JPS59206041A - 持続放出システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はマイクロカプセル化に関するものである。さら
に詳細には、本発明は透過性マイク四カプセルの充填方
法、及び相当な時間にわたりほぼ一定速度でカプセル内
容積から放出しうる１種若しくはそれ以上の物質を含有
した透過性マイク四カプセルからなる物質の組成物に関
するものであるＯ 発明の背景 薬剤、肥料などを持続放出しうる物質の組成物は当業界
で周知されている。一般、この私の組成物は、放出すべ
き物質を複数の別々の相として吸収させ又は捕獲した固
体キャリヤからなっている。

この種の組成物を使用目的の環境中に置くと、固体キャ
リヤの外層が溶解して問題とする物質の１部を放出する
。固体キャリヤがゆっくり溶解すると、問題の物質は長
時向にわたりゆっくりと又は幾回かに分割して放出され
る。使用に際し、この種の組成物からの物質の放出速度
は必然的にキャリヤ粒子材料の溶解度、任意の時点で環
境に露呈されるキャリヤ粒子の表面積、及びしばしば使
用環境における物質の溶解度に依存する。これらの因子
は、典型的には経済的に減少する放出速度をもたらす。

たとえば薬剤を循環器系へ一定速度で放出することが望
ましい状況において、溶解性に基づく上記の方法は使用
することができない。このような状況においては、移植
しうる機械還流ポンプなどの装置が提案されている。

発明の概要 今回、物質の固体若しくは液体貯留部を１個若しくはそ
れ以上のカプセルの内部容積内に設けることにより、実
質止金ての物質につきほぼ一定速度の持続放出を達成し
うろことが見出された。カプセルのそれぞれは、物質の
分子が通過する速度を制限するのに充分な寸法の細孔を
備えた膜からなっている。これらカプセルは、たとえば
化学的変化、収着、代謝分解、摂取、拡散又は流体流れ
による簡単な除去のような物質を消費する環境で使用さ
れる。

本発明の概念は、閾値レベルより高い浸透圧を与えるの
に充分な濃度にて問題とする物質の貯蔵部を透過性カプ
セルに充填し、カプセル膜の孔寸法をこの膜に対する物
質分子の通過がカプセル外環境中への物質の小出しにお
ける律速因子となるように調節することを含む０１つの
重要な具体例において、問題とする物質は固体であって
、これをこの固体用の溶剤と共にカプセル内に含有させ
る。固体とその溶剤とが平衡に達すると、溶剤分子の貯
留部が使用されて、膜を通過する分子の連続的かつほぼ
一定の移動を生せしめる。他の具体例において、物質は
所望のカプセル外濃度を越える濃度の溶液としてカプセ
ル内に含有される。物質の分子は、カプセル内浸透圧が
膜依存性の移動速度を維持するのに不充分となるレベル
にカプセル内濃度が低下するまで、はぼ一定速度でカプ
セル外環境中へ放出される。

小出しすべき物質のカプセル内濃度は、所望のカプセル
外濃度よりも極めて高く、典型的には少なくとも２倍程
度高く、より好ましくは少なくとも６倍程度高くすべき
である。一般に、カプセル内濃度が高い程、より長時間
にわたり一定放出速度を持続することができる。物質を
除去するためのメカニズムを備えない環境中にカプセル
を入れると、最終的にカプセル内及びカプセル外の濃度
は均衡する。かくしてカプセルを、カプセル内濃度にほ
ぼ等しい又はそれより大きい濃度の物質を含有する適当
な溶剤の所定容量における懸濁物として貯蔵することが
できる。この環境において、カプセルからの物質の正味
の流出が防止される。

本発明の小出システムの好適な製造方法は、内部に充填
すべき物質の通過を可能にする膜を備えたカプセルを形
成し、これらカプセルを物質の濃厚溶液中に１回若しく
はそれ以上懸濁させてこの物質をカプセル内容積中に拡
散させ、その後さらに膜における細孔の寸法を減少させ
るべくカプセルを処理することを含む。

カプセルの好適製造方法は、複数のアニオン基若しくは
カチオン基を有する水溶性重合体から直径α１賢〜５■
の程度の形状保持球を形成し、前記水溶性重合体の電荷
とは反対電荷の複数の基な有する重合体と接触させて前
記法の表面層を架橋させることを含む。充填後、カプセ
ルを再び同じ若しくは異なる架杭性重合体で処理して細
孔の寸法を減少させる。

