DK146157B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid eller syreadditionssalte, kvaternaere ammoniumsalte, n-oxider eller optisk aktive isomere deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid eller syreadditionssalte, kvaternaere ammoniumsalte, n-oxider eller optisk aktive isomere deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK146157B DK146157B DK422879AA DK422879A DK146157B DK 146157 B DK146157 B DK 146157B DK 422879A A DK422879A A DK 422879AA DK 422879 A DK422879 A DK 422879A DK 146157 B DK146157 B DK 146157B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ammonium ammonium
- dimethoxy
- methyl
- pyrrolidinylmethyl
- ammoniume
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 4
- -1 1-METHYL-2-PYRROLIDINYLMETHYL Chemical class 0.000 title description 10
- GQKFFHWDPSKGEZ-UHFFFAOYSA-N N.N.N.N.N.N.N.N.N.N.N.N.N.N.N.N.N.N.N Chemical compound N.N.N.N.N.N.N.N.N.N.N.N.N.N.N.N.N.N.N GQKFFHWDPSKGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- SODOSTUXGWHQII-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-n-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-(methylsulfamoyl)benzamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(C(=O)NCC2N(CCC2)C)=C1 SODOSTUXGWHQII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XXXLNTRZWHZOCN-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-5-(methylsulfamoyl)benzoic acid Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(C(O)=O)=C1 XXXLNTRZWHZOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 5
- TWHADRKVBHEANG-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical class COC1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC(C(O)=O)=C1OC TWHADRKVBHEANG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 11
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- JUFKJRCMBLLXNH-UHFFFAOYSA-N (1-methylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CN1CCCC1CN JUFKJRCMBLLXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical class C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIGGKGXUDFZPC-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-[(sulfamoylamino)methyl]pyrrolidine Chemical class CN1CCCC1CNS(N)(=O)=O MLIGGKGXUDFZPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1OC FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNDZRGTVUVVHQT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=O)C=C1OC XNDZRGTVUVVHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNPMVGOLTVGEOO-UHFFFAOYSA-N 3-chlorosulfonyl-3,6-dimethoxycyclohexa-1,5-diene-1-carboxylic acid Chemical compound COC=1C(C(=O)O)=CC(CC=1)(S(=O)(=O)Cl)OC MNPMVGOLTVGEOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005063 Bladder pain Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 235000000719 Prunus africana Nutrition 0.000 description 1
- 241000200478 Prunus africana Species 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029162 bladder disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical class ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i 146157
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangs-måde til fremstilling af et hidtil ukendt såkaldt "veratramid", N-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid, syreadditionssalte deraf med farmaceutisk acceptable syrer, kvaternære ammoniumsalte deraf, N-oxidet deraf eller de venstredrej ende og højredrejende isomere deraf. Forbindelsen er anvendelig til terapeutisk behandling af urinvejslidelser, hvilket er overraskende, eftersom strukturelt nærstående forbindelser er antiemetisk virksomme, jfr. de danske patentskrifter nr. 124 402 og 142 844.
Den omhandlede forbindelse med formlen: CONHCH«-L , X OCH, H3CHN02S 0CH3 CH3 er omfattet af den almene formel i dansk patentskrift nr. 124 402, men er ikke identificeret, ligesom det som udgangsmateriale for dets fremstilling anvendte syrederivat heller ikke er nævnt.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
I de i kravet nævnte udgangsforbindelser II og III kan den gruppe, der er i stand til at danne et reaktionsdygtigt syrederivat, f.eks. være en gruppe, som kan danne lavere alkylestere, såsom methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl; reaktionsdygtige syreestere, såsom methoxymethylester, cyanomethylester, 2 146157 substituerede eller ikke-substituerede aromatiske estere, N-hydroxyimidestere; syreazider; syrehydraziderj symmetriske anhydrider; blandede anhydrider, såsom f.eks. sådanne, der dannes ud fra carbonsyreestere og halogen-myresyreestere; azolider, såsom triazolider, tetrazoli-der og især imidazolider, substitueredecj-trihalogen-acetophenonerf substituerede a-oxo-benzenacetonitriler; benzamider, der er substitueret i benzenringen, eller dermed ækvivalente forbindelser, eller forbindelsen, med formlen h3chno2s -i^^h-COO - c=CH-co-m-c2H5 LAoch3
OCH3 S03H
(dannet ud fra 2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzoe-syre og et isoxazoliumsalt), eller den tilsvarende 5-chlors.ulfonylforbindelse.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan l-methyl-2-amino-methylpyrrolidin omsættes i form af et af dens reaktionsdygtige derivater. Som eksempel kan man nævne reaktionsprodukter mellem aminen og phosphorchlorider, phosphor-oxychlorid, dialkyl-, diary1-, orthophenylen-chlorpho s-phiter, alkyl- eller ary1-dichlorphosphiter, eller iso-thiocyanatet af l-methyl-2-aminomethylpyrrolidin eller symmetriske eller ikke symmetriske N-(l-methyl-2-pyrroli-dinylmethyl)-sulfamider, eller, N,N,-his-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-urinstof, eller N-(l-methyl-2-pyrro-lidinylmethyl)enamin eller andre ækvivalente forbindelser.
