JPS627441A - 徐放性カプセルおよびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はマイクロカプセルに関する。より詳細には、本
発明は、（１）物質をマイクロカプセルに充填して実質
的に一定速度で特定期間マイクロカプセルから放出可能
な物質のカプセル内貯蔵部分をつくる技術および（１１
）分離及び濾過装置としてのマイクロカプセルを使用す
る技術シζ関する。

（従来の技術） カプセル内空間の医薬化合物、生化学的化合物、殺虫剤
、香料および特定期間放出され得る他の化学的活性物質
などを含有するマイクロカプセルを使用することは周知
である。そのような組成物は生体内移動可能または消化
可能な薬物放出システムとして使用するのに有効である
ので医療分野で特に重要である。

そのようなマイクロカプセルの製造におＩｄるＭ要な工
程は、放出されるべき物質をカプセルに充填する工程で
ある。この工程はしばしばまったく費用がかがシ、時間
もかかる。これらのマイクロカプセルを充填する際の最
大の費用は、しばしば物質の非能率的充填に由来する。

はとんどの充填技術において、比較的大量の物質をマイ
クロカプセルに充填する必要があるが、実際はほんの少
量の物質のみが充填され、残シは時々捨てられるか再使
用前にさらに処理される。物質はしばしば全く高くつく
ので、むだな非能率的充填を避けるのが重要だ。

マイクロカプセルを化学的に活性な物質で充填するいく
つかの技術がある。おそらく、これらの技術の最大の共
通点は、液−液相分離、米国特許腐３，６５７，１４４
　；　３，６６４，９６３　；　３７８，１９５　；４
．２７２，３９８　；および４３９，３３０に開示のと
おりである。この技術は、カプセルの製造と充填を同時
に行うことからなる。一般に、カプセルに封入されるべ
き物質と膜形成材料を溶媒に溶解し、次いで、上記物質
と膜形成材料を溶解している溶媒を連続相媒体に分散す
る。続いて、溶媒の一部を蒸発させ、マイクロカプセル
を膜形成材料葉状物の溶液として形成し、物質を封入す
る。最後に、溶媒の残シを抽出する。

もう１つのカプセル充填技術は、係属中の米国特許出願
第４８５，４７１号にリム（Ｌｉｍ）によって記載され
ているものである。リムは水性カプセル内空間を画成す
る選択的透過性のヒビロゲル膜を形成する。これらのカ
プセルはカプセル内に封入されるべき物質の濃厚溶液中
に懸濁される。膜を横切る濃度勾配があると物質を膜を
通して拡散させる。一般に、カプセルを１回以上各々数
時間浸漬する必要がある。

米国特許第４，５１５，７３６号はリポソームに充填す
る技術を開示している。

既知のカプセル充填技術により、多くの最終用途に適し
た適当な充填カプセルができる。しかし、他の方法によ
って充填工程が充分短縮でき且つ安い費用で達成できた
。さらにブラ／クカプセルが好都合に貯蔵でき連続的に
充填できる方法を開発することが有用であろう。

（発明が解決しようとする問題点） したがって、本発明の目的は、一定の時間をかけて放出
されるべき物質が容易に且つ急速に充填されるカプセル
を提供することである。

さらにもう１つの目的は、半透過性のカプセルを脱水す
る方法であって、カプセル膜が脱水後無きすのままであ
り、得られた脱水カプセルが貯蔵でき、その後で復元で
きる方法を提供することである。

もう１つの目的は、時間をかけて放出されるべき物質で
脱水したカプセルを充填する方法を提供することである
。

さらにもう１つの目的は、濾過および濃縮装置としてマ
イクロカプセルを使用する方法を提供することである。

最後に、一定の期間、好ましくは実質的に一定の速度で
放出されるべき物質を含有する容易に充填できる生物適
合性カプセルを提供することである。

本発明の他の目的及び特徴は、下記開示から明らかとな
ろう。

（問題を解決するための手段） 本発明は、無きすの選択的に透過性膜を有する収縮した
脱水されたカプセルを得る方法からなる。

カプセル膜は、カプセル内に封入され時間をかけてカプ
セルから放出されるべき物質、たとえば化学活性物質を
含有する水溶液で再水和すると膨張できる。

カプセルの再水和はカプセルを化学的活性物質を含有す
る溶液中に浸漬することによって達成される。該溶液は
膜の孔を通して拡散してカプセルの中の空間に物質を貯
蔵できる。物質の性質と膜の孔サイズに依って、溶液中
の物質は非選択的あるいは選択的に充填できる。