本発明に′よる方法及び小出システムの１つの顕著な利
点は、所望のほぼ全ての物質を制御されたほぼ一定速度
で小出しするよう容易に改変しうることである０他の利
点は、顕著な免疫反応を生じないような非毒性物質から
カプセル膜を加工することができ、したがってたとえば
ホルモン、抗体、抗原、酵素、リンホキン、ワクチン並
びに天然若しくは合成薬剤のような生物学上活性な物質
を移植により動物体内に投与するのに極めて適している
。本発明による小出システムの他の用途は肥料、殺虫剤
、殺菌剤、植物ホルモン並びに成長因子、香味料、香料
、保存料及びたとえば組織培養栄養物のような栄養素の
持続放出を包含する。

したがって、本発明の目的は、環境中へほぼ一定速度で
物質を持続放出しうる新規な組成物を提供することであ
る。他の目的は、マイクロカプセルの充填方法を提供す
ることである０さらに他の目的は、生物学上活性な物質
をほぼ一定速度で動物体内へ放出させることである。さ
らに他の目的は、マイクロカプセル膜の孔寸法を調節す
るための改良方法を提供することである。

以下、添付図面を参照して本発明によるその他の目的及
び特徴をより詳細に説明する。

３発明の詳細な説明 本発明のシステムは、球状カプセルのそれぞれがこのカ
プセル内の物質の貯留部からの分子の通過を阻げるのに
充分小さい寸法の細孔を備えた膜からなる球状カプセル
の製造に関するものである。

分子がカプセル外容釉中に放出される速度は、それらが
膜を通過する速度によって制御される。

多孔質膜を通過する物質移動の充分確立された原理は、
膜の細孔が充分に大きくかつ膜を横切る濃度勾配が存在
する場合、溶解質が濃度の大きい領域から濃度の小さい
領域まで絶えず低下する速度で、膜の両側が平衡に達す
るまで流れることを示す。さらにこの平衡は、成る程度
の物質移動が生ずるならば、膜の細孔がこの膜な横切る
物質の通過を阻げるのに充分な寸法である場合にも得ら
れる。しかしながら、後者の場合、カプセル膜の内部が
溶解質の高濃度を有しかつ外側が低濃度であれば、膜を
横切る通過が拡散律速工程となりうる。したがって、カ
プセル外部の濃度が充分高くなって相当な均衡浸透圧を
生ぜしめるような時点まで、或いはカプセル内の溶解質
の濃度が膜を横切る一定の拡散を行なうよう充分な浸透
圧を発生するのに不充分となる時点まで、カプセルから
溶解質分子が拡散する速度は実質的に一定となるであろ
う。

本発明の小出システムは、物理的、化学的又は生物学的
メカニズムがカプセル膜のすぐ外部の溶解質濃度を消費
するような用途について設計される。したがって、カプ
セル外濃度の顧著な蓄積がない。したがって、カプセル
内に充分な溶解質濃度が存在する限り、拡散速度はカプ
セル族により制御される。溶解質の平衡流出が達成され
ると、カプセル内濃度が拡散速度に彫りを与えるレベル
以下に低下するまでほぼ一定途度で拡散が進行する。

上記から判るように、所望の透過特性を有するカプセル
膜を加工する能力、並びに放出すべき物質の高濃度をカ
プセルに充填する能力は、両者とも本発明の笑施に対し
重要である。

膜多孔性の制御を可能にするカプセル化法は当業界で公
知であり、たとえば米国特許第４，５５２．８８５号を
参照することができる。前記米国特許（参考のためその
開示をここに引用する）に開示された方法を適当に改変
することにより、所要の透過特性を有するカプセル膜を
製造するための方法を実験的に決足することができる。

膜多孔性を制御するために使用する原理が、ここに開示
されている。

さらに、放出すべき物質の高濃度をカプセルに充填する
幾つかの方法も開発されている。

米国特許第４．３５２．８８３号のカプセル化技術にお
いては、水溶性のポリカチオン性若しくはポリアニオン
注意合体を球状のプレ状保持液滴に形成し、これにより
カプセル化すべき物質を懸濁する。

その後、液滴をその表面層Ｅ＊橋する反対電荷を有する
本合体に露呈させてポリアニオン性友合体とポリカチオ
ン性重合体との間の塩架橋を形成する。この過程により
多孔質膜が生成される。

カプセル化すべき物質は周知技術にしたがって微細な形
態又は溶液として自製され、可逆的にゲル化しうる水溶
性のポリアニオン性若しくはポリカチオン性物質を懸濁
物若しくは溶液へ低濃度で加える。カプセル化すべき物
質を含有した液滴は、直ちに水不溶性となって少なくと
も表面層においてゲル化する。その後、形状保持カプセ
ルに永久半透膜を施こす。一時的カプセルを形成するの
に使用した材料が許す限り、カプセル内部は永久膜の形
成後に再液化することができる。これは、媒体中に物質
が溶解する条件を再確立することにより行なわれる。