3
De ovenfor omtalte reaktionsdygtige aminderivater kan om sættes med syren i in situ, eller efter forudgående iso lering.
146157
Det er ligeledes muligt at gennemføre omsætningen mellem den frie syre og den fri amin i nærvær af et kondensationsmiddel, såsom f.eks. siliciumtetrachlorid, phosphor-syreanhydrid, eller et carbodiimid, såsom dicyclohexyl-carbodiimid, eller alkoxyacetylener, såsom methoxy- eller ethoxyacetylen.
Amiddannelsesreaktionerne kan ske i nærvær af eller uden tilstedeværelse af opløsningsmiddel eventuelt på en ion-bytterharpiks. De som opløsningsmiddel anvendte systemer, som er inerte over for amiddannelsesreaktionen, kan f.eks. være alkoholer, polyoler, benzen, toluen, dioxan, chloroform, diethylenglycoldimethylether. Det er ligeledes muligt som opløsningsmiddel at anvende et overskud af den amin, der anvendes som udgangsmateriale. Det kan være gunstigt at opvarme reaktionsblandingen under amiddannelsen, f.eks. indtil kogepunktet for de ovenfor omtalte opløsningsmidler.
Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede benzamid (i) kan, om ønsket, omsættes med farmaceutisk acceptable uorganiske eller organiske syrer såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, oxalsyre, eddikesyre, vinsyre, citronsyre eller methansulfon-syre til dannelse af syreadditionssalte.
Det kan ligeledes om ønsket omsættes f.eks. med alkyl-halogenider eller alkylsulfater til dannelse af kvater-nære ammoniumsalte.
Det kan ligeledes oxideres på i sig selv velkendt måde, f.eks. ved hjælp af hydrogenperoxid og mangandioxid, til dannelse af N-oxidet.
4 1461€7
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved nedenstående eksempler; ETCSEMPET. 1 (Metode a) N-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid_
Trin I: 2,5-dimethoxy-5-chlorsulfonylbenzoesyre I en kolbe forsynet med omrører, køler og termometer * anbringes 1620 cnr chlorsulfonsyre, og derpå tilsættes 146 g 2,3-dimethoxybenzoesyre portionsvis, idet man vedligeholder temperaturen mellem 10 og 15°C. Efter at man har ladet temperaturen stige, holdes blandingen under omrøring i 4 timer mellem 22 og 28°C, hvorpå den holdes ved stuetemperatur.
Opløsningen hældes derpå dråbevis ud i en kolbe indeholdende 600 g knust is, og som er kølet udefra således, at man holder temperaturen mellem 0 og 5°C. Det dannede bundfald frasuge s, vaskes med vand og lufttørres.
Man opnår 207 g 2,3-dimethoxy-5-chlorsulfonylbenzoe-syre (snip. = 155-156°C, udbytte: 92 %>).
Trin II: 2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzoesyre I en kolbe forsynet med omrører og et termometer anbringes 200 g af en vandig opløsning af 33% dimethyl-amin, og derpå tilsættes portionsvis 98,5 g 2,3-di-methoxy-5-chlorsulfonylbenzoesyre, idet man holder temperaturen mellem 0 og 5°C.
5 148157
Efter at man har ladet temperaturen stige, hældes blandingen i 1,7 1 isvand. Opløsningen filtreres og behandles derpå med 130 cm^ koncentreret saltsyre.
De dannede krystaller frasuges, vaskes med vand og tørres ved 50°C.
Man opnår 83 g 2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzoesyre (smp. = 164-165°C - udbytte: 84%).
