JPS5928548B2 - ２−イソプロピルアミノ−ピリミジン燐酸塩及びこれを含有する神経病治療剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−イソプロピルアミノ−ピリミジンの新規な
塩及びこれを含有する末梢神経病治療剤に関する。

２−イソプロピルアミノ−ピリミジンのジクロロ酢酸塩
は末梢神経病治療作用をもつ化合物として既知である（
特開昭４８−４４４１１号公報）けれども、人体に投与
すると副作用が強すぎて実用できない。

本発明者は２−イソプロピルアミノ−ピリミジンのオル
ト燐酸塩を新規化合物として創製することに成功１−、
しかもこの化合物が前記ジクロロ酢酸塩に比べて著るし
く改善された薬効と軽減された副作用をもつことを発見
して本発明を完成した。第１の本発明によると、次式で
示される２−イソプロピルアミノピリミジンのオルト燐
酸塩が提供される。

σＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３・ Ｈ３ＰＯ４（Ｉ）この式（Ｉ
）のオルト燐酸塩化合物は水に可溶な融点１２５℃の白
色結晶性粉末であり、その実験式はＣ７Ｈ１４Ｏ４Ｎ３
Ｐであり、分子量は２３５．１７である。

この化合物は、２−イソプロピルアミノ−ピリミジンと
オルト燐酸とを適当な溶剤、好ましくは極性溶剤、例え
ば低級アルコール中で反応させることによつて製造でき
る。

この際通常、オルト燐酸は２−イソプロピルアミノ−ピ
リミジンに対し若干モル過剰量で使用される。本発明に
よる式（Ｉ）の新規なオルト燐酸塩化合物は種々の起源
の末梢神経病の治療に有効であり、従つて第２の本発明
は有効成分として２−イソフロピルアミノーピリミジン
・オルト燐酸塩を含有する末梢神経病治療剤を要旨とす
る。

次に本発明の式（１）の新規化合物の製造例を実施例に
より説明する。

実施例 エタノール６１及び２−イソプロピルアミノピリミジン
６８５ｙ（５モル）を１０，ｅ容積の反応器に装入し攪
拌した。

この溶液にオルト燐酸６００ｙ（５．２モル）を添加し
、得られた混合物を還流下で１時間沸騰させた。生じた
暗緑色溶液をカーボンブラツク３０７で処理し、ついで
一晩攪拌する間に析出した結晶生成物を分離し、エタノ
ールで洗浄し、５０℃で乾燥した。かくして融点１２５
℃の白色結晶性粉末として目的の２−イソプロピルアミ
ノ−ピリミジン・オルト燐酸塩の１０２７ｙ（収率８７
％）を得た。この化合物の元素分析はＣ７Ｈ，４Ｏ４Ｈ
３Ｐに一致するものであつた。本発明の式（１）の新規
オルト燐酸塩はラクトースの如き慣用の賦形剤又は担体
を用いて単位製剤当り該オルト燐酸塩を例えば５０ワを
含む製薬上許容し得る任意の剤型、例えば錠剤又はゼラ
チンカプセル剤に製剤できる。

注射用には、本発明の新規オルト燐酸塩化合物を水に溶
解した水溶液とし、有効成分を少くとも１０ワを含む注
射液として小壜に入れ、これから投与できる。

人体に対する本発明化合物の有効投与量は経口剤の場合
で単位製剤当り２５０即〜２７であり、注射剤形の場合
で１０η〜４００ηである。製剤例 錠剤に製剤した本発明の薬剤の組成の一例を下記に示す
：毒性試験 本発明による新規オルト燐酸塩化合物の急性毒性をマウ
ス（１群２０匹）について腹腔内投与及び経口投与によ
り測定し、その結果を下記の表に示す。

比較のため、既知化合物としての２−イソプロピルアミ
ノ−ピリミジン・ジクロロ酢酸塩の対応する毒性値も示
す。上記の結果から、マウスにおいて本発明の新規オル
ト燐酸塩化合物は既知のジクロロ酢酸塩よりもはるかに
急性毒性が低いと認められる。

また、ラツトに対する同様な毒性試験においても、本発
明による新規化合物が既知のジクロロ酢酸塩より低い急
性毒性及びより良好な耐容性を有することが確認された
。更に、本発明による國１）の新規オルト燐酸塩が既知
のジクロロ酢酸塩に比して顕著に低い毒性作用を有する
ことを実証するために下記の試験（４）及び（Ｂ）を行
つた。

