JPS59231024A - 自己免疫疾患に対する治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は自己免疫疾患に対する治療薬に関するものであ
る。

生体の体成分は、ｒこえず内外諸因子の影響で変化して
おり、それに対して自己免疫反応が起っている。健康人
ではその免疫応答機構がうまく調節されているｔこめ、
現象としてとらえることはできないが、何らかの原因で
免疫調節機構に異常が生じると、自己の体成分を抗原と
して反応する自己抗体が産生され、抗原抗体反応、引き
続く補体の活性化、白血球遊走等の現象を引き起して組
織障害、機能障害を惹起する。

このような自己免疫疾患の例は、臓器特異的なもの、非
特異的なもの、その中間的なものを含めて数多くあり、
グツドパスチャー症候群、関節リウマチ、全身性エリテ
マトーデス（８Ｌ　Ｅ　）、自己免疫性溶血性貧血、特
発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、天庖腐、類天
庖痕、その細条種類に渡っている。

かかる自己免疫疾患に対する治療薬としては、従来より
、アザチオプリン、サイクロフォスフアマイド等の免疫
抑制剤が主に用いられている。これらは抗体産生細胞に
働いて、その抗体産生を抑制するものであるが、同時に
抗体産生細胞のみならず、全身の細胞に対しても抑制的
に働くものであり、また生体の防御機構として重要な正
常免疫反応をも抑制してしまう。特に、免疫抑制剤を長
期間投与すると、正常の免疫監視機構が障害されて、体
内に発生しｔコ変異細胞に対する識別、防御反応が不充
分となり、場合によっては悪性腫瘍すら惹起しかねない
など、その使用については充分な注意が必要とされてい
る。

本発明は、このような事情の下において、上記免疫抑制
剤とは異なっｆこ薬理作用をなす、自己免疫疾患のため
の治療薬を提供することを目的としてなされたものであ
り、その要旨とするところは、自己抗原となる体成分に
対して選択特異的に結合するモノクローナル抗体を蛋白
分解酵素等の所定の処理剤で処理して得られる、補体結
合部位を除いた部分、例えばＦａｂ　、Ｆ（ａｂ’　）
２．Ｆａｂ’、若しくはそれらを更に細く分解しｔ二も
ので、なお抗原結合部位を有するもの等を、主成分とし
て含む治療薬にある。

ところで、免疫応答機構では、抗原に抗体が結合すると
、補体の活性化が起り、白血球遊走化、蛋白分解酵素の
放出、マクロファージによる賞食が続いて抗原の消化が
行われるが、自己免疫疾患においてはその抗原が生体の
体成分であり、抗原抗体結合反応が起ると、これらが破
壊、損傷されるというところに疾患の原因がある。しｔ
二がって、自己抗原と自己抗体の結合を抑制できるなら
ば、補体の活性化も起らず、疾患の軽減若しくは回復も
可能になると考えられる。

本発明は、このまうな着眼の下になされｆこものであっ
て、自己抗原に対する自己抗体と同種の抗体、すなわち
その抗原とのみ反応するモノクローナル抗体を調製して
、その補体結合性を有するＦＣ部分を除き、Ｆａｂ　、
Ｆ（ａｂ’）２．Ｆａｂ’としたもの、或はそれらを更
に細く分解しｔこもので、なお抗原結合部位を有するも
の等を主成分として含むように、治療薬を構成したもの
である。

ここで、モノクローナル抗体は、具体的には、患者の末
梢単核球とヒトの骨髄腫細胞とを融合させて所定の培養
器中に分注して培養し、それらの中から自己抗体と同種
の抗体を産生ずるクローンを選び出すことによって得ら
れる。なお、その手法は、１９８２年１１月発行の「臨
床免疫」、＠１４巻（秋季特別増刊号）、第１４〜２０
頁等の文献に具体的に記載ξれている。

