JPS6310707B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6310707B2 JPS6310707B2 JP53116898A JP11689878A JPS6310707B2 JP S6310707 B2 JPS6310707 B2 JP S6310707B2 JP 53116898 A JP53116898 A JP 53116898A JP 11689878 A JP11689878 A JP 11689878A JP S6310707 B2 JPS6310707 B2 JP S6310707B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- carboxylic acid
- substituted
- methoxy
- cephem
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
本発明は３位にカルバモイルオキシメチル基を
有する７―アシルアミノセフアロスポリン化合物
の３位を置換チオメチル基に変換する新規な方法
に関するものである。 ７―アシルアミノセフアロスポリン化合物は抗
菌性物質として極めて多数の種類が製造されてい
る。そしてセフアロスポリンの３位がチアジアゾ
ールチオメチル基、テトラゾールチオメチル基等
の複素環チオメチル基で置換された化合物に有効
な抗菌性を示すものが見いだされている。そこ
で、セフアロスポリン化合物の３位を複素環チオ
メチル基で置換する方法が多く知られている。セ
フアロスポリン化合物の３位がアセトキシメチル
基であるものを複素環チオール類と反応させて置
換する方法としては「セフアロスポリン及びペニ
シリン 化学及び生物学」エドウイン・Ｈ・フイ
ン編158〜159頁、特公昭39−17936、特公昭49−
45880、特開昭50−154287号公報等がある。又、
３位がカルバモイルオキシメチル基であるものを
複素環チオール類と反応させて置換する方法とし
ては、特開昭50−83383号公報等がある。しかし、
上記何れの方法においても水あるいは含水有機溶
媒中PH６〜７で行う方法である。しかしながら、
これらの方法によると得られる生成物の収率は悪
く、工業的に有利な方法とはいえない。特に近時
７位にメトキシ基を有するセフアロスポリン化合
物が開発され、それらの中には広い範囲の菌に対
しすぐれた抗菌力を有する化合物が発表されてい
る。これらの化合物はセフエム核の３位に置換チ
オメチル基をもつものが多く、かつ、これらの化
合物の合成にはセフアマイシンＣを原料とする場
合が多い。しかるにセフアマイシンＣは３位がカ
ルバモイルオキシメチル基であるため、この基を
置換チオメチル基に変換する必要があつた。しか
るに上記の如く従来までの方法は収率が悪くこれ
ら化合物の製造上の一つの欠陥となつていた。最
近、水又は含水有機溶媒を用いずに有機溶媒中三
弗化硼素もしくはその錯化合物の存在下セフアロ
スポリン化合物の３位のカルバモイルオキシメチ
ル基を置換チオメチル基に変換する方法が発表さ
れた。（特開昭53−98987）しかし、この方法にお
いても三弗化硼素化合物を用いるため７―メトキ
シセフアロスポリン化合物を使用すると同化合物
が分解し目的物を得ることができない。 そこで、本発明者等は上記変換について研究を
重ねた所、意外にも水を用いずに、しかも何の触
媒も使用せずに、７―アシルアミノ―３―カルバ
モイルオキシメチルセフアロスポリン化合物を置
換チオール化合物とたヾ加熱するだけで３位のカ
ルバモイルオキシメチル基が置換チオメチル基に
変換することを見い出し本発明を完成した。 本発明は 一般式 （式中、Ｒは水素原子又はアシル基、Ｘは水素
原子又はアルコキシ基を示す。） を有する７―アシルアミノ（又はアミノ）―３―
カルバモイルオキシメチルセフアロスポラン酸類
又はそのカルボキシル基における誘導体、又はそ
れらの塩に一般式 R″SH （） （式中、R″は置換又は非置換複素環或いは基
有する７―アシルアミノセフアロスポリン化合物
の３位を置換チオメチル基に変換する新規な方法
に関するものである。 ７―アシルアミノセフアロスポリン化合物は抗
菌性物質として極めて多数の種類が製造されてい
る。そしてセフアロスポリンの３位がチアジアゾ
ールチオメチル基、テトラゾールチオメチル基等
の複素環チオメチル基で置換された化合物に有効
な抗菌性を示すものが見いだされている。そこ
で、セフアロスポリン化合物の３位を複素環チオ
メチル基で置換する方法が多く知られている。セ
フアロスポリン化合物の３位がアセトキシメチル
基であるものを複素環チオール類と反応させて置
換する方法としては「セフアロスポリン及びペニ
シリン 化学及び生物学」エドウイン・Ｈ・フイ
ン編158〜159頁、特公昭39−17936、特公昭49−
45880、特開昭50−154287号公報等がある。又、
３位がカルバモイルオキシメチル基であるものを
複素環チオール類と反応させて置換する方法とし
ては、特開昭50−83383号公報等がある。しかし、
上記何れの方法においても水あるいは含水有機溶
媒中PH６〜７で行う方法である。しかしながら、
これらの方法によると得られる生成物の収率は悪
く、工業的に有利な方法とはいえない。特に近時
７位にメトキシ基を有するセフアロスポリン化合
物が開発され、それらの中には広い範囲の菌に対
しすぐれた抗菌力を有する化合物が発表されてい
る。これらの化合物はセフエム核の３位に置換チ
オメチル基をもつものが多く、かつ、これらの化
合物の合成にはセフアマイシンＣを原料とする場
合が多い。しかるにセフアマイシンＣは３位がカ
ルバモイルオキシメチル基であるため、この基を
置換チオメチル基に変換する必要があつた。しか
るに上記の如く従来までの方法は収率が悪くこれ