Trin III Methylesteren af 2,3-dimethoxy-5-methyl-sulfamoylbenzoesyre_ z I en kolbe forsynet med en køler anbringes 310 cnr methylalkohol, og derpå tilsættes portionsvis 15»5 g 93% svovlsyre samt til sidst 76 g 2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzoesyre,
Efter opvarmning under tilbage svaling i 6 timer køles opløsningen, hvorpå den hældes i 3 1 vand indeholdende 20 g natriumcarbonat. De dannede krystaller frasuges, vaskes med vand og lufttørres. Man opnår 96 g af methylesteren af 2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzoesyre (smp. = 76°C - udbytte: 95%).
Trin IV N-(1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3- dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid I en kolbe forsynet med omrører og termometer anbringes 95 g af methylesteren af 2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoyl- •z benzoesyre og 443 cm ethylenglycol, og man opvarmer til 90°C.
Blandingen køles derpå til 50°C, hvorpå der tilsættes 45 g l-methyl-2-aminomethylpyrrolidin. Opløsningen omrøres ved 90°C og holdes derpå ved denne temperatur i nogle timer. Opløsningen optages derpå i 1,8 1 vand og 6 146157 z gøres sur ved hjælp af 50 cnr koncentreret saltsyre.
Den sure opløsning filtreres og behandles derpå med 75 cm^ 20% ammoniakvand.
De dannede krystaller frasuges, vaskes med vand og tørres ved 50°C.
Efter oprensning ved overførsel til hydrogenchloridet og omkrystallisatioh af basen fra isopropylalkohol opnår man 66 g N-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid (smp. = 120-121°C udbytte: 54%).
EKSEMPEL 2
Venstredrejende N-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylhenzamid_ I en 2 1 kolbe anbringes 170 g af methylesteren af z 2,3-dime thoxy-5-methylsulfamoylbenzoesyre samt 850 cnr ethylenglycol.
Blandingen opvarmes til 60°C indtil fuldstændig opløsning, og afkøles derpå til 50°C. Man tilsætter 80 g venstredrejende l-methyl-2-aminomethylpyrrolidin, og opløsningen holdes ved 50°C, indtil en udtaget lille prøve viser sig fuldstændig opløselig i fortyndet syre.
Reaktionsblandingen optages derpå i 3,5 1 vand, hvorpå de derved dannede krystaller frasuges, vaskes med vand og tørres ved 40°C. 150 g af den dannede base opløses i 500 cm^ absolut alkohol, hvorpå tilsættes 155 cm^ af en alkoholisk hydrogenchloridopløsning.
Opløsningen opvarmes og filtreres derpå efter tilsætning af vegetabilsk trækul. Efter afkøling frasuges det dannede hydrochloridsalt, det vaskes med absolut alkohol og 7 146157 tørres ved 50°C.
Man opnår 141 g af hydrochloridet (smp. = 156-158°C).
Disse 141 g hydrochloridsalt opløses i 423 cm^ vand, den dannede opløsning filtreres i nærvær af vegetabilsk trækul, hvorefter basen udfældes ved tilsætning af 35 cm^ 20% ammoniakvand. Det dannede bundfald frasuges, vaskes med vand og tørres derpå ved 50°C.
Man opnår 108,5 g venstredrejende N-(l-methyl-2-pyrro-lidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid (smp. = 111-112°C - udbytte = 49,5%; [a]^= -38° i en 5% opløsning i dimethylformamid).
EKSEMPEL 3 Højredrej ende N-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid_ I en 2 1 kolbe anbringes 170 g af methylesteren af 2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzoesyre og 850 cm ethy-lenglycol. Blandingen opvarmes til 50°C indtil fuldstændig opløsning, hvorpå tilsættes 82 g højredrejende l-methyl-2-aminomethylpyrrolidin. Opløsningen holdes ved 50°C, indtil en udtaget lille prøve er fuldstændig opløselig i fortyndet syre.
Efter afkøling opløses reaktionsblandingen i 3,4 1 vand * og 80 cm koncentreret saltsyre. Opløsningen filtreres efter tilsætning af vegetabilsk trækul og behandles derpå med 70 cm^ 20% ammoniakvand. Det bundfald, der dannes efter tilsætning af 300 g kaliumcarbonat, af-dryppes, vaskes med vand og tørres. De således fremstillede 180 g base oprenses analogt med fremgangsmåden i eksempel 2.
8 146157
Man opnår 133 g højredrejende N-(l-methyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid (smp. = 109-110°C - udbytte * 61%; [a]^° = 38,15° i en 5% opløsning i dimethylformamid.