まだ、Ｆａｂ　、Ｆ（ａｂ’）、、Ｆ’ａｂ　なとの補
体結合部位、特にＦｃ部分を除いた部分は、かかるモノ
クローナル抗体を種々の蛋白分解酵素で処理することに
よって得ることができる。抗体は、当檗者に理解されて
いるように、抗原結合部分としてのＦａｂ部分と、補体
結合性を有する部分としてのＦｃ部３分とから成ってお
り、これを上記の如く蛋白分解酵素で処理すると、Ｆｃ
部分が消化されて、抗原結合部分が残る。このとき、蛋
白分解酵素としてパパインを用いれば１価のＦａｂ部分
が、まｔこペプシンを用いれば２価のＦＣ＆ｂ′）２部
分が夫々残り、そして乙のＦ　（ａ　ｂ’　）、部分を
還元すれば１価のＦａｂ’が得られる。蛋白分解酵素と
しては、その他にトリプシン、プラスミン等、種々のも
のを用いることができるが、上記モノクローナル抗体の
調製方法およびＦａｂ等の補体結合部位を除いｒこ部分
の調製方法は、あくまでもその−例を示すものであって
、その他の方法によることも可能であり、かつこれらの
調製方法は本発明の要件とするところではなく、遺伝子
工学的手法、その他の方法で得られｒこものであっても
本発明に適用可能なものである。

さて、自己免疫疾患は、生体中に出現する自己抗体の種
類によって様々な疾患となって現われるが、上記モノク
ローナル抗体は、各疾患に固有な抗原に対して特異的に
反応し得るものでみる。何故なら、単一の自己抗体は単
一の抗原を識別してその抗原とのみ反応し得るものであ
り、かつ上記モノクローナル抗体はその自己抗体と同一
種のものであって（そのようなモノクローナル抗体が調
製されるのである）、その化学構造も同様だからである
。しｆこがって、このモノクローナル抗体から得られる
Ｆ　ａ　ｂ　＋　Ｆ　（ａ　ｂ’　）　＊　ａ　Ｆ　ａ
　ｂ’　＋或＋、ｔこれらを更に細く分解しｆこもので
、なお抗原結合部位を有するもの等の、補体結合部位を
除い１こ部分は、いずれも各疾患において自己抗原とな
るべき体成分に対してこれを他から認識し、選択特異的
に結合する性質をもっている。それ故、これらを主成分
とする上記治療薬を患者に投与すれば、これらＦａｂ　
、Ｆ（ａｂ’）、、Ｆａｂ’ｑどの袖体結合部位を除い
ｆ二部分が、各疾患において固有な自己抗原に対し、患
者体内で産生される自己抗体と競合しながら結合する。

そして、これらＦａｂ等の結合の割合が多ければ、自己
抗原と自己抗体の結合は相対的に抑えられろことになる
。生体の体成分と結合しｔ：Ｆ’ａｂ等は、抗体から得
られｆこものではあってもＦｃ部分を欠いているもので
あって、補体活性化能はない。補体を活性化し得るのは
体成分と結合しＴこ自己抗体のみであるが、それらは結
合反応はＦａｂ等の投与によって抑制されるｆコめに、
補体の活性化およびこれに続く白血球遁走化、その低有
害な免疫反応が効果的に抑えられるのである。

しかも、これらＦａｂ等は、自己抗体のＦａｂ部分と同
様の構造を有するものであるから、これらの投与により
、免疫調節機構が働いて、自己抗体の産生がある程度抑
制されるという免疫抑制効果も生じ、そしてその抑制効
果は自己抗体産生細胞のみに働いて全細胞には作用しな
い。つまり、有害な自己抗体の産生のみを抑制して有益
な免疫反応には影響を及ぼさないのである。

さらに、これら成分は、各自己免疫疾患に特異的な抗原
とのみ反応してその他の体成分とは結合しない。つまり
、有益な抗体に対して、その反応を阻害することのない
ものであるから、上記有益な抗体の産生を抑制しない効
果と相俟って、正常な免疫反応を保証するのである。

さて、上述しｆこまうに、自己免疫疾患において、その
種類が異なれば自己抗体によ−って攻撃される自己抗原
、つまり体成分も異なりｔこものとなり、しｔこがって
これら体成分を自己抗体からブロックすべきＦａｂ等の
種類、構造もそれに応じη変化せしめられる。自己免疫
疾患の各々に本発明を適用した場合のこのＦａｂ等の具
体的構成と、それらの各疾患に対する具体的な効果を、
自己免疫疾患の代表例とされるいくつかの疾患を例にと
って、以下詳しく述べる。

（八）　グツドパスチャー　（Ｇｏｏｄ　ｐａｓｔｕｒ
ｅ　）［候群：グツドパスチャー症候群では、生体内で
抗糸球体基底膜抗体が産生され、この抗体が糸球体の基
底膜（ＧＢＭ　）に沿って線状に結合する。ＧＢＭに抗
体が結合すると、補体の活性化と補体の固定化とを引き
起して種々の有害な反応を惹起する。

