズチルクロロホルメー
ト（ａ４−．４２．ｅミリモル、１．２当量）を２分間
にわたり滴下した。反応混合物を一１５℃において２分
間かきまぜ、ＴＨＦ／ＤＡｉ’Ｆ　（１００ｒｎｌ／２
　Ｏｍｌ）中のＢ−Ｖａｔ−Ｖａｔ−Ｇｉｒｔ、（Ｏｔ
Ｂｗ）−０Ｍｔｔ　　（１４，７ｆ　。

３５、５ミリモル）の予備冷却した（０℃）溶液を、温
度を一１５℃に維持しながら、３分間にわたり滴下した
。かきまぜを−１５℃に３０分間、２５℃において１８
時間続けた。反応混合物を蒸発乾固し、白色固体をｉ−
プロパツールとともに砕き、濾過しだ。生成物の第２収
穫物を母液から得た。

生成物の合計量は２３ｒ（ｓｓ％）であっだ；融点２１
０−２１１℃、Ｒｆｏ、　５８　（ＣＨＣｌ、　／ＣＨ
３０Ｈ／Ａｃ０ＨＨ８０／２１０．４　）；　（ｃｌ’
ｌ”−２２，５３°　（ｃｌ、ＤＭｓＯ）。

（ｇ）　　Ｎ−ペンツルオキシカルボニル−γ−ｔ−ブ
チルーＬ−グルタミルーＬ−バリル−Ｌ−パリルーγ−
ｔ−ブチルーＬ−グルタミン酸（ｕ）ＤＭＦ　（５５０
ｍ１Ｖ）中のＺ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｖ、）−Ｖａｌ−Ｖａ
ｌ−Ｇｌｒｔ、（ＯｔＥｌＬ）−０Ｍｔｒ　（４６，５
ｔ。

６３．３ミリモル）ノ溶液をｉ　Ｎｔ７）ＮａＯ−Ｈ（
７９，２ｍｌ　、　７９．２ミリモル、１．２５当量）
で処理し、２５℃において３時間機械的にかきまぜた。

それを水浴中で冷却し、ＩＮのＭＣＩ　（１９０ｍ、（
りを加え、次いで１．２５　／のＨ２Ｏを加えた。この
懸濁液を２５℃において２時間かきまぜ、生成物を濾過
によシ集め、１１のＨ，０で洗浄し、真空乾燥した。収
量４１．９ｆ（９１，８％）。分析用試料をＭｇ０Ｈ／
Ｈ，Ｏから結晶化させた；融点１９３−１９６°Ｃ；〔
α’：ｌ”−５１，６６°　（Ｃ１゜ＭｅＯＨ’）；Ｒ
ｆＯ６３４（ＣＨＣｌ、／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ；８０１
５／１　）。

実施例３ 断片■（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−γ−ｔ−プチ
ルーＬ−グルタミルーＮ　　−ｔ−プチルオキシカルデ
ニルーＬ−リシル−Ｎ　　−ｔ−ブチル（（Ｚ）　　Ｎ
−ペンツルオキシカルがニル−Ｎ　　−ｔａｒｔ−プチ
ルオキシカルデニルーＬ−リシンＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミドエステル Ｚ−Ｌｙｓ（ＢｏＣ）−ＯＨ−ＤＣＨＡ　（４５４ｆ　
ｉＯ，８０８モル）を酢酸エチル／　Ｏ，ｓ　Ｎ　Ｈ，
５０゜（１，５ｉｔ７２ｉｔ）中で、白色固体のすべて
が溶解するまで、機械的にかきまぜた。有機層を集め、
−４５− Ｍに１５０．で乾燥し、漣過し、蒸発させた。生ずる遊
離酸を、温度計、乾燥管と機械的攪拌機を備える３１容
の三筒丸底フラスコへ入れ、０℃において酢酸エチル／
ジオキサン（４００＋＋＋ｉ！／１（１００ｆｎｌ）中
でかきまぜた。Ｎ−ヒドロキシスクシン、イミド（９３
，０ｆ　；　０．８０８モル）およびＤＣＣ（１６６，
６ｆ　ｉ　０．８０８モル）を加え、反応混合物を０℃
において１時間、次いで２５℃において１６時間かきま
ぜた。反応混合物を濾過し、涙液を真空蒸発させた。油
状残留物をｉ−プロパツール（５００ｍ）中に溶かし、
石油エーテル（約７　ｏ　Ｏｍｌ、）を加え、この混合
物を４℃に数時間かきまぜ、次いで濾過して、ａｓｏ、
４ｒ（９℃％）の固体生成物を得た；融点９５−９７℃
；ＲｆＯ，８１（ＣＨＣｌ、／ＣＨ，ＯＨ／ＡｃＯＨ；
　８０１５／１）；［：α〕甘せ１７．７６°　（ｃｌ
、ソオキサン）。

　４６− （ｂ）　　Ｎ　　−ベンジルオキ７カルがニル−Ｎ　　
−ｔ−プチルオキシカルボニルーＬ−リシル−Ｎ　−４
−プチルオキンカルポニルーＬ−リシン ７）ＭＦ（１，５Ｊ）中のＺ　−Ｌｙｅ　（Ｂｏ　ｃ　
）　−０Ｓｕ（２３９ＰＨ０，５モル）の溶液を、機械
的攪拌機および温度計を備える３１容の三筒丸底フラス
コ内で０℃においてかきまぜた。Ｈ−Ｌｙｓ　（Ｂｏ　
ｃ　）−ＯＨ（１２：Ｍ；０．５モル）を加え、次いで
Ｅｔ、Ｎ（’Ｉ　Ｏｄｉ　Ｏ，５モル）を加えた。反応
混合物を０℃において３０分間、次いで２５℃において
１８時間かきまぜ、真空蒸発させた。残留物をＥｔＯＡ
ｃ　（１，５１）中に溶かし、１モルのクエン酸（２Ｘ
５００ｍ／）および飽和ＮａＣ１溶液（５００ｍｌ　）
で洗浄し、ＭＱＳＯ，で乾燥し、濾過し、ソシクロヘキ
シルアミン（１００ｍ１）を加えた。冷たい室内に数時
間静置した後、白色塩を集め、乾録して３ｒ９．５ｙ（
９６４％）；融点１１４〜１１８℃を得た。Ｄ　Ｃ−Ｈ
Ａ塩のＺ　−Ｌｙｓ　（Ｂｏ　ｃ））−Ｌｙｓ　（７３
ｏｃ）−ＯＨ−ＤＣＨＡ　　（２００９Ｈ０，２５モル
）をエーテ＃／　０．５　Ｎ　Ｈ２ＳＯ４（各８００　
ｍｌ＞中で、すべての固体が溶解するまで、かきまぜた
。

エーテル相を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、漣過ｌ〜、
真空蒸発させると油が得られ、これを次の工程に直接使
用Ｌ＊。［α’：ｌ”；−３，０６°　（ｃｌ。

ＡｉｅＯＨ）　；　Ｒ１０，５２、（ＣＨＣ１３／Ｍｅ
ＯＨ／ＡｃＯＨ，；　８（］１５／１　）。

（ｃ）Ｎ’−ｔ−プチルオキシカルデニルーＬ−リシル
−Ｎ　　−ｔ〜ブチルオキシカルがニルーＬ−リシ／ 前の工程からの油状生成物（０２５モル）をＣＨ，ＯＨ
（１，２１）中に溶かし、ビプロεキサー装置内で５％
ｐｄ／Ｂα５Ｏ４（３０７）の存在下に４時間水素化し
た。反応混合物をセライトで濾過し、蒸発乾固すると、
１０２．４Ｍ（８６，４％）の白色固体が得られた；融
点１８９−１９０℃；〔α’：ｌ”＋１８．１９°（ｃ
　１　、ＣＩＩ、　ＯＨ）　ＨＲｔＯ，７３（、ｎ−Ｂ
１ＬＯＨ／ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ／Ｈ，０；■／１／１
／１）。

＜Ａ　　Ｎ−ペンノルオキシカルボニル−γ−ｔ−ブチ
ルーＬ−グルタミン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエ
ステル Ｚ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｘ）−０Ｈ（１６８，５Ｗ　ＨＯ，
５モル）を新らしく蒸留したＴＨＦ　（１１）中に溶か
し、そして乾燥管、機械的攪拌機および温度計を備える
２１容の三筒丸底フラスコ内でＯｏＣにおいてかきまぜ
た。０℃においてかきまぜ力から、Ｈ２Ｓｘ　（６３，
６Ｖ　；　０．５５モル）およびＤＣＣ（１１４ｆ；０
．５５モル）を加えた。反応混合物を０℃において１時
間、次いで２５°Ｃにおいて１８時間かきまぜた。この
時間の終りにおいて、　４９− 反応混合物を濾過し、涙液を蒸発乾固した。白色固体を
ｉ−プロパツールから再結晶化すると、１９５、．９グ
（９０，３％）が得られた；融点１０５−１０６℃、Ｒ
ｆｏ、６６　（ＣＨＣ１３／ＣＨ２０Ｈ／Ａｃ０ＨＨ８
０／ｓ／１）；（α〕甘せ３１．８゜（ｃ　１．８　、
ＥｔＯＨ）。

（ｅ）　　Ｎ−ベンジルオキシカルがニル−１−ｔ−ブ
チル−Ｌ−グルタミル−Ｎ　　−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−Ｌ−リシル−Ｎ　　−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｌ−リシン（２）ＤＭＦ　（４００ｍｌ　）中の
Ｚ−Ｇｌｒｔ（ＯｔＢｕ、）−０、’ｙｒｂ　（９５，
５ｆ　ＨＯ，２２モル；　１．１当量）の溶液を、機械
的攪拌機、温度計および乾燥管を備える２１容の三筒丸
底フラスコ内で００Ｇにおいてかきまぜた。Ｈ−Ｌｙｓ
（Ｂｏｃ）’−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（９６，５５’
　；　０．２モル）を固体としてＥｔ、Ｎ（３０，７ｒ
ｒｄ！　；０．２モル）と−緒に少しずつ加え、−５０
− 反応混合物のｐ／ｒ゛を過剰のＥｔ、Ｈで８に調節した
（　Ｄ、ＭＦ　（２００ｍ１）を（史用してＨ−Ｌｔｔ
ｓ　（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−０１１のすべてを
洗浄した〕。反応混合物を０℃において１時間、２５°
Ｃにおいて１８時間かき甘ぜ、次いで真空蒸発させた。