ら化合物の製造上の一つの欠陥となつていた。最
近、水又は含水有機溶媒を用いずに有機溶媒中三
弗化硼素もしくはその錯化合物の存在下セフアロ
スポリン化合物の３位のカルバモイルオキシメチ
ル基を置換チオメチル基に変換する方法が発表さ
れた。（特開昭53−98987）しかし、この方法にお
いても三弗化硼素化合物を用いるため７―メトキ
シセフアロスポリン化合物を使用すると同化合物
が分解し目的物を得ることができない。 そこで、本発明者等は上記変換について研究を
重ねた所、意外にも水を用いずに、しかも何の触
媒も使用せずに、７―アシルアミノ―３―カルバ
モイルオキシメチルセフアロスポリン化合物を置
換チオール化合物とたヾ加熱するだけで３位のカ
ルバモイルオキシメチル基が置換チオメチル基に
変換することを見い出し本発明を完成した。 本発明は 一般式 （式中、Ｒは水素原子又はアシル基、Ｘは水素
原子又はアルコキシ基を示す。） を有する７―アシルアミノ（又はアミノ）―３―
カルバモイルオキシメチルセフアロスポラン酸類
又はそのカルボキシル基における誘導体、又はそ
れらの塩に一般式 R″SH （） （式中、R″は置換又は非置換複素環或いは基
【式】を示す。）
を有するチオール類を無水条件下で加熱すること
によつて一般式 （式中、Ｒ，R″，Ｘは先と同一意義を有す。） を有する７―アシルアミノ（又はアミノ）―３―
置換チオメチルセフアロスポリン化合物を操作簡
易にかつ収率よく製造する方法である。 本発明の出発物質として用いる前記一般式
（）で示される化合物は7β―アミノ―7α―アル
コキシ―３―カルバモイルオキシメチル―３―セ
フエム―４―カルボン酸 7β―アミノ―３―カ
ルバモイルオキシメチル―３―セフエム―４―カ
ルボン酸、7β―アシルアミノ―7α―アルコキシ
―３―カルバモイルオキシメチル―３―セフエム
―４―カルボン酸及び7β―アシルアミノ―３―
カルバモイルオキシメチル―３―セフエム―４―
カルボン酸及びそれらの化合物のカルボキシル基
における誘導体又はそれらの塩である。これらの
化合物アシル基は本反応に直接関与しない部分で
あるから如何なるアシル基でもよい。例えば、置
換アセチル基、置換バレリル基、置換ベンゾイル
基等である。置換アセチル基の置換基としてはア
ミノ基、置換アミノ基、カルボキシル基、スルホ
ニル基、水酸基、複素環基、複素環チオ基、複素
環オキシ基、置換アルキルチオ基アルキニルチオ
基等であり、置換バレリル基の置換基としてはア
ミノ基、置換アミノ基カルボキシル基等であり、
置換ベンゾイル基の置換基としてはアミノ基、水
酸基、スルホ基等である。特に本発明は7α―ア
ルコキシセフアロスポリン化合物の３位のカルバ
モイルオキシメチル基を置換チオメチル基に変換
するに最も適した方法であるから、7β―アシル
アミノ―7α―アルコキシ―３―カルバモイルオ
キシメチル―３―セフエム―４―カルボン酸が用
いられる。例えばセフアマイシンＣ、7β―（Ｄ
―5′―Ｎ―イソブトキシカルボニルアミノ―5′―
カルボキシバレルアミド）―7α―メトキシ―３
―カルバモイルオキシメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸、7β―（Ｄ―5′―Ｎ―ｐ―ニトロベ
ンゾイルアミノ―5′―カルボキシバレルアミド）
―7α―メトキシ―３―カルバモイルオキシメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸、7β―チエ
ニルアセトアミド―7α―メトキシ―３―カルバ
モイルオキシメチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸、7β―（イミダゾール―２―イル）チオア
セトアミド―7α―メトキシ―３―カルバモイル
オキシメチル―３―セフエム―４―カルボン酸、
7β―（１，３，４―チアジアゾール―２―イル）
チオアセトアミド―7α―メトキシ―３―カルバ
モイルオキシメチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸、7β―（３―イソオキサゾリルオキシ）ア
セトアミド―7α―メトキシ―３―カルバモイル
オキシメチル―３―セフエム―４―カルボン酸、
7β―プロパルギルチオアセトアミド―7α―メト
キシ―３―カルバモイルオキシメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸、7β―シアノメチルチオ
アセトアミド―7α―メトキシ―３―カルバモイ
ルオキシメチル―３―セフエム―４―カルボン
酸、7β―（５―メチル―１，３，４―チアジア
ゾール―２―イル）チオアセトアミド―7α―メ
トキシ―３―カルバモイルオキシメチル―３―セ
フエム―４―カルボン酸、7β―（１，２，４―
トリアゾール―4H―３―イル）チオアセトアミ
ド―7α―メトキシ―３―カルバモイルオキシメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸等及びそれ
らの化合物のカルボキシル基における誘導体又は
塩が本方法に好適な出発物質である。 （）式におけるカルボキシル基の誘導体とし
ては次の様なものがあげられる。 エステル類としてはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tertブチル、メト
キシメチル、エトキシメチル、フエノキシメチ
ル、メチルチオメチル、フエニルチオメチル、
ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチ
ル、フエナシル、ｐ―プロモフエナシル、アセ
トキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベン
ゾイルオキシメチル、１，１ジアセチルアルキ