すなわち、補体が活性化されることによって、肥満細胞
が局部に呼び寄せられて、ヒスタミン放出、膜透過性元
通を起しｆ：　ｌ）　、好中球が遊走して局部に集まり
、これが蛋白分解酵素を放出して組織を壊し、さらには
血小板粘着、血栓形成など一連の反応が引き起されて炎
症（腎炎）が惹起されるのである。

このような腎炎に対して、上記Ｆ　ａ　ｂ　、　Ｆ（ａ
ｈ’）２Ｆａｂ’等を主成分とする薬剤を投与する。こ
こで、Ｆａｂ等はＧＢＭに特異的に結合する構造を備え
たものであり、具体的には抗ＧＢＭ自己抗体と同種のモ
ノクローナル抗体を作成して、そのＦｃ部分を除くこと
によって得られるものである。そして、このＦａｂ等は
、ＧＢＭに対して選択的かつ特異的に結合するｒコめに
、体内で産生される抗ＧＨＭ自己抗体とＧ　ＨＭの結合
が妨げられ、炎症の防止、軽減、回復が果されるのであ
る。

（Ｂ）　　関節リウマチ（ＲΔ）： 関節リウマチでは、免疫複合体（変性ＩｇＧ−リウマチ
因子）が形成され、これが組織障害性をもつと考えられ
ている。すなわち、変性ｉｇＧ（免！グロブリン）を自
己抗原として、これに、体内で産生さｎるＩｇＭ、Ｉｇ
Ｇ、Ｉｇ八等の自己抗体（リウマチ因子）が結合して免
疫複合体を形成し、これが補体を活性化する。この免疫
複合体は、関節液中に存在する好中球に大食され、好中
球はライソゾーム酵素（蛋白分解酵素）を公租して、軟
骨や溝膜の破壊をもｔこらず。そこで、このようなＲＡ
患者に対し、変性ＩｇＧに対して選択特異的に反応する
Ｆａｂ　、Ｆ（ａｂ’）２．Ｆａｂ’等を主成分とする
薬剤を投与すると、それらが変性ＩｇＧと結合すること
によって、自己抗体であるリウマチ因子と変性ＩｇＧと
の結合が妨げられ、したがって補体の活性化とそれに引
き続く免便反応も抑えられて、組織障害の緩和、回復が
なされるのである。

（ｑ　全身性エリテマトーデス（８ＬＥ）：全身性エリ
テマトーデスは、体内各臓器（こ病変が進行し、多種類
の自己抗体が産生される全身性自己免疫疾患の原型的な
ものであり、体内に抗ＤＮＡ抗体、抗ＨＮ　Ａ抗体、抗
ＩＪＮＡ蛋白抗体、抗８ｍ抗体、抗Ｉｔ　Ｎ　ｌ’抗体
などの自己抗体が出現して、腎症をはじめ全身の組織障
害を引き起す。特に抗ＤＮＡ抗体は、腎症の進展との関
係が深く、血中でＤＮＡ−抗ＤＮＡ抗体の免疫複合体が
形成されて、この複合体が腎１藏の糸球体基底膜に沈着
し、これが補体を活性化して好中球のライソゾーム酵素
放出を促し、腎糸球体障害を惹起する。

まｒコ、抗８ｍ抗体は、８１・Ｅに特異性が高く、とく
に活動性腎炎の症例にみられる。

そこで、これら自己抗体と同種のモノクローナル抗体ヲ
作成り、で、コｆｌからＦａｂ　、ｃＦａｂ’）、。

Ｆａｂを取り出し、これらを８１・Ｅ患者に投与すれば
、これらＦａｂ等が８１−　Ｅ　Ｈ４お（する抗原と選
択特異的に結合し、相対的に自己抗体とそれら抗原との
結合反応が抑えられる。これによって補体の活性化が抑
制されて障害が軽減、回復せしめられる。

（Ｄｉ　　ＭＯＴＤ（ｍｉｘｄ　ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ
　　ｔｉｓｓｕｅ　ｄｉｓｅａｓｅ）：本疾患では、抗
１（Ｎｌ’抗体が顕著に高値となり、レイノー症状９発
熱９手指の浮腫、肥大、蛋白尿などを呈する。

