DK142363B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-isopropylaminopyrimidinorthophosphat. - Google Patents

Description

\Éu (11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1^+2363 DANMARK o» IntCI.* 6 07 O 239/42 «(21) Ansøgning nr. 68l/77 (22) Indleveret den 17· feb.

(24) Løbedeg 17· f©b· 1977 (44) Ansøgningen fremlagt og '' fremlæggeisesskriftet offentliggjort den 20. okt · j QQq DIREKTORATET FOR „ t .

PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET ,3°> ^S, 6430/76, GB

(71) SOCIETE D* ETUDES DE PROBUITS CHIMIQUES, 4, nie The o dule Ribot, 75017 ~

Paris# FR.~ (72) Opfinder! Andre Esanu# 119* rue de la Croix Nivert, 75015 Paris# PR.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.

(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-ieopropylaminopyrimidin-orthophosphat.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte forbindelse 2-isopropylaminopyrimidin-orthophosphat, der er nyttig ved behandling af neuropatier af forskellig oprindelse, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Den omhandlede forbindelse har den i kravet anførte formel og er et hvidt krystallinsk pulver med snrp. 125°C, der er vandopløseligt. Dets bruttoformel er C^H^O^N^P, og molekylvægten er 235,17.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres som anført i kravet i nærvær af et passende polært opløsningsmiddel, f.eks. en lavere 2 142363 alkohol..

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved nedenstående eksempel:

EKSEMPEL

I en 10 liter reaktor anbragtes 6 liter ethanol og 685 g (5 mol) 2-isopropylaminopyrimidin, og der omrørtes. Til opløsningen sattes 600 g (5,2 mol) orthophosphorsyre, og blandingen kogtes under tilbagesvaling i 1 time. Der opnåedes en mørkegrøn opløsning, der behandledes med 30 g carbonblack. Efter separering og krystallisation under omrøring natten over separeredes det krystalliserede produkt fra, udvaskedes med ethanol og tørredes ved 50°C. Der opnåedes 1,027 g (87% udbytte) af et hvidt pulver med smp. 125°C.

En analyse af forbindelsen viste en god overensstemmelse med den ovennævnte bruttoformel.

Toxicitet

Den omhandlede forbindelses akutte toxicitet bestemtes på mus ved intraperitoneal og peroral indgivelse og er anført i nedenstående tabel sammen med de tilsvarende værdier for 2-isopropylaminopyrimidin-dichlor acetat, der har virkninger inden for det . samme terapeutiske område.

LD50 g/kg j

Dichloracetat Orthophosphat (smign.) i.p. 0,630 1,530 j p.o. 1,700 2,830

Som det fremgår af tabellen er den omhandlede forbindelse langt mindre toxisk end den kendte forbindelse. En sammenligning af den subakutte toxicitet af begge forbindelser overfor rotter bekræfter, at den omhandlede forbindelse har en lavere toxicitet og dermed en bedre tolerance.

3 142363

Ved indgivelse i samme doser har man fastslået følgende forskelle mellem virkningen af de to salte, idet der i hvert forsøg anvendtes 10 rotter og 10 kontrolrotter.

Behandling Vægttab i forhold Antal døde ved til kontrolgrup- behandlingens pen på den 37.dag afslutning 570 mg/kg dichlorace- tat per os 6 dage om 23,190 2 ugen i 5 uger 600 mg/kg orthophos- phat per os 7 dage om 7,3% 0 ugen i 6 uger

Endvidere bemærkedes en hepatomegali på 40-45% ved anvendelse af dichloracetatet, hvilket ikke var tilfældet for det omhandlede orthophosphat.

Pharmakologiske undersøgelser

Den pharmakologiske virkning af den omhandlede forbindelse kan fastslås udfra de nedenstående sammenligningsforsøg, hvor man har undersøgt regenereringen af ischiasnerven hos voksne hanrotter (Wistar).

Der foretoges en læsion af ischiasnerven hos rotten ved hjælp af en termosonde ved -20°C, der anbragtes i 20 minutter på nerven. Rotten behandledes intraperitonealt med sammenligningsforbindelsen eller med den omhandlede forbindelse i en forud fastlagt tid.

Ved behandlingens afslutning aflivedes rotten, ischiasnerven udtoges og anbragtes i kontakt med en serie på 70 tynde parallelle platintråde med et interval på 1 mm, og et elektrisk signal tilledtes oven over læsionsstedet og aflæstes på platintrådene Den fjerneste tråd, hvor signalet kan registreres, angiver den regenererede længde.

For hver undersøgt forbindelse og hver behandlingstid anvendtes en prøve på mindst 5 rotter.

Der undersøgtes fire forbindelser intraperitonealt:

Selve basen 2-isopropylaminopyrimidin (87 mg/kg), 4 142363 dichloracetatet (170 mg/kg, svarende til 87 mg/kg af basen) orthophosphat (145 mg/kg, svarende til 87 mg/kg af basen) samt en blanding af Vitamin Bl (500 mg/kg), B2 (500 mg/kg) og B6 (5 mg/kg), hvilken sidste blanding er kendt som det mest effektive middel indenfor dette område.

Det har vist sig, at når man anvender 2-i s opropylaminopyr imidin-salte, så er aktiviteten væsentligst forbundet med den mængde base, der er til stede i saltene, idet hvert salt kun giver en ringe modifikation i forhold til