JPS5927357B2 - 新規チアゾ−ル誘導体 - Google Patents

新規チアゾ−ル誘導体

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JPS5927357B2
JPS5927357B2 JP52026581A JP2658177A JPS5927357B2 JP S5927357 B2 JPS5927357 B2 JP S5927357B2 JP 52026581 A JP52026581 A JP 52026581A JP 2658177 A JP2658177 A JP 2658177A JP S5927357 B2 JPS5927357 B2 JP S5927357B2
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methoxyphenyl
hydrogen atoms
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pharmaceutically acceptable
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ジヤツク・ルイ・エドア−ル・バエツ
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OOJURIE
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OOJURIE
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

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  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は特に鎮痛および抗炎症活性を有する新規２，３
−ジヒドローイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール誘導体
、それらの製造法および代表的には医薬目的でのそれら
の使用に関する。
多数の２，３−ジヒドローイミダゾ〔２，１−ｂ〕チア
ゾールが既に知られている。
即ち、６位に随意に置換されたフエニル基を有する２，
３−ジヒドローイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾールは既
に記載されている〔ケミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ）６４巻、１９６６、２
０８０ｈ〕。
それらの化合物の若干は駆虫剤を構成しうるものといわ
れてきた〔ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ、７２
巻、１９７０、３３４頁、１２６４５ｐ１およびＣｈｅ
ｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔ＼７８巻、１９７３、４１
３頁、１５９６２０ｊ′）。本発明は式（１）（式中Ｒ
およびＲ１はｐ−メトキシフエニル基であり、Ｒ２およ
びＲ３は水素原子、Ｃ，一。
アルキル基またはフエニル基であり、そしてＲ４および
Ｒ５は水素原子またはＣ１〜４アルキル基である）で示
される２，３−ジヒドローイミダゾ〔２，１−ｂ〕チア
ゾールおよびそれらの医薬的に受容しうる酸付加塩に関
する。
特に好ましい化合物は次のものを包含する：２，３−ジ
ヒトロー５，６−（ビスーパラメトキシフエニノ（ハ）
イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール；２メチル−２，３
−ジヒトロー５，６−（ビスーパラメトキシフエニル）
イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール；３−メチル−２，
３−ジヒトロー５，６−（ビスーパラメトキシフエニル
）イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール；２，３−ジメチ
ル−２，３−ジヒトロー５，６−（ビスーパラメトキシ
フエニル）イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾールおよびそ
れらの医薬的に受容しうる酸付加塩。
式（１）の化合物は式（） 〔式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は式（１）におけ
ると同じ意味を有する〕の２−アミノ△２−チアゾール
を式（１）〔式中、ＲおよびＲ１は式（１）におけると