そこで、抗ＲＮＰ抗体と同種のモノクローナル抗体か−
ら抗原結合部分を収り出して、Ｆａｂ。

Ｆ　（ａ　ｂ　’　）　２　、Ｆ　ａ　ｂ　’等とし、
こｎ＋患者に投与すれば、前記各疾患と同様にして自己
抗原−自己抗体反応が抑制されて有゛害な免疫反応の抑
制が行われる−０ （均　自己免疫性浴血牲貧血： 自己の赤血球に対する抗体の出現によって起る溶血を特
徴とする貧血症で、自己免疫Ｃ４よる異常の、代表的な
疾患である。抗赤血球自己抗体には、８７°Ｃで活性を
有する温式自己抗体と、２〜４°Ｃで最大活性を有する
冷式自己抗体とがあり、このうち温式自己抗体によるも
のでは、赤血球に自己抗体（ＩｇＧ）が結合し、このＩ
ｇＧと補体とによっておおわれ１こ赤血球が、マクロフ
ァージのＦｃおよびＣａｂレセプターを介してマクロフ
ァージと接触し、これによってその一部がくいちぎられ
て小型の球状赤血球となる。変形を受けｆコ赤血球は牌
などの微小血管内に停滞し、マクロファージにまって大
食されて貧血を生じる。

また、冷式自己抗体による寒冷血色素尿症では、自己抗
体が赤血球膜に結合して補体を活性化し、これによって
赤血球膜に小孔ができて血管内溶血を引き起す。

そこで、抗赤血球自己抗体と同種のモノクローナル抗体
を作成して、それから抗原結合部分のみを取り出してＦ
ａｂ、Ｆ（ａｂ’）、、Ｆａｂ’等とする。そして、こ
れらを患者に投与すれば、Ｆａｂ等は自己抗原としての
赤血球に対して選択特異的に結合して自己抗体による攻
撃からブロックし、赤血球−抗赤血球自己抗体の結合反
゛応を抑制する。

これに誹って赤血球はマクロファージによる貧食作用を
受けなくなり、溶血を生じなくなる。

（ト）突発性血小板減少性紫斑病（Ｉ　Ｔ　Ｐ　）　：
本疾患では、抗血小板自己抗体が出現し、患者血小板に
結合してこれらが肺臓など網内系で破壊されることによ
って血小板の減少をきｆこす。このｆこめ同疾患の患者
においては出血牲素因を有し、鼻出血、歯肉出血、紫斑
を生じる。

そこで、抗血小板自己抗体と同種のモノクローナル抗体
から、抗原結合部分のみを取り出して、Ｆａｂ　、Ｆ（
ａｂ’）、、Ｆａｂ’等とし、こオｔらを患者に投与す
ると、こわらが患者の血小板と特異的に結合するｆ二め
、自己抗体と血小板との結合が抑えられ、障害防止、軽
減が達せられる。

０　重症筋無力症： 重症筋無力症では、抗アセチルコリンレセプタ抗体によ
る自己免疫反応の結果、骨格筋の筋力低下や易疲労性が
生じる。まｒコ、抗筋抗体、抗胸線抗体が産生され、そ
の臓器を障害する。

そこで、これらの抗体と同じ構造のモノクローナル抗体
から、抗原結合部分のみを取り出して、Ｆａｂ、Ｆ（ａ
ｂ’）、、Ｆａｂ’部分とし、これらを患者に投与する
。自己抗体と体成分との結合は抑制されて、組織障害は
軽減される。

（ロ）大成！！Ｉ： 大成痕では抗デスモゾーム抗体が出現して障害を起す。

表皮と可視粘膜は重層有線上皮でおおわれ、その細胞相
互はデスモゾームで結合されているが、大成癒では抗デ
スモゾーム自己抗体が産生されてデスモゾームが分離し
、これによって細胞間結合が離解して、小成、びらんを
生じる。予後が悪く、難治の疾患である。

抗テスモソーム自己抗体と同種のモノクローナル抗体か
ら、抗原結合部分のみを敗り出して、Ｆａ　ｂ　、　Ｆ
（ａｂ’）、　、　Ｆａｂ’すどを作成し、コレラを患
者に投与する。投与歌に応じてデスモゾームー抗デスモ
ゾーム抗体反応は抑制され、組織障害の軽減、回復がな
される。

（１）　　類大成癒： 本疾患では、抗基底膜部抗体が出現して表皮の基底膜に
沈着し、組織障害を起す。そのｒコめ、皮膚に水成、紅
斑を起す。この基底膜部と結合性を有するＦａｂ　、Ｆ
（ａｂ’）、、Ｆａｂ　　などを患者に投与すれば、こ
れらにより基底膜部が保護されて組織障害を起さなくな
る。