残留物をＥｔＯＡｃ　（９００＋）ｆ）中に取り、１モ
ルのクエン酸（２Ｘ　４００　ｍｌ　）および飽和Ｎａ
Ｃ１（６００ｍｌ　）で洗浄し、３１ｇＳＯ４で乾燥し
、濾過し、半分の体積に蒸発させた。エーテル（５００
ｍＺ）を加え、冷却後、白色固体を集めると、１３９．
８Ｆ（８８％）が得られた；融点１５０−１５２℃；Ｒ
ｆｏ、　８３　（ＣＨＣｌ、／Ｃ，ＥＩ−、ＯＨ／Ａ　
ｃ　０１１　；　８０　／１０１５　）　、　ＲｆＯ，
４９（ＣＨＣＩ、／ＣＨ３ＯＨ／Ａ　ＣＯＨ；　８０／
　５　／　１　）　；　［α）　”Ｄ　　１３．０６（
ｃ　］　、　Ｃ，Ｉｒ３０１１　）。

実施例４ 断片■（Ｎ−ペンツルオキシカルボニル−β−ｔ−フチ
ルーＬ−７スＡルチル−Ｌ−ロイシル−Ｎ’−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−Ｌ−ＩＪシン）（α）Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミドエステルＺ　−Ｌｅｕ−ＯＨ−ＤＣＨＡ　
（１７Ｂ、６５　ｆ　；　０．４モル）を酢酸エチル１
０．ｓＮ　Ｈ，５ｏ４（ＩＩＩ／１１）中に、白色固体
のすべてが溶解するまで、機械的にかきまぜた。有機層
を集め、０．５＃Ｈ，５Ｏ４（３Ｘ　３００ｍ１）およ
び蒸留水（３×３００ｍ１りで洗浄した。水層を合わせ
、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。得られる遊離酸（１
０６，１ｔ　Ｈ０，４モ／ｌ／）をＣＨ，Ｃ１，（３０
０ｔｎ１．）中に溶かし、温度計、乾燥管および機械的
攪拌機を備える２１容の三筒丸底フラスコに入れた。Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミド（５０，６３ｒ　ｉ　Ｏ，
４４モル）およびＴＨＦ　（１００ｍＪ、）を加え、混
合物をかきまぜた。得られる溶液を冷却（水浴）し、Ｄ
ＣＣ（９０，７ｓ　ｙ　；　０．４４モル）を加え、混
合物を０℃において１時間、次いで２５℃において３５
時間かきまぜた。反応混合物を濾過し、ｐ液を真空蒸発
させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ、　（４５０ｍＪ）中に溶
かし、濾過（セライト）シ、ヘキサンを濁る壕で（１，
１１）加え、混合物を４°Ｃにおいて１２時間貯蔵した
。結晶を濾過し、乾燥すると、１２２．８Ｆ（８４，７
％）の生成物が得られだ；融点１１５−１１７°Ｃ；　
ｃａ〕Ｈ−３２，３５°　（ｃｌ、ソオキサン）。

（ｂ）　　Ｎ−ペンツルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシ
ル−Ｎ　　−ｔ−−ｊ”チルオキシカルがニルーＬ−リ
シン ＤＭ、Ｆ（１，２１）中のＺ　−Ｌｅｒｂ−Ｏ５ｕ、　
（１２２，５１７’、０．３３８モル）の溶液を、機械
的攪拌機と温−５３一 度計を備える３ノ容の三筒丸底フラスコ内で０℃におい
てかきまぜた。Ｈ−Ｌｙｅ（Ｂｏｃ）＝ＯＨ（８３，２
６Ｆ、０．３３８モル）を加え、この溶液を０℃におい
て１５分間かきまぜた。トリエチルアミン（４７，６ｆ
ｎｌ、　０．３３８モル）を加え、この反応混合物を０
℃において３０分間、次いで２５℃において３時間かき
まぜた。追加のトリエチルアミン（２０＋＋Ｊ）を加え
てｐＨを８に維持し、反応混合物をさらに２０時間かき
まぜた。この時間の終シにおいて、ＴＬＣ’は多少の未
反応Ｈ−Ｌ　ｙ　ｇ（Ｂｏａ）−ＯＨを示し、　この反
応混合物をさらに２４時間（ｐＨ８）かきまぜた。この
反応混合物を冷却（０℃）し、氷酢酸（１６０ｍ）で酸
性にし、真空蒸発させた。残留物（油）をＥｔＯＡｃ（
１，５Ｊ　）中に溶かし、１モルのクエン酸（２×６０
０Ｔｎｌ）および１０％Ｎ、αＣ１（２Ｘ７００ｍ１）
で洗浄し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ０４　）　Ｌ、濾過し、真
空製　５４− 縮した。油状残留物を無水エーテル（４１）中に溶かし
、ジシクロヘキシルアミン（Ｔ　Ｏ，？　ｒｎＡ　）を
加え、次いで１１のエーテルを加えた。冷たい室内に７
２時間静置し、白色固体を集め、乾燥すると、２１０．
５ｆ（７０％）；融点１２５〜１２８℃が得られた（分
析用試料を再結晶化すると、融点は１４３〜１４６℃に
増大した）；〔α〕閉−４，１７°　（ｃｌ　、ＭｅＯ
Ｈ）；Ｊ？ｆＯ，３９（ＣＨＣＩ、／ＭｅＯＨ／Ａｃ０
ＨＨ８５／１０１５　）。

遊離酸を次の方法においてこのＤＣＨＡ塩から発生させ
た；Ｚ−Ｌｅｗ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−０Ｈ−ＤＣＨＡ（
２０１，９ｆ’、０．２９１４＃）をＥｔＯＡｃｌｏ、
５＃　Ｈ，５０，（２１／Ｔ　２７ｄｌ中で、すべての
固体が溶解するまで、かきまぜた。有機層を分離し、０
、５　ＮＬ　５Ｏ４（７３０ｍｌ　）で洗浄し、乾燥（
）ｌｒｔ　Ｓ　（）４　）　Ｌ、真空蒸発させた。収量
：１５０．６ｒ（ｔｏｏ％）；〔α〕甘せ３，３８°（
Ｃ１゜ＣＨＣｌ、）；Ｒ１０，６４（ＣＨＣｌ、／、Ｍ
ｅＯＨ／Ａｃ０Ｈ）；　８５／１０１５）。

（Ｃ）Ｌ−ｏイシ／ｌ／　−ＩＶ’−１ｅｒｔ−ブチル
オキシカルボニル−Ｌ−リシン メタノール（２１０ｍ７）中のＺ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｂ
ａＣ）　−□Ｉｆ　（４１，５ｆ、　　０．０８４モル
）の溶液を、ビプロミキサー装置内でｌＯ％ｐｄ／Ｃ（
５゜ｏｒ）の存在下に３８５時間水素化した。沈殿した
生成物１ｒｊ−Ｂ２０（１２０＋＋＋７り　ｔ１７ｉ’
ｓ加−ｊ−ルとＦりｌ＊した。

触媒を濾過（セライ日により除去し、Ｈｌｏで２回洗浄
し、合わせたＰ液をほぼ乾固するまで蒸発させた。残留
物をＭｅＯＨ（２ｘ　）およびＥｔ、０（２×）から再
蒸発させた。固体の生成物を集め、ＥｔｔＯで洗浄し、
乾燥すると、２６．９Ｆの白色固体が得られた。温かい
（−プロＡ７ノールおよびＭｅＵＨ（３５０ｍ）から再
結晶化すると、乾燥後、２４、６　ｆの白色結晶質生成
物（８１，５％）が得られた；融点１４２−１４３℃：
ＲｆＯ，６３（ｎ−Ｂｔｂ０１１／ＡｃＵＨ／ＥｔＯＡ
ｃ／１ｉ２０　；　１　／　１　／　１　／　１　）；
−５７− 〔ａ　：ｌ　”Ｄ　＋２０−７６°（ＣＩ　、　Ｍｅｏ
ｌｌ　）。

（ｄ）　　Ｎ−ベンジルオキシカルがニルβ−１ｅｒｔ
−ブチル−Ｌ−アスパラギン酸Ａ−ヒドロキシスクシン
イミドエステル Ｚ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｖ、ｌ　−０Ｒ−ＤＣＨＡ　（３
？　８　ｆ　；　０゜７５０モル）を、酢酸工ｆル／　
０．　ｓ　ＩｖＥ、５０．　（ａ。

０、／、／１．８７５ｔ）混合物中で０℃におりて、白
色固体のすべてが溶解するまで、かきまぜた。有機層を
来め、氷冷０，５１Ｖ　　Ｈａ　５Ｏ４（１，８７）　
オヨび水（３ｘｘｔ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ３）Ｌ
、、、濾過し、真空蒸発させた。収量：２５２Ｆ　（１
００％）　ＨＲｆｏ、　６３　（ＣＩＩＣＩ、　／Ｍｅ
ＵＨ／ＡｃＵＨ。

８５／Ｉ　０１５）　ＨＣｔｘ　）”、、’−１０，１
０”？（ＣＩ、ビリソン）。得られる遊１１Ｈ１２（２
５２ｒ；０．７５モル）およびＡ−ヒドロキシスクシン
イミド（９４，９５ｆ　ｉ　Ｏ，８２５モル）を、温度
計、乾燥管および機械的攪拌機を備える１２を容の三筒
丸底フラー　５８　− スコに入れ、２５°Ｃ（４ＣおいてＴＪｆＦ（４，２ｔ
Ｉ　　中でかきまぜた。固体のすべてが溶解した後、反
応混合物を冷却（０℃）し、ＤＣＣ（１７０，２ｆ　１
Ｏ８２５モル）とＴＨＦ（０，’１５ｔ）を加え、この
混合物を０℃において１時間、次いで２５℃において５
時間かきまぜた。反応混合物を濾過し、炉液を真空蒸発
させた。残留物をＣＭ、Ｃ１，（２１）中に溶かし、貯
蔵（０℃）した。溶液を濾過し、Ｐ液を真空蒸発させた
。残留物をＣＭ、Ｃ１，（加温）／ヘキサン（ｒｔ／４
ｔ）中に浴かし、貯蔵（０℃）した。生ずる結晶をヘキ
サン／ＣＭ、Ｃ１，（９：ｌ、ｘｔ）およびヘキサン（
ｔｔ）で洗浄し、缶、燥した。収量：２？４Ｆ　　（８
６５・ｈ）；融点１５０−１５１℃；〔α〕！Ｄ′−２
６３６°（Ｃ１、ＤＭＦ）。