同じ意味を有する〕のアルフアープロム化ケトンと縮合
させることによつて製造できる、反応は溶媒たとえぱク
ロロホルム、メチレンクロライド、アセトニトリル中で
行なうことができる。
アルコキシ基を有しない化合物の製造のためには、アル
コール溶媒がまた使用できる。反応は遊離する臭化水素
酸を中和するために酸結合剤の存在において好適に行な
われる。
該酸結合剤は代表的にはアミンたとえばトリエチルアミ
ンまたは過剰の２−アミノ△２−チアゾリンからなる。
２−アミノ△２−チアゾリンは塩基としてまたは付加塩
たとえば塩酸塩または臭化水素酸塩として使用でき、そ
の場合塩基は２−アミノ△２−チアゾリンをその塩から
遊離させるために使用される。
反応は一般に室温ないし溶媒の還流温度の間の温度で行
なうことができる。
以下の非限定的な実施例で式（１）の化合物の製造を説
明する。
すべての実施例において、すべての融点は毛細管で測定
した。磁気攪拌機および窒素導入装置を付した５００ｍ
１容エーレンマイヤーフラスコ中に、α−プロモデオキ
シアニソイン５９．７９（０．１７８モル）およびクロ
ロホルム１８０ｍ１を加える。
この溶液に２−アミノ△２−チアゾリン３６．５９（０
．３５６モル）およびクロロホルム９０ｍ１を含有する
微温の淵過した溶液を加える。２−アミノ−チアゾリン
臭化水素酸塩の沈澱の形成と一緒に温度上昇の生ずるこ
とが認められる。
生成物を室温および窒素雰囲気下に５．５時間攪拌する
。不溶物をついで淵去し；クロロホルムで洗滌した後、
クロロホルム溶液を水６×５０ｍ１；水１×５０ｍ１＋
数滴の酢酸；水２×５０ｍ１：水１×５０ｍ１＋重炭酸
ナトリウムでアルカリＰＨまで；および最後に水２×５
０ｍ１で中性まで洗滌する。クロロホルム層を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、その後それを淵過し、洗浄し、
そして回転蒸発機中で蒸発乾固して、油が得られ、それ
を室温で１夜放置する。生成物は部分的に結晶性の油で
あり、それをエタノール１８０ｍ１に溶かす。
それをついで還流温度に加熱し、そして１時間還流する
。溶液を回転蒸発機中でその容量の５０％に濃縮し、そ
の際結晶化が生ずる。生成物を冷蔵庫中に４時間置き、
その後吸引ろ過し、氷冷エタノールで１回、およびエタ
ノール−エーテル（５０：５０）で１回洗滌する。生成
物を真空中で１夜乾燥し、ついで還流アセトニトリル（
１２０ｍ１）に溶かす。
熱溶液を予熱した焼結ガラスを通して淵過する。結晶化
が淵液中に直ちに生ずる。生成物を冷蔵庫中に４時間置
き、その後吸引淵過し、氷冷アセトニトリルで洗滌し、
真空中水酸化カリウムの存在において室温でついで８０
度Ｃ乾燥して、融点１５７−１５８度Ｃを有する生成物
１９．４９を得る。元素分析値 ５９．５８ 例２ ２−メチル−２，３−ジヒトロー５，６−（ビスーノぐ
ラメトキシフエニル）−イミダゾ〔２，１−ｂ〕−チア
ゾ＝ルの製造磁気攪拌機を付した１００ｍ１容エーレン
マイヤーフラスコ中に、５−メチル−２−アミノ△２−
チアゾリン塩酸塩３．０５９（０．０２モル）、クロロ
ホルム１０Ｔｆ１１、トリエチルアミン５．６Ｔ！１１
（０．０４モル）を加える。
α−プロモーデオキシアニソイン６．７９（０．０２モ
ル）およびクロロホルム２０ｍ１を含有する溶液をつい
でそれに加える。溶液を室温で５時間攪拌する。溶液を
水４×５ｍ１で洗滌する。クロロホルム層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、淵過し、洗浄し、回転蒸発機中で蒸発
乾固して油を得、それをエタノール４０ｍ１で溶解する
。溶液を１時間還流する。それをついで回転蒸発機中で
その容量の５０％に濃縮し、そして結晶化を引つ掻き（
Ｓｃｒａｔｃｈｉｎｇ）により促進する。生成物を１夜
冷蔵庫中に置き、その後それを吸引済過し、氷冷エタノ
ール５ｍ１で洗滌し、そして真空中で乾燥する。生成物
をついで還流アセトニトリル１１ｍ１中に ：溶かす。
結晶化が冷却により生じる。生成物を１夜冷蔵庫中に置
き、吸引済過し、氷冷アセトニトリル２×５ｍ１で洗滌
し、そして真空中で乾燥して、物質３．３９を得る、融
点１４７−１４８度Ｃ（００例３３−メチル−２，３−
ジヒトロー５，６−（ビスーパラメトキシフエニル）−
イミダゾ〔２，１−ｂ〕−チアゾールの製造Ｒ−Ｒ１−
Ｐ．メトキシフエニル；Ｒ２−Ｒ３一Ｒ５−Ｈ；Ｒ『メ
チル磁気攪拌機および窒素導入装置を付した１００ｍ１
容エーレンマイヤーフラスコにクロロホルム１０ｍ１、
トリエチルアミン５．６ｍ１（０．０４モル）および２
−アミノ−４−メチル△２−チアゾリン塩酸塩３．０５
９（０．０２モル）を加える。
塩酸塩の遷移（Ｓｈｉｆｔｉｎｇ）はゲルを導く。α−
プロモーデオキシアニソイン６．７９（０．０２モル）