囚 既知の２−イソプロピルアミノ−ピリミジン・ジク
ロロ酢酸塩（以下、単にジクロロ酢酸塩という）と本発
明による式（１）の２−イソプロピルアミノ−ピリミジ
ン・オルト燐酸塩（以下、単にオルト燐酸塩という）の
長期経口投与に際してのラツト体重増減に及ぼす作用を
試験した。

（ａ）ジクロロ酢酸塩を用いた試験この試験は、６群の
ラツト（１群１０匹）、即ち雄ラツトの対照（無処理）
群、１日当り５７０即／Ｋ９の供試化合物を経口投与し
た雄ラツト群、１日当り１７０即／Ｋ９の供試化合物を
経口投与した雄ラツト群、雌ラツトの対照（無処理）群
、１日当り５７０ワ／Ｋｇの供試化合物を経口投与した
雌ラツト群及び１日当り１７０ｍ′／Ｋ９の供試化合物
を経口投与した雌ラツト群について、供試動物に１週間
当りに６眠合計５週間にわたつて供試化合物を経口投与
した。

この間、標準的飼料は充分量ラツトに与えた。この期間
内に５７０η／Ｋ９投与群の雌ラツト２匹が死亡した。

各群のラツトの体重を３７日目に秤量したところ、すべ
ての処理群で対照（無処理）群に比べて体重の減少がみ
られた。

雄ラツトについて５７０７ｒ！９／Ｋｇ投与群の場合に
体重減少は２１．２％であり、雌ラツトについて体重減
少は５７０ヮ／Ｋ９投与群及び１７０ワ／Ｋ９投与群の
場合にそれぞれ９．９％及び８．６％であつた。これら
ジクロロ酢酸塩投与群のラツトを解剖したところ、半数
近くに肝臓肥大が観察された。

（ｂ）本発明のオルト燐酸塩を用いた試験この試験は、
８群のラツト（１群２０匹）、即ち雄ラツトの４群と雌
ラツトの４群を用いて、雄及び雌夫々についての対照（
無処理）群、１日当りオルト燐酸塩の５０Ｗ１９／Ｋｇ
を経口投与した処理群、及び６００即／Ｋ９を経口投与
した処理群について、合計２６週間にわたつて、継続投
与して行つた。

この際の供試動物への薬剤投与は１週間当りに７日行な
つた。試験結果は５週目の終りに体重減少を計測して比
較した。その結果は次の通りであつた。雄ラツトの処理
群のラツト体重は対照（無処理）群に比して実質的な差
がなかつた（体重平均値は対照群で３６２７；５０η／
Ｋｇ投与群で３６９７；１５０ヮ／Ｋ９投与群で３６６
７；６００即／Ｋ９投与群で３６７７である）。

雌ラツトの場合にも、処理群のラツトと対照群とのラツ
トの体重差は実質的に認められなかつた（体重平均値は
対照群で２２９７；５０ワ／Ｋ９投与群で２３２７；１
５０即／Ｋ９投与群で２２９ｙ；６００ワ／Ｋ９投与群
で２３０７であつた）。

これらの本発明による試験結果を既知のジクロロ酢酸塩
を用いた試験結果と比較することにより、本発明による
オルト燐酸塩の投与はラツトの体重変化に影響を与えな
いことが判明した。

更に、２６週間の試験中に供試動物の死亡例がなかつた
ことに注目すべきである。０生化学的試験を次の如く行
つた。

既知のジクロロ酢酸塩及び本発明のオルト燐酸塩を前記
と同様に投与して処理した供試動物ラツトについて、血
中のグルコース、単純蛋白質及びアルカリ性ホスフアタ
ーゼの濃度値を測定した。

（イ）グルコース （ａ）ジクロロ酢酸塩による処理動物 処理動物の血液中のグルコース値は雄ラ ツトについて５７０ワ／Ｋｇ投与群の場合に対照群に比
べて１２％低く、１７０〜／Ｋｇ投与群の場合も全く同
様であつた。

雌ラツトについてはグルコース値は５７０ｍ９／Ｋ９投
与群では対照群に比べて３０％低く、１７０ワ／Ｋ９投
与群では２７％低かつた。

（ｂ）本発明によるオルト燐酸塩による処理動物いずれ
の投与量の処理群においても、対 照（無処理）群に比較して顕著な差は認められなかつた
。

（ロ）単純蛋白質 （ａ）ジクロロ酢酸塩による処理動物 ５７０〜／Ｋｇ投与群の雄及び雌ラツトについて、対照
群に比して血中の単純蛋白質量の値が４．９％低下した
ことが認められた。