（ｇ）Ａ’−ヘンツルオキシカルボニル−β−１ｅｒｔ
−ブチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ロイシル−ＩＶ　　
−ｔｅ？″ｔ−ブチルオキシカルボニル−ＤＭＦ　（１
，１６ｔｔ中のＺ−Ａｓｐ　（ＯｌＢｕ）−０５ｗ（１
１５，６ｆ　；　０．２７５モル）の溶液を、機械的攪
拌器と温度計を備える３を容の三筒丸底フラスコ内で０
℃においてかきまぜた。Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ　（Ｈｏｃ
）　−ＯＢ　（８９，８６ｔ　：　０．２５０モル）を
加え、次いで、Ｅｔ、ＩＶ　（３５，２１ｎＩ！、ｉ　
０．２５モル）を加えた。この反応混合物を０℃におい
て０．５時間、次いで２５℃において１．５時間かきま
ぜた。

追加ノＥｔｓ７ｖ（１７ｍｅ）　ヲ加え（’ｆ）Ｅ　８
　’に維持するため）、反応混合物を２５℃において２
０時間かきまぜた。反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ
（３ｔ）中に溶かし、１モルのクエン酸（３×１７）　
、Ｈ，０（３ｘ　ｌｔ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ　（’
ａ　）し、真空蒸発させた。残留ペーストを無水エーテ
ル（５ｔ）中に溶かし、機械的にかきまぜ、そのＤＣＨ
Ａ　（５３，５ｍｌ　；　０．２６８モル）をゆっくり
加えた。冷たい室内に静置（２０時間）後、白色の塩を
集め、無水エーテル（２ｘｏ、ｓｔ）および石油エーテ
ル（２ｘｏ、５ｔ）で洗浄した。収量：１７７７　（８
４チ）　；融点１７３−１７４°　；［α’：ｌ　”Ｄ
　−１２，ｓ　７°（６１、ＭｅＯＨ）。Ｚ−Ａｓｐ（
ＯｌＢｕ）　−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ　（Ｂｏｃ）　−ＵＥ−
ＤＣＥＡ　　（ＩＨＢ；ｏ、２ａ４モル）を０℃におい
てＥｔＯＡｃｌｏ、５１Ｖ　　Ｈ２ＳＯ，（３，２７！
、／１．１９１＞混合物中で、固体のすべてが鼎けるま
で、かきまぜた。有機層を果め、Ｈ，０（４ｘＩＬ）で
洗浄し、乾燥（Ｍｒｔ　ＳＯ４）　Ｌ　、濾過し、真空
蒸発させた。残留物を石油エーテルとともにすりつぶし
、乾燥した。

収量：１６５．５Ｆ（１００％）；〔α）２ニーｔ１６
°（ＣＩ　％　ＣＨＣｉｓ　）　ＨＲｔ　Ｏ−７３（Ｃ
Ｍ　ＣＩｓ　／Ｍｅ０１１／ＡｃＯＨ；　　８５　／　
１０　／　５　）。

実施例５ −６１− 断片Ｖ　　（Ｚ−Ｔｈｒ　（ｔＢｖ、）　−５ｅｒ　（
ｆ、Ｂｒｔ）　−８ｅｒ（ｔａｕ）−Ｇｌｕ　（ＯｔＢ
ｕ）−ＩＩｅ−Ｔｈｒ　（ｔＢｖ、）−（α）Ｎ−ペン
シルオキシカルボニル−〇　−１，−ブチル−Ｌ−スレ
オニル−Ｎ′−ｔ−プチルオキシカルゴニルーＬ−リシ
ンフェニルエＺ−Ｔｈｒ　（ｔＢｕ）　−ＯＨ（１８０
，３５ｔ、　　５８３ミリモル）を８５０　ｎｒｌのＤ
ＭＦ中に溶解し、−３５℃に冷却した。−３５℃におい
てかき捷ぜながら、Ｎ−メチルモルホリン（６４，２ｍ
Ｚ、５８３ミリモル）を加え、次いでインブチルクロロ
ホルメート　（７６，２ｍ７！、５８３ミリモル）を加
えた。反応混合物を一１５°Ｃにおいて２分間活性化さ
せ、−３０℃に急冷した。８００−のＤＭＦおよびＮ−
メチルモルホリン（２６２，１Ｆ、５３０ミリモル）中
（ＤＢ−Ｌｙｓ　（Ｂｏａ）　−０Ｐｈ−Ｔｏｓ−ＯＨ
（２６−（’ｊ　　２　− ２１ｙ、５３０ミリモル）の予備冷却した（−２５°Ｃ
）の溶液を同時に加えた。反応混合物ｆニー１５℃にお
いて１５分間、２５℃において１時間かきまぜ、真空蒸
発させた。残留物を３４の酢酸エチル中に溶かし、ｌＯ
％Ｎ（ｈｃＵｓ（Ｒ液（３Ｘ１．５７）　　、　Ｍ和Ｎ
ａＣ１＠’ｅ、　　（４Ｘ　　１　　ｔ）　　、　　５
　　％ＫＨ５Ｏ。

／１０％Ｘ、ＳＯ，酎液（３Ｘｉ、５耐）および飽和Ｎ
ａＣ１ｆ＃液で洗浄し、ＩＶａ、５０．で乾燥し、ｒ過
し、真空蒸発させた。残留物をエーテル（ｘｔ）／ヘキ
サン（３ｔ）からあるいは酢酸インゾロビル（Ｘ、５Ｚ
）／ヘキサン（４ｔ）から結晶化させた。

収量：２５８．４２（７９，５％）；画点７２°　；〔
α〕２．。＋１１．８°（Ｃ＝１、Ｃｌ１Ｃ１３）。　
この物情を酢酸イソゾロピル／ヘキサンから結晶化させ
ると、１０６℃の融点が得られた。

（ｂ）７ｖ−ベンジルオキシカルボニル−〇−１−ブチ
ルーＬ−スレオニルー〇−１−ブーｆ−ルーーＩ、−ス
レオニル−Ａ’−ｔ−ブチルオキシカルボニル−、Ｚ、
−ＩＪシンフェニルエステルｌｔのＤＭＦ中に溶けたＺ
−Ｔｈｒ　（ｔｌＪｕ、）　−Ｌｙｓ（ＢＯ，ｃ）　−
０Ｐｈ　　（２５１，６Ｆ、４１０ミリモル）をＴｏｓ
−ＯＥ−Ｂ２０　（７８？、４１０ミリモル）およびｌ
ｏ　％　Ｐ　ｄ　／　Ｃ’の存在下に水素化した。水素
化が完結した後、結晶を沖過した。

Ｚ−Ｔｈｒ　（ｔＢｕ）　−〇Ｂ（１３９，２ｔ、　　
４５０ミリモル）を７００　ｍｅ　ノＤ　Ｍ　Ｆ中１ｇ
、％カじ、−３５°Ｃに冷却した。−３５°Ｃにおいて
かきまぜながら、Ａ−メチルモルホリ：’　（４９，６
ｍ／、　　４５０ミリモル）を加工、次いでイソブチル
クロロホルメート（５８，８ｍｅ、　　４５０ミリモル
）を加えた。この反応混合物を一１５℃において２分間
活性化させた後、−３０℃に急冷した。水メセ化工程か
らの予備冷却したＤ　Ｍ　Ｆ　溶液および八−メチルモ
ルホリン（４５，２ｄ、４１０ミリモル）を同時に加え
た。

反応機汁物を一１５℃に２いて１５分間、２５℃におい
て１時間かきませ、真空蒸発させた。残留物を２ｔの酢
酸エチル中に溶かし、１０係ＩＶａ２ｃｏ、Ｈ液（３Ｘ
１．５ｔ）、飽和ｔＶａＣ１（ｆｌ液（１×ｌｔ）、５
慢ＫＩｉＳＯ，／１０係に、５０．溶液（３×１、５．
４）　、および室料ｎａｃＬ＃ｉｇで洗浄し、ＩＶａ２
Ｓ０４で乾燥し、沖過し、真空蒸発させた。残留物をエ
ーテル（ｌｔ）／ヘキサン（４ｔ）から結晶化させた。

収量：２４０．２ｆ＋７６％）；融点１２４℃；　［：
　ａ　〕”、、”＋２６．４°（ｃ　＝　ｌＸＣＨＣｌ
３）。

（Ｃ）　　Ｎ−ペンツルオキシカルがニルーＬ−インロ
イシルー〇−１−ブチル−Ｌ−スレオニル−〇−ｔ−ブ
チルーＬ−スレオニルーＮ′−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−、Ｚ、　＋　ＩＪシ１　ｌ（７）ＤＭＦ中ノＺ−
Ｔｈｒ　（ｔＢｖｔ）　−Ｔｈｒ　（ｔａｕ）−Ｌｙｓ
　（Ｂｏ、ｃ）　−０Ｐｈ、（３４６，９？、　　４５
０ミリモー　６５− ル）の溶液を、Ｔｏｓ−ＯＲ−Ｂ２０　（８５，６？、
４５０ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃの存在下に水素
化した。水素化が完結した後、触諌を濾過した。

Ｚ−１１ｅ−ＯＨ（１３２，６６ｔ、５００ミリモル）
を７００ｍ１のＤＭＦ中に的かし、−３５℃に冷却した
。−３５℃においてかきまぜながら、Ｒ−メチルモルホ
リン（５５ｗＬｇ、５００ミリモル）を加え、インブチ
ルクロロホルメート　（６５＋ａ／、５００ミリモル）
を加えた。反応混合１吻を一１５℃において５分間活性
化し、−２０’Ｃｉ／ｉ１ｍ急冷した。水素化工程から
の予備冷却した（−２５°Ｃ）　　ＤＭＦｌｉとＡ’−
メチルモルホリン［５０ｍ！、４５０　ミリモル）を同
時に加えた。反応混合物を−１５℃において１５分間、
２５℃において１時１川かきまぜ、真空蒸発させた。残
留物を３ｔの酢酸エチル中にｆｆｌカＩ、、１０％Ｎａ
、ＣＯ，溶液（２Ｘ　１．、５　ｔ）、飽和ＩＶａＣｌ
溶液＜Ｉ　Ｘ　Ｉ　Ａ）　、５　（ｌｂＫＩＩＳｏ、／
−６６− ｔｏＺ人、　、’；　０４ｉ容液（２Ｘ１．５７）およ
びｒｔａ　′ｆＯ／Ｖ　ａｃｔｑ８１ｉで洗浄し、Ｎａ
２５（）、で乾燥し、濾過し、真空蒸発させた。残Ｉ−
物をイ「鼓エナル（，２／、）／エーテル（２ｔ）から
結晶化させた。収ｔ：２９６７（７４，５係）；融点１
５０°Ｃ，Ｃα〕Ｙ＋２４．２°（Ｃ＝１、ＣＨＣｌ、
）。