ゲル化液滴を形成するのに使用する物質は、外囲の温度
、ｐＨ若しくはイオン城境又は濃度の変化により形状保
持物質に変化さぜうる任意の水溶性物質とすることがで
きる。さらに、この物質は本発明の目的で、反対電荷の
基を形成するようイオン化する複数の基を含有した重合
体と環生成により反応しうる複数の容易にイオン化しう
る基、たとえばカルボキシ基若しくはアミノ基を含まね
ばならない。一時的カプセルを形成するのに好適な物質
は、水溶性の天然若しくは合成多糖類である。アルギン
酸ナトリウムが特に好適である。他の使用しうる多糖類
はグアヤガム、アラビャゴ人、カラギーナン、ペクチン
、ドラガヵントガム若しくはキサンタンガムのカルボキ
シル化７ラクシヨンＰ包含する。

これら物質はグリコシド結合のサツカライド鎧を含む。

多くの物は遊離酸基を含有し、これらはしばしばアルカ
リ金属イオン型、たとえばナトリウム型で存在する。た
とえば、カルシウム若しくはストロンチュームのような
多価イオンをアルカリ金属イオンで交換すれば、液体の
水溶性多糖類分子が「架橋」されて水不溶性の形状保持
ゲルを形成し、このゲルはイオン交換による又は金属封
鎖剤によるイオンの除去の際に再可溶化することができ
る。糖類との塩を生成しうる殆んど全ての多価イオンを
使用しうるが、生理学的に適するイオン、たとえばカル
シウムが薬剤の持続放出にっき設計したカプセルを製造
する目的には好適である。他の多糖類は、単にそれらが
溶解している媒体のｐＨを変化させることにより、水溶
性状態とゲル化した水不溶性状態との間で切候えること
ができる。

次の工程において、半透膜をゲル化液滴の表面の囲りに
沈着させる。膜を形成するための好適技術は、ゲル分子
中の官能基と反応しうる基を有する重合体の水溶液へ露
呈することにより、液滴の表面層を架橋することである
。成る種の長鎖第四アンモニウム塩をこの目的で成る環
境にて使用することができる。酸性ゲルを使用する場合
、たとえばポリエチレンイミン、ポリビニルアミン及び
ポリペプチド（たとえば、ポリリジンのような酸反応性
基を有する重合体を使用することができる。

この状態で、多ｍ類は、カルボキシル基とアミン基との
間の相互作用により架橋される。

透過性は、使用する架橋重合体の分子量を選択し、架橋
重合体の濃度を調整し、かつ２つ若しくはそれ以上の別
々の工程で同−若しくは異なる架橋剤を用いて架橋する
ことにより、本発明の目的で充分に制御されうることが
見出された。一般に、低分子景を有する重合体の溶液は
、所定時間内に高分子証重合体よりもすっと一時的カプ
セル中へ浸透するであろう。一般に、分子量が大きくか
つ浸透性が４．さい程、孔寸法は大となる。広義におい
て、反応の持続時間、重合体溶液の濃度、及び所望の透
過度に依存して３．０００〜１００１口００ダルトン若
しくはそれ以上の分子量範囲内にある重合体を使用する
ことができる。現在好適な分子量範囲は２０．０００〜
８Ｑ、０００である。同−若しくは異なる架橋性重合体
でカプセル２後処理することは、細孔の寸法を減少させ
かつ膜３厚くするという効果を有する。

カプセル化におけるこの時点で、芯物質を含■する多糖
類のゲル化溶液を包囲する永久半透膜からなるカプセル
を集めることができる。カプセル内及び膜を横切る物質
移動を促進すべき場合は、ゲルをその水溶性型まで再液
化するのが好適である６低分子値の多糖類を使用する場
合、過剰物質の多くは拡散により膜内部から除去するこ
とができる。液化は、水溶性重合体が液体となるような
条件を再確立し、たとえば媒体のｐＨを変化させ或いは
カルシウム若しくはその他の多価陽イオンを除去するこ
とにより行なうことができる。多価陽イオンの存在で不
溶性となるゲルの場合、カプセル中の媒体は単にカプセ
ルをアルカリ金属イオンと水素イオンとを含有する燐酸
緩ｉ塩溶液中に浸漬して再可溶化することができる。カ
プセルを溶液中へ攪拌しながら浸漬すれば、−価のイオ
ンはカルシウム又は他の多価イオンと交換される。