（ｂ）本発明によるオルト燐酸塩による処理動物何れの
ラツト処理群も単純蛋白質量の値 は対照群に比して有意な差が認められなかつた。

（ハ） アルカリ性ホスフアターゼ （ａ）ジクロロ酢酸塩による処理動物 ５７０７ｒ１９／Ｋｇ投与群ではアルカリ性ホスフアタ
ーゼ値は対照群に比して３４％増加した。

（ｂ）本発明によるオルト燐酸塩による処理動物何れの
処理群でもアルカリ性ホスフアタ ーゼ値は対照群に比べて顕著な差がなかつた。

薬理試験 本発明によるオルト燐酸塩化合物の薬理活性を次の如く
試験した。

すなわち、成熟した雌ラツト（ウイスタ一系）の傷害を
受けた坐骨神経の再生試験を次のようにして行つた。ラ
ツトの坐骨神経の一部分に−２０℃の寒冷衝撃（Ｔｈｅ
ｒｍＯｓＯｕｎｄ）を２０分間与えて該神経に傷害部位
を作つた。

このように坐骨神経を傷害さ ｌせられたラツトに次い
で或る予定の種々な日数期間にわたり本発明のオルト燐
酸塩化合物を腹腔内投与することにより治療した。この
治療后にラツトを層殺して坐骨神経を取出し、この神経
の上のＩｌＬ間隔の各点に７０本の細い平行な白金線（
白 １金線の間隔１ｍｍ）を並列に接触させて置き、神
経の傷害部位の上流の所から電気信号を神経に１本の白
金線から入力すると、治療により再生された神経部分を
通つて電気信号が流れ得るから、導通された電気信号を
他の白金線で調べる。電気信号 ２の導通が確認できる
白金線のうちで、最も離れた白金線との間隔距離が神経
再生の長さを表わすことは自明であろう。本発明のオル
ト燐酸塩以外にも比較の目的で他の供試薬剤も同様に試
験した。比較の供試薬剤としては、２−イソプロピルア
２ミノーピリミジンの遊離塩基（投与量８７〜／Ｋｇ
）、そのジクロロ酢酸塩（投与量１７０η／１＜９；遊
離＊｛（塩基換算の投与量８７η／Ｋ９に相当する）、
及びビタミンＢ１ （投与量５００η／Ｋｇ）とＢ２（
投与量５００〜／Ｋｇ）とＢ６（投与量５ワ／Ｋ９）と
の混合物（この混合物は末梢神経治療で従来、最も有効
な薬剤とされている）を用い、また本発明のオルト燐酸
塩は１４５ワ／Ｋ９の投与量（遊離塩基換算の投与量８
７ヮ／Ｋ９に相当）を用いて試験した。その結果、２−
イソプロピルアミノ−ピリミジンの塩を用いた場合には
その活性は、これらの塩中に実際含有される２−イソプ
ロピルアミノピリミジン塩基の量に主に関係することが
認められた。比較のためのジクロロ酢酸塩と、本発明に
よるオルト燐酸塩について用いた投与量は、遊離塩基（
２−イソプロピルアミノ−ピリミジン）換算投与量が同
じ８７即／Ｋｇに相当するようにした。

゛しかしながら、２−イソプロピルアミノ−ピリミジン
（遊離塩基）それ自体はアルカリ度が高すぎるため治療
に投与し得ず実用価値がないので、これとの比較は単に
理論上の興昧によるものである。得られた試験結果を、
対照（無処理）動物（各群５匹）についての結果と共に
次の第２表に示す。なお、処理群の供試動物数は各群５
匹以上であり、各々の試験について次表に示す神経の再
生の長さ（Ｍｍ）は各処理群で用いた供試動物数で除し
た平均値であり、十印は神経再生の長さが神経試験片の
全長を超えたことを意味する。臨床試験 毒物性末梢神経病（アルコール性、その他）、代謝性（
糖尿病性）、外傷性（切断又は圧搾による）及び特発性
の末梢神経病を含めて種々な型の末梢神経病の治療上の
薬効及び副作用を調べるために２重盲検法で既知の２−
イソプロピルアミノピリミジンのジクロロ酢酸塩（以下
、ＡＰＤと略す）と、本発明による２−イソプロピルア
ミノ−ピリミジンのオルト燐酸塩（以下、ＩＡＰＰと略
す）とを臨床的に試験した。

