JPS5923316B2 - セフアロスポリン誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、セフアロスポリン誘導体の製法に関するもの
である。

結合するベンズイミダゾールチオ基が、セフアロ骨格の
安定な酸性条件下で極めて反応性の高い脱離基であるこ
とを見出した。

即ち、一般式［） ＝ 更に詳しく述べれば、本発明は、酸安定性を有し、
また、広範囲の微生物（グラム陽性およびグラム陰性病
原体を含む）に対して強力な殺菌作用を有し、優れた抗
生物質として、既に市販されている一般式（１１ （式中Ｒは、水素、又は、メチル基である）で示される
化合物、又は、その医薬上許容しうる塩を、極めて安全
に効率良く製造する方法を提供するものである。

これまで一般式（１１で示される化合物の製法としては
、たとえば、７一（１Ｈ−テトラゾール−１−イルーア
セトアミド）セフアロスポラン酸と、１，３，４−チア
ジアゾール一５−チオール類を反応させる方法（特公昭
４６−１４７３６号）が知られている。

しかし、この反応は、３位アセトキシメチル基における
アセトキシ基とチアゾールチオ基の置換反応で、ＰＨ６
．５で６０℃というセフアロスポリン骨格にとつて過酷
な条件下で４〜８時間もさらすことが必要であり、反応
収率の低下をまぬがれることができない。反応収率の低
下は、経済性の観点から大きな問題である。又、目的物
を精製する場合、未反応原料化合物、分解により生じた
化合物等の夾雑物の影響が無視できず、結果的に製品の
純度に問題を残すことが考えられる。本発明者らは、こ
れら従来法のもつ欠点を克服し、安全、かつ、効率良く
、一般式（１１で示される化合物、又は、その医薬上許
容しうる塩の製法を発明するために鋭意検討を重ねた結
果、化学式（）で示される７一（１Ｈ−テトラゾール−
１−イルアセトアミド）−３−（ベンズイミダゾール一
２ーイル）チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸
、又は、その塩の３位メチル基に（式中のＲは水素、又
は、メチル基である）で示される目的化合物を極めて効
率良く得ることができることを見出した。

すなわち、本発明は、７一（ＩＨ−テトラゾール−１−
イルアセトアミド）− ３ −（ベンズイミダゾール一
２−イル）チオメチル−３−セフエム一 ４ −カルボ
ン酸、又は、その塩と、一般式（） （式中のＲは、水素、又は、メチル基である）で示され
る化合物を溶媒中で反応させることを特徴とする−般式
（ｎ （式中のＲは前記と同じ）で示されるセフアロスポリン
誘導体、又は、その塩の製法に関するものである。

本発明において、原料として用いる化学式（Ｉ）で示さ
れる化合物（以下化合物（１）という、以下同じ）は、
その３位メチル基に結合するベンズイミダゾールチオ基
が、プロトン存在下で極めて反応性の高い脱離基である
ことが特徴である。

脱離反応には、プロトンが触媒作用をすると考えられ、
反応系中に存在するチオール類のプロトンが活用される
為特に新たに、酸触媒を加える必要は必ずしもない。３
位メチル基に結合する同系統の置換基としてベンズチア
ゾールチオ基、ベンズオキサゾールチオ基等があり、事
実、これら置換基でも反応は進行するが、安定性、反応
性の点で、特にベンズイミダゾールチオ基が優れた効果
を発揮する。

この置換基は、セフアロ化合物が安定である酸性領域に
おいても極めて置換反応が速いために従来法のアセトキ
シ基と比較すると、収率の点で約２倍以上の効果を発揮
する。化合物（Ｉ）は、その自身公知の方法によつて容
易に入手できる。

たとえば、公知である７一（ＩＨ−テトラゾール−１−
イルアセトアミド）セフアロスポラン酸と、高分子劣化
防止剤として既に用いられ、安価に市販されている２−
メルカプトベンズイミダゾールを公知方法により反応さ
せることによつて得られる。または、公知の７ーアミノ
一３−（ベンズイミダゾール一２−イル）チオメチル−
３−セフエム一４−カルボン酸、又は、その塩と、ＩＨ
−テトラゾール酢酸の反応性誘導体を反応させることに
よつても得られる。もう一方の原料である化合撫Ｈ）は
、市販のものをそのまま利用できる。

この様にして得た化合物田又は、その塩と、化合物（）
を溶媒中で反応させ、容易に、かつ効率良く目的化合物
である一般式（Ｔｆｊで示されるセフアロスポリン誘導
体、又は、その医薬土許容しうる塩に導くことができる
。

化合物（）の量は、化合物（１）に対して、等モル以上
であれば良く、経済性の点から、１．０モルから２．０
モルが好ましい。

反応媒体としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ
，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド等のアミド類又
は、その含水溶媒が好ましい。