EKSEMPEL 4 N-oxidet af N-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methvlsulfamovrbenzamid_ I en 2 1 kolbe anbringes 261 g N-(l-methyl-2-pyrrolidi-nylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid, frem- *3 stillet som angivet i eksempel 1, og 875 cm absolut ethanol, og derpå 142 cm 110 volumen hydrogenperoxidop-løsning. Opløsningen opvarmes til 45°C i løbet af nogle timer, og køles derpå til 40°C.
Man tilsætter derpå portionsvis 2 g mangandioxid, hvorpå blandingen holdes under omrøring i 1/2 time.
Efter tilsætning af 20 g vegetabilsk trækul og filtrering inddampes filtratet.
Det således fremstillede produkt omkrystalliseres fra vand.
Man opnår 97 g af N-oxidet af N-(l-methyl-2-pyrro-lidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid (smp. = 142°C - udbytte = 35,5%)· EKSEMPEL 5 (Metode b) N-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methyl-sul famo ylb en z am id_ I en kolbe forsynet med omrører, termometer, køler og en skilletragt indføres 83 g 2,3-dimethoxy-5-chlorsul-fonyl-benzoesyre (indeholdende 25 g vand), og der tilsat- 146157 9 tes dråbevis 200 ml dichlorethan og derpå 228 g thionyl-chlorid.
Blandingen opvarmedes derpå under tilbagesvaling i 2 timer, hvorpå opløsningsmidlet afdampedes under vacuum.
Det som remanens tilbageblevne syrechlorid opløstes i 200 ml methylethylketon, hvorpå den opnåede opløsning efter afkøling til 0-5°C udhældtes dråbevis i en opløsning af 1-methyl-2-aminomethyl-pyrrolidin i 50 ml methylethylketon og 50 ml vand.
Efter at kølebadet var fjernet-, fik blandingen lov at henstå til reaktion i 45 minutter, hvorpå den påny afkøledes til 0-5'“C.
Efter tilsætning af 62 g af en vandig 40% methylaminopløs-ning fjernedes kølebadet, hvorpå opløsningsmidlet afdestil-leredes i vacuum.
Den tilbageværende suspension behandledes med 200 ml vand og saltsyre (d = 1,18) indtil pH 1. Det dannede bundfald frafiltrer edes i nærvær af aktivt carbon, hvorpå filtratet behandledes med ammoniak (d = 0,90). Den opnåede suspension ekstraheredes tre gange med 200 ml methylenchlorid, hvorpå den organiske opløsning udvaskedes tre gange med 100 ml vand, tørredes over magnesiumsulfat, filtreredes og inddampedes i vacuum. Remanensen opløstes i 200 ml kogende isopropanol, hvorpå den opnåede opløsning filtreredes varmt i nærvær af aktivt carbon.
Det ved afkøling dannede bundfald frasugedes, udvaskedes med iskold isopropanol, hvorpå det tørredes i ovn ved 250°C.
Der opnås 23,8 g N-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid (udbytte = 31%» smp. = 118°C).
10 146157
De omhandlede forbindelser besidder interessante farma-cologiske egenskaber, og de er særligt virkningsfulde ved behandlingen af sygdomstilstande i de nedre urinveje. Deres svage toxicitet gør dem velegnede til human terapi uden risiko for bivirkninger.
Den akutte toxicitet for de omhandlede forbindelser er blevet bestemt på svejtsermus ved parenteral indgift (intravenøst, intraperitonealt, subcutant), samt ved peroral indgift.
Målingen af letale doser af N-(l-methyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulf amoylbenzamid (forbindelse nr. 1) og af dens venstredrej ende isomere forbindelse (forbindelse nr. 2) har ført til følgende resultater:
Toxiciteter DL5q i mg/kg
Forbindelse ---- 17 Subkutant Intraperitonealt Peroralt 1 130-135 936-960 315-323 992-1050 2 90-94,6 741-780 310-336 1080-1152
En farmacologisk undersøgelse af den omhandlede forbindelse, som har bestået i, at man undersøgte dens indvirkning på cystomanometriske måleresultater hos kaniner og hos rotter, er blevet udført under følgal de forsøgsbetingelser: forsøgsdyrene blev bedøvet med pentobarbital og underkastet kunstig respiration, hvorpå den venstre, ydre, jugulære vene blev forsynet med kateter for at tillade intravenøs injektion af den undersøgte forbindelse.
11 146157
Urinblæren blev derpå blotlagt, og de to urinledere blev forbundet og forsynet med to katetere, hvoraf' den ene blev brugt til at måle trykket i blæren og den anden til fyldning af blæren.