＜ｄ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−〇−１−１１の
Ｄ　Ｍ　Ｆ中のＺ−Ｇｌｕ（Ｏｔ　Ｂｕ　）−０Ｐｈ　
　（１９８，４（１，４８０ミリモル）の溶液をＴＯ３
−ＯＨ・＋２０　（９１，３（１，４８０ミ’、Ｊ−Ｅ
Ｊｌｚ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｏ）の存在下に水
素化した。水素化が完結した後、触媒を濾過した。

Ｚ−８ｅｒ（ｔａｕ　）−ＯＨ（１４７，７（＋、５０
０ミリモル）を１．５１のＤＭＦ中に溶かし、−２５℃
に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（５５，１ｍｌ、５
００ミリモル）およびイソブチルクロロホルメート（６
５，’３５ｍ１．５００ミリモル）を加え、この反応混
合物を一１５℃において２分間活性化した。水素化工程
からの予備冷却したく一２５℃）溶液とＮ−メチルモル
ホリン（５２゜９ｍｌ、４８０ミリモル）を同時に加え
た。残留物を４１の酢酸エチル中に溶かし、１０％Ｎａ
ｌ−１００３溶液、５％ＫＨ８Ｏ４／１０％に！Ｓσ４
溶液および飽和ＮａＣ１溶液で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、−過し、蒸発させた。残留物をエーテル／ヘキ
サンから再結晶化させた。収量：２３３１！＜８３．５
％〉；融点９７℃；［α］。

＋１６．２°　（Ｃ＝１．ＣＨＣｌ　３　）。

ムＬ １．２１のＤＭＦ中のＺ　−８ｅｒ　（ｔＢｕ　）　−
Ｇｌｕ（Ｏｔ　３ｕ　）−０Ｐｈ　　＜２５６．１（１
，４６０ミリモル〉の溶液を、ＴＯ３’　０Ｈ−＋２０
　＜８７゜５ｏ、４６０ミリモル）および１０％Ｐｄ　
／Ｃ（２５９＞の存在下に水素化した。水素化が完結し
た後、触媒を濾過した。

Ｚ−８ｅｒ（ｔＢｕ　）−ＯＨ（１４５，６！ＩＩ；４
９３ミリモル）を１．４１のＤＭＦ中に溶かし、−２５
℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（５４，３ｍｌ、
４９３ミリモル）とイソブチルクロロ６９− ホルメート（６４，４ｍｌ、４９３ミリモル）をこの溶
液に加え、この混合物を一１５℃において２分間活性化
した。水素化工程からの予備冷却ＤＭＦ溶液とＮ−メチ
／Ｉ／−Ｅルホリン（５０，７ｍｌ、４６０ミリモル）
を同時に加えた。反応混合物を一１５℃において１５分
間、２５℃において１時間かきまぜ、次いで真空蒸発さ
せた。残留物を４１の酢酸エチル中に溶かし、１０％Ｎ
ａ　ＨＣＯ３溶液、５　％　Ｋ　ＨＳ　Ｏ４／　１０　
％　Ｋ　２　Ｓ　Ｏ４溶液、および飽和Ｎａ　Ｃ１溶液
で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた
。残留物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させた。収
量：２６２ｔｒｉ　　（８１，４％）：融点１’３’０
−１３１°　；［α］τ＋２１．６°　（ｃ　＝１．Ｃ
ＨＣｌ　３’）。母液から他の収穫物の２６（１（８％
）が得られた。合計の収量＋　２８８ｇ　＜８９．５％
）。

７０− ブチル−Ｌ−グルタミン酸フェニルエステル１．２１の
Ｄ　Ｍ　Ｆ中のＺ−８ｅｒ（ｔａｕ　）　−８ｅｒ（ｔ
Ｂｕ　）−Ｇｌｕ（Ｏｔ　Ｂｕ　）−０Ｐｈ　　＜　２
７０（１，３８６ミリモル）の溶液を、Ｔ　Ｏ８−Ｏｆ
−１・Ｈａ　Ｏ（７３，４（１，３８６ミリモル）およ
び１０％Ｐｄ　／Ｃ（３０ａ　）の存在下に水素化した
。水素化が完結した後、触媒を濾過した。

Ｚ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ　）−ＯＨ（１１９，４ａ、３Ｂ６
ミリモル）を１．２１のＤＭＦ中に溶かし、−２５℃に
冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（４２，５１，３８６
ミリモル）とイソブチルクロロホルメート（５０，５ｍ
ｌ、３８６ミリモル〉をこの溶液に加え、この混合物を
一１５℃において２分間活性化した。水素化工程からの
予備冷ｉｌｌ　Ｄ　ＭＦＦ溶液Ｎ−メチルモルホリン＜
４２．５ｍｌ、３８６ミリモル）を同時に加えた。反応
混合物を一１５℃において１５分間、２５℃において１
時間かきまぜ、次いで真空蒸発させた。残留物を４１の
酢酸エチル中に溶かし、１０％Ｎａ　ＨＣ○３溶液、５
％ＫＨ８Ｏ４／１０％に＠ＳＯ＋溶液および飽和ＮａＣ
ｌ溶液で抽出し、Ｎａｔｉｏ４で乾燥し、）濾過し、蒸
発させた。残留物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化さ
せた。収量＋２７０゜５ｇ　（８１，８％）；融点１４
４−１４５℃；［α］Ｚｏ＋３７．２°　（０＝　１　
、０ＨＣＩ　３　）。

ρ 母液から１９．６（＋　　＜６％）の他の収穫物が得ら
れた。合計の収量：２９０．Ｉｇ　（８７，７％）。

Ｚ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ　）　−８ｅｒ（ｔａｕ　）　−８
ｅｒ（ｔＢｕ　）−Ｇｌｕ（Ｏｔ　Ｂｕ　）−０Ｐｈ　
　（１２８゜５（１，１５０ミリモル）を８３５ｍ１の
アセトン／１３５１の水中に溶かし、３０％Ｈ２Ｏ１（
１５゜３１．１５０ミリモル〉をかきまぜながら加えた
。

この反応混合物を自動滴定器を用いて２Ｎ　　ＮａＯＨ
の添加によりｐＨ１０，５に調節し、そのｐＨに３時間
維持した。反応溶液を４００ｍ１の水で希釈し、ＩＮ　
　ＨＣＩでｐＨ３に酸性化した。

有機溶液を蒸発させ、結晶質固体を濾過した。それをア
セトン／水からおよび酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
化した。収量＋１０５ｏ　　（８９，５％）；融点７９
−８３℃；［αり＋１７．４゜（ｃ−０，５，Ｍｅ　Ｏ
Ｈ）。

ｈ １１のＤＭＦ中のＺ　−Ｉ　１ｅ−Ｔｈｒ（ｔａｕ　）
　−Ｔｈｒ（ｔｓｕ＞−ＬｙＳ（Ｂｏｃ）−０Ｐｈ　　
（５８゜３５Ｌ６６ミリモル）の溶液を、Ｔｏｓ−ＯＨ
・Ｈ！Ｏ（１２，５’５（１，６６ミリモル）および１
０％Ｐｄ　／Ｃの存在下に水素化した。水素化の完結後
、触媒を濾過した。

Ｚ−Ｔｔｌｒ（ｔ３ｕ　）　−８６！ｒ（ｔａｌｌ　＞
　−！９ｅｒ（ｔＢｕ　）−Ｇｌｕ（Ｏｔ　Ｂｕ　）　
−ＯＨ（５１，５９，６６ミリモル）を１．５１のＤＭ
Ｆ中に溶かし、−１８℃に冷却した。−１８℃において
かきまぜ７３− ながら、Ｎ−メチルモルホリン（７，２７ｍ１．６６ミ
リモル）およびイソブチルクロロホルメート（８，６２
ｍ１．６６ミリモル）をこの溶液に加えた。反応混合物
を一１５℃において２分間活性化し、次いで水素化工程
からの予備冷却（−２０℃）Ｄ　Ｍ　Ｆ溶液およびＮ−
メチルモルホリン（７，２７１，６６ミリモル）を同時
に加えた。この反応混合物を一１５℃において１５分間
、２５℃において１時間かきまぜ、次いでＮａ　ＨＣＯ
３（５０ｇ）を含有するＨｚＯ（１０１＞中に注ぎ入れ
た。

生成物を濾過により集め、ＨｌＯで洗浄し、ＣＨＣｌ　
２　　（３１＞中に再溶解した。ＣＨＣｌ　ｘ相をＨｔ
Ｏおよび飽和Ｎａ　Ｃｌ溶液で抽出し、ＮａｇＳ　Ｏ４
で乾燥し、濃縮した。生成物をヘキサンの添加により沈
澱させた。。収量：９０．２ａ　　（９０％）；融点２
２６−２２８℃；［α］會＋１９゜（ｃ　＝１．ＣＨＣ
ｌ　３）。

７４− （ｔＢｕ　　）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ　　）−１ｊｌｓ（Ｂ
ｏｃ）−０Ｈ（Ｖ） ２５０ｍｌ　　ＴＦＥ／２５ｍ１　　Ｈｚ　Ｏ中のＺ−
Ｔｈｒ（ｔ［３ｕ　　）−３ｅｒ（ｔＢｕ　　）−３ｅ
ｒ（ｔＢｕ　　）−Ｇｌｕ（Ｏｔ　　Ｂｕ　　）　−ｒ
　１ｅ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ　　）　−Ｔｈｒ（ｔＢｕ　　
）−Ｌｙｓ（Ｂｏａ）−０Ｐｈ　　（４８゜４ｇ、３２
：：ｊ／−Ｅ／ｌｚ）ノ溶液を、３０　％　Ｈ２０！＜
　４．　、　１１１１１．４０ミリモル〉で処理した。

この反応混合物を４．ＮＮａＯＨの添加によりｐＨ１ｏ
。

５に！ｉＩ！節し、そのｐＨに２時１１ｆｔ持した。こ
の反応溶液をＩ　Ｎ　　Ｈｔ　Ｓ　Ｏ４の添加によりｐ
Ｈ３に酸性化し、２１のＨｉＯ中に注入した。沈殿をｒ
過し、＋２０で洗浄し、エタノールおよびエーテルとと
もに粉砕した。収量：３９．７ｇ　（８６％）；融点２
１２−２１４℃：［α］’、’＋２６．６゜（ｃ　＝１
．０ＨＣＩ　ｓ　）。

含」虹 （ａ　　）　　Ｚ−Ａｓ　　（Ｏｔ　　Ｂｕ　　）　　
−０ＰｂＺ−Ａｓｐ（Ｏｔ　　Ｂｕ　　）−０１−（（
３２，３０、１００ミリモル）を２５０ｍ１の酢酸アセ
チル中に溶かし、０℃に冷却した。このかきまぜた溶液
に、ピリジン（１２１，１５０ミリモル）、フェノール
（１１，３０，１２０ミリモル）を加え、そしテ５０ｍ
１の酢酸エチル中のＤＣＣ＜２２．７（！　。