以上、自己免疫疾患とされる各症例および、本発明をこ
れらの疾患に適用しｆこ場合の具体的効果を述べｆコが
、本発明は上記詳述しｒ二番疾患のみならず、橋本病、
その他の自己免疫疾患に対しても適用可能なことは、上
述の説明からも明らかなところである。

次に、各自己免疫疾患に対する治療薬の調製。

患者への投与例を説明し、本発明の優れｆコ効果をさら
に具対的に明らかにする。

（ａ）　　グツドパスチャー　（Ｇｏｏｄ　ｐａｓｔｕ
ｒｅ　）症候群（イ）　モノクローナル抗体の調製 非分秘型のヒト骨髄腫細胞（８−アザグアニン（ａｚａ
ｇｕａｎｉｎｅ　）耐性株ヒトミエローマ細胞）とグツ
ドパスチャー症候群の患者の末梢単核球とを混合して、
ポークライードマイトゲン（ｐＯｋｅｗｅｅｄ　ｍｉｔ
ｏｇｅｎ　）　で刺激しｆこ後、これらをポリエチレン
グリコール中で細胞融合させてへイブリド−７（ｈｙｂ
ｒｉｄｏｍａ　）を調製しｒ、＝。このハイブリドーマ
細胞を、組織培養プレートに分注し、ＨＡＴ培地にて培
養しｆこ。これらのハイブリドーマは、枠めて多くの抗
体を産生じ得る雑多（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ　）
な細胞群から成るものであるｒこめ、これらの中から目
的とする抗糸球体基底膜抗体を産生ずる細胞群を選び出
さなければならない。そこで、予め腎糸球体基底膜抗原
を非特異的に付着させｒコＥ　Ｉ　Ａ　（ｅｎｚｙｒｎ
ｅｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ　）用プレートに、上記培養
しｒこ上清を分注し、そして過酸化酵素（１’ｅｒｏｘ
ｉｄａｓｅ　）を結合しｆこ抗イムノグロブＩノーン抗
体を用いｆ：ＥＬ　Ｉ　Ｓ　Ａ法によって、どのコロニ
ーが目的とする抗体を産生ずるかを分析した。抗イムノ
グロブリン抗体は、目的とする抗原−抗体複合体がある
とこれに結合するから、抗イムノグロブリン抗体で処理
後、これに結合されｆコ酵素の酵素活性を調べれば、目
的とする抗体を産生ずるハイブリドーマがどのコロニー
のものであるのかが解るわけである。

上清分析で陽性と判定され１こコロニー、すなわち目的
とする抗体を産生ずるコロニーが胛つかったら、これを
別の組織培養プレートに分注して培養する。再度上清の
特異抗体の分析と分注を繰り返して選択培養を行えば、
最終的に目的とする抗体を産生ずるモノクローナルな細
胞が得られる。

（ｏ）　　　　Ｆａｂ　　、　　Ｆ（ａｂ’）２　、　
　Ｆａｂ’　　のｖａｎ（’　）　　Ｆ（ａ　ｂ　’　
）　２の調製上記の（イ）で得られるモノクローナル抗
体に、１０００重徴のペプシ：／　を加Ｌ、ｐＨ４，ｏ
　〜５．０゜８７°Ｃで８〜１８時間処理して、抗体の
Ｆｃ部分を消化しｆこ後、ｐＨを８．０としてペプシン
を不活性化し、フラグメントをセファデックス（５ｅｐ
ｈａｄｅｘ　Ｇ−１００）　　（商品名：スウエーデン
、ファルマシア社製）を用いてゲル口過して分離し、Ｆ
ｒａｂ’）、を得る。

（ＩＩ）　　Ｆ　ａ　ｂ’の調製 （１）テ得らｎるＦ（ａｂ’）、を、０．０１Ｍの２−
メルカプトエタノールで、ｐｎｇ、ｏにおいて還元し、
遊離しｒこ８Ｈ基をモノヨードアセトアミドによりアル
キル化して、Ｆ　ａ　ｂ’を得る。