Blæren blev ved perfusion fyldt med 0,9% saltvand i en konstant mængde på 40 ml/min. for kaninen og 5 ml/min, for rotten.
- Trykket i blæren før perfusionen og rumfanget af det perfunderede vand blev målt.
Man undersøgte følgende parametre: - trykket i blæren før perfusionen: P-^ - trykket i blæren på det tidsøpunkt, hvor urinledningen blev frakoblet: P2 - P = forskellen P2 - P^ - rumfanget af perfunderet saltvand - den ved urinudledningen udledte mængde - den i blæren tilbageblevne mængde.
De oystomanometriske studier foregik under følgende betingelser: - man foretog en første perfusion 5 minutter efter stabilisering af de forberedende indgreb - man foretog en anden perfusion 15 minutter efter den første - man foretog en tredje perfusion 5 minutter efter den anden.
Undersøgelsen blev foretaget ved vedvarende indgift og med akut indgift for kaninernes vedkommende, samt ved akut indgift hos rotter..
Undersøgelsen på kaniner blev foretaget på følgende måde: - 10 hahkaniner med middelvægt 2500 - 100 g tjente som kontrolgruppe 12 146157 - til undersøgelsen af vedvarende indgift blev 10 hankaniner med gennemsnitsvægt 2500 - 100 g behandlet hver morgen igennem otte dage med N-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoyl-benzamid, der blev indsprøjtet intramuskulært i en dosis på 10 mg/kg/dag.
Den sidste indsprøjtning blev foretaget 30 minutter før undersøgelsen.
- Til undersøgelsen af den akutte indgift blev to hold på 10 hankaniner med middelvægt 2500 - 100 g behandlet med N- (l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl) -2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid, der blev indsprøjtet intravenøst i doser på 5 og 50 mg/kg.
Undersøgelsen af den akutte indgift hos rotter blev udført på følgende måde: - 10 hanrotter med en middelvægt på 490 - 20 g tjente som kontrolgruppe - 20 hanrotter med en middelvægt på 480 - 20 g blev behandlet med N-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)- 2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid, der blev indsprøjtet intravenøst i doser på 50 og 100 mg/kg.
For kontrolgrupperne såvel som for de behandlede grupper tjente den første perfusion som reference for de følgende perfusioner, (idet hvert dyr udgjorde sin egen kontrol).
Ved undersøgelsen af den akutte indgift af N-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid hos kanin, såvel som hos rotte foregik indsprøjtningen af det undersøgte produkt straks efter afslutningen af den første perfusion.
13 146157
En forsinkelse på 15 minutter blev gennemført før de to andre perfusioner (denne forsinkelse var ligeledes blevet gennemført for kontrolgrupperne, således at de forblev under de samme eksperimentale forhold).
Man iagttog følgende resultater:
Hos kaninen ; - indgift igennem otte dage af N-(l-methyl-2-pyrroli-dinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid i en dosis på 10 mg/kg/dag intramuskulært modificerer parametrene i forhold til kontrolgruppen på følgende måde: formindskelse af ΔΡ med ca. 1/3, hvilket skete allerede ved den første perfusion, forskellen i forhold til kontrolgruppen blev formindsket ved den tredje perfusion.
- En betydelig formindskelse i forhold til kontrolgruppen på ca. halvdelen af det perfunderede rumfang.
Variationer af de samme parametre i samme retning og i de samme indbyrdes forhold blev iagttaget ved den anden og den tredje perfusion efter akut intravenøs indgift af N-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid i doser på 5 og 50 mg/kg. Forskellene i forhold til kontrolgruppen er i høj grad signifikant. Man kan deraf slutte, at N-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoyl-benzamid ved anæsteticerede kaniner sænker tærskelen for urinladningen.
Hos rotten:
Man iagttog ikke det samme fænomen, som det var tilfældet med kaninen.
Tværtimod fremkom en betydelig forøgelse af urinudledningens rumfang under 2. og 3. perfusion, i særdeleshed ved indgift af 50 mg/kg intravenøst.
14 146157
Disse resultater på forsøgsdyr, som udviste en ændret blærefunktion, som iøvrigt varierede med de forskellige arter, har ledt til en undersøgelse af indvirkningen på menneskets urinladning.
Ved cystomanometrisk undersøgelse af blæretrykket hos mennesker påviste man en forøgelse af blæretolerancen i to alvorlige tilfælde af neurologiske blærelidelser.
- En mand på 34- år, som led af sclerose, udviste inkontinens, hyppig og ringe vandladning, samt stærkt påtrængende vandladninger.