ルメタンスルホニルエチル、トルエンスルホニ
ルエチル、トリクロロエチル、シアノメチル、
フタルイミドメチルのような置換基を有する
か、有しないアルキルエステル、その他シクロ
アルキルエステル、シクロアルケニルエステ
ル、トリメチルシリルエステル等反応に影響し
ないすべてを含み アミド類としては反応に影響されない通常の
すべてのアミドを含む、又 酸無水物類としては本反応に不活性な有機
酸、または無機酸との混合酸無水物又はカルボ
キシル基とヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ―ヒ
ドロキシフタルイミド、ジアルキルヒドロキシ
ルアミン、オキシム等との無水物をあげること
ができる。 本発明に用いる前記一般式（）で示されるチ
オール類はチオウレア類、或いは置換又は非置換
複素環チオールである。後者のチオール類の複素
環基としては一般にセフアロスポリン系化合物の
３位に置換されている複素環チオメチル基の複素
環基であり、例えば窒素原子１乃至４個を有する
５又は６員複素環基、酸素原子１個、窒素原子１
乃至２個を有する５又は６員複素環基、硫黄原子
１個、窒素原子１乃至２個を有する５又は６員複
素環基等であり、これらの複素環基には１乃至３
個のアルキル基等が置換されていてもよい。代表
的な例をあげると１―メチル―５―メルカプトテ
トラゾール、５―メチル―２―メルカプト―１，
３，４―チアジアゾール、３―メチカプト―１，
２，４―トリアゾール等である。 本発明の反応は前記一般式（）で示される７
―アシルアミノ（又はアミノ）―３―カルバモイ
ルオキシメチルセフアロスポリン化合物と一般式
（）で示されるチオール類を混合し、無水の条
件下で加熱するのみで容易に反応は進行し、前記
一般式（）で示される７―アシルアミノ（又は
アミノ）―３―置換チオメチルセフアロスポリン
化合物が得られる。加熱温度は内温50乃至150℃、
好適には内温70乃至1130℃であり、溶媒を用いな
い。反応時間は通常数秒乃至数十分である。反応
生成物は常法によつて反応混合物から採取され
る。例えば反応終了後、生成物を溶媒にとかし不
純物を除去し、濃縮乾燥する。更に精製する場合
はクロマトグラフイー等の適宜の精製手段を用い
る。 本発明によつて得られる化合物は前記一般式
（）で示される７―アシルアミノ（又はアミノ）
―３―置換チオメチルセフアロスポリン化合物、
７―アシルアミノ（又はアミノ）―３―置換チオ
メチルセフアロスポラン酸又はそのカルボキシル
基における誘導体、又はそれらの塩であつて、
7β―（イミダゾール―２―イル）チオアセトア
ミド―7α―メトキシ―３―（１―メチル―1H―
テトラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸、7β―（１，３，４―チ
アジアゾール―２―イル）チオアセトアミド―
7α―メトキシ―３―（１―メチル―1H―テトラ
ゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸、7β―（５―イソオキサゾリル
オキシ）アセトアミド―7α―メトキシ―３―
（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チ
オメチル―３―セフエム―４―カルボン酸、7β
―プロパルギルチオアセトアミド―7α―メトキ
シ―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５
―アル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸、7β―シアノメチルチオアセトアミド―7α
―メトキシ―３―（１―メチル―1H―テトラゾ
ール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸、7β―（５―メチル―１，３，４
―チアジアゾール―２―イル）チオアセトアミド
―7α―メトキシ―３―（１―メチル―1H―テト
ラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエム
―４―カルボン酸等は抗菌性物質として公知なも
のであり、又7β―Ｄ―5′―Ｎ―イソブトキシカル
ボニルアミノ―5′―カルボキシバレルアミド）7α
―メトキシ―３―（１―メチル―1H―テトラゾ
ール―５―イル）チオメチル―３―セフエム４―
カルボン酸、7β―（Ｄ―5′―Ｎ―ｐ―ニトロベン
ゾイルアミノ―5′―カルボキシバレルアミド）―
7α―メトキシ―３―（１―メチル―1H―テトラ
ゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸は前記の如き抗菌性物質の中間体
として有用なものである。 次に本発明の実施例を示す。 実施例 １ ７―β（Ｄ―5′―Ｎ―イソブトキシカルボニル
アミノ―5′―カルボキシバレルアミド）―7α―メ
トキシ―３―カルバモイルオキシメチル―３―セ
フエム―４―カルボン酸1.0ｇ（1.83mM）に１―
メチル―５―メルカプトテトラゾール0.5ｇ及び
アセトン20mlを加えて溶解せしめ、溶媒を減圧留
去する。残留した油状物を油浴上浴温120℃で５
分間加熱する。ついで冷却しイソプロピルエーテ
ルを加えてよくかきまぜ過する。イソプロピル
エーテルついでエーテルで洗滌し、得られた粉末
をアセトン10mlにとかし２エチルヘキサン酸ソー
ダの酢酸エチル溶液（１ミリモル／ml）2.5mlを
加え析出した結晶性粉末を集し、アセトンで洗
滌し乾燥すると1.1ｇの7β―（Ｄ―5′―Ｎ―イソ
ブトキシカルボニルアミノ―5′―カルボキシバレ
ルアミド―7α―メトキシ―３―（１―メチルテ
トラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸ジナトリウム塩が得られる。 nmr，D2O ppm値 0.92，1.03（二重線6H）1.7〜2.78（多重線7H）