この他の溶媒としては、たとえば、メチルセロソルブ等
のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等の脂肪
酸ケトン類、ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等
のニトリル類、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホ
キシド等のスルホキシド類があり、これらは単独で、或
いは、混合溶媒、又は、含水溶媒として用いることによ
り、反応を進行させることができるが、これらの溶媒の
中で、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド等のアミド類又は、奄れらの含水
溶媒の使用が、溶解性、反応率、経済性の点で特に好ま
しい。本発明の特徴として、反応系中には、化合物（ｎ
）および、３位置換反応によつて生じるチオール化合物
が存在するため、特に新たな酸触媒の添加は、必ずしも
必要ではないが、反応時間の短縮、反応収率の向上の点
から、酬触媒を加えた方が良い。

たとえば、塩酸、硫酸等の鉱酸類、パラトルエンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸類、プロピオン
酸等の脂肪酸類、２−メルカプトチアジアゾールのチオ
ール類等の有機酸を挙げることができるが、特に収率と
、反応時間の短縮の点で鉱酸類と、チオール類が好まし
い。この酸触媒の量は、化合物（１）の量に対して実質
的に０．０５モル以上あれば充分である。反応温度は、
触媒の存否、溶媒の種類等によつて異るが、通常１０℃
から１００℃の範囲で充分であり、反応率、セフアロス
ポリン骨格の安定性などから考えて、特に好ましいのは
、３０℃から８０℃の範囲である。

反応時間は、酸触媒の存否、溶媒の種類等によつて異る
が、通常３０分から１０時間の範囲で充分である。

例えば、含水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、酸触媒
の存在下、６０℃の反応では、３０分から３時間で充分
である。本発明の目的化合物は、常法によつて反応終了
液から抽出するか、無水溶媒の場合には、常法により、
ナトリウム塩、カリウム塩にすることにより、結晶とし
て単離できる。

本発明においては、このようにして得られた一般式（１
１で示されるセフアロスポリン誘導体を所望に応じ、医
薬上許容しうる塩に変換することができる。

この塩への変換は、常法によつて、アルカリ金属、アン
モニウム塩、アルカリ土類金属塩類に導くことができる
。これらの塩類は、例えば、水への溶解性の点で製剤上
すぐれた性質を示す。本発明方法によれば、強力な抗菌
活性を有する優れた抗生物質である一般式（１１で示さ
れるセフア ．′ロスポリン誘導体、および、その医薬
上許容できる塩を高収率で安全によく製造することがで
きる。次に実施例により本発明を更に詳細に説明するが
、本発明は、これらによつて限定されるものではない。
実施例 １ 温度計を付した３１の３つロフラスコに７ー（１Ｈ−テ
トラゾール−１−イルアセトアミド）−３−（ベンズイ
ミダゾール一２−イル）チオメチル−３−セフエム一４
−カルボン酸４６．４ｇ，、２−メチル−１，３，４チ
アジアゾール一５−チオール１９，８９、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１。

１１と、水０．９１１を投入６０℃に加熱する。

更に反応触媒として０．５Ｎ一塩酸水１００ｍ１を加え
、６０℃のまま２時間撹拌し、反応を完結させた。反応
液を高速液体クロマトグラフイ一にて定量すると、反応
率９３％であつた。この反応液を冷却し、常法により、
エーテルで夾雑物を除去した後、１Ｎ−塩酸水にて、団
１．５に下げ２１の酢酸エチルエステルで３回抽出した
。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に溶媒を留
去すると、７一（１Ｈ−テトラゾール−１−イルアセト
アミド）−３−（２−メチル−１，３，４−チアジアゾ
ール一５−イル）チオメチル−３−セフエム一４−カル
ボン酸４２．３９の白色粉末を得た。（純度９６．８％
）λＭａｘ：：２７２ｎｍ（３％重水）Ｍ．ｐ．ｌ９７
５〜２００℃（分解） ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−Ｄｓ）δ卿２．６８（Ｓ
，３Ｈ） ３．７１（Ｄｄ，２Ｈ）４．３９（Ｄｄ，２
Ｈ）５．１２（Ｄ，ｌＨ） ５．３７（Ｓ，２Ｈ）５．
７３（ｑ′１Ｈ）９．３３（Ｓ，ｌＨ） ９．４９（Ｄ
，２Ｈ）元素分析値実施例 ２ 温度計を付した５００ｍｅの３つロフラスコに７一（１
Ｈ−テトラゾール−１−イルアセトアミド）−３−（ベ
ンズイミダゾール一２−イル）チオメチル−３−セフエ
ム一４−カルボ７酸２，３２９、１，３，４チアジアゾ
ール一５−チオール０．７９．９、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド１１０７！Ｌｌと、水９０ｍｅを投入し、６
０℃に加熱する。