１１０ミリモル）の予備冷却溶液を加えた。０℃におい
て２時間かきまぜた。酢酸（２ｍｌ＞を加え、反応混合
物をさらに１０分間かきまぜた。ジシクロヘキシル尿素
をｒ過し、）ｒ液を１０％Ｎａ　ＨＣＯ３溶液、飽和Ｎ
ａ　Ｃ１溶液、５％ＫＨ８Ｏ４／１０％Ｋ　！　Ｓ　Ｏ
４溶液および飽和Ｎ’ａＣ１溶液で洗浄し、ＮａＺＳＯ
ａで乾燥し、ｒ過し、真空蒸発させた。残留物をエーテ
ル／ヘキサンから結晶化（２回）させた。収量；２６．
３０　　（６６％）；融点６４−６５℃：［α］Ｄ　−
３２，７°　（ｃ＝１、ＤＭＦ＞。

（ｂ　　）Ｚ−Ｖａｌ−Ａｓｐ（Ｏｔ　　Ｂｕ　　）−
０Ｐｈ５００１のＤＭＦ中のＺ−Ａｓｐ（Ｏｔ　Ｂｕ　
）　−０Ｐｈ　　（９９，９ｏ　、２５０ミリモル）の
溶液を、Ｔｏｓ−ＯＨ−ＨｉＯ（４７，５５（１，２５
０ミリモル）および１０％Ｐｄ　／Ｃ（２０ｇ）の存在
下に水素化した。水素化の完結後、触媒をｒ過した。

Ｚ−ｖａｔ−ＯＨ（６２，ｓｇ　、２５０ミリモル）を
５００１のＤＭＦ中に溶かし、−２５℃に冷却した。Ｎ
−メチルモルホリン（２７，５ｍｌ、２５０ミリモル）
、イソブチルクロロホルメート（３２，７ｍ１．２５０
ミリモル）をこの溶液に加えた。

水素化工程からの予備冷却ＤＭＦ溶液およびＮ−メチル
モルホリン（２７，５ｉ＋Ｉ、２５０ミリモル）を同時
に加えた。この反応混合物を一１５℃において１５分間
、２５℃において１１４間がきまぜ、＆いｒ４１１７）
０．２５モル（７）Ｎａ　ＨＣＯ３溶液中に注入した。

沈殿をｒ過し、水洗し、乾燥した。

生成物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させた。

収１：　１０２ｏ　　（８２％）：ａａ１３９−１４１
７７− ℃；　［α］。　＋８．４°　（ｃ　＝　１　、　　Ｃ
ＨＣｌ　　３　）。

（ｃ　　）Ｚ−Ａａｌ−Ｖａｌ−Ａｓｐ（Ｏｔ　　８１
１　　＞　　−〇旦Ｊ− ５００ｍｌのＤＭＦ中のＺ−Ｖａｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ
　）−０Ｐｈ　　（９９，７ａ　、２００ミリモル）の
溶液を、ＴＯ８０Ｈ−８２０（３８Ｌ２００ミリモル）
および１０％Ｐｄ　／Ｃ（２０（＋　＞の存在下に水素
化した。水素化の完結後、触媒をｒ過した。

Ｚ−Ａａｌ−ＯＨ（４４，６ａ　、２００ミリモル）を
５００ｍ１のＤＭＦ中に溶かし、−２５℃に冷却した。

Ｎ−メチルモルホリン＜２２．１ｍｌ、２゜Ｏミリモル
ンとイソブチルりロロホルメート（２６、１ｍｌ、２０
０ミリモル）をこの溶液に加えた。

反応混合物を一２０℃において２分間活性化した。

水素化工程からの予備冷却ＤＭＦ溶液とＮ−メチルモル
ホリン（２２，’１ｍｌ、２０Ｃ）：ＩＪ−ＥＪＬ、）
合同時に加えた。反応混合物を一１５℃において１５分
間、２５℃において３０分間かきまぜ、３−７８＝ １の０．２５モルのＮａ　ＨＣＯａ溶液に注入した。

沈殿を）濾過し、水洗し、乾燥させた。生成物を酢酸エ
チルから結晶化させた。収１：１０２．５（］〈９９０
％：融点１５６−１５７℃；［α］。

−１４，，５°　（ｃ＝ｔ、ＣＨＣｌ　２）。

ルエステル Ｚ−Ａｓｐ（Ｏｔ　ＢＬＩ　）　−ＯＨ（１６’ｔ、　
６ｇ。

５０．０ミリモル）を７５０１のＤＭＦ中に溶かし、−
３０℃に冷却した。このかきまぜた溶液に、Ｎ−メチル
モルホリン（５５，１１１１１，５，００ミリモル〉と
イソブチルクロロホルメート（６５，４ｍｌ。

５００ミリモル）を加え、この混合物を一１５℃におい
て２分間活性化した。Ｈ−Ａ　ｌａ　−ＯＢ、ｚｌ・Ｔ
ｏｓ−ＯＨ（１９３，３０，５５０ミリモル）とＮ−メ
チルモルホリン（６０，６ｍｌ、５５０ミリモル）を同
時に加えた。この反応混合物を一１５℃において１５分
間、２５℃において１時間かきまぜ、真空蒸発させ、残
留物を３．５１の酢酸１チル中に取った。有機相を１０
％Ｎａ２ＣＯａ溶液、５％ＫＨ８Ｏ４／１０％Ｋ　２　
Ｓ　Ｏ４溶液および飽和Ｎａ　Ｃｌ溶液で抽出し、Ｎａ
２ＳＯ２で乾燥し、一過し、真空蒸発させた。０℃にお
いて酢酸エチル（０，５１）／ヘキサジ（５１〉から結
晶化させた。収量：２０２．９ｇ　（８３，８％）；融
点５１℃；［α］Ｄ−２６．９°　（Ｇ−１、ＭｅＣ）
Ｈ）。

３００ｎ＋Ｉの酢酸エチル中のＺ−８ｅｐ＜　　ｔＢｕ
　）−０１−１（２９，５ｏ　、ｊｏＯミリモル）の溶
液を０℃に冷却した。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（
１１，５ｇ、１００ミリモル）およびＤＣＣ〈２２．７
（１，１１０ミリモル）を加え、この反応混合物を０℃
において１時間、次？１で２５℃において２０時間かき
まぜた。Ｔｏｓ−ＯＨ−Ｈ２Ｏ＜０．２ｇ）および水（
５１１１１＞の添加により、未反応ＤＣＣを分解した。

２５℃において１時間かきまぜた後、尿素を一過し、）
ｒ液を真空蒸発させた。

Ｚ−Ａｓｐ（Ｏｔ　Ｂｕ　）−Ａｌａ−ＯＢｚｌ（４３
゜６ｇ、９０ミリモル）を１１のＤＭＦ中に溶かし、Ｔ
Ｏ８−ＯＨ”　Ｈ２０（１７，１０，９０ミ’、Ｊモ／
ｌｚ）および１０％Ｐｄ　／Ｃの存在下に水素化した。

水素化の完結後、触媒を一過した。ｒ液を０℃に冷却し
、Ｎ−メチルモルホリン（９，９１１１＋、９０ミリモ
、ル）で中和し、Ｚ−３ｅｒ、（ｔＢｕ　）　−０Ｓｕ
に加えた。Ｎ−メチルモルホリンの他の部分（９゜９１
．９０ミリモル）を加え、この反応混合物を０℃におい
て１時間、次いで２５℃において１８時間かきまぜた。

２−ジエチルアミノ−エチルアミン（２，８３１Ｒ１，
２０ミリモル）を反応混合物に加え、かきまぜを４時間
続けた。この溶液を真空蒸発させ、残留物を０．５Ｎ　
　Ｎａ　ＯＨ（０゜５１）中、に溶かし、エーテル（３
Ｘ０．２＋、）で８１− 抽出した。このアルカリ外相に、０．４１の酢酸エチル
を加え、５％に＋−１８０４／１．０％ＫａＳＯ４溶液
で酸性、化した。酸性層を再び酢酸エチル（２×０．３
１）で抽出した。合わせた有機層を５％Ｋ　ＨＳ　Ｏ４
／　１０％Ｋ　２　Ｓ　Ｏｓ溶液＜ＩＸｏ。

３１〉および飽和Ｎａ　Ｃ１溶液で洗浄し、ＮａｇＳ　
Ｏ４で乾燥し、一過し、真空蒸発した。収量３１　　（
７６，５％）の油。

ラニン 上の工程からの油状生成物Ｚ−８ｅｒ（ｔＢｕ　）−Ａ
ｓｐ（Ｏｔ　Ｂｕ　）−Ａｌａ−ＯＨ（１６，３（＋、
３０ミリモル）を２０（Ｊｌのメタノール中に溶解し、
１０％ｐｄ　／Ｃで水素化・した。触媒を）濾過し、ｒ
液を蒸発乾固した。残留物を１００ｍ１のＤＭＦ中に溶
かし、０℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（，６，６
ｍｌ、６０ミリモル）ならびに酢酸無水物（，４，２５
ｍ１．４５ミリモル）をかきまぜなが８２− ら加えた。この反応混合物を１５分間２５℃においてか
きまぜ、真空蒸発させた。残留物を１ＮＮａ　ＯＨ中に
溶かし、酢酸エチルで抽出した。アルカリ外相にを５％
Ｋ　ＨＳ　Ｏ４／　１０％に２Ｓｏ４溶液で酸性化し、
Ｋ１４３０４で飽和し、酢酸エチルで数回抽出した。合
せた有機層を飽和ＮａＣ１溶液で洗浄し、Ｎａ　２　Ｓ
Ｏ４で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を酢酸イソプロピ
ル／′エーテルから結晶化させた。収１：８．４（＋　
　（６２，７％）；融点１１２°Ｃ；　［α］ｏ−１６
．６°　（Ｃ−５，１ｙｌｅｏｌ−１＞。

（ｇ）　　　Δ−Ｑ、ｒ−、５−ｅｒ（ＬＢ　ｕ）二、
〆％　ｓｐ（、Ｑ」、ＢＵＵ−）−Ａ　ｌ　ミニーＡ、
−ｊ−ａ−二＼１４Ｌ−Δ５ｐ（Ｑ　ｔ、ｒ３−、）−
ｏ、ｐ　ｈ２ＳＯｍｌのＤ　Ｍ　Ｆ中のＺ−Ａｌａ−Ｖ
ａｌ−Ａｓｐ（Ｏｌ、Ｆ３ｕ）−ＯＰｈ（２２，８ｇ、
４．（１ミリモル）の溶液をＴｏｓ−ＯＨ１１２０（７
，６ｇ、４０ミリモル）および１（）％Ｆ）ｄ／Ｃの存
在下に水素化した。水素化が完結した後、触媒を濾過し
た。