3.66（一重線3H）4.18（一重線3H）5.3（一重
線1H） 実施例 ２ 7β（Ｄ―5′―Ｎ―メトキシカルボニルアミノ―
5′―カルボキシバレルアミド）―7α―メトキシ―
３―カルバモイルオキシメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸（純度80％）1.0ｇに１―メチル
―５―メルカプトテトラゾール0.5ｇ及びアセト
ン20mlを加え実施例１のように反応せしめ、反応
后冷却し、イソプロピルエーテルを加えてよくか
きまぜ過すると７―β（Ｄ―5′―Ｎ―メトキシ
カルボニルアミノ―5′―カルボキシバレルアミ
ド）―7α―メトキシ―３―（１―メチルテトラ
ゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸1.16ｇが得られる。純度65％〔こ
のものの高速液体クロマト（カラム：ボンダパツ
クＣ―18、溶媒：PicA2ml／を含む18％アセト
ニトリル水溶液）は、このものが若干量の１―メ
チル―５―メルカプトテトラゾールを含有するこ
とを示す。〕 nmr，CD3OD ppm値 1.53〜2.66（多重線7H），3.56（一重線3H），
3.7（一重線3H），4.07（一重線3H），5.15（一
重線1H） 実施例 ３ 7β―シアノメチルチオアセトアミド―7α―メ
トキシ―３―カルバモイルオキシメチル―３―セ
フエム―４―カルボン酸2.0ｇに１―メチル―５
―メルカプトテトラゾール1.5ｇ、アセトン20ml
を加えてとかし、減圧濃縮する。残留した油状物
を油浴上浴温120℃で撹拌しながら加熱する。発
泡がはじまり約10分で発泡が止む。これを冷却し
極少量のアセトンにとかし、50mlのイソプロピル
エーテルを加え、よくかきまぜると油状物が固化
する。これを集し、固形物をアセトン20mlにと
かしジシクロヘキシルアミン1.0ｇを加えて減圧
で溶媒を留去する。残留物にイソプロピルエーテ
ルを加えて固化せしめ、集しこの固形物に少量
のエタノールを加え放置すると結晶化する。これ
を集し少量のエタノールで洗滌し乾燥すると
2.2ｇの7β―シアメチルチオアセトアミド7α―メ
トキシ―３―（１―メチルテトラゾール―５―イ
ル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
のジシクロヘキシルアミン塩が得られる。融点
155℃ 核磁気共鳴吸収スペクトル 溶媒重クロロホル
ム：重メタノール１：1ppm値 1.03〜2.31（多重線22H），3.53（一重線2H），
3.58（一重線3H），3.7（一重線2H），4.0（一重
線3H），5.09（一重線1H） 実施例 ４ 7β―チエニルアセトアミド―7α―メトキシ―
３―カルバモイルオキシメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸1.0ｇに１―メチル５―メチルカ
プトテトラゾール1.0ｇを加えよく混合し油浴上
120℃５分間加熱する。冷却後アセトンに溶解し、
シラツプ状になるまでアセトンを濃縮し、イソプ
ロピルエーテルを加えてよくかきまぜると油状物
が固化する。これを過しイソプロピルエーテ
ル、ついでエーテルで洗滌し乾燥すると0.97ｇの
7β―チエニルアセトアミド―７―α―メトキシ
―３―（１―メチルテトラゾール―５―イル）チ
オメチル―３―セフエム―４―カルボン酸が得ら
れる。 NMR，CD3OD，ppm値 3.48（一重線3H），3.98（一重線2H），4.0（一
重線3H），4.22〜4.73（四重線2HJ＝14），
5.11（一重線1H），6.91〜7.5（多重線3H） 実施例 ５ 7β―（Ｄ―5′―Ｎ―ｐ―ニトロベンゾイルアミ
ノ―5′―カルボキバレルアミド）―7α―メトキシ
―３―カルバモイルオキシメチル―３―セフエム
―４―カルボン酸（純度85.0％）5.0ｇに１―メ
チル―５―メルカプトテトラゾール10ｇ、及びア
セトン50mlを加えて撹拌溶解せしめ、この溶液を
減圧で濃縮する、残留した油状物を浴温100℃の
油浴上激しく撹拌しながら内温80℃で10分間反応
させる。反応後水50ml及び酢酸エチル100ml、食
塩20ｇを加え、6N―塩酸で水層のPHを1.8とす
る、酢酸エチル層を分離し、水層を更に酢酸エチ
ルで抽出する。（50ml×３）酢酸エチル層を減圧
濃縮し残留した油状物にイソプロピルエーテル
250mlを加えて、よくかきまわすと固化する、こ
れを集し、この固形物をアセトン50mlにとかし
不溶物を去し、アセトンを減圧濃縮し油状物を
更に乾燥すると、7β―（Ｄ―5′―Ｎ―ｐ―ニトロ
ベンゾイルアミノ―5′―カルボキシバレルアミ
ド）―7α―メトキシ―３―（１―メチル―1H―
テトラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸6.7ｇが得られる。 純度60.8％，収率87.7％ nmr，重アセトン，ppm値 1.83〜2.8多重線（7H）、3.57一重線（3H）、
4.06一重線（3H）、3.42〜4.06四重線（2H），
（Ｊ＝18Hz）、4.23〜4.77四重線（2H），（Ｊ＝
14Hz）、5.18一重線（1H）、8.2〜8.63多重線
（4H）
によつて一般式 （式中、Ｒ，R″，Ｘは先と同一意義を有す。） を有する７―アシルアミノ（又はアミノ）―３―
置換チオメチルセフアロスポリン化合物を操作簡
易にかつ収率よく製造する方法である。 本発明の出発物質として用いる前記一般式
（）で示される化合物は7β―アミノ―7α―アル
コキシ―３―カルバモイルオキシメチル―３―セ
フエム―４―カルボン酸 7β―アミノ―３―カ
ルバモイルオキシメチル―３―セフエム―４―カ