本発明の好適具体例を使用すると、カプセルに充填後、
膜の透過性はポリマー被覆物を塗布することによって調
節できる。別法として、充填溶液自体は、膜を被覆して
カプセルの透過性を調節するポリマーを含有してもよい
。

別の態様として、本発明は半透過性７、イト・。ゲル膜
を有する水和したカプセルを処理して、無きすの膨張で
きる膜を有する、収縮した脱水されたカプセルを得る方
法を提供する。この技術は、カプセルを、増加する濃度
の脱水剤を含有する溶液中で連続的に洗うことにより除
々に脱水することからなる。本発明の脱水剤は有機溶媒
（たとえば、エタノール、メタノール、アセトン、エー
テルまたはエステル）あるいは高浸透圧水溶液（たとえ
ば濃い塩または糖溶液）である。しかし、好適脱水剤は
エタノールである。脱水剤は、カプセル内の空間と膜か
ら液体を抽出してカプセルを収縮あるいはしぼませる。

同様に、実質的に充分に脱水された薄片状のぎざぎざし
たカプセルが得られる。

残留する有機溶媒または水溶液が真空乾燥により除去で
きる。得られた脱水カプセルは無期限に貯蔵でき、水溶
液と接触させると膨張できる。

本発明の充填されたマイクロカプセルは種々の用途に有
用である。たとえば、薬物、ホルモン、ビタミンまたは
注射あるいは他の手段で動物の体膜が 内に！するだめの他の生理活性物質を充填できる。充填
された物質は特定期間にわたり放出できる。マイクロカ
プセルの組成物の放出速度を調節して特定の最終用途の
必要性に合致させることができる。ここに開示された本
発明は薬物放出系とＬ２て医療分野において最も有用で
ある。たとえば、収縮したマイクロカプセルを包み貯蔵
できる。患者に特定量の医薬又は他の同様の化合物を一
定期間ｉ／ｃわだり投与することを望む内科医は、特定
の放出速度を意図された収縮したマイクロカプセルを得
て、該カプセルを上述の如く充填するだけで済む。充填
されたカプセルは、次いで注射または経口投与し、物質
は長期間にわたって放出されよう。

本発明のマイクロカプセルは濾過または分離のために有
用であることも判明した。収縮されたカプセルを分子量
の異なる種々の分子を含有する溶液に加えることができ
る。あらかじめ決められた低い分子量を有する粒子はた
とえばカプセル膜を透過しカプセルを復元し、一方大き
な粒子は溶液中に残るであろう。選択的に充填されたカ
プセルは回収され、所望ならば、カプセル内に充填され
た物質も回収できる。

上述の如く、本発明においては、あらかじめ製造された
多孔性カプセルを脱水して収縮したカプセルを形成する
。収縮したカプセルはその膜およびその内部から液体を
とシ出した結果ちぢんでしまい粗く粉っぽい物質のよう
に見える。収縮したカプセルは貯蔵でき、続いて時間を
かけて放出されるべき物質を充填できる。カプセルの充
填は大量の収縮されたカプセルを充填されるべき物質を
含有する溶液に加えることによって達成される。

短時間の間に、この物質は膜を通って拡散してカプセル
内貯蔵部分となるであろう。そしてそれによってカプセ
ルを復元するであろう。カプセル内空間に含有される物
質はある期間にわたってカプセルから放出できる。物質
の放出速度は、カプセル膜の透過性によって決定され、
脱水前のカプセル製造の間に膜の孔の大きさと膜の厚さ
を調節することあるいは充填の間または後にポリマー被
覆カプセルに塗布することによって調節できる。

本発明によって収縮され脱水されたカプセルはツア：、
ｙ　（Ｔｓａｎｇ　）らの米国特許第５７９，４９４号
またはリム（Ｌｉｍ）の米国特許第４，３２４，６８３
号によって開示された方法によって製造でき、それらの
開示内容は本明細書に記載されている。