これら２種の塩（ＩＡＰＤ及びＩＡＰＰ）は各各２５０
ワの錠剤２個の形で人間に１日当り３回経口投与され、
一日当り有効成分１５００ワの同一投与量で投与された
。

試験すべき患者についての治療期間、技術的プロトコー
ル（病暦記録）及び患者の選定基準は上記２種の塩につ
いて殆んど同じであるようにした。

更に、この試験を行つた臨床医、その助手及び研究所は
両方の塩の試験について同一であつた。得られた臨床試
験の結果を嬰約して次に示寸一２）試験すべき患者の選
定毒物性末梢神経病（アルコール性多発神経炎）、代謝
性末梢神経病（糖尿病性末梢神経病）又は外傷性末梢神
経病（神経幹の切断又は圧搾による）、神経叢又は神経
根病変（Ｐｌｅｘｉｃ又はＲａｄｉｃｕｌａｒｌｅｓｉ
Ｏｎｓ）、顔面神経麻痺、多発神経根神経炎を患つてい
る多数の患者（男性、女性、２０〜７６才の成人）を、
これら患者のプロトコール（これら患者が過去に受けた
臨床治療の記録データ）を参考にしてチエツクし、これ
ら患者のうちから、臨床試験に適さないと判断された患
者は除外した。

上記のようにして、本臨床試験に適すると判定された４
０人の患者（男性２３人、女性１７人）を選出した。

３）ＡＰＤによる患者の治療 患者を治療する目的で、ＩＡＰＤの２５０ηを各個に含
む前述の錠剤を患者に１日３回（食事の時）経口投与し
たが、最初の１ケ月間の投与量は１日１回当り２錠であ
る（ＩＡＰＤの総投与量１５００ｍク／日）。

その後の２ケ月間は、ＡＰＤの投与量を１０００ｍク／
日に減量した。

行つた治療の総期間を３ケ月と決めた。４）ＡＰＤを用
いた比較試験の結果 供試医薬の投与を多数回中断したことを含めて副作用の
程度が高いことの理由から、また落伍した理由から、８
人の患者は、ＩＡＰＤによる治療結果を評価するに当つ
て除外した。

従つて、計３２人の患者についてＡＰＤによる治療の全
般的成績を評価した。

治療された患者の病状の改善は下記の４段階評価で判定
した。十記の表から明らかなように、ＩＡＰＤで治療を
受けた３２名の患者のうち、１４名の患者は治療の客観
的に有効な成果をあげており、治療による顕著な改善例
の率は４５％（１４／３２×１００）であつた。

（ｂ） ＡＰＤに対する患者の耐容性 ＩＡＰＤによる治療中には、供試医薬の投与によつて副
作用が起きたことが認められ、次の種類の不耐性、すな
わち、胃痛又は胸焼け：１３例、吐気及び（又は）嘔吐
：１４例、下痢：５例、腹痛、腹部膨満及び放屁：５例
、その他の種々な障害：計９例が発現したことが認めら
れた。

但し、生物学的知見に関する限り、病理学的変化は下記
のパラメーターについて示した患者例では観察されなか
つた。

すなわち、総血球計算：１１例、プロトロンビン：１１
例、血糖：１７例、コレステロール：１５例、アルカリ
ン・ホスフアターゼ：１６例、ビリルピン：１５例、ト
ランスアミナーゼ（Ｓ．Ｇ．Ｏ．Ｔ−Ｓ．Ｇ．Ｐ．Ｔ）
：１７例、総蛋白量：８例、血中尿素：１６例、血中ク
レアチニン：１７例、蛋白尿：１８例、尿糖：１８例に
ついては病理学的変化が認められなかつた。

川 ＡＰＰを用いた臨床試験と偽薬を用いた臨床試験（
１） ＩＡＰＰを含む供試医薬の調製 ＩＡＰＰ（本発明の新規化合物）を含む供試医薬は、各
々ほ〜７３５ワの重さをもち且つ下記の成分を含む錠剤
として製剤した。

ｌθ ２θ ′）．）試験すべき患者の選定 種々の末梢神経病を患つている患者、すなわち外傷性の
単発又は多発神経根病変←上腕神経叢の伸展）、機械的
原因及び／又は炎症性の神経根病変（椎骨関節炎、椎骨
間板の脱出・・・・・・）、免疫学的原因の神経根病変
（パルソナージ・ターナ一症候群）を含めて、運動原性
、知覚性及び（又は）客観性の反射遅滞を伴つた種々の
末梢神経病を患つている多数の患者（男性、女性、１８
才〜７０才の成人）を、患者のプロトコールを参照して
チエツクした。