ルボン酸、7β―アシルアミノ―7α―アルコキシ
―３―カルバモイルオキシメチル―３―セフエム
―４―カルボン酸及び7β―アシルアミノ―３―
カルバモイルオキシメチル―３―セフエム―４―
カルボン酸及びそれらの化合物のカルボキシル基
における誘導体又はそれらの塩である。これらの
化合物アシル基は本反応に直接関与しない部分で
あるから如何なるアシル基でもよい。例えば、置
換アセチル基、置換バレリル基、置換ベンゾイル
基等である。置換アセチル基の置換基としてはア
ミノ基、置換アミノ基、カルボキシル基、スルホ
ニル基、水酸基、複素環基、複素環チオ基、複素
環オキシ基、置換アルキルチオ基アルキニルチオ
基等であり、置換バレリル基の置換基としてはア
ミノ基、置換アミノ基カルボキシル基等であり、
置換ベンゾイル基の置換基としてはアミノ基、水
酸基、スルホ基等である。特に本発明は7α―ア
ルコキシセフアロスポリン化合物の３位のカルバ
モイルオキシメチル基を置換チオメチル基に変換
するに最も適した方法であるから、7β―アシル
アミノ―7α―アルコキシ―３―カルバモイルオ
キシメチル―３―セフエム―４―カルボン酸が用
いられる。例えばセフアマイシンＣ、7β―（Ｄ
―5′―Ｎ―イソブトキシカルボニルアミノ―5′―
カルボキシバレルアミド）―7α―メトキシ―３
―カルバモイルオキシメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸、7β―（Ｄ―5′―Ｎ―ｐ―ニトロベ
ンゾイルアミノ―5′―カルボキシバレルアミド）
―7α―メトキシ―３―カルバモイルオキシメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸、7β―チエ
ニルアセトアミド―7α―メトキシ―３―カルバ
モイルオキシメチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸、7β―（イミダゾール―２―イル）チオア
セトアミド―7α―メトキシ―３―カルバモイル
オキシメチル―３―セフエム―４―カルボン酸、
7β―（１，３，４―チアジアゾール―２―イル）
チオアセトアミド―7α―メトキシ―３―カルバ
モイルオキシメチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸、7β―（３―イソオキサゾリルオキシ）ア
セトアミド―7α―メトキシ―３―カルバモイル
オキシメチル―３―セフエム―４―カルボン酸、
7β―プロパルギルチオアセトアミド―7α―メト
キシ―３―カルバモイルオキシメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸、7β―シアノメチルチオ
アセトアミド―7α―メトキシ―３―カルバモイ
ルオキシメチル―３―セフエム―４―カルボン
酸、7β―（５―メチル―１，３，４―チアジア
ゾール―２―イル）チオアセトアミド―7α―メ
トキシ―３―カルバモイルオキシメチル―３―セ
フエム―４―カルボン酸、7β―（１，２，４―
トリアゾール―4H―３―イル）チオアセトアミ
ド―7α―メトキシ―３―カルバモイルオキシメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸等及びそれ
らの化合物のカルボキシル基における誘導体又は
塩が本方法に好適な出発物質である。 （）式におけるカルボキシル基の誘導体とし
ては次の様なものがあげられる。 エステル類としてはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tertブチル、メト
キシメチル、エトキシメチル、フエノキシメチ
ル、メチルチオメチル、フエニルチオメチル、
ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチ
ル、フエナシル、ｐ―プロモフエナシル、アセ
トキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベン
ゾイルオキシメチル、１，１ジアセチルアルキ
ルメタンスルホニルエチル、トルエンスルホニ
ルエチル、トリクロロエチル、シアノメチル、
フタルイミドメチルのような置換基を有する
か、有しないアルキルエステル、その他シクロ
アルキルエステル、シクロアルケニルエステ
ル、トリメチルシリルエステル等反応に影響し
ないすべてを含み アミド類としては反応に影響されない通常の
すべてのアミドを含む、又 酸無水物類としては本反応に不活性な有機
酸、または無機酸との混合酸無水物又はカルボ
キシル基とヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ―ヒ
ドロキシフタルイミド、ジアルキルヒドロキシ
ルアミン、オキシム等との無水物をあげること
ができる。 本発明に用いる前記一般式（）で示されるチ
オール類はチオウレア類、或いは置換又は非置換
複素環チオールである。後者のチオール類の複素
環基としては一般にセフアロスポリン系化合物の
３位に置換されている複素環チオメチル基の複素
環基であり、例えば窒素原子１乃至４個を有する
５又は６員複素環基、酸素原子１個、窒素原子１
乃至２個を有する５又は６員複素環基、硫黄原子
１個、窒素原子１乃至２個を有する５又は６員複
素環基等であり、これらの複素環基には１乃至３
個のアルキル基等が置換されていてもよい。代表
的な例をあげると１―メチル―５―メルカプトテ
トラゾール、５―メチル―２―メルカプト―１，
３，４―チアジアゾール、３―メチカプト―１，
２，４―トリアゾール等である。 本発明の反応は前記一般式（）で示される７
―アシルアミノ（又はアミノ）―３―カルバモイ
ルオキシメチルセフアロスポリン化合物と一般式
（）で示されるチオール類を混合し、無水の条
件下で加熱するのみで容易に反応は進行し、前記