Ａｃ−８ｅｒ（ｔＢｕ）−ノ＼５ｐ（ＯＬＢｕ）−Ａｌ
ａ−ＯＨ（１７。

８ｇ、４０ミリモル）を４．００ｍ１のＩ）ＭＰＰＩ３
溶がし、−２（’ｌ　’Ｃに冷去ｎした。−２０℃（こ
おいてがきまぜなから、Ｎ−メチルモルホリン（４，、
４ｍｌ１．１Ｃ）ミリモル）を加え、次いでインブチル
クロロホルホー）（５，２２ｍ１．４０ミリモル）を加
えた。

この反応混合物を約−１８℃において２分間活性化した
。水素化］１程からの予備冷却（−２Ｃ１’Ｃ）ＤＭＦ
溶液とＮ−メチルモルホリン（４，４ｍｌ、４０ミリモ
ル）を同時に加えた。反応混合物を一１５°Ｃにおいて
１５分間、２５℃において３０分間がとまぜ、ＮａＨＣ
Ｏ］（３，（ｉ　ｇ）を含有する２１の水中に注いだ。

沈殿を濾過により集め、水洗し、乾燥した。ｅ、量：３
０．５ｇ（８８，３％）；融点２３３−２３５℃；［α
Ｆ５’−５３、８°（ｃ−１、ＴＦＥ）。

（１＋）　　　、Ａｃ、７Ｓ−ｅｒ（−１Ｂｕ）７−Ａ
　５ｐ（ＯＬ、１３−＋１つ−−Ａｌａ−Ａ　ｊａ−Ｖ
、ａ−１−Ａ、Ｂｐ（−Ｑ−ｊＢｕ）７ＱＨ（＼ＩＩ）
Ａｃ−８ｅｒ（１，Ｂｕ）−Ａｓ＋）（ＯｊＢｕ）−Ａ
ｌａ−Ａｌａ−ＶａＬＡｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＦ’ｌ＋
（３０，２ｇ、３５ミリモル）を１８０ｍ１のＴＦＥお
よび２０＋ｎｌの水中に溶がし１．３（）％Ｈ２Ｏ２（
３，９ｍｌ、３８ミリモル）を加えた。

反応混合物を４．ＮＮａＯＨで＋ｒＨ１０，５に調節・
し、２５℃において２時間がきまぜた。得られる暗かっ
色溶液を２．］ｌの０，０５ＨＨ２ＳＯ４中に注ぎ、生
ずる沈殿を濾過し、水洗し、エタノールから結晶化した
。収量：２１．５ｇ（７８％）：融点２２３−２２４℃
：Ｉαｌ’ｐ”　　４６．　ｌｏ（ｃ＝１、ＴＦＥ）。

実施例−〜ユ チモシンＸ１の合成 （ａ）　　、Ｚ、ｚＣｊ、−ｊｗ（−９％　Ｂ−！！月
−Ｖ　ａ　ｊ７３／　ａｊ７．−（ｊ−１ｕ（Ｃ）ｔ　
Ｂ　ｕ　）、−にｊｕ（ＯＬ旦」１犬−〜土匙ニβ−ｊ
　ＬＩ　Ｃ−ＯＬＩ３−Ｈｌ）−△−≦町（リ−８１８
５− ＤＭＦ（８５（ｈｌ）中のＺ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ、）−
Ｖａｉ〜’ａｔ−Ｇ　１ｕ（ＯＬＢｕ）−０Ｈ（Ｔ　　
Ｉ　　、　　３５．５Ｈ，０，０４９モル）およびＨ−
Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ａｌａ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ａ
ｓｎ−ＯＬＢｕ（Ｔ、３１．５ｇ　Ｏ，（１５モル）の
溶液を０°Ｃに冷却し、ＨＯＢＬ（２２，’７ｇ、（’
１．１４８モル、３当量）を機械的にかきまぜながら加
えた。ＤＣＣ（３５，３Ｒ，（’１．０７４モル、１゜
６５当量）を加え、ｐＨを７．５〜８．０にＮ−メチル
モルホリン（約１５ｍ１）の添加により調節した。

０’Ｃにおいて１時間、次いで２５°Ｃにおいて２３時
間かきまぜた後、それを濾過し、ろ液をＲ２０（８１）
中に注ぎ入れ、さらにかきまぜを１．５時間続けた。

生成物を濾過により集め、Ｒ２０（８１）で洗浄し、乾
燥しＭｅａｌ（（４，Ｘ２５０ｍ１）で洗浄し、真空乾
燥すると、４６．８ｇが得られた。Ｍｅａｌ（から再結
晶化すると、白色固体が得られた。収量：３９．６ｇ（
６０％）；融点２４．４．−２４５°Ｃ１［α１２ｚ−
２０，６５°（ｃｏ、５、ＤＭＳＯ）：Ｒ４０，３５（
Ｃ８６− １−（Ｃ１３／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ：８０１５／１）。

（＋１）　　　ｊ（ニーＧｊｕ（□ｆ、４３．ｕｊ−＼
７−ａ、ｊ−Ｖ　ａ　＋７−Ｑ　Ｉ　Ｌｌ　（（ＪシＢ
　％、Ｇｌｕ（ΩＥＢ、ｕ、、）−Ａｊ町、Ｇ　ｊｕ、
（Ｑ−ｔ　Ｆｉ　５Ｑ−へ５ｒ＋二〇、ｔ　Ｂ　１１１
０％Ｐｄ／　ＢａＳ　Ｏ４（１５、（’ｌ　ｇ）を含有
するＤＭＦ（６５０ｍｌ）中のＺ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）
−Ｖａｔ−ＶａＬＧｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｃｉｌｕ（Ｏｔ
Ｂｕ）−Ａｌａ−Ｇｌｕ（ＯｌＢｕ）−Ａｓｎ−ＯｔＢ
ｕ（４，２，６ｇ、３２．０ミリモル）の溶液を、ビブ
ロミキサー装置内で３時間水素化した。

この反応混合物をセライ）床を通して濾過し、このセラ
イト床をＤＭＦ（５Ｘ２５０ｍ１）で洗浄した。

合わせた？７５液を６　ｆ’）　（’＋　ｍｌに蒸発さ
せ、ＤＭＳＯ（３００ｍｌ）を加えた。得られた溶液を
合成の次の工程に使用した。一部分を蒸発乾固し、Ｍ　
ｅ　ＯＴ−１中に取り、Ｅｔ２０で沈殿させた。得られ
たゲルを濾過し、Ｅｔ２ｏで洗浄し、真空乾燥した；融
点２４６−２４．９℃（分解）：［α１２９５−１８．
７８°（ｃ　１、ＤＭＦ）；Ｊ　０．７８（ｎ−ＢｕＯ
Ｈ／ＡｃＯＨ／Ｐｙｒ／Ｈ２０；１／１／１／１　）。

（Ｃ）　　ン：−ｑ４ｕ（０↓Ｂ　ｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏ
−ｃ、）−−−１−ｙｓ（Ｂｏｃ、）二浄呵ｐ倶むム■
畦ハ慣ヒΩ旬■頃」−吐融山匝（Ｂ　訂−Ａ１３　：立
−ｕ、（−０，ｊ、Ｔ３ｕ）−ＡＳｎ−０＋、　Ｂ」１
（ｒ）からのＩ（−Ｇｌｕ（ＯＬＢｕ）−Ｖａｌ−Ｖａ
ｌ−Ｇｌｕ（ＯｆＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ａｌａ
−Ｇｌｕ（Ｏｆ：Ｂｕ）−Ａｓｎ−０１Ｆ３　ｕ　（約
３２ミリモル）のＤＭＦ／ＤＭＳＯ含有溶液を、Ｚ−Ｃ
ｉｌｕ（○１．Ｂｕ）−Ｌｙｓ−（Ｂｏｃ）−］−、ｙ
ｓ（Ｂｏｃ）−０１−］（Ｔ１１．３６．８ｇ、４６ミ
リモル、１．４４当量）お上［７８ＯＢＬ（１４，７Ｆ
？、９６ミリモル、３当量）と−緒にし、この溶液を０
℃に冷却した。

ＤＣＣ（１０，９＋？、５２ミリモル、１．６５当量）
を冷たい機械的にがきまぜた反応混合物に加え、＋１１
−１を７．５−８．０にＮ−メチルホリン（２１ｍｌ）
の添加により推持した。０℃において２時間、次いで２
５°Ｃにおいて２１時間がきまぜた。得られるゼラチン
様反応混合物をＩ−１２０（９、（目）中に注ぎ入れ、
４時間がきまぜた。生成物をか過により集め、Ｈ２Ｏ（
８Ｘ　５００ｍ１）で洗浄し、乾燥し、ｌＶりｅＯＨで
洗浄し、遠心下に２相に分離させた。ジシクロヘキシル
尿素を除去した後、生成物を合わせ、真空乾燥すると４
．５．２２ｇ（７１，，５％）が得られた；融点３１２
℃（分解）；［α］’、、’−１８，２０°（Ｃ１、Ｄ
　Ｎ４　Ｓ　Ｏ）：　ｒ　αｌ　２ｏ　　１３．２７°
（ｃ　１、ＴＦＥ）；Ｊ　　Ｃ１８］（ｎ−ＢｕＯＨ／
ＡｃＯＨ／Ｐｙｒ／ｌ−１２０：Ｊ　　５／３／１　　
ｏ／１　２　　）；　Ｒ子　０．５２（ＣＨＣ１３／Ｍ
ｅＯＨ／ＡｃＯＨ；８５／　」０１５）。

（ｄ）　　Ｊ（，７Ｇ−！−ｕ（−０ｔＢｕ）−ｊ、ｙ
ｓ（Ｂｏａ　−Ｌ　ｓ　Ｂｏａ　−Ｇｌｕ（（）ｊβリ
−２＼／−ａ　ｊ　Ｖ−ａ　Ｉ　、ＩＧ　ｌ　ｔ、＋（
ＱＩ１３−Ｊ　−Ｇ　Ｉ　ｕ（ＯＬ−１３ｐＪ−Ａｊａ
−Ｇ　崩や、１．Ｂｕ）−７％、５ｎ−ＯｔＢｕ１０％
Ｐｃｌ／Ｂａ５Ｏ，（１５ｇ）を含有するＴＦＥ（１，
１１）中のＺ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）
−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｔ−Ｖ
ａｔ−Ｇｌｕ（ＯＬＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ａｌ
ａ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ａｓｎ−ＯｔＢｕ（４５゜Ｏ
ｇ、２３ミリモル）の溶液をビブロミキサー装置内で３
時間水素化した。この反応混合物をセライトで濾過し、
ＴＦＥ（３Ｘ１００釦１）で洗浄した。