同じ目的で、その他の塩、たとえばクエン酸ナトリウム
を使用することができる。

最後に、使用する半透膜形成技術の種類に応じて、凝固
する傾向をカプセルに付与するであろうような遊離アミ
ノ基などを拘束すべくカプセルを処理するのがしはしば
望ましい。これは、たとえばカプセルなアルギン醇ナト
リウムの希薄溶液に浸漬して行なうことができる○ このカプセル化技術において、物質が高分子量、すなわ
ち約６００１ロ０口に等しい又はそれ以上の高分子量を
もたなければ、膜を合成すると同時に形成膜内にカプセ
ル化すべき物質の高ｍ度を維持するのは困難である。カ
プセルが完成した後、これらを使用環境に置き、ここで
溶剤がカプセル内の固体を溶解する。かくして、カプセ
ル内容積の内部に溶解質の貯留部が溶剤中の固体の溶解
度積に関連する温度で生成される。貯留部は固体が溶解
するまで維持される。

他の充填技術は、初期充填しない又は比較的低い充填の
透過性カプセルを形成し、次いでこれらカプセルをカプ
セル化すべき物質の濃厚溶液中に懸濁させることを含む
。かくして、カプセルは外側から充填される。その後、
カプセルを再び上記した種類の高分子架倫剤で処理して
ざらに細孔の寸法を減少させる。

この外側充填技術を使用する場合、カプセルを懸濁、さ
せる溶液Ｇユできるだけ濃厚であることが好ましく、組
成物を使用する際に所望されるカプセル外濃度よりも少
なくとも６倍大きい濃度、好まましくけそれよりずっと
高い濃度である。特に、充填すべき物質が高粘度又は抵
溶解度を有する場合、外側充填工程を１回以上反複する
のが好適である。さらに、カプセル中への溶解質の通過
を阻止するのに充分な寸法の細孔を与えるよう、始めか
らカプセル膜を生成させるのが好ましい。これは、充填
時間を長くするだけでなく、孔寸法をさらに減少さゼか
つ膜を厚くするため第２の架橋工程が行なわれている間
の充填物質の漏れを最少化させる。

上記から判るように、所定物質を小出しするための任意
特定の組成物ご設計するには若干の実験が必要とされる
。しかしながら、本明細誉の開示から当業者は所望の一
定放出速度を有する各種の特定組成物を生成することが
できる０成る場合にハ、所定マイクロカプセルの一定放
出速度を特定の所望レベルに設定するのは困難である。

しかしながら、多数のカプセルの平均放出速度を任意の
値に調節することは比較的簡単である。したがって、小
出しすべき物質の所望量を相当な時間にわたり一定速度
で全体として放出するような多数のカプセルを供給する
ことにより、放出量な調節することができる。

膜の透過特性の調節は、（１）膜を作成するために使用
する材料、（２）架橋溶液の重合体濃度、（３）架橋性
重合体の分子量、（４）架橋工程の時間、及び（５）行
なう架橋工程の数分変化させることにより行なわれる。

他の因子から分離されたいずれか１つの因子による透過
特性に対する効果は正確に規定するのが困難であるが、
次のように一般的に提案することができる。高密度の帯
電基を有する物質は、より小さい孔寸法を特徴とする高
度に架橋した膜を生ずる傾向がある。より高濃度の重合
体及び重合体に対するより長時間の露出は、膜の平面の
寸法における孔の寸法を減少させ、かつより大きい細孔
長さを有するより厚い膜を生成する傾向がある。低分子
量物質は、さらにゲル中へ浸透する傾向を有する。これ
は膜の透過性を減少させる。約３．０”Ｄｏダルトン未
満の分子量を有する架橋剤は、浸透してほぼ全部のゲル
球と反応する傾向があるより高い分子針の物質は、ゲル
の表面層に比較的薄い膜を形成する。残余の多糖類を使
用して多段階の架橋工程にて追加量の架橋剤で結合させ
ることができる。このような多段階の別々の架橋工程を
用いることは、孔寸法を減少させる傾向がある。

膜はイオン結合により架橋された重合体のマトリックス
よりなると思われる。これら重合体はランダム分子間空
１１１ｔｌを画成し、これら空間は互いに連通して膜を
通過する迷路の細孔を形成する。さらに、孔寸法と膜を
横切る細孔の有効長との両者は分子拡散の速度に影響を
及ぼすと思われる。細孔容積内の分子は、恐らく多くの
ランダム衝突を受け、これらの衝突は全体として所定有
効寸法の分子が膜を横ｖＪｆするのに要する平均時間を
決定するＯ 本発明によりカプセル化してほぼ一定速度の持続放出を
特徴とする組成物を製造しつる物質は、広範囲に変化す
ることができる。唯一の制限因子は、極めて低分子量物
質、たとえば２００ダルトン若しくはそれ以下の場合に
拡散速度を調節する際、支配的因子となるような膜を製
造するのが困難なことであると思われる。さらに、約１
０・ダルトンより大きい分子量を有する物質に対し均一
に透過しうるカプセル膜は合成困難である。