一般式（）で示される７―アシルアミノ（又は
アミノ）―３―置換チオメチルセフアロスポリン
化合物が得られる。加熱温度は内温50乃至150℃、
好適には内温70乃至1130℃であり、溶媒を用いな
い。反応時間は通常数秒乃至数十分である。反応
生成物は常法によつて反応混合物から採取され
る。例えば反応終了後、生成物を溶媒にとかし不
純物を除去し、濃縮乾燥する。更に精製する場合
はクロマトグラフイー等の適宜の精製手段を用い
る。 本発明によつて得られる化合物は前記一般式
（）で示される７―アシルアミノ（又はアミノ）
―３―置換チオメチルセフアロスポリン化合物、
７―アシルアミノ（又はアミノ）―３―置換チオ
メチルセフアロスポラン酸又はそのカルボキシル
基における誘導体、又はそれらの塩であつて、
7β―（イミダゾール―２―イル）チオアセトア
ミド―7α―メトキシ―３―（１―メチル―1H―
テトラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸、7β―（１，３，４―チ
アジアゾール―２―イル）チオアセトアミド―
7α―メトキシ―３―（１―メチル―1H―テトラ
ゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸、7β―（５―イソオキサゾリル
オキシ）アセトアミド―7α―メトキシ―３―
（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チ
オメチル―３―セフエム―４―カルボン酸、7β
―プロパルギルチオアセトアミド―7α―メトキ
シ―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５
―アル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸、7β―シアノメチルチオアセトアミド―7α
―メトキシ―３―（１―メチル―1H―テトラゾ
ール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸、7β―（５―メチル―１，３，４
―チアジアゾール―２―イル）チオアセトアミド
―7α―メトキシ―３―（１―メチル―1H―テト
ラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエム
―４―カルボン酸等は抗菌性物質として公知なも
のであり、又7β―Ｄ―5′―Ｎ―イソブトキシカル
ボニルアミノ―5′―カルボキシバレルアミド）7α
―メトキシ―３―（１―メチル―1H―テトラゾ
ール―５―イル）チオメチル―３―セフエム４―
カルボン酸、7β―（Ｄ―5′―Ｎ―ｐ―ニトロベン
ゾイルアミノ―5′―カルボキシバレルアミド）―
7α―メトキシ―３―（１―メチル―1H―テトラ
ゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸は前記の如き抗菌性物質の中間体
として有用なものである。 次に本発明の実施例を示す。 実施例 １ ７―β（Ｄ―5′―Ｎ―イソブトキシカルボニル
アミノ―5′―カルボキシバレルアミド）―7α―メ
トキシ―３―カルバモイルオキシメチル―３―セ
フエム―４―カルボン酸1.0ｇ（1.83mM）に１―
メチル―５―メルカプトテトラゾール0.5ｇ及び
アセトン20mlを加えて溶解せしめ、溶媒を減圧留
去する。残留した油状物を油浴上浴温120℃で５
分間加熱する。ついで冷却しイソプロピルエーテ
ルを加えてよくかきまぜ過する。イソプロピル
エーテルついでエーテルで洗滌し、得られた粉末
をアセトン10mlにとかし２エチルヘキサン酸ソー
ダの酢酸エチル溶液（１ミリモル／ml）2.5mlを
加え析出した結晶性粉末を集し、アセトンで洗
滌し乾燥すると1.1ｇの7β―（Ｄ―5′―Ｎ―イソ
ブトキシカルボニルアミノ―5′―カルボキシバレ
ルアミド―7α―メトキシ―３―（１―メチルテ
トラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸ジナトリウム塩が得られる。 nmr，D2O ppm値 0.92，1.03（二重線6H）1.7〜2.78（多重線7H）
3.66（一重線3H）4.18（一重線3H）5.3（一重
線1H） 実施例 ２ 7β（Ｄ―5′―Ｎ―メトキシカルボニルアミノ―
5′―カルボキシバレルアミド）―7α―メトキシ―
３―カルバモイルオキシメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸（純度80％）1.0ｇに１―メチル
―５―メルカプトテトラゾール0.5ｇ及びアセト
ン20mlを加え実施例１のように反応せしめ、反応
后冷却し、イソプロピルエーテルを加えてよくか
きまぜ過すると７―β（Ｄ―5′―Ｎ―メトキシ
カルボニルアミノ―5′―カルボキシバレルアミ
ド）―7α―メトキシ―３―（１―メチルテトラ
ゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸1.16ｇが得られる。純度65％〔こ
のものの高速液体クロマト（カラム：ボンダパツ
クＣ―18、溶媒：PicA2ml／を含む18％アセト
ニトリル水溶液）は、このものが若干量の１―メ
チル―５―メルカプトテトラゾールを含有するこ
とを示す。〕 nmr，CD3OD ppm値 1.53〜2.66（多重線7H），3.56（一重線3H），
3.7（一重線3H），4.07（一重線3H），5.15（一
重線1H） 実施例 ３ 7β―シアノメチルチオアセトアミド―7α―メ
トキシ―３―カルバモイルオキシメチル―３―セ
フエム―４―カルボン酸2.0ｇに１―メチル―５
―メルカプトテトラゾール1.5ｇ、アセトン20ml
を加えてとかし、減圧濃縮する。残留した油状物
を油浴上浴温120℃で撹拌しながら加熱する。発