合わせた濾過を蒸発乾固させ、合成の次の工程において
使用するためＤＭＦ／ＤＭＳＯ（１３００ｔ。

１／、６５０ｍ１）中に取った。残留物の一部分をＴＦ
８９− Ｅ　−１−１２０から沈殿させ、濾過し、真空乾燥させ
た；融点３２６−３２７℃：ｒｆｆ１２，５−１７，６
５°Ｃ（Ｃ１、ＤＭＳＯ）：ＲＪ、０．７３（ｎ−Ｂｕ
ＯＨ／Ａｃ０１（／　Ｅ　Ｌ　ＯＡ　ｃ／　ｌ−１２０
：　１／　］　／　１　／　：ｌ　）。

（ｅ）　　　、７．、ｘ、へ５ｐ（Ｑ、ｔ　Ｂ−ｕ、）
−７，Ｊ＝ｅｕ−Ｌｙｓ（Ｂｏ、ｃ１７Ｇ　Ｉｌ＋（−
Ｑ旧り上Ｌ４ｓ、（，３＜２ｃ、）　７しｙｓ（Ｂ　０
ｃＪ−１，Ｇ」且（０−１罰に一’Ｊ４し’Ｖ−！！、
、ｌ仄ケ躾Ω−！、−Ｂ−１１）−、ｑ−ｊｕ（Ｑ−ｔ
　Ｂ、＋４−Δ−１ａｙＧｊｕ　（、Ｑ十Ｂ、す）二へ
ｓｎ：０ｊＢｐ工程（ｄ）からのＨ−Ｇｌｕ（Ｏｆ：Ｂ
ｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｕ（
ＯｌＢｕ）−＼’ａｌ−ＶａｌＧ　１ｕ（ＯｔＢｕ）−
Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ａｌａ−Ｇｌｕ（ＯｌＢｕ）−Ａ
ｓｎ−Ｏｆ、Ｂｕ（約２３ミリモル）のＤＭＦ／ＤＭＳ
Ｏ含有溶液をＺ−Ａｓｐ（○１．Ｂｕ）−Ｌｅｕ−Ｌｙ
ｓ（Ｂｏｃ）−０Ｈ（Ｉ　＼７，１８゜６ｇ、２８．０
ミリモル、２．１当量、）および１］０Ｂｔ（１０，６
２ｇ、　　６９．０ミリモル、３，０当量）と−緒にし
、この溶液な０℃に冷却し、ＤＣＣ（７，８ガ、３８．
０ミリモル、１．６５当量）をこの冷反応混合物に機械
的攪拌下に加え、そしてＮ−メチルモルホリン（４９１
７ｍｌ）の添加によりＤＩ−（を９０− ７．５〜８．０に維持した。ｔ’＋　”Ｃにおいて１時
間、次いで２５°Ｃにおいて２３時間がきまぜた。得ら
れた反応混合物をＩ−（２Ｃ）（１０１）中に注ぎ入れ
、１゜５時間かきまぜた。生成物を濾過により集め、１
−（２０（５１）で洗浄し、乾燥し、ＭｅＯＨで洗浄し
、遠心下に２層に分離させた。ジシクロヘキシル尿素を
除去した後、生成物をプールし、真空乾燥すると、４４
．５６ｇ（７７，９％）が得られた；融点。

３３　ｒｌ　’Ｃ；（α坩１１．５６°（ｃ　１、Ｔ　
Ｆ　Ｅ　）；　ＲｆＯ，１６（ＣＨＣ１３／ＭｅＯＨ／
ＡｃＯＨ，’８０１５／１）：Ｒ−ｐ　００３６（ＣＨ
ＣＩ３／ＭｅＯＩ−１／ＴＦＥ／ＡｃＯＨ：８５／１０
／２．５／１）。

ｍ　　−Ｈ−Ａｓｎ（ＯＬＢ、ｕ）−ニーＬ−ｅｔｃ−
Ｊ、ｙｓ（−１３ｏｃｌ−Ｇｌｉ−Ｏｊ、）’３【＋）
ｊ、ｙｓ、（ＩλｏｃＪ−１，、ｙｚ（Ｂｏｃ→−（ｉ
　ｌ　＜４Ω」ＪＢ−ｕＬ１１ｐ５％Ｐ　ｄ／　ＢａＳ
　Ｏ４（１１、８Ｆｉ）を含有するＴＦＥ（７２（１ｍ
ｌ＞中Ｚ−Ａｓｐ（ＯＬＢｕ）−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｂｏ
ｃ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ
（Ｂｏｃ）−Ｇｌｕ（ＯｆＢｕ）−Ｖａｌ−＼７ａｌ−
Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯＬＢｕ）−Ａｌａ−Ｇ
ｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ａｓｎ−ＯｔＢｕ（３５，３６ｇ、
　１４゜２２ミリモル）の溶液を、ビブロミキサー装置
内で４時間水素化した。この反応混合物をセライトで濾
過し、はぼ乾固するまで蒸発させ、Ｈ２Ｏ（２１）で沈
殿させた。生成物を濾過により集め、真空乾燥させた。

収量；３２．７４Ｒ（９５，１％）；融点３２０°ｃａ
ｒα庁−６，５４°（ｃ　１、ＴＦＥ）；Ｒ（０，４２
（ＣＩ−１ｃＩ３／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ’、８５／１０
１５）。

（ｇ）　　　−Ｚ７Ｔｈ４（、Ｂｕ）−８ｅｒ−（ｔ−
ＢｔＢ、）−７，Ｓ　ｅｒ、、（−ｔＢｕ、）−ｊＧ上
」℃σＹ旦ｕ）＝−Ｉ　Ｌｅ二Ｔ市ｒ（ｊ　ＢＪ　−７
”　ｊ３ｒ　（１Ｂ　４ｔ、ｌ−、、Ｌ−、Ｂ　Ｑ、ｐ
）７ＡｓｎＬαを旦Ｂ）、−１ｅ−ｕニーＬｙ、５−（
Ｊ３．ｑｃｌ、、Ｇ、、−！妊Ｕ↓−１片込５ｎ−ＯＬ
Ｂｕ Ｚ−Ｔｈｒ（ｔ、Ｂｕ）−８ｅｒ（ｔＢｕ）−３ｅｒ（
ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯＬＢｕ）−Ｉ　１ｅ−Ｔｈｒ（ｔ
Ｂｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（
Ｖ、５．７．１ｇ、４ミ’ｊ＋ニル＃Ｊ：びＨＯＢｔ（
１，０８ｇ、８ミリモル）を、１５０ｍ１のＣＩ−Ｉ　
ＣＩ　、　Ｉ４１の）（−Ａｓｐ（Ｏｌ、Ｂｕ）−Ｌｅ
ｕ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｕ（ＯＬＢｕ）−Ｌｙｓ（
ＢｏｃｌＬｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−＼７
ａｌ−ＶａＬＧ　１ｕ（Ｏｔ、　Ｂｕ）−Ｇ　１ｕ（Ｏ
１，Ｂｕ）−Ａ　１ａ−Ｇ　ｌｕ（（］Ｂｕ）−Ａｓｎ
−ＯｔＢｕ　・３Ｈ２０（４，，８！？、２ミリモルの
溶液に加えた。この混合物を２５℃において約１時間か
きまぜ、５℃に冷却上次いで５（１＋ｎｌのＣＨＣｌ、
中に溶けたＤＣＣ（１，０３ｇ、５ミリモル）を加えた
。５℃において３０分間、次いで２５℃においてさらに
７０時間かきまぜた。ゼラチン様反応混合物をヘキサン
中に注いだ。生ずる沈殿を濾過し、５％Ｎａ）ＩｃＯ３
溶液およびＩ−１２０で洗浄し、熱エタノールおよびメ
タノールとともに粉砕し、真空乾燥した。収量：６．９
ｇ（９１，５％）；融点２８０℃（分解）；［α１２’
−６，８°（ｃ＝（１，５、ＴＦＥ）。

（ｈ）　　　、Ａ、、ｃ−Ｓ−１ｃｍ（ｌＩ３．ｏつ−
ＩＡｓｐ（Ｑ−ｊＢｑ）−ノｌ−１−ａ、−Ａ　ｌ　ａ
二、＼１ａＬ−Δ一旦ｐ（ＱＪ−Ｂｕ）−二でｒｉＨ−
ｒ（−Ｌ　Ｂ　ｕ）、−Ｓ　ｅｒｌ−ＬＢ　ｕ）−Ｓ−
＜Ｂｒ１ｙしＩ　ｕ　）　−Ｇ−，１−ｕ（−σし上１
　＜３　）−、−ｒ−、−、！、？−ヨ］ｊ３　ｒ　（
、Ｉ　Ｊ３　ｕ　）−工１＋ｒ、（ｊｊ３９３− −【！−）−１ａ’ｓズ一旦ｏＪ−Ａｓ１ｄいＯ−（」
３ａジ〕二二１□ｅｕ　ｌ、ｙＪ−９ｏｃ’）−二３０
ｍ１のＴＦＥ中のＺ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−３ｅｒ（ＬＢ
ｕ）−３ｅｒ（ＬＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｌＢｕ）−Ｔ　１
ｅ−Ｔｈｒ（ｔ、Ｂｕ）−Ｔｈｒ（ＬＢｕ）−Ｌｙｓ（
Ｂｏｃ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｂ。

ｃ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ
（Ｂｏｃ）−Ｇｌｕ（Ｏｔ　Ｂ　ｕ　）−＼’ａｌ−Ｖ
ａｔ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ａｌ
ａ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ａｓｎ−ＯｔＢｕ（１、２ｇ
、＋）、３２ミリモル）の溶液を、（０％Ｐｄ／Ｃの存
在下に水素化した。反応混合物をシカライト（ｄｉｃａ
ｌ　１ｃｅ）で２濾過し、真空蒸発させた。残留物を約
５０ｍｌのＣＩ−Ｉ　ＣＩ　、中に取り、Ａｃ−３ｅｒ
（ＬＢｕ）−Ａｓｎ（ＯｔＢｕ）−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖ
ａｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−０Ｈ（０，５１？、（）。