以下の例により本発明を説明するが、本発明はこれらの
みに限定されない。全ての％は施蓋／容量基準（，９／
１７）で示す。

例１−結晶インシュリンカプセル ゲル化した球を、２０７Ｑ／１ｍ／（５００単位）の結
晶インシュリンを含有する０、９％ＮａＣｌにおける１
、２％のアルギン酸ナトリウム（ＮａＧ　）　　から形
成させた。ＮａＧ　　−インシュリン懸濁物を充分に混
合し、ゲル球をインシュリンがＮａＧ　中に均一に分布
されるように直ちに調製した。懸濁物の液体球滴を次い
で１５％のＣａＣ１１／ＪＯゲル化溶液中に浸漬させた
。形成後、ゲル化球をＣａ　Ｃ１を溶液中に３分間残留
させ、次いで下記のように処理した。全ての処理溶液及
び洗浄溶液は初期のＮ　ａ　Ｇ　溶液の容量の１０倍容
量とした。

１、　ゲル化球を懸濁状態に維持しながら０．４５％Ｎ
　ａ　Ｃｌ中のＣＬ１５％Ｃａ　Ｃ１２により５分間処
理した。

２、　ゲル化球を’ｍ、　ｒａ状態に維持しながらＱ、
６８％Ｎ　ａ　Ｃｌ中のα３％Ｃａ　Ｃ１＠により５分
間処理した。

五　塩水で２回洗浄した。

４、　カプセルを懸濁状態に維持しながら塩水中の分子
量６　Ｑ、ＯＯＯのポリ−１−リジン（ＰＬＬ　）（１
３ダＰＬＬ　臭化水素酸塩／ｄｌ）により５分間処理し
て膜を形成させた。

５、　塩水中で２回洗浄した。

６、１１％Ｃａ０１ｇで１：２０に希釈したＣＨＥＳ緩
衝液（０，６％Ｎ　ａ　Ｃｌ中の２％２（Ｎ−シクロヘ
キシルアミノ）エタンスルホン酸、ｐＨ８，２）で洗浄
した。

２　塩水で２回洗浄した。

＆　カプセルを懸濁状態に維持しながら塩水中の分子量
範囲５　Ｑ、０００〜１５へ０００のα１１％ポリビニ
ルアミン（ＰＶＡ　　ポリサイエンス）ｐ　Ｈ７，０で
処理した。

９　塩水中で３回洗浄した。

１α　カプセルを懸濁状態に保ちながら０．６％ＮａＧ
　　により５分間処理した。

１ｔ　　塩水中で２回洗浄した。

１２、　　カプセルを懸濁状態に保ちながら塩水中の０
．５％ＰＶＡ　により５分間処理した。

１五　塩水中で３回洗浄した。

１４、塩水中又は塩水中の２．５％アルブミンにカプセ
ルを貯蔵して、インシュリンを安定化させた。。

これらカプセルを塩水中に懸濁させ、そしてインシュリ
ンのカプセル外濃度を毎日分析した。第１図に示すよう
に、１日当りのカプセル外濃度はカフセル外塩水１−当
り約３〜４単位のインシュリンの均一な範囲であった。

第２図に示すように、カプセル外媒体中の蓄慣インシュ
リン濃度はほぼ一定速度で上昇する。

例２−液体インシュリンカプセル ［１，９％塩水中の１２％ＮａＧ　からなる液球を２．
０％Ｃａ　Ｃ１＊　／　Ｈｔ　Ｏゲル化溶液中へ滴下す
ることにより、ブランクゲル球を作成した。ＣａＣ１１
溶液はＮａＧ　溶液の２５倍の容量を有する。形成後、
ゲル化球をＣａＣ１ｚ中に６分間放置し、次いで下記の
ように処理した。全ての処理溶液及び洗浄溶液は、初期
ＮａＧ　溶液容量の１０倍容量とした。