（１）Ｆａｂの調製 上記の（イ）で得られｆこモノクローナル抗体と、１／
１ｏｏｉｔのパパインをシスティン０．０１Ｍ、ＢＤＴ
Ａｏ、００２Ｍを含むＮａ−リン酸緩衝液（Ｑ、ＩＭ、
ｐｔｉ７．０）恒溶かし、８７°Ｃで１６時間処理して
、抗体のＦｃ部分を消化し、（１）と同様の方法でＦａ
ｂ部分を分離した。

（ハ）　グツドパスチャー症候群患者に対する薬剤の投
与、治療例 （そのｌ） 患者：Ｆ、Ｍ、、男性、４６オ、５６Ｋｇ症状：　１ケ
月前より喀血を繰り返しており、１週間前より蛋白尿（
■）（赤血球４０〜５０個／１視野Ｘ４００）を呈して
いｒこ。

薬剤投与量：　上記（１）で得られｆこＦ（ａｂ’）。

１０〜５０９／−を静脈的に８回、連日投与し１こ　。

結果： （その２） 患者：　　Ｙ、０．、女性、８８才、４６Ｋｇ症状＝　
２ケ月前から蛋白尿（酬）、血尿〔潜血（１）、沈渣、
赤血球多数／１視野Ｘ４００）腎機能の悪化、血清クレ
アチニン２．５■７ｄｌで抗糸球体基底膜抗体（＋）を
呈する。

薬剤投与鍛二　上記（ｉｔ）で得られｒ二Ｆａｂ’を５
００ｑ、２回連日投与しｆこ。

（その８） 患者＠　　＋ｌ＋、　Ｍ、、男性、８８才、６２Ｋｇ症
状：　約１ケ月前より喀血と蛋白尿（−１＋＋）。

血尿（潜血（＋ｌ＋）、沈渣赤血球８０〜５０個／１視
野ｘ４００）を呈し、腎機能の進行性悪化をみｆ：、。

薬剤投与量：　上記（１Ｎ）で得ｒ、：Ｆａｂ１０００
Ｍｇを５回投与しｔこ。

結果： （イ）　モノクローナル抗体およびＦ　ｕ　ｂ　、　Ｆ
’　（ａ　ｌ）’）２の調製 関節リウマチ患者の末梢血単核球と非分秘型８−アザグ
アニン耐性株ヒトミエローマ細胞トを用いてハイブリド
ーマをつくり、前記方法とノ 同様の方法で抗質性１ｇＧ自己抗体と同種のモノクロー
ナル抗体を調製しｆこ。これを蛋白分解酵累で処理して
Ｆａｂ　、Ｆ（ａｂ’）、、Ｆａｂ’　を得ｒこ。

（ロ）　患者に対する投与、治療例 （その１） 患者：　　Ｓ、Ｈ，、男性、５４才。

症状＝　４年前から朝の手指のこわばり、関節痛、関節
腫脹、リウマトイド因子陽性を呈していｒこ。

薬剤投与量：　上記（イ）で得ｆこＦａｂｌＯＯＯりを
経静脈的に１回投与しｆコ。

（その２） 患者：に、Ｍ、、女性、４６オ 症状二　１５年前から手指のこわばり、関節痛。

関節腫脹、リウマトイド結節、リウマチ因子陽性が続い
てい１こ。

薬剤投与量：　上記Ｇ（）テ得ｆ、ＨＦ（ａｂ’）、　
、　１０ｏｏＭｇを１回投与した。

結果： （Ｑ）　　全身性エリテマトーデス（８ＬＥ）（イ）　
モノクローナル抗体およびＦａｂ。

Ｆ（ａｂ’）２．Ｆ’ａｂ’の調製 ８　Ｌ　Ｅ患者の末梢血単核球と非分秘型８−アザグア
ニン耐性株ヒトエローマ細胞を用いて、抗ＩＪＮＡ抗体
、抗）ＬＮＡ抗体、抗ＤＮＡ蛋白抗体、抗８ｍ抗体、抗
ＲＮＰ抗体と４同種のモノクローナル抗体を夫々調製し
、これらを酵素分解して各抗体に対応するＦａｂ、Ｆ（
ａｂ’）、。

Ｆａｂ’を得ｒこ。

（ロ）　患者への投与、治療例 Ｉ　抗ＤＮＡ抗体の抗原結合部分と同一構造を有するＦ
　ａ　ｂ　、　Ｆ　（ａ　ｂ’　）ｓ　ノ投与例（その
１） 患者：に、Ｂ、、女性、２１才、４８Ｋｇ症状：　１年
前より発熱、顔面の蝶形紅斑、関節症状、腎炎を呈する
。