泡がはじまり約10分で発泡が止む。これを冷却し
極少量のアセトンにとかし、50mlのイソプロピル
エーテルを加え、よくかきまぜると油状物が固化
する。これを集し、固形物をアセトン20mlにと
かしジシクロヘキシルアミン1.0ｇを加えて減圧
で溶媒を留去する。残留物にイソプロピルエーテ
ルを加えて固化せしめ、集しこの固形物に少量
のエタノールを加え放置すると結晶化する。これ
を集し少量のエタノールで洗滌し乾燥すると
2.2ｇの7β―シアメチルチオアセトアミド7α―メ
トキシ―３―（１―メチルテトラゾール―５―イ
ル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
のジシクロヘキシルアミン塩が得られる。融点
155℃ 核磁気共鳴吸収スペクトル 溶媒重クロロホル
ム：重メタノール１：1ppm値 1.03〜2.31（多重線22H），3.53（一重線2H），
3.58（一重線3H），3.7（一重線2H），4.0（一重
線3H），5.09（一重線1H） 実施例 ４ 7β―チエニルアセトアミド―7α―メトキシ―
３―カルバモイルオキシメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸1.0ｇに１―メチル５―メチルカ
プトテトラゾール1.0ｇを加えよく混合し油浴上
120℃５分間加熱する。冷却後アセトンに溶解し、
シラツプ状になるまでアセトンを濃縮し、イソプ
ロピルエーテルを加えてよくかきまぜると油状物
が固化する。これを過しイソプロピルエーテ
ル、ついでエーテルで洗滌し乾燥すると0.97ｇの
7β―チエニルアセトアミド―７―α―メトキシ
―３―（１―メチルテトラゾール―５―イル）チ
オメチル―３―セフエム―４―カルボン酸が得ら
れる。 NMR，CD3OD，ppm値 3.48（一重線3H），3.98（一重線2H），4.0（一
重線3H），4.22〜4.73（四重線2HJ＝14），
5.11（一重線1H），6.91〜7.5（多重線3H） 実施例 ５ 7β―（Ｄ―5′―Ｎ―ｐ―ニトロベンゾイルアミ
ノ―5′―カルボキバレルアミド）―7α―メトキシ
―３―カルバモイルオキシメチル―３―セフエム
―４―カルボン酸（純度85.0％）5.0ｇに１―メ
チル―５―メルカプトテトラゾール10ｇ、及びア
セトン50mlを加えて撹拌溶解せしめ、この溶液を
減圧で濃縮する、残留した油状物を浴温100℃の
油浴上激しく撹拌しながら内温80℃で10分間反応
させる。反応後水50ml及び酢酸エチル100ml、食
塩20ｇを加え、6N―塩酸で水層のPHを1.8とす
る、酢酸エチル層を分離し、水層を更に酢酸エチ
ルで抽出する。（50ml×３）酢酸エチル層を減圧
濃縮し残留した油状物にイソプロピルエーテル
250mlを加えて、よくかきまわすと固化する、こ
れを集し、この固形物をアセトン50mlにとかし
不溶物を去し、アセトンを減圧濃縮し油状物を
更に乾燥すると、7β―（Ｄ―5′―Ｎ―ｐ―ニトロ
ベンゾイルアミノ―5′―カルボキシバレルアミ
ド）―7α―メトキシ―３―（１―メチル―1H―
テトラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸6.7ｇが得られる。 純度60.8％，収率87.7％ nmr，重アセトン，ppm値 1.83〜2.8多重線（7H）、3.57一重線（3H）、
4.06一重線（3H）、3.42〜4.06四重線（2H），
（Ｊ＝18Hz）、4.23〜4.77四重線（2H），（Ｊ＝
14Hz）、5.18一重線（1H）、8.2〜8.63多重線
（4H）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒは水素原子又はアシル基を示し、Ｘ
は水素原子又はアルコキシ基を示す。） を有する７―アシルアミノ（又はアミノ）―３―
カルバモイルオキシメチルセフアロスポラン酸類
又はそのカルボキシル基における誘導体、又はそ
れらの塩に 一般式 R″SH （式中、R″は置換又は非置換複素環基或いは
基【式】を示す。） を有するチオール類を無水条件下無溶媒で加熱す
ることを特徴とする 一般式 （式中、Ｒ，Ｘ，R″は先と同一意義を有す。）
を有する７―アシルアミノ（又はアミノ）―３―
置換チオメチルセフアロスポリン化合物もしくは
そのカルボキシル基における誘導体又はそれらの
塩の製法。 ２ ７―アシルアミノ―３―カルバモイルセフア
ロスポラン酸化合物が 一般式 （式中、Ｒは水素原子又はアシル基を示し、Ｘ
はアルコキシ基を示す。） である特許請求の範囲第１項記載の方法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11689878A JPS5543043A (en) | 1978-09-22 | 1978-09-22 | Preparation of 3-substituted thiomethylcephalosporin derivative |
| ES484380A ES484380A1 (es) | 1978-09-22 | 1979-09-21 | Un procedimiento no catalitico para la preparacion de deri- vados de cefalosporina |
| IT68851/79A IT1119169B (it) | 1978-09-22 | 1979-09-21 | Procedimento per la preparazione di derivati di cefalosporine |