ＩＡＰＤを用いた比較試験について試験患者を選定した
場合（前項１（２）参照）と同じ選定基準によつて、３
２名の患者（男性２５名、女性７名）を選定し、これら
患者を２つの群、すなわちＩＡＰＰ投与群と偽薬（プラ
セボ）投与群とに等分した。

患者治療の目的で、ＩＡＰＤの比較供試医薬の場合と同
じ要領で、３ケ月にわたつて１日３回、患者に対して、
ＩＡＰＰの２５０Ｔｆ１９を各々含む錠剤（前述のよう
に調製したもの）を経口投与した。

偽薬もＩＡＰＰ投与群と同じ要領で偽薬投与群の患者へ
投与した。（４） ＩＡＰＰを用いた又は偽薬を用いた
試験の結果 オＩＡＰＰ投与群及び偽薬投与群の３２名
の患者全員の症状を、ＩＡＰＰによる治療の全般的成績
と偽薬による治療の全般的成績とについて評価した。

治療された患者の症状の改善は、比較のＩＡＰＤ剤投与
群と同じ４段階評価で判定した。このように判定した薬
効試験の結果を次表に表わす。上記の表から明らかなよ
うに、本発明の ＩＡＰＰによる治療を受けた１６名の患者のうちで、１
３名の患者が治療の有効な成果を受けており、治療によ
る顕著な改善例の率は８１％（１３／１６×１００）で
あることが示された。

（ｂ） ＩＡＰＰに対する患者の耐容性 ＩＡＰＰによる治療中に、ＩＡＰＰの投与によつて起き
たと推定される多少の副作用が観察されたが、患者は３
ケ月間にわたつて１日当り６錠を摂取した事実に拘わら
ず比較薬剤（ＩＡＰＤ）の場合と違つて、すべての患者
例においてＩＡＰＰの耐容性が完全であつたことが認め
られた。

ＩＡＰＰ投与群の殆んどの患者例において、臨床上の耐
性（ＣｌｉｎｉｃａｌｔＯｌｅｒａｎｃｅ）は一般に、
皮膚、神経精神系及び胃腸系について秀れていた。

本有効成分（ＩＡＰＰ）で治療された２名の患者につい
て、また偽薬で治療された１名の患者について、一過性
の偶発的な胃腸症状として下痢がみられたがその下痢も
自然に止つた。１名の患者では上腹部の痛みが見られ、
投与量を一時的に減量することを要した。

血液学的テスト、肝臓テスト及び尿のテストによれば、
治療３ケ月間中に異常が見出されず、ＩＡＰＰは非常に
良い耐性を有すると認められる。

しかしながら、治療過程中に血球計算値に若干の変化を
３例に認めたが、その特異な病因を確定できなかつた。
本試験で規則的に観察し続けた３２名の患者全員につい
て、ＩＡＰＰなる化合物が良好な耐性をもつと本研究か
ら、結論できた。

２−イソプロピルアミノ−ピリミジン（イサキソニン）
のジクロロ酢酸塩とオルト燐酸塩とについての上記２つ
の試験研究ｕ〕及びＤ〕を比較することから、下記の結
論を導き出し得る。

（ａ）薬効について、患者例の８１％について良好な臨
床結果（電気生理学によつて確認された）を与えている
のでオルト燐酸塩（ＩＡｐｐ）が顕著に極めて大きい薬
効をもつことが示される。

これは、ＩＡＰＤの薬効が患者例の４５％について良好
な臨床結果を与えたに過ぎないことと比較される。（ｂ
）耐性について、ＩＡＰＤは４０例中の３４例の患者が
投与数日后又は数週間后に現われる胃腸障害のために拒
絶反応を示した。

最高１ケ月投与の後には、殆んどすべての患者において
ＩＡＰＤの投与量が減少されたけれども、ＩＡＰＤに対
する耐容性は極めて悪いまゝであり、専門家は“この医
薬の実用化は不可能である”と結論した。

これに反して、ＩＡＰＰはすべての患者に極めて良く受
け入れられ、たＹ３名の患者が軽い一過性の胃腸障害の
兆候を訴えたけれども、治療の中断を要しない程度であ
つたので、耐性が良いことが確認された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ により表わされる２−イソプロピルアミノ−ピリミジン
   ・オルト燐酸塩。 ２ 有効成分として、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の２−イソプロピルアミノ−ピリミジン・オルト燐酸塩
   を含有する末梢神経病治療剤。