１．１．１％ＣａＣ１，で１＝２０に希釈したＣＨＥＳ
緩衝液で洗浄した。

２、１１％Ｃａ０１１で洗浄した。

＆　カプセルを懸濁状態に維持しながら塩水中の分子量
６Ｃ１，０００のポリ−１−リジン（ＰＬＬ　）（４７
ダＰＬＬ　臭化水素酸塩／ｄｉ）により４分間処理した
。

４、　工程１におけると同様にＣＨＥＳ綬衝液−ＣＩＣ
Ｉ、溶液で洗浄した。

５、　カプセルを懸濁状態に維持しながら塩水中のα１
１％ポリビニルアミン（ＰＶＡ　）、ｐ　ＨｚＯで処理
した。

＆　塩水で３回洗浄した。

２　カプセルをＮ＆濁状態に維持しながら塩水中のＱ、
６％Ｎ　ａ　Ｇ　で４分間処理した。

ａ　塩水中で６回洗浄した。

これにより−、ブランクのマイクロカプセルの形成を完
了した。これらカプセルは、充填しかつさらに膜を処理
する準備ができるまで塩水中に貯蔵することができる。

これらカプセルを、等容量の５ｏｏ単位インシュリン／
−に′５５°Ｃで１５〜１８時間懸濁させることにより
インシュリンを充填した。次いで、できるだけ多量のカ
プセル外充填溶液を除去し、そしてこれらカプセルなそ
の容積の４倍の塩水中で１回迅速に洗浄した。洗浄直後
に、これらカプセルをさらに下記の手順で処理した。全
ての洗浄容積及び処理容積はカプセルの容積の４倍とし
た。

１　カプセルを懸濁状態に保ちながら塩水中の［１３３
％ＰＶＡ　、ｐＨ７，０によりカプセルを６分間処理し
た。

２、　塩水中で３回洗浄した。

五　塩水中の０．０６％ＮａＧ　により４分間処理した
。

４、　カプセルを塩水中で洗浄しかつ貯蔵した。

仕上カプセルを、２．５％アルブミンを含有する塩水中
に懸濁させた。カプセル外のインシュリン濃度を毎日測
定した。これらの結果を第３図に示す。図示したように
、蓄積インシュリン製団は５日間にわたりほぼ一定速度
で増大した。

塩水中の１２％アルギン酸ナトリウム溶液を１５％Ｃａ
Ｃ１１７Ｈ２Ｏゲル化溶液へ滴下することにより、ブラ
ンクのゲル球を作成した。ＣａＣ１゜溶液はＮａＧ　　
溶液容積の２５倍の容積を有した。

形成後、これらの球をＣａ　Ｃｌ　２溶液中に４分間放
置し、次いで次のように処理した。全て溶液は初期Ｎａ
Ｇ　溶液容積の１０倍の容積を有した。

ｔ　α４５％ＮａＣ１中のＬＬ６％Ｃａ０１１に移し、
そして５分間残留させた。

２　α６８％ＮａＣ１中のα３％ＣａＣ１，に移し、そ
して５分間残留させた。

五　α９％塩水中で１回洗浄した。

４、　カプセルを懸濁状態に保ちながら塩水中の分子量
６ａ：０００のポリ−１−リジン（ＰＬＬ　）（１＆３
１９ＰＬＬ　臭化水素酸塩／ｄｉ）により５分間処理し
た。

５、　塩水で６回洗浄した。

６．１．１％ＣａＣ１１／Ｈ！Ｏで１：２０に希釈した
ｃｎｇｓ　　緩衝液で洗浄した。

Ｚ　カプセルを懸濁状態に保ちながら塩水中のＱ、１７
％ポリビニルアミン（Ｐ’ＶＡ　）、ｐ　Ｈ７，０で５
分間処理した。

＆　塩水で３回洗浄した。

９　カプセルを１ｌｌｊ状頓に保ちながら塩水中のα０
６％ＮａＧ　により４分間処理した。

１０、　　塩水中で２回洗浄した。

１１　　クエン酸溶液（水中１１７５％クエン酸ナトリ
ウム、ｐ　）（７，４）で処理した。

１２．０．２３％ＮａＣ１中で洗浄した。

上記のように製造したブランクのカプセルにミオグロビ
ンを充填したが、この場合等容ｉのカプセルと２０．Ｏ
Ｏ０ｍ９／ｄ　１のミオグロビンとを塩水中に１５〜１
８時間懸濁させた。次いで、カプセルを上澄液が透明に
なるまで塩水で洗浄し、次いで次の手順によりさらに処
理した。全ての処理容積及び洗浄容積はカプセルの容積
の４倍とした。

１、　カプセルを懸濁状態に維持しながら塩水中の０．
５％ＰＶＡ　で５分間処理した。

２、　塩水中で６回洗浄した。

五　カプセルを懸、１状頓に維持しなから塩水中のα６
％ＮａＧ　　により４分間処理した。

４、　α２′５％ＮａＣ１中でカプセルを洗浄しかつ貯
蔵した。

次いでこれらカプセルを塩水中に懸濁させ、そしてカプ
セル外の溶液をミオグロビン含量につき定期的に分析し
た。これらの結果を第４図に示す。

図示したように蓄積ミオグロビン濃度は９日間にわたり
ほぼ一定速度で上昇した。これらカプセルは毎日１ｄｌ
当り約５〜６ダのミオグロビンを放出した。

例４−ヘモグロビン充填カプセル 水中のα９％アルギン醗ナトリウム（シグマ社）の溶液
を２％ＣａＣ１１水性ゲル化溶液へ滴下することにより
、ブランクのゲル化球分作成した。

ＣａＣ１，溶液は、ＮａＧ　溶液容積の２５倍の容積を
有した。形成後、球をＣａＣ１１溶液中に５分間放置し
、次いで下記のように処理した。全ての処理溶液及び洗
浄溶液は、初期ＮａＧ　溶液容積の１０倍の容積を有し
た。

ｔ　　ｔ１％ＣＩＬＣＩ！で１：２０に希釈し７．：＝
ＣＨＥＳ緩衝液で洗浄した。

２　カプセルを懸濁状態に維持しなからα９％Ｎａｃｌ
中の分子量の４ｏ、ｏｏｏのポリ−１−リジン（６，７
ダＰＬＬ　臭化水素酸塩／ｄｉ）により４分間処理した
。

五　工程１におけると同様にＣＨＥＳ　　緩衝ＣａＣ１
１で洗浄した。

４、　α９％塩水中で３回洗浄した。

＆　カプセルを懸濁状態に維持しながら塩水中のα１１
％ポリビニルアミン（ＰＶＡ）、ｐＨ７，０で４分間処
理した。

＆　塩水中で３回洗浄した。

ｌ　カプセルを懸濁状態に維持しながら塩水中のα０６
％ＮａＧ　により４分間処理した。

８、　塩水で３回洗浄した。

９　α７％Ｎａ１ｌ中のα７５％クエン酸三ナトリウム
、ｐＨ７，４で６分間処理した。

１α　塩水で３回洗浄した。

仕上カプセルを、充填及び封止の準備ができるまで塩水
中に貯蔵した。

これらカプセルを等容量の少なくとも１０％０％ヘモグ
ルビンに１５〜１８時間懸濁させることにより、カプセ
ルにヘモグロビンを充填した。内部へモグリビンを増加
させるため、溶液を交換して上記充填工程を反復した。

充填後、できるだけ多量の充填溶液を除去し、そしてカ
プセルを上澄液が殆んど透明となるまで（少量のヘモグ
ロビンはこの段階でカプセルから徐々に漏れる）塩水中
で迅速に洗浄した。この洗浄直後に、カプセルをさらに
下記の手順により処理した。全ての洗浄容積及び処理容
積はカプセルの容積の４倍とした。

ｔ　カプセルを懸濁状態に維持しながら塩水中のα１７
％ＰＶＡ、　ｐ　Ｈ７，０により３分間処理した。

２、　塩水中で３回洗浄した。

五　塩水中の０．０３％ＮａＧ　により４分間処理した
。

４、　塩水中で３回洗浄しかつカプセルを塩水中に貯蔵
した。

ヘモグロビンカプセルを塩水中に懸濁させ、そしてカプ
セル外のヘモグロビンｓｇｖ定期的に分析した。それら
の結果を第５図に示す。図示したように、カプセルは毎
日約等量のヘモグロビンを１４日間にわたり放出した。

上記例のシステムが示すところでは、本発明の方法によ
れば低分子量、中分子量及び比絞的高い分子量範囲にお
いてほぼ一定速度で物質を放出する組成物を製造するこ
とができる。インシュリンは６×１０ｓ程度の分子量を
有し、ミオグロビンはｔ８Ｘ１０’程度の分子量を有し
、かつヘモグロビンは７Ｘ１０’＜ｕ麿の分子量を有す
る。

上記したように、カプセル膜は生理学的に適合しうる非
毒性の物質、たとえばポリペプチド及び多糖類を用いて
作成しうるので、これらカプセルはたとえば体腔中へ、
皮下へ又は動物の筋肉組織中へ注射した際殆んど検出し
つる免疫反応を示さない。したがって、各種の生物学上
活性な物質を、上記した種類の１個若しくはそれ以上の
カプセルを、多値することにより、好ましくは注射する
ことにより、はぼ一定速度で動物に投与することができ
る。はぼ一定の放出速度は、カプセルに直接隣接する物
質のカプセル外濃度が放出の速度を変化させるのに充分
なレベルまで蓄積しない限り、相当な時間にわたって゛
達成することができる。

組成物は、カプセルをカプセル内の容積中に含有された
物質の溶液の最少容量に懸濁させて貯蔵することができ
る。水含有のカプセルを親油性ベヒクルに懸濁させて、
この目的を達成することができる。

以上・本発明を特定具体例につき説明したが、本発明は
その思想及び範囲を逸脱することなく種々設計変更する
ことが可能である。

【図面の簡単な説明】

第１図は測定したカプセル外インシュリン濃度対時間の
グラフであり、結晶インシュリンを用いて本発明を実現
化した組成物によりインシュリンのほぼ一定の放出速度
を示し、 第２図は第１図の製剤を用いて達成された蓄偕カプセル
外インシュリン濃度のグツ７であり、第３図はインシュ
リンの溶液を用いた不発明の組成物によるカプセル外媒
体中の蓄積インシュリン濃度対時間のグラフであり、 第４図はミオグロビンのほぼ一定の放出速度を示すミオ
グロビン濃度対時間のグラフであり、第５図はヘモグロ
ビン濃度対時間のグラフである。 ５　　６　　７ °改　ｎ ／ １０ 　９ ’Ｇ　４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）物質を消費する環境に実質的に一定速度で前記物
   質を放出する小出システムにおいて、カプセル内容積を
   規定する膜を有し、この膜は前記物質の分子が前記カプ
   セル内容積から流出する速度を制限するのに充分な寸法
   の複数の細孔を有するカプセルと、 前記カプセルを前記環境内に置いた際、前記制限速度を
   持続するのに充分な浸透圧を生せしめる物質濃度の、前
   記容積内に配置した前記物質の液体貯留部と からなることを′＃徴とする小出システム。 （２）　　環境内に所定のカプセル外濃度を維持する目
   的で、カプセル内容積の内部の物質貯留部を前記所定濃
   度よりも少なくとも２倍程夏大きい濃度にする特許請求
   の範囲第１項記載のシステム。 （３）物質が固体であって、これをカプセル内容積の内
   部にて前記固体用の溶剤中に配置する特許請求の範囲第
   １項記載のシステム。 （４）　　固体が溶剤中に難溶性である特許請求の範囲
   第６項記載のシステム。 （５）物質が生物学上活性な物質からなる特許請求の範
   囲第１項記載のシステム。 （６）生物学上活性な物質がホルモン、酵紫、抗体、ワ
   クチン、薬物及びリンホキンよりなる群から選択される
   特許ｔ〜求の１１１１Ｎ囲第５項記載のシステム。 （７）物質が植物肥料、殺虫剤、殺菌剤及び植物ホルモ
   ンよりなる群から選択される特許請求の範囲第１項記載
   のシステム。 （８）物質が香味料、香料及び保存料よりなる群から選
   択される特許請求の範囲第１項記載のシステム０ （９）物質が組織ｉ４！誉栄養物である特許請求の範囲
   第１項記載のシステム。 （１（９貯蔵する目的で、カプセル内容積からカプセル
   外容積への物質の正味の流れを実質的に防止するのに充
   分な濃度で前記物質のカプセル外容積をさらに含んでな
   る特許請求の範囲第１項記載のシステム。 α１）膜が、ポリアニオン性重合体に結合されたポリカ
   チオン性東合体塩のマトリックスからなる特許請求の範
   囲第１項記載のシステム。 住）　膜が、約０．１〜五〇ｍの直径を有する球を規定
   する特許請求の範囲第１項記載のシステム。 ０３Ａ、カプセル内容積を規定しかつ物質分子の通過を
   可能にするのに充分な寸法の複数の細孔を有する膜から
   なるカプセルを形成し、 Ｂ、所定濃度の前記物質を含有する溶液中に、この溶液
   と前記物質とを前記カプセル内容積中に拡散させて前記
   物質で充填されたカプセルを生成させるのに充分な時間
   にわたり前記カプセルを入れ、かつ、 Ｃ８前記充填カプセルの膜により規定された細孔の寸法
   な、前記物質の分子が通過する速度を制限するのに充分
   な程度まで減少させることを特徴とする特許請求の範囲
   第１項記載の小出システムの製造方法。 ａ４　　工程Ａが、 （１）　　複数のカチオン基及びアニオン基を含む水溶
   性重合体からなる形状保持球企形成し、（２）　この球
   を、前記水溶性重合体の電荷とは反対の電荷を有する複
   数の基からなる第１重合体と接触させて、前記膜の周囲
   の多孔質膜からなるカプセルを生ぜしめる ことを特徴とする特許請求の範囲第１５項記載の方法。 α→　工程Ａに９おいて物質分子の通過を阻げるように
   細孔の寸法を調節し、かつ工程Ｂにおいてカプセル中へ
   の物質の拡散速度を前記膜により調節する特許請求の範
   囲第１５項記載の方法。