６４ミリモル、ＨＯＢｔ（１７３ｍｇ、１．２８ミリモ
ル）を加えた。この混合物を２５℃で約１時間かきまぜ
た後、ＤＣＣ（１５８畦、０．７７ミリモル）を加えた
。がきまぜを２５℃で２４時間続け９４− た後、ゼラチン様反応混合物をヘキサン中に注いた。生
ずる沈殿を濾過上５％ＮａＨＣＯ３溶液およびｌ−１２
０で洗浄し、熱エタノールおよびメタノールとともに粉
砕し、真空乾燥した。数置：１．２＋？（８５％）；融
点的３００　’Ｃ０別の実験において、３０ｍ１の′ｌ
″ＦＥ中のＺ　−Ｔ　Ｉ＋ｒ（ｔＢｕ）−３ｅｒ（ｔＢ
ｕ）−８ｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−１１ｅ
−Ｔｈｒ（ｔ、Ｂｕ）−Ｔｂｒ（ｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂ
ｏｃ）−Ａｓｐ（０１、Ｂｕ）−Ｌｅｕ−Ｌｙ　ｓ（Ｂ
ｏｃ）−Ｇ　１ｕ（Ｏｔ　Ｂｕ）−Ｌｙｓ（丁３０Ｃ）
−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−’ａｌ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｕ（ＯｆＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｌＢｕ）−Ａｌ
ａ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ａｓｎ−ＯｔＢｕ（１，８８
１？０．５ミリモル）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃの存在下
に水素化した。反応混合物をシカライトで濾過し、蒸発
乾固させた。残留物を酢酸エチル−エーテルの混合物と
ともに粉砕し、真空乾燥した。収量：（８８％）；［α
Ｐｏ　　１０’（ｃ＝０　、５、Ｔ　Ｆ　Ｅ　）。

（ｉ）　　　Ａｖ−３ｅｒ−Ａｓｐ−Ａ、ｊａ−Ａｊａ
７−■埴−八３ｐｚＴｊ＋ｒこｆ未９ｖユＳｅｒ　７．
、（ｉ、、ｌ　ｕ−，１，）　ｅ、−’Ｉ”　ｊｒ、７
　’ｊｊ、ｒ　−１＝７３７−八Ｓｐ　−７，、−ｃ−
ｕ　）−Ｊ、、ｙｓニー（ｊ　ｊ　ｕ、Ｈ，ｌ−、ｙ　
ｓ、７．、、Ｌ、、ｙＳ−Ｃｉ　ｊｐ、ｚｋす１ハ’　
ａ　ｌ　二にｊ１ｊ）−（ｊｊ　ｕ、−Ａｌａ−−にｌ
ｕ−Ａｓｎ　−０１−１（チモシンαｌ）脱保護のため
、Ａｃ−８ｅｒ（目−３ｔ１）−Ａｓｐ（０口３ｕ）−
Ａ　Ｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｓ＋＋（０口３　ｕ　）
−Ｔ　ｂｒ（Ｌ　ｌうｕ）−８ｅｒ（ｔＢｕ）−５ｅｒ
（Ｌ　Ｂｕ）−Ｇ　１ｕ（Ｏ１，Ｂ　ｕ）−１１ｅ−Ｔ
ｂｒ（１，Ｂ１１）司”ｌ＋ｒ（ｔＢｕ）−１、ｙｓ（
Ｂｏｃ）−Ａｓｐ（０口３ｕ）ｌ−ｅｕ−Ｌｙｓ（Ｂｏ
ｃ）−Ｇｌｕ（ＯｌＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｌ’ｙ
ｓ（Ｂｏｃ）−Ｃ；１ｕ（０口３Ｌ＋）−＼’ａｌ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（０１、Ｂｕ）−Ａ
ｌａ−（Ｅｌｕ（０口３ｕ）−Ａｓｎ−Ｏｔ、Ｂｕ＜　
５．９Ｒ１１，３４ミリモル）を、１２０　ｍｌ　Ｔ　
ｌ’　Ａと１２（１＋ｎｌ　ＣＨ３Ｃｌ２との清１合物
に溶解さぜ、Ｎ２のもとに２５°Ｃにおいて２．５時間
貯蔵した。反応混合物をニーチル（２１）中に注ぎ、生
ずる沈殿を濾過し、エーテルでよく洗浄した。空気乾燥
したフィルターケーキを０．２Ｎ酢酸（３（１０ｍｌ）
中に溶かし、？濾過し、ＳＰ−セ７アテ゛ツクス（Ｓｃ
ｌ）ｈａｄｅｘ）Ｃ−２５カラム（２、５Ｘ　１１’、
）　Ｃｌ１ｌ）（前もって０．２Ｎｉ’ｉ＋酸で平衡化
された）へ適用した。溶離はまず（’ｌ　、　２　Ｎ酢
酸でＬＪ　Ｖ　（２０７ｎｕｎ）監視下に、すべての陽
性に帯電していない不純物のすべてが除去されるまで、
実施した。次いでカラムを８２０で洗浄した後、チモシ
ンα１を（）、１モルの酢酸アンモニウム（＋）Ｉ−（
７）で溶離した。チモシンα１含有分画をプールし、凍
結乾燥して３．８＋？を得た。

部分的に精製されたチモシンらの１．０ｇの部分をＮ２
０（３０ｍ１）中に取った。ｐＨを６．５に調節した（
３％Ｎ　Ｈ、ＯＨ）。この溶液を０．４５μのミリボア
（Ｍ　ｉ　ｌ　ｌ　１ｐｏｒｅ＞フィルターで？濾過し
、０ＤＳ−３ｖグナム（ＭａＲｎｕｍ）Ｍ　２　（ｌ　
ＨＰ　Ｌ　Ｃ−カラム（２Ｘ５０ｃｍＭ前もって０．０
２モルの酢酸アンモニウム緩衝液（、ｐＨ４、７５）で
平衡化させた）上へ適用した。このカラムを同−緩衝液
で８ｍ１／分の流速で１時間洗浄した。チモシンの溶離
は、アセ）ニトリル１０．ｆ）２モルの酢酸アンモニウ
ム、　ｌ−１４，７５（１３／８７、Ｖ／Ｖ）ｔ’同し
流速テｔＪＶ（２１２〜２１６ｎ＋ｎ）監視下にフィン
クラティカリ−（ｉｓｏｋｒａｔｉｃａｌ　ｌｙ）に実
施した。最初の２時間の溶離液（９６０ｍ１）を廃棄し
、次いで８ｍｌの分画を３９７一 時間にわたって集めた。代表的な分画のアリコートを、
逆相カラム（Ｃ，８）の分析用ＨＰ　Ｉ−Ｃに、系ニア
セトニトリル１０，０２５％トリフルオロ酢酸（１８，
５／８１．５、Ｖ’／Ｖ）ｌ：Ｊ−＋イテカｌｔだ。適
当な分画をプールし、部分的に蒸発させ、凍結乾燥に、
希ＮＨ，ＯＨからの反復凍結乾燥後、３２０ｔａｇの高
度に純粋なチモシンα１を得た。アミノ酸分析：（６Ｍ
　）ＩＣＩ、　　１１（１’　、２４および７２１＋）
Ｌｙｓ　４．０２；Ａｓｐ　４．００；Ｔｌ＋ｒ　３．
０７；５ｅｒ３．００．ＧＩＬ＋　６，０３；Ａｌａ　
３，０３：＼’ａ１３．０２；Ｉｌｅ　１，１）２；Ｌ
ｅｕ　］、、（１３゜＝９８− 第１頁の続き （ｌ　　明　者　ヨハネス・アルノルド・マイエンホー
ファー アメリカ合衆国ニュージャーシ イ州アッパーモントクレア・グ エンウッドロード３５ （３）発　明　者　アルノルド・トルツエシアクドイッ
連邦共和国ショプフハイ ム・シュタットハルターストラ ツセ４ ５２７一

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ％式％） ） ） ） （ （） 式中、ＸＶｉベンジルオキシカルボニルまたは水素であ
   り、 Ｂｏｃは　ｔ−ブチルオキシカルボニルであり、そして ｔＢｕは　ｔ−ブチルである、 の化什物。 ２、Ｘカペンジルオキシカルがニルである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 １　ｘが水素である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ４、　　Ａｃ−５ｅｒ　（ｔＢｕ）　−Ａｓｐ　（Ｏｌ
   ｌＪｒｂ）　−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｓｐ　（（
   ）ｔＢｕ）−ＯＢ（式中、Ａｃはアセチルで１ちりそし
   てｔＢｕは　ｔ−ブチルである）を特許請求の範囲第３
   項記載の化合物と粘合させ、そして得られる保護された
   チモシンα１をトリフルオロ酢酸で処理して保寝ＪＡ、
   ｗ除去することを特徴とするチモシンα１の製造方法。 ５、　　　　Ａｃ−５ｅｒ　　（ｔａｕ）　　−Ａｓｐ
   　　（Ｏｌ　ツノ・Ｕ、）　　−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａ
   ｌ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）−（ンＨ（式中、Ａｃはアセ
   チルでありそしてｔｌｈｂはｔ−ブチルである）を特Ｗ
   ［ａ米の範囲第３項記載の化合物とハロゲン化炭化水素
   訂媒中で績合試砧の存在下に結合させることを特徴とす
   る特 Ａｃ−５ｔｔｒ　（ｔ１３ｕ）−Ａｓｐ　（Ｕｔｌ）ｕ
   ）−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）−
   Ｔｈｒ　（ｔＢｕ）−５ｅｒ　（ｔＢｕ）−５ｅｒ　（
   ｔＢｕ）−Ｇｌｕ　（ＯｌＢｕｌ　−１１ｅ−Ｔｈｒ　
   （ｔＢｕ）−Ｔｈｒ　（ｔＢｗ）−Ｌｙｓ　（ＢｏＣ）
   −Ａｔｔｐ　（ＯｌＢｕ）−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ　（Ｂｏｃ
   ）−Ｇｌｗ　（ＯｔＢｕ）−Ｌｙｓ　　（Ｂｏｃ）−Ｌ
   ｌｌｓ　　（Ｂｏｃ）−Ｇｌｕ　（Ｏｔｌ）ｕ）−Ｖａ
   ｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ（ＯｌＢｕ）−Ｇｌｕ　（ＯｔＢｒ
   ｂ）−Ａｌａ−Ｇｌｕ　（ＵｔＢｕ）−Ａｂｎ−ＯｔＢ
   ｕ 式中、Ａｃｉまアでチルであり、ｔＢｕｌ、（、ｔ　−
   ブチルであり、そしてＢｏｃは　ｔ−ブチルオキシカル
   ボニルである、 の保護されたナモシンα１の製造方法。 ６　ハロケ゛ン化炭化水索温媒がクロロホルム、ジクロ
   ロメタンまたはそれらの混合ゼηである時許鵡求の範囲
   第５ａ１記賊の方法。