薬剤投与量：　上記Ｆａｂを５００ｑ経静脈的に投与し
ｆこ。

（その２） 患者：に、Ｎ、、女性、４０才、６２ＫＲ症状：　１年
前より発熱、蛋白尿、浮腫を主症状とする。

薬剤投与前二　上記ｉ’（ａｂ’）、を５００＃経靜脈
的に投与しｔこ。

Ｈ抗ＤＮＡ蛋白抗体の抗原結合部分と同一構造を有する
Ｆ　ａ　ｂ　、　ｉｉ’（８ｂ’）、　、　Ｆａ　ｂ′
の投与例 患者：　　Ｈ，−Ａ、、女性、２８才、５４Ｋｇ症状＝
　３年前より蛋白尿、浮腫、レイノー症状を呈する。

薬剤投与量：　上記Ｆａｂ、Ｆａｂ’若しくはＦ（ａｂ
′）２を５００ｑ２回投与した。

結果： ｍ　抗ＲＮＡ抗体の抗原結合部分と同一構造を有するＦ
ａｂの投与例 患者＝　８・Ｎ・１女性、１９才、ａ８Ｋｇ症状：　蛋
白尿１発熱、関節痛を呈する。

薬剤投与量：　上記Ｆａｂを１００１１１ｆ投与しｆこ
。

結果： （ｄ）ＭＣＴＤ （イ）モノクローナル抗体およびＦ’ａｂ、Ｆ（ａｂ’
）２Ｆａｂ’の調製 患者の末梢血単核球と非分秘型８−アザグアニン耐性株
ヒトミエローマ細胞とにより抗ＲＮＰ抗体と同種モノク
ローナル抗体を作成し、これを酵素分解してＦａｂ　、
Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２を得１こ。

（ロ）患者への投与、治療例 患者：に、Ｍ、、女性、２３才、５２Ｋｇ症状：　抗Ｒ
ＮＰ抗体が著明に高値、レイノー症状９発熱９手指の浮
腫、肥大、蛋白尿を呈する。

薬剤の投与量：　上記Ｆａｂ、Ｆａｂ／、父はＦ（ａｂ
’）２５００Ｗを２回投与した。

結果： （ｅ）　　自己免疫性溶血性貧血 （イ）　モノクローナル抗体およびＦ　ａ　ｂ　、　Ｆ
（ａｂ’）。

の作製 自己免疫性溶血性貧血患者の末梢血単核球と８−アザグ
アニン耐性株ヒトミＬローマＭ胞とを用いて抗赤血球抗
体と同種のモノクローナル抗体を作製し、それからＦａ
ｂ、Ｆ（ａｂ’）２．を得ｆこ。

（ロ）患者への投与、治療例 （その１） 患者：　　Ｌｌ、Ｎ、、女性、４６オ、６４Ｋｇ症状＝
　１週間前より急速に血中赤血球数の減少をみｆこ。直
接クームス試験陽性、間接クームス試験陽性、赤血球９
６万／ｍｙｔｔ８．　Ｈｂ　４．４ｆ／ｄｉと著明な貧
血をみｆこ。

薬剤投与址二　上記Ｆａｂの５００Ｉｖを２回連日投与
し１こ。

結果： （その２） 患者：に−Ｆ、、男性、３８才、　７０１（ｇ症状＝　
２週間前から早朝に血色素尿を呈する。

まｔこ、赤血球１０５万／す”、Ｈｂ５．４ｆ／ｄｔと
貧血もみられた。

薬剤投与量：　上記Ｆ（ａｂ′）２の５００１＃ｇを２
回連日投与しｆこ。

結果： （ｆ）　　特発性血小板減少性紫斑病 （イ）モノクローナル抗体およびＦａｂ。

Ｆ（ａｂ′）２の作製 患者の末梢血単核球とヒトミエローマ細胞とを用いて抗
血小板自己抗体と同種のモノクローナル抗体を作製し、
それからＦａｂ。

Ｆ（ａｂ’）、、を得１こ。

（ロ）患者への投与、治療例 （その１） 患者：Ｙ、Ｉ（、、女性、８５才、４３Ｋｇ症伏：　約
１年前より、下肢、上肢などに紫斑を生じる。血小板数
：　８４０００　／　１８１１７３．血中抗血小板抗体
は陽性であつｆコ。

薬剤投与量：　上記Ｆａｂ：５００＃を２回連日投与し
Ｔこ。

結果： （その２） 患者：　　Ｎ、Ａ、、女性、２８才、５８Ｋｇ症状＝　
２ケ月前より紫斑を生じる。血小板数は５８，０００と
顕著に低下していた。血清中抗血小板抗体は陽性であつ
１こ。

薬剤投与前二　上記Ｆ（ａｂ′）２を５００’Ｗ、経静
脈的に２回連日投与しｆこ。

結果： （ロ））重症筋無力症 （イ）　モノクローナル抗体およびＦ’ａｂ、Ｆａｂ’
の作製 患者の末梢血単核球と８−アザグアニン耐性株ヒトミエ
ローマ細胞とを用いて抗アセチルコリンレセプタ自己抗
体と同種のモノクローナル抗体を作製し、それからＦａ
ｂ、Ｆａｂ’を得ｔコ。

（ロ）患者への投与、治療例 （その１） 患者：に、Ｅ、、女性、２４才、４８−症状：　２年前
から眼瞼下垂、複視を訴える。

薬剤投与量：　上記Ｆａｂを１０００Ｗｖ、２回投与し
ｒこ。

結果： （その２） 患者：に、Ｎ、、男性、８６オ、　５９　ＫＬｒ。

症状＝　２ケ月前から上肢の脱力感が著明、眼瞼下垂も
伴う。

薬剤投与量：　上記Ｆａｂ’をｉ　ｏ　ｏ　ｏＩＩｙ、
２回投与しｆこ。

結果： （ｈ）　　大成痢 （イ）　モノクローナル抗体およびＦａｂの作製患者の
末梢血単核球と８−アザグアニン耐性株ヒトミエローマ
細胞とを用いて、上皮株細胞間のデスモゾームに対する
自己抗体と同種のモノクローナル抗体を作製し、それか
らＦａｂを得ｆこ。

（ロ）患者への投与、治療例 患者：ＬＯ，、女性、４５才、５８Ｋｇ症状７２年前か
ら全身の皮膚に木地、びらんを生じていｆこ。びらん面
からの血清蛋白の漏出があり、血清アルブミンの低下が
みられた。

薬剤投与量：　上記Ｆａｂを１ｏｏｏダ、２回投与しｒ
こ。

結果： （ｉ）類大成瘤 （イ）　モノクローナル抗体およびＦ　ａ　ｂ’の作製
前記各疾患におけると同様の方法で抗基底膜部抗体と同
様のモノクローナル抗体を作製し、それからＦ　ａ　ｂ
’を得ｆこ。

（ロ）患者への投与、治療例 患者：　　Ｋ、Ｓ、、男性、６５才、６５Ｋｇ症状＝　
８年前から皮膚に木地、紅斑を生じる。

薬剤投与量：　上記Ｆａｂ′を１０００Ｉ１１ｇ、２回
投与しｆ二。

結果： 以上、各免疫疾患に対する治療薬の作製と、患者への投
与、治療例を明らかにしてきたが、これらの結果におい
て、本発明に係る治療薬が各疾患に対し優れに薬効をあ
げていることが具体的に示されている。

なお、本発明は、これら例示の疾患のみでなく、その他
の自己免疫疾患に対しても十分適用できることは前述し
たとおりであり、まｒこ本発明に係る治療薬は、上記Ｆ
　ａ　ｂ　、　Ｆ（ａｂ’）、　、　、Ｆａｂ’の他に
、補体結合部位を除いｒ二個の各種の部分を、主成分と
して含むものであってよいことは、言うまでもないとこ
ろである。

出願人　株式会社　メデクス 同　丹羽利充 Ｕ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）免疫調節機構の異常によって、自己の体成分を抗
   原として反応する自己抗体が産生され、以て生体構成分
   の構造あるいは機能が障害を受ける自己免疫疾患に対す
   る治療薬であって、前記自己抗原に対して選択特異的に
   結合するモノクローナル抗体を蛋白分解酵素等の所定の
   処理剤で処理することによって得られる、補体結合部位
   を除いｆコ部分を、主成分として含むことを特徴とする
   自己免疫疾患に対する治療薬。
2. （２）　　前記補体結合部位を除いた部分が、Ｆａｂ。 Ｆ　（ａ　ｂ　′）ｓ　ｅ　Ｆ　ａ　ｂ　′、若しくは
   それらを更に細く分解しｔこもので、なお抗原結合部位
   を有するものである特許請求の範凹第１項記載の治療薬
   。