更に反応触媒として、０，５Ｎ一塩酸水１０ｍｊを添加
し６０℃のまま１．５時間攪拌し、反応を完結させた。
反応液を高速液体クロマトグラフイ一にて定量すると、
反応率は８９％であつた。この反応液を冷却し、常法に
より、エーテルで夾雑物を除去した後、１Ｎ−塩酸水に
はＰｌｌｌ．５に下げ、２００ｍ１の酢酸エチルエステ
ルで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、
減圧下に溶媒を留去すると、７一（１Ｈ−テトラゾール
−１−イルアセトアミド）−３−（２−メチル−１，３
，４−チアジアゾール一５ーイル）チオメチル−３−セ
フエム一４−カルボン酸２．０５９の白色粉末を得た。
（純度９６％）λＭａｘ２７３ｎｍ（３％重曹水）実施
例 ３ 温度計を付した１００ｍ１の３つロフラスコに、７一（
１Ｈ−テトラゾール−１−イルーアセトアミド）゛−３
−（ベンズイミダゾール一２−イノ（ハ）チオメチル−
３−セフエム一４−カルボン酸９２８ヮ、１，３，４チ
アジアゾール一５−チオール３３０η、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２２ｍ１と、水１８ｒｆＬ１を投入し、
８０℃に加熱する。

８０℃のまま３０分間攪拌し、反応を完結させた。

反応液を高速液体クロマトグラフイ一にて定量すると、
反応率９４％であつた。この反応液を冷却し、常法によ
り、エーテルで夾雑物を除去した後、１Ｎ塩酸水にて、
ＰＨｌ．５に下げ、４０ｍｅの酢酸エチルエステルにて
、３回抽出した。無水硫酸マグネシウムにて、乾燥し、
減圧下に溶媒を留去すると、７一（１Ｈ−テトラゾール
−１−イルアセトアミド）−３−（２−メチル−１，３
，４−チアジアゾール一５−イル）チオメチル−３−セ
フエム一４カルボン酸、８５４ｍ９の白色粉末を得た。
（純度９５％）実施例 ４ 温度計を付した１００ｍ１の３つロフラスコに７一（１
Ｈ−テトラゾール−１−イルアセトアミド）−３−（ベ
ンズイミダゾール一２−イル）チオメチル−３−セフエ
ム一４−カルボン酸９２８ワ、１，３，４チアジアゾー
ル一５−チオール３１７即、アセトン２２ｍ１と水１８
ｍ１を投入し、７０℃に加熱する。

更に反応触媒として、０．５Ｍ一硫酸水１１１１を添加
し、７０℃のまま、２時間攪拌した。反応率を高速液体
クロマトグラフイ一にて定量すると、反応率は６６％で
あつた。この反応液を冷却し、常法により、エーテルで
夾雑物を除去した後、１Ｎ一塩酸水にてＰＨｌ．５に下
げ４０ｍ１の酢酸エチルエステルにて、３回抽出した。
無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に溶媒を留去
すると７（１Ｈ−テトラゾール−１−イルアセトアミド
）一３−（１，３，４−チアジアゾール一５−イル）チ
オメチル−３−セフエム一４−カルボン酸５０３ηの白
色粉末を得た。（純度９４％）実施例 ５ 温度計を付した５０ｍ′の３つロフラスコに７一（１Ｈ
−テトラゾール−１−イルアセトアミド）−３−（ベン
ズイミダゾール一２−イル）チオメチル−３−セフエム
一４−カルボン酸４６４η、１，３，４−チアジアゾー
ル一５−チオール１５８η、ジクロルメタン２０ｍｆ！
を投入し、３０℃に加熱する反応液に無水塩酸ガスを吹
き込み、流量から、０．０５モル吹き込んだ時点で塩酸
ガスをとめ、そのまま、５時間攪拌した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 化学式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で示される
   ７−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルアセトアミド）−
   ３−（ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチル−３
   −セフエム−４−カルボン酸、又はその塩と、一般式（
   II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｒは水
   素、又はメチル基） で示される化合物を反応させることを特徴とする一般式
   （III）▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式
   中Ｒは水素、又はメチル基） で示されるセフアロスポリン誘導体又はその医薬上許容
   し得る塩の製法。 ２ 反応を酸性触媒下で行なう、特許請求の範囲第１項
   記載の方法。 ３ 酸性触媒が、塩酸、又は、硫酸である特許請求の範
   囲第２項記載の方法。 ４ 溶媒が極性溶媒、又は、含水の極性溶媒である特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 ５ 極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は、
   Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである特許請求の範囲第
   ４項記載の方法。