- Intramuskulær injektion af to ampuller på hver 100 mg af den omhandlede forbindelse forsinkede nødvendig- •z heden af at lade vandet til et rumfang på 150 cnr i forhold til 80 cm^ før behandlingen.
- En kvinde på 58 år, der udviste vandladningsbesværligheder af psykogen art med'inkontinens og hyppig vandladning i små portioner, fik indgivet to ampuller på 100 mg af den omhandlede forbindelse intramuskulært. Hendes trang til vandladning viste sig ved 400 cm^ imod 200 em^ før behandlingen. Hun kunne ved viljens indflydelse forhindre sin vandladning i 2 minutter sammenlignet med kun 15 sekunder før behandlingen.
1. Åbne undersøgelser
Disse er blevet gennemført på mere end 200 patienter, og de har ført til at man kan fastholde to indikationer: funktionelle vanskeligheder i de nedre urinveje hos mennesker, og særligt sådanne, som man sædvanligvis betegner som '’prostata".
Cystalgier med klar urin hos kvinder.
15 146157 2. For at bekræfte disse indtryk blev udført to studier i overensstemmelse med den såkaldte dobbelt blindforsøgsmetode : a) hos kvinder
Grundet mangel på et passende referenceprodukt blev den omhandlede forbindelses virkning sammenlignet med virkningen af placebo.
Den gunstige virkning af N-(l-methyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamidet var stærkt signifikant p< 0,001.
b) Hos mænd
Undersøgelsen blev foretaget over for det eneste produkt, som kunne tjene som reference: et lipidsterolkompleks, der var extraheret fra pygeum africanum.
Også her var det omhandlede produkts overlegenhed statistisk signifikant: p<0,05.
Ved de to ovenfor anførte indikationer har man fastslået velegnetheden af peroral behandling og den fuldstændige udeblivelse af bivirkninger.
Den omhandlede forbindelse har ligeledes vist sig at være bemærkelsesværdigt effektiv ved intramuskulær eller intravenøs indgift til behandling af bækkenspasmer ved indlæg af kateter efter urologisk eller gynækologisk kirurgisk behandling.
Claims (2)
146157 Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoyl-benzamid med formlen C0NHCHo —i .
1 I (I) rY0CH3 <L h3chmo2s eller syreadditionssalte deraf med farmaceutisk acceptable syrer, kvaternære ammoniumforbindelser, N-oxider eller optisk aktive isomere deraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter et 2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesyre-derivat med formlen COX fY0CH3 (II) Hj CHM02S _LJ—OCHj hvori X betyder halogen, hydroxyl eller en gruppe, der er i stand til at danne et reaktionsdygtigt syrederivat, med en eventuelt optisk aktiv l-methyl-2-aminomethyl-pyrrolidin eller et reaktionsdygtigt derivat deraf til dannelse af benzamidet med formel I, eller b) omsætter et 2,3-dimethoxy~5-chlorsulfonyl-benzoesyre-derivat med den almene formel
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7829005A FR2438650A1 (fr) | 1978-10-11 | 1978-10-11 | N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, leurs methodes de preparation et leur application dans le traitement des troubles du bas appareil urinaire |
| FR7829005 | 1978-10-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK422879A DK422879A (da) | 1980-04-12 |
| DK146157B true DK146157B (da) | 1983-07-11 |
| DK146157C DK146157C (da) | 1983-12-05 |
Family
ID=9213607
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK422879A DK146157C (da) | 1978-10-11 | 1979-10-09 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid eller syreadditionssalte, kvaternaere ammoniumsalte, n-oxider eller optisk aktive isomere deraf |
Country Status (44)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4364867A (da) |
| JP (1) | JPS5553268A (da) |
| AR (1) | AR223186A1 (da) |
| AT (1) | AT376203B (da) |
| AU (1) | AU528827B2 (da) |
| BE (1) | BE879139A (da) |
| BG (1) | BG30926A3 (da) |
| CA (1) | CA1133913A (da) |
| CH (1) | CH641775A5 (da) |
| CS (1) | CS221527B2 (da) |
| CY (1) | CY1203A (da) |
| DD (1) | DD146459A5 (da) |
| DE (1) | DE2939914C2 (da) |
| DK (1) | DK146157C (da) |
| EG (1) | EG14181A (da) |
| ES (1) | ES484814A0 (da) |
| FI (1) | FI68220C (da) |
| FR (1) | FR2438650A1 (da) |