一般に、ツアンによって開示されたカプセ／ｌ／ハ、カ
プセル内に封入されるべき材料を含んでも含まなくても
よい水溶性ポリアニオン性ホＩＪマー（′＃。

とえば酸性多糖類）をゲル化して、水和し分離したゲル
化した塊を形、成することによってつくられる。このゲ
ル化した塊は、水溶液内で膨張してさらに水和する。ポ
リビニルアミン、アミン化多糖類、ポリアミノ化ポリペ
プチド、それらの塩またはそれらの混合物のようなポリ
カチオン性ポリマーかもなる１つ以上の膜の層をポリカ
チオン性ポリマーのカチオン基と上記アニオン性材料上
のアニオン基との間の反応によってアニオン性ポリマー
に結合される。任意には、カプセルをポリアニオン性ポ
リマ一層によって後で塗布できる。

ポリアニオン性ポリマーのだめの好適材料はアルギンの
ようなポリカルボキシル化ポリマーである。好適ポリカ
チオン性ポリマーはポリリシン、ポリグルタミンまたは
ポリオルニチンのようなポリアミン化ポリマーである。

本明細書において、本発明のカプセルを時として゛カプ
セル”と称したシ、“マイクロカプセル”と称したりす
ることを理解されたい。これらの用語は、本発明が実質
的（ですべでのサイズのカプセルに適用できることが確
かなのでどちらでもかまわない。しかし、好適具体例と
しては、本発明のカプセルのサイズは数ミクロン〜数間
である。

収縮したマイクロカプセルはマイクロカプセルを除々に
脱水することによって調製できる。本発明の脱水方法に
よりちぢんだ収縮した外見上フレーク様の無きすの膜を
有するマイクロカプセルが得られる。これらのマイクロ
カプセルの膜は水溶液にさらされると急速に膨張し得る
。

好適具体例において、これらのカプセルは、有機溶媒の
ような脱水剤を含有する増加する濃度の溶液または高浸
透圧水溶液で洗うことによって脱水される。好適有機溶
媒はエタノールであるが、好適高浸透圧溶液は濃い生理
塩溶液であるＯたとえば、カプセルを好ましくは最初２
５％エタノール溶液のような有機溶媒で洗う。この混合
物を約３分間攪拌後、上清を傾斜し、無きすのマイク、
口、カプセルのみ残す。この方法を２５％、５０チ、７
５％および１００チの濃度のエタノール溶液を使用して
繰返した。１００％エタノールによる洗浄は約３回繰返
した。最後の洗浄後、収縮したマイクロカプセルを適当
な方法で回収した。１つの好適技術はフィルターは−パ
ーまたは焼結ガラスフィルターを使用して吸引濾過する
ことである。回収後、収縮したカプセルを乾燥し、貯蔵
するかすぐ充填する。

上記脱水方法は好ましいが、もつと少い洗浄と異なる濃
度の脱水溶液を使用することも可能である。しかし、た
とえば１００チエタノール溶液で１回洗浄するとカプセ
ル溶液の塩が沈殿し均一性の乏しい望ましくない膜を形
成することがわかった。

一般に、各洗浄液は水和カプセルｍｌ当シ約２〜３ｍｌ
の脱水溶液を含有しなければならず、各洗浄の時間は約
３分でなければならない。

カプセルを除々に脱水することは無きすの膜を傷つける
塩が膜内に沈殿するのを防止するのに必要であることが
わかった。

無きすの膜を傷つける他の半脱水方法も使用できるよう
。たとえば、濃い塩または砂糖の溶液のような高浸透圧
水溶液を使用することによって達成できる。本発明の方
法の完了後、カプセルを部分的に脱水された状態で保存
する。濃度の少い充填溶液を接触すると、部分的に脱水
されたカプセルが再水和して約２９０　ｎｏ　ｓ　ｍ／
ｋｇとなる。