およびクロロホルム２５ｍ１の溶液をそれに加えて溶液
を得、それを室温で窒素気流下に５時間攪拌する。溶液
をついで水５×６ｍ１で洗滌する。有機層を乾燥硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、済過し、洗浄し、そして回転蒸発
機中で乾固して油を得、それを窒素雰囲気下に１夜保つ
。この油を還流酢酸エチル５０ｍ１に溶かす。
僅かな不溶物を淵去する。溶液を約２０ｍ１に濃縮する
。結晶化が生じる。生成物を室温に３時間放置し、その
後吸引淵過し、最小量の酢酸エチルで洗滌し、そして真
空中で１夜乾燥して、融点（管）１５９−１６０度Ｃを
有する物質１．７ｇを得る。例４２，３−ジメチル−２
，３−ジヒトロー５，６−ビス（ｐ−メトキシフエニノ
（ハ）−イミダゾ〔２，１一ｂ〕−チアゾールの製造Ｒ
−ｐ−メトキシフエニル；Ｒ，−ｐ−メトキシフエニル
；Ｒ２−Ｒ４−メチル；Ｒ３−Ｒ５−Ｈ５Ｏｍｌ容エー
レンマイヤーフラスコ中に、２ーアミノ−４，５−ジメ
チル△２−チアゾリン塩酸塩１．８９〔水７．６％で可
溶化（ＳＯｌｖａｔａｔｉＯｎ）；０．０１０モル〕、
クロロホルム１８ｍ１およびトリエチルアミン２．８ｍ
１（０．０２０モル）を加える。
完全な溶解が生じたとき、α−プロモデオキシアノソイ
ン３．３５９（０．０１０モル）をそれに加える。生成
した混合物を窒素雰囲気下に室温で６時間攪拌する。ク
ロロホルム層を水５×６ｍ１で洗滌し；それをついで乾
燥し、そして乾固して、油を得る。この油をついでエタ
ノール１８ｍ１に溶かし、そして１時間還流する。物質
は結晶化しない。アルコール溶液を乾固する。物質をメ
チレンクロライドに溶かし、そしてフロリジルカラム５
０９上に吸着させる。
溶出はメチレンクロライドで行なう。最初の７５ｍ１は
生成物を含有せず、その後１０ｍ１ずつの画分に採取す
る。最初の１２画分を乾固して油を得、それは結晶化す
る。
物質をエーテルで処理し、ついで室温で４時間放置し、
その後それを吸引淵過し、洗滌し、そして真空中無水リ
ン酸の存在において５０度Ｃで乾燥して、生成物０．７
５０９を得、融点一例１〜４の化合物の特徴を、同様の
方法で製造した他の化合物とともに表１に示す：本発明
による化合物の薬理学的性質を証明する 二毒性および
薬理試験を行なつた。
被験化合物としては本発明の好ましい化合物である例１
，２，３，４および８の化合物および比較対照化合物と
して米国特許第３，４５５，９２４号に記載の式で示さ
れる化合物（化合物Ａ）および既知の式で示される化合
物（化合物Ｂ）を使用した。これらの試験では次の試験
方法を用いた：ａ）急性毒性：雄のマウスで経口測定す
る。
結果はＬＤ５Ｏで表わず；ｂ）抗炎症活性：ラツトの後
肢に対する慣用のカラゲニン誘発浮腫試験法に従い測定
する。
結果は投与した後の３時間における浮腫の５０％阻市を
生じさせる投与量（ＥＤ５Ｏ）で示す；ｃ）鎮痛活性：
マウスにおいて慣用のライジング（もがき）試験法に従
い測定する。マウスに０．６％酢酸０．２ｍ１を１回腹
腔内注射する。被験化合物は酢酸注射の０．５時間前に
経口投与する。結果は酢酸注射後の１５分間のライジン
グ運動の回数の５０％阻止を生じさせる投与量（ＥＤ５
Ｏ）で表わす。
得られた結果を下表２にまとめて示す。
これらの結果は本発明による代表的化合物が低い急性毒
性とともに、従来既知の化合物ＡおよびＢに比較して格
別に高い抗炎症活性および鎮痛活性の組合せ活性を有す
ることを示している。
さらにまた、本発明の好ましい化合物の１種である２，
３−ジヒトロー５，６−（ビスーパラメトキシフエニル
）化合物（例１）のさらに別の薬理活性および良好な耐
容性を証明するために、この化合物で得られた特定の結
果を説明の目的で以下に示す。Ａ抗炎症活性 １．ラツトにおけるカラゲニン誘導浮腫 下記表の結果は対照群に関して、そして対照物質として
フエニルブタゾンに関して、処理群の炎症のパーセント
阻害で表現してある：例１の化合物は３．３８η／Ｋ９
の用量で活性である。
２．ラツトにおける綿誘導顆粒腫 試験はアース（Ｇ．Ｅ．ＡＲＴＨ）〔ザ・ジヤーナル・
オブ・ジ・アメリカン・ケミカノ［ハソサエテイ（Ｊ．
，ＡｒＩｌ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．）、８０、３１６１、
１９５８〕の技術に従つて行なわれる。
雄ラツトを無差別群に分配し、僅かに麻酔し、そして背
中の部分を脱毛する。
約１？の切り傷を背柱に沿つてつけ、そして各２０ｍｇ
のすいた綿のペレツト２個を首の両側の皮下に置く。処
理はＢＴ媒質中の懸濁液として７日間経口的に投与する
。対照群は同じ実験条件下にＢＴ媒質のみを投与する。
最後の摂取の２４時間後にペレツトを取り出し、そして
秤量する。例１の化合物は顆粒腫の発現を阻害する。
この試験において、この化合物はフエニルブタゾンの２
倍活性である。３．モルモツトにおける紫外線誘導紅斑 ３００Ｗの水銀蒸気ランプから２５Ｃｒ１Ｌの距離にお
いた脱毛したモルモツトに紅斑を誘導する。
モルモツトの背中は直径８ｍｍの円形の打抜き３個をも
つたしなやかなゴムの被膜でおおう。紅斑のブラインド
評価を照射の２時間および５時間後に行なう。処理は５
〜／Ｋ９の容量で胃内経路により投与する。
例１の化合物の保護活性は投与用量に比例する，それは
最初の３時間程度の初期には高度に顕著であり、そして
投与６時間後になお保たれている。
１．ラツトにおけるフロインド補助液誘導関節炎マイコ
バクテリウム ブチリクム（ＭｙｃＯｈａｃｔｅｒｉｕ
ｍｈｕｔｙｒｉｃＵ［１１）の注射をラツトの後肢のレ
ベルで行ない、そして１０日目程度の初期に急速に発現
する関節炎を導く。
ラツトにおける補助液誘導多発関節炎の発現に対する例
１の化合物の阻害活性は５即／Ｋ９の用量で明らかであ
る。使用する基準は次の通りである：肢の容量、炎症を
示す肢の関節のＸ線試験、動物の体重曲線。Ｂ解熱活性 用量４９／Ｋ９の酵母の皮下注射によりラツトに高熱を
誘導する。
処理は酵母注射の１７時間後に胃内経路により投与する
。
ラツトの腸内温度の変化を絶対対照動物、ゞ酵母７対照
動物および処理動物で時間の函数として比較する。
例１の化合物は３。
３８η／Ｋ９の用量から活性である。
Ｃ鎮痛活性 先に報告したように、マウスにおける酢酸ライジング試
験で、例１の化合物は臓器痛に対し高度に顕著な鎮痛活
性を有する。
Ｄ ラツトにおける耐容性 ラツトに４０ｍ９／Ｋ９／日の用量で行なつた慢性毒性
試験は、例１の化合物の投与においてどのような主要副
作用の証拠を提供することにも失敗した。
絶食ラツトに見出された低い潰瘍発生活性は対照物質の
それと等価である。
式（１）の化合物およびそれらの医薬的に受容しうる酸
付加塩は抗炎症剤および鎮痛剤として治療的に有用であ
る。
従つて、本発明はまたその範囲内に活性成分として式（
１）の化合物またはそれらの医薬的に受容しうる酸付加
塩を医薬的に受容しうる賦形薬と一緒で含む治療組成物
を包含する。
本発明に従う該治療組成物は代表的には経口、経腸また
は局所経路で投与しうる。
本組成物は、錠剤、カプセルまたは任意の他の経川こ適
した形、そしてまた坐剤または軟膏として製剤できる。
単位投薬形における本組成物は活性成分１０−２５０η
を含有しうるｏ人間（体重６０ｋ９）に対する投与は１
００〜１０００Ｔｎ９／日（約１．６〜１６Ｔｎ９／Ｋ
９／日）の用量で行なうことができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒお
    よびＲ＿１はｐ−メトキシフェニル基であり、Ｒ＿２お
    よびＲ＿３は水素原子、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基また
    はフェニル基であり、そしてＲ＿４およびＲ＿５は水素
    原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル基である）を有する
    化合物、およびそれらの医薬的に受容しうる酸付加塩。 ２ ２、３−ジヒドロ−５，６−（ビス−ｐ−メトキシ
    フェニル）−イミダゾ〔２，１−ｂ〕−チアゾールおよ
    びその医薬的に受容し得る酸付加塩である、特許請求の
    範囲第１項の化合物。 ３ ２−メチル−２，３−ジヒドロ−５，６−（ビス−
    ｐ−メトキシフェニル）−イミダゾ〔２，１−ｂ〕−チ
    アゾールおよびその医薬的に受容しうる酸付加塩である
    、特許請求の範囲第１項の化合物。 ４ ３−メチル−２，３−ジヒドロ−５，６−（ビス−
    ｐ−メトキシフェニル）−イミダゾ〔２，１−ｂ〕−チ
    アゾールおよびその医薬的に受容し得る酸付加塩である
    、特許請求の範囲第１項の化合物。 ５ ２，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−５，６−（
    ビス−ｐ−メトキシフェニル）−イミダゾ〔２，１−ｂ
    〕−チアゾールおよびその医薬的に受容し得る酸付加塩
    である、特許請求の範囲第１項の化合物。 ６ 式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒお
    よびＲ＿１はｐ−メトキシフェニル基であり、Ｒ＿２お
    よびＲ＿３は水素原子、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基また
    はフェニル基であり、そしてＲ＿４およびＲ＿５は水素
    原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル基である）を有する
    化合物の製造にあたり、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＿
    ２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は前記と同じ意味を有
    する）の２−アミノΔ＾２−チアゾリンを式（III）▲
    数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒお
    よびＲ＿１は前記と同じ意味を有する）のα−ブロム化
    ケトンと縮合させることからなる上記式 I の化合物の
    製造方法。 ７ 活性成分として、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒお
    よびＲ＿１はｐ−メトキシフェニル基であり、Ｒ＿２お
    よびＲ＿３は水素原子、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基また
    はフェニル基であり、そしてＲ＿４およびＲ＿５は水素
    原子またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基である）を有する
    化合物またはそれらの医薬的に受容しうる酸付加塩を含
    有する抗炎症組成物。 ８ 経口、直腸または局処投与用に製剤化された特許請
    求の範囲第７項に従う組成物。 ９ 単位用量形において、各単位用量が活性成分１０〜
    ２５０ｍｇを含有する特許請求の範囲第８項に従う組成
    物。 １０ 活性成分として、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒお
    よびＲ＿１はｐ−メトキシフェニル基であり、Ｒ＿２お
    よびＲ＿３は水素原子、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基また
    はフェニル基であり、そしてＲ＿４およびＲ＿５は水素
    原子またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基である）を有する
    化合物またはそれらの医薬的に受容しうる酸付加塩を含
    有する鎮痛組成物。 １１ 経口、直腸または局処投与用に製剤化された特許
    請求の範囲第１０項に従う組成物。 １２ 単位用量形において、各単位用量が活性成分１０
    〜２５０ｍｇを含有する特許請求の範囲第１１項に従う
    組成物。
JP52026581A 1976-03-10 1977-03-10 新規チアゾ−ル誘導体 Expired JPS5927357B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB000000951776 1976-03-10
GB9517/76A GB1541321A (en) 1976-03-10 1976-03-10 2,3-dihydroimidazo(2,1-b)thiazole derivatives and process for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS52136195A JPS52136195A (en) 1977-11-14
JPS5927357B2 true JPS5927357B2 (ja) 1984-07-05

Family

ID=9873507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP52026581A Expired JPS5927357B2 (ja) 1976-03-10 1977-03-10 新規チアゾ−ル誘導体

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US (1) US4110460A (ja)
JP (1) JPS5927357B2 (ja)
AT (1) AT352716B (ja)
AU (1) AU503912B2 (ja)
BE (1) BE852259A (ja)
BG (1) BG28262A3 (ja)
CA (1) CA1074324A (ja)
CH (1) CH598267A5 (ja)
CS (1) CS190341B2 (ja)
DE (1) DE2709639A1 (ja)
DK (1) DK144702C (ja)
ES (1) ES456575A1 (ja)
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