| GB (1) | GB2033900B (da) |
| GR (1) | GR65219B (da) |
| HK (1) | HK12384A (da) |
| HU (1) | HU178113B (da) |
| IE (1) | IE48957B1 (da) |
| IL (1) | IL58379A (da) |
| IN (1) | IN151482B (da) |
| IT (1) | IT1162680B (da) |
| JO (1) | JO1041B1 (da) |
| LU (1) | LU81745A1 (da) |
| MA (1) | MA18603A1 (da) |
| MC (1) | MC1288A1 (da) |
| MX (1) | MX6194E (da) |
| NL (1) | NL7907307A (da) |
| NO (1) | NO152971C (da) |
| NZ (1) | NZ191699A (da) |
| OA (1) | OA06351A (da) |
| PH (1) | PH15431A (da) |
| PL (1) | PL125527B1 (da) |
| PT (1) | PT70277A (da) |
| RO (1) | RO78157A (da) |
| SE (1) | SE434835B (da) |
| SU (1) | SU946401A3 (da) |
| YU (1) | YU43460B (da) |
| ZA (1) | ZA795375B (da) |
| ZM (1) | ZM8179A1 (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2489327B1 (fr) * | 1980-08-28 | 1984-05-18 | Ile De France | N (1 allyl 2 pyrrolidinyl methyl) 2 methoxy 4 amino 5 methylsulfa moyl benzamide, son procede de preparation et son application comme medicament |
| SE8101536L (sv) * | 1981-03-11 | 1982-09-12 | Astra Laekemedel Ab | Bensamid-derivat |
| SE8205135D0 (sv) * | 1982-09-09 | 1982-09-09 | Astra Laekemedel Ab | Benzamido-derivatives |
| US4751236A (en) * | 1987-05-20 | 1988-06-14 | Avihou Mishniot | Method for treating genital herpes |
| ES2297934T3 (es) | 1998-08-03 | 2008-05-01 | Ronald E. Wheeler | Formula prostatica. |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3342826A (en) * | 1964-01-13 | 1967-09-19 | Ile De France | Heterocyclic aminoalkyl benzamides |
| FR5916M (da) * | 1966-01-21 | 1968-05-06 | ||
| US3891671A (en) * | 1968-08-01 | 1975-06-24 | Ile De France | N-(2-pyrrolidyl or piperidyl alkyl)-4-hydroxy benzamides |
| FR2313935A1 (fr) * | 1975-06-10 | 1977-01-07 | Ile De France | Nouveaux benzamides substitues, leurs derives et leur procede de preparation |
| US3862139A (en) * | 1972-06-23 | 1975-01-21 | Delmar Chem | Heterocyclic benzamide compounds |
| CH605793A5 (fr) * | 1974-03-05 | 1978-10-13 | Soc Et Scient Et Ind | Procédé de préparation de nouveaux N-(1benzylpyrrollidinil 2-alkyl) benzamides substitués |
| US4158060A (en) * | 1974-12-18 | 1979-06-12 | Synthelabo | 2-Methoxy-benzamide derivatives |
| FR2358892A1 (fr) * | 1976-07-19 | 1978-02-17 | Ile De France | N(1'-allyl 2'-pyrrolidylmethyl)2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzamide, ses derives |
-
1978
- 1978-10-11 FR FR7829005A patent/FR2438650A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-09-25 MC MC791406A patent/MC1288A1/fr unknown
- 1979-09-25 YU YU2322/79A patent/YU43460B/xx unknown
- 1979-09-28 NZ NZ191699A patent/NZ191699A/xx unknown
- 1979-09-28 AR AR278237A patent/AR223186A1/es active
- 1979-09-28 HU HU79SO1261A patent/HU178113B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-10-01 FI FI793041A patent/FI68220C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-10-01 PL PL1979218673A patent/PL125527B1/pl unknown
- 1979-10-01 AT AT0639179A patent/AT376203B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-01 BG BG045006A patent/BG30926A3/xx unknown
- 1979-10-02 BE BE1/9545A patent/BE879139A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-02 CS CS796663A patent/CS221527B2/cs unknown
- 1979-10-02 CY CY1203A patent/CY1203A/en unknown
- 1979-10-02 LU LU81745A patent/LU81745A1/fr unknown
- 1979-10-02 MA MA18803A patent/MA18603A1/fr unknown
- 1979-10-02 DE DE2939914A patent/DE2939914C2/de not_active Expired
- 1979-10-02 NL NL7907307A patent/NL7907307A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-10-02 GB GB7934163A patent/GB2033900B/en not_active Expired
- 1979-10-03 IL IL58379A patent/IL58379A/xx unknown
- 1979-10-03 IT IT50444/79A patent/IT1162680B/it active
- 1979-10-03 GR GR60172A patent/GR65219B/el unknown
- 1979-10-03 IN IN1023/CAL/79A patent/IN151482B/en unknown
- 1979-10-04 PT PT70277A patent/PT70277A/pt unknown
- 1979-10-04 PH PH23121A patent/PH15431A/en unknown
- 1979-10-04 SE SE7908227A patent/SE434835B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-10-04 RO RO7998853A patent/RO78157A/ro unknown