有機溶媒で脱水された収縮されたカプセルは、一般に、
吸引濾過を使用して回収される。空気がパージガスとし
て使用され、または収縮されたカプセルが空気中に貯蔵
される場合、カプセルを再充填するとすぐ気泡が生じよ
う。この気泡は約５時間のうちに溶解するであろう。充
填したマイクロカプセルがガスの気泡を含んではいけな
い場合、ＣＯ２のような高度に水溶性のガスをパージガ
スとして使用しなくてはいけない。このように、ＣＯ２
を使用すれば、ガス気泡の形成が防止されよう・さらに
、収縮したカプセルを回収後、ＣＯ２環境中で貯蔵して
気泡が再充填段階の間に形成しないようにする。

収縮した透過性マイクロカプセルを化学活性物質を含有
する大量の溶液に単に添加することにより、該カプセル
に１つ以上の化学的活性物質を充填する。膜を横切る濃
度勾配にもとづいて、該物質は孔を通して濃度の高いカ
プセル外液体から濃度の低いカプセル内液体へと物質が
流れてカプセル内に物質の貯蔵部分を確立するであろう
。結果として、カプセルが充分膨張してカプセル内の濃
度は実質的にカプセル外の濃度と等しくなる。

充填後のカプセル内の浸透圧は好ましくは脱水前のカプ
セル内の浸透圧と同じかよシ犬である。

しかし、好ましくは、充填溶液を充分吸収するに充分な
収縮したカプセルを大量に、あらかじめ決められた容量
の封入されるべき物質を含む溶液に加える。この具体例
において、収縮されたカプセルはスポンジとして役立ち
、溶液が膜を通ってカプセルを膨張させるであろう。拡
散はカプセルで充分に膨張し溶液の供給が枯渇するまで
続ける。

カプセルを充分に充ｔｆＡまたは水和する物質の量は、
一般に水和したカプセル（すなわちまだ脱水されていな
いカプセル）を目盛付シリンダーまたは同様の計量容器
中の溶液中に密封して置くことによって決定できる。カ
プセルが保持するであろう液体の容量（真実のカプセル
容量）は一般に下（式中、総容量は、液体と計量容器中
に含まれるマイクロカプセルとの総容量である。）によ
って、一般的に決定される。この充填技術によシ、化学
活性物質のむだが本質的になくなるので有意に費用が節
約できる。これは、希少のあるいは高価な物質を封入し
なければならない場合、特に有用である。

カプセルに物質を自然に充填するのに要する時間は、加
えるべき材料の分子量及び膜の孔のサイズのような多く
のファクターに依存しよう。一般に、充填されるべき材
料の分子量が大きい程、そして膜の孔のサイズが小さく
なる程、カプセルを充填するのに要する時間は大きくな
る。しかし、本明細書に記載の充填方法は、既知技術よ
りかなシ速く、はとんど５分しかかからない。種々の物
質についての充填時間は実施例で充分に検討されよう。

充填溶液は、一般にカプセルが不溶性である溶媒、たと
えば水にカプセル内に充填され一定期間放出されるべき
物質を溶解あるいは分散させたものである。添加される
べき物質の濃度は、全く最終用途の必要性に依存する。

しかし、本発明においてはカプセル内液体の濃度は実質
的に充填溶液と等しい。

本発明の方法によって封入でき実質的に一定の除放を特
徴とする物質は広く変化できる。限定的な因のみでは、
非常に低い分子量の材料、たとえば２００ダルトン以下
の場合、拡散速度をコントロールするのに支配的なファ
クターとなるであろう膜を生成することは困難であるら
しい。又、約１０６ダルトンより大きな分子量の物質に
対して均等に透過性のカプセル膜も合成するのが難しい
。

除放性カプセルに充填できる物質の例は、ホルモン、抗
生物質、抗原、酵素、リンホカイン、ワクチン、天然又
は合成薬、殺精子剤、殺虫剤、殺菌剤、植物ホルモンお
よび生長因子、香料、香水。

防腐剤、細胞培養栄養剤のような栄養剤である。

マイクロカプセルに所望の物質を充填後、膜の透過性を
任意に調節できる。膜の多孔性のコントロールのだめの
種々の方法は本明細書に参考文献として記載しである米
国特許出願第４８５，４７１号に開示されている。好適
具体例としては、充填後にポリカチオン性ｔ　＋）マー
を使用してカプセル膜を被覆して透過性を調節すること
ができる。透過性を制限する被覆物の効果は、被覆材料
の分子量、使用された被覆材料の量および被覆工程の時
間等のファクターに依存する。

本発明で好適な被覆ポリマーは、ポリリシン。

、ｔ−０１Ｊオ７．ユチン、ポリーα、γ−ジアミノブ
タン醜ポリ−α、β−ジアミノプロピオン酸、ポリビニ
ルアミン、およびその種々の共重合体または混合物であ
る。一般に、被覆ホリマーは放出速度を低下させる能力
に関して次のように格付けできる。放出速度をもつとも
有意に低下させる第一ポリマー：ポリーα、γ−ジアミ
ノブタン酸：ポリーα、β−ジアミノプロピオン酸；ポ
リビニルアミン；ポリオルニチン；ポリリシン。

上記から、特定の物質を分散するだめの特定の組成を構
成するのにはいくつかの実験が必要となるであろうこと
は明らかでちる。しかし、本明細書の開示から見ると、
轟業者は所望の放出速度を有する特定組成物を生成する
ことができよう。いくつかの場合、特定のマイクロカプ
セルの一定放出速度を特定の所望レベルにセットするこ
とは困難である。しかし、多数のカプセルの放出の平均
速度を任意の値にコントロールすることは比較的簡単で
ある。このように、投与量は、たとえば、分散されるべ
き物質の所望量を一定速度で有意の期問いっしょに放出
する多数のカプセルを供給することによって８周節でき
る＠ 他ノ具体例として、被覆ポリマーは充填溶液中に混入で
きてカプセルの透過性をカプセルの充填と同時に固定さ
れよう。

カプセル内に含まれる物質が所望のカプセル外の濃度よ
り過剰の濃度であって、膜の多孔性がそこを通過する分
子が妨害される程に小さいならば、物質の分子は、カプ
セル外の環境へ実質的に一定の速度で、カプセル内濃度
がカプセル内浸透圧が膜依存転移速度を支えるのに不充
分であるレベルまで低下する迄放出される。本発明の充
填されたカプセルは、たとえば化学修飾、吸着２代謝分
解。

消化、拡散、あるいは液体流動による単なる除去などに
よって物質がなくなっていく環境下に使用されて充分に
一定速度の放出を達成できる。

分散される物質のカプセル内濃度は、全く高く、典型的
には、所望のカプセル外濃度より少くとも２次数大きく
、好ましくは少くとも３次数大きくなければならない。

一般に、カプセル内濃度が高い程、放出速度は長く維持
できる。カプセルが物質をと９出す機構を有しない環境
に置かれた場合、カプセル内とカプセル外の濃度は結局
等しくなろう。このように、充填されたカプセルは、カ
プセル内濃度と実質的に等しいがより大きな濃度の物質
を含有する適合性溶媒中分散物として貯蔵できる。この
環境中で、カプセル外へと物質が流出するのを防止する
。

好適具体例において、これらのカプセルのヒトゝロゲル
膜はイオン的に”交叉結合”したポリマーのマトリック
スからなる。これらのポリマーば、互いに連絡したラン
ダムな分子内空間を画成して膜を通して曲が９くねった
通路状の孔を形成するものと確信する。膜を横切る孔の
寸法と孔の有効長さは分子拡散の動力学を左右する。孔
の中の分子は多くのランダムな衝突を繰返し、その総計
として、最終的に、一定寸法の分子が膜を横切るに要す
る平均時間を決定するらしい。このようにして、カプセ
ルに封入された物質の放出速度は、孔サイズ、孔分布、
物質の分子量などの因子によって決定される。もちろん
、放出速度は充填されたマイクロカプセルの最終用途に
依って異なるものと考えられる。

（実施例） 下記実施例は本発明の方法およびその有利性をさらに説
明する。

例１ 既知技術によって前以って製造された水和カプセルの試
料を用意する。この試料に、２５％エタノール溶液を、
水和カプセルｔｎｌ当９２〜３ｍＪのエタノールの量と
なるように加えた。この混合物を約３分間攪拌し、エタ
ノール溶液を傾瀉した。この方法を２５％、　５０％、
　　７５％および１００チのエタノール濃度を使用して
繰返した。１００％エタノール溶液で洗浄を３回繰返し
だ。最後の洗浄に続いて、収縮したカプセルを真空濾過
によ）回収し、真空チャンバーをＣＯ３でパージした。

回収されたカプセルはフレーク状で、粗い粉末様の材料
で、ＣＯ３環境中に貯蔵した。

例２ 例１に記載のように製造された収縮したカプセルに非選
択的に牛血清アルブミン（ＢＳＡ）を下記の如く充填し
た。３重量％のＢＳＡを含有する０、８５％ＮａＣ７１
溶液を製造した。この溶ＷＬに、大量の収縮したカプセ
ルを加えた。約５分以内に、カプセルは該充填溶液で充
分に充填された。この充填されたカプセルは、少なくと
も３チのＢＳＡを０．８５％　ＮａＣ１に溶解した溶液
に分散することによって貯蔵した。

例３ ０８５％ＮａＣ１溶液を調製し、１重量％のミオグロビ
ンを添加した。大量の例１で脱水されたカプセルをこの
溶液に加え、約５分以内にこれらのカプセルは充分に充
填された。これらの充填カプセルは０．８５％ＮａＣ１
中少なくとも１チのミオグロビン溶液に懸濁することに
よって貯蔵された。

例４ 子牛血清の溶液を用意する。例１１Ｃよって糠された収
縮したカプセルを大量に該血清に加え、分子をカプセル
膜を通って拡散させることにより該子牛血清に含まれる
小さな分子で選択的に充填した。約８時間以内に、これ
らのカプセルは約９００００〜１０００００ダルトン以
下の分子量の子牛血清中の分子で充填された。

例５ 例２によって充填されたカプセルであって被覆されてい
ないものを１０部のＰＢＳ対１部のカプセルの割合でリ
ン酸塩緩衝液を添加した生理塩溶液（ＰＢＳ　）中に入
れＰＢＡを放出させた。放出速度は１次動力学に近い。

カプセル中のＢＳＡのカプセル内濃度は約１０ｍ’Ｗｍ
ｌ　（ｔ　＝　Ｏ）であった。ｔ　＝　３６０時間では
、カプセル内のＢＳＡ濃度は約１７〜７ｒｒｔｌ　　と
なった。カプセル内濃度とカプセル外濃度とが等しくな
るに要する時間（ｔ１１２）は約４８時間であった。

例６ 例２によってＢＳＡで充填されたカプセルはポリオルニ
チンで下記のように被覆された。０．８５％生理塩溶液
中１５ｍｑ／ｒｎｌ　　のポリオルニチンを含有する溶
液を調製した。この溶液に１　ｍ／の充填カプセルを加
えた。この混合物を約３０分間軽く攪拌した。

ポリオルニチンで被覆後、カプセルを回収した。

例６と同様の７Ｆリオルニチン被覆技術を使用して放出
速度をコントロールして′坏を３６０時間を越えるもの
にした。

（外５名）

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. （１）内部空間を画成する無きずの選択的に透過性の膜
   を有する収縮した脱水されたカプセルであつて、該膜は
   一定濃度の溶質の水溶液による再水和により膨張して上
   記溶液を含み上記溶質を除放し得るカプセルを形成でき
   るカプセル。
2. （２）該膜は脱水されたハイドロゲルからなる特許請求
   の範囲第１項のカプセル。
3. （３）該膜はポリアニオン性材料に結合したポリカチオ
   ン性材料からなる特許請求の範囲第１項のカプセル。
4. （４）膜がポリアミノ化ポリマーに結合したポリカルボ
   キシル化ポリマーからなる特許請求の範囲第１項のカプ
   セル。
5. （５）時間をかけて放出される溶質を含有するカプセル
   を製造する方法であつて、特許請求の範囲第１項の複数
   のカプセルを該溶質の溶液中に浸漬して該溶液を該内部
   空間内に拡散させることにより、該カプセルに上記溶質
   を充填し、それによつて実質的に特定の濃度の該溶液の
   貯蔵物をその中に確保する段階からなる方法。
6. （６）上記充填段階の後に上記カプセルを処理して上記
   膜の透過性を減少させる工程をさらに含む特許請求の範
   囲第５項の方法。
7. （７）無きずの膜を有する半透過性カプセルを製造する
   方法であつて、増加する濃度の脱水剤を含む連続的水性
   洗浄溶液で該カプセルを処理し、その後、残留する脱水
   剤を除去することによりヒドロゲル膜を有するカプセル
   を脱水する段階からなる方法。
8. （８）該脱水剤は有機溶媒と高浸透圧水溶液からなる群
   から選択される特許請求の範囲第７項の方法。
9. （９）該脱水剤がエタノール溶液である特許請求の範囲
   第８項記載の方法。
10. （１０）除放カプセルを製造する方法であつて：ａ）各
    々がカプセル内部空間を画成する半透過性多孔性ハイド
    ロゲル膜を有する水和カプセルをつくり； ｂ）上記カプセルを増加する濃度の脱水剤を含む連続的
    水性洗浄溶液で脱水して収縮し脱水したカプセルを得；
    そして ｃ）収縮し脱水したカプセルを溶質含有水溶液に浸漬し
    て該溶質をカプセル内空間に拡散させて除放性溶質の貯
    蔵物を有する復元されたカプセルを得る 諸段階からなる方法。
11. （１１）カプセルを処理して膜の透過性を調節する段階
    をさらに含む特許請求の範囲第１０項の方法。
12. （１２）上記孔の寸法を小さくすることによつて膜透過
    性を調節する特許請求の範囲第１１項の方法。
13. （１３）膜透過性が、該カプセルを充填後、該カプセル
    を重合体で被覆することによつて調節される特許請求の
    範囲第１１項の方法。
14. （１４）上記ハイドロゲル膜がポリアニオン性材料に結
    合したポリカチオン性材料からなる特許請求の範囲第１
    １項の方法。
15. （１５）上記ハイドロゲル膜がポリアミノ化ポリマーに
    結合されたポリカルボキシル化 ポリマーからなる特許請求の範囲第１１項の方法。
16. （１６）ポリカチオン性ポリマーが、複数の反応性窒素
    含有カチオン性基からなる蛋白質、複数の反応性窒素含
    有カチオン性基からなるポリペプチド、ポリビニルアミ
    ン、その塩、およびそれらの混合物からなる群より選択
    される特許請求の範囲第１４項の方法。
17. （１７）ポリカチオン性材料がポリリシン、ポリグルタ
    ミン、ポリオルニチンからなる群より選択される特許請
    求の範囲第１４項の方法。
18. （１８）上記ポリカチオン性材料は酸性多糖類である特
    許請求の範囲第１４項の方法。
19. （１９）上記酸性多糖類がアルギンである特許請求の範
    囲第１８項の方法。
20. （２０）上記脱水剤が有機溶媒及び高浸透圧水溶液から
    なる群より選択される特許請求の範囲第１１項の方法。
21. （２１）上記脱水剤がエタノール溶液である特許請求の
    範囲第１１項の方法。
22. （２２）充填が、濃度の高いカプセルの外の溶液から濃
    度の低いカプセル内の溶液へ溶質を上記膜の孔を通して
    拡散することによつて達成され、該充填はカプセル内の
    溶液の溶質濃度が実質的にカプセル外の溶液と同じにな
    るまで続ける特許請求の範囲第１１項の方法。
23. （２３）充填は、濃度の高いカプセル外の溶液から濃度
    の低いカプセル内の溶液へと上記膜の孔を通して溶質を
    拡散させることによつて達成され、該充填は、カプセル
    外の溶液が該カプセルによつて充分に吸収されるまで続
    ける特許請求の範囲第１１項の方法。
24. （２４）液体中に混合物として含有された高分子から低
    分子を分離する方法であつて、 ａ）収縮したカプセルを該液体に加え； ｂ）低分子をカプセル膜を通して拡散させて選択的に該
    カプセルを充填し；そして ｃ）該充填したカプセルを上記液体から分離する 諸段階からなる方法。
25. （２５）充填したカプセルから充填した分子を回収する
    工程をさらに含む特許請求の範囲第２４項の方法。