| US06/477,836 US4564676A (en) | 1978-09-22 | 1983-03-23 | Process for preparing cephalosporin derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11689878A JPS5543043A (en) | 1978-09-22 | 1978-09-22 | Preparation of 3-substituted thiomethylcephalosporin derivative |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21120986A Division JPS62281881A (ja) | 1986-09-08 | 1986-09-08 | ３−置換チオメチルセフアロスポリン誘導体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5543043A JPS5543043A (en) | 1980-03-26 |
| JPS6310707B2 true JPS6310707B2 (ja) | 1988-03-08 |
Family
ID=14698365
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11689878A Granted JPS5543043A (en) | 1978-09-22 | 1978-09-22 | Preparation of 3-substituted thiomethylcephalosporin derivative |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4564676A (ja) |
| JP (1) | JPS5543043A (ja) |
| ES (1) | ES484380A1 (ja) |
| IT (1) | IT1119169B (ja) |
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| JPH0454806A (ja) * | 1990-06-22 | 1992-02-21 | Kajima Corp | 電気配電方式とそのユニット |
| JPH0439003U (ja) * | 1990-07-31 | 1992-04-02 | ||
| JP3024452U (ja) * | 1995-11-09 | 1996-05-21 | 株式会社正興電機製作所 | ユニット式分電盤 |
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| JPH0613530B2 (ja) * | 1984-06-08 | 1994-02-23 | 武田薬品工業株式会社 | セフエム化合物 |
| JPH0622334U (ja) * | 1992-05-25 | 1994-03-22 | 株式会社日本健康増進研究会 | プラスター |
Family Cites Families (7)
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| DK635474A (ja) * | 1974-02-05 | 1975-10-13 | Ciba Geigy Ag | |
| US4165429A (en) * | 1976-06-28 | 1979-08-21 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 7α-METHOXY-CEPHALOSPORANIC ACID DERIVATIVES |
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| US4144391A (en) * | 1977-03-07 | 1979-03-13 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin displacement reaction |
| NZ186610A (en) * | 1977-03-07 | 1979-11-01 | Lilly Co Eli | Preparing of cephalosporins where the acetoxy group is displaced by a sulphur nucleophile |
| JPS6027677B2 (ja) * | 1978-07-06 | 1985-06-29 | 富山化学工業株式会社 | ７−置換又は非置換アミノ−３−置換チオメチルセフエムカルボン酸類の新規製造法 |
-
1978
- 1978-09-22 JP JP11689878A patent/JPS5543043A/ja active Granted
-
1979
- 1979-09-21 IT IT68851/79A patent/IT1119169B/it active
- 1979-09-21 ES ES484380A patent/ES484380A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-03-23 US US06/477,836 patent/US4564676A/en not_active Expired - Fee Related
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES484380A1 (es) | 1980-10-01 |
| IT1119169B (it) | 1986-03-03 |
| US4564676A (en) | 1986-01-14 |
| IT7968851A0 (it) | 1979-09-21 |
| JPS5543043A (en) | 1980-03-26 |
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