- 1979-10-05 AU AU51519/79A patent/AU528827B2/en not_active Ceased
- 1979-10-05 CA CA337,098A patent/CA1133913A/en not_active Expired
- 1979-10-08 ZM ZM81/79A patent/ZM8179A1/xx unknown
- 1979-10-08 ES ES484814A patent/ES484814A0/es active Granted
- 1979-10-08 SU SU792830151A patent/SU946401A3/ru active
- 1979-10-08 IE IE1903/79A patent/IE48957B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-10-09 ZA ZA00795375A patent/ZA795375B/xx unknown
- 1979-10-09 JP JP13069979A patent/JPS5553268A/ja active Granted
- 1979-10-09 CH CH907879A patent/CH641775A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-09 NO NO793240A patent/NO152971C/no unknown
- 1979-10-09 DK DK422879A patent/DK146157C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-10-09 OA OA56910A patent/OA06351A/xx unknown
- 1979-10-09 DD DD79216114A patent/DD146459A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-10 EG EG600/79A patent/EG14181A/xx active
- 1979-10-10 MX MX798433U patent/MX6194E/es unknown
- 1979-10-11 JO JO19791041A patent/JO1041B1/en active
-
1980
- 1980-12-11 US US06/215,210 patent/US4364867A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-02-16 HK HK123/84A patent/HK12384A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI60555C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aromatiska karboxylamidderivat | |
| IE47884B1 (en) | Xanthine derivatives having antiallergic activity and pharmacological preparations containing them | |
| US3574218A (en) | 2-aryl- or aralkyl-substituted benzazole derivatives | |
| AU647964B2 (en) | New trimetazidine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI85269C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kumarinderivat. | |
| DK155792B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrrol-eddikesyreamider eller salte deraf | |
| DK159114B (da) | Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| HU203234B (en) | Process for producing new, multiply oxygenated labdane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| CS208135B2 (en) | Method of preparation of the ergoline derivatives | |
| DK146157B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid eller syreadditionssalte, kvaternaere ammoniumsalte, n-oxider eller optisk aktive isomere deraf | |
| FI62089C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pao det perifera blodomloppet verkande 7-(n-(3-fenoxi-2-hydroxipropyl)-n-amino)-1,3-dialkyl-xantinderivat | |
| FI57415B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av adeninderivat med antioedematoes och antiallergisk aktivitet | |
| CS219885B2 (en) | Method of making the n-lallyl-2-pyrolidylmethyl/-2,3-dimethoxy-5-sulphamoylbenzamide | |
| US3951963A (en) | 0-(Substituted-aminoalkyl)-5-nitroimidazole-(2)-aldoximes | |
| US4263316A (en) | N-(1-Methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoyl benzamide and its derivatives, methods of preparing them and their application to the treatment of troubles of the lower part of the body | |
| RU2090559C1 (ru) | Рацемические или оптически активные производные изохинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции | |
| SU1544191A3 (ru) | Способ получени производных пиримидо/2,1- @ /бензотиазола | |
| RU2858195C1 (ru) | Применение этил 4-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксилата в качестве средства, обладающего противовоспалительной активностью | |
| JPS62212386A (ja) | ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体 | |
| EP0402862B1 (en) | 8-Carboxy-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl-acetic acid and process for its preparation | |
| EP0710482B1 (en) | Therapeutic agent for myocardial ischemic damages or reperfusion injuries | |
| US3925552A (en) | Pharmaceutical composition containing 1-carboxamidine pyrozoles and their acid addition salts and use of same | |
| US4639449A (en) | Morpholine containing propionylanilides and pharmaceutical compositions | |
| US3448142A (en) | Unsymmetrical djenkolic acid derivatives | |
| US3991188A (en) | 3-Alkyl-4-sulfamoyl-aniline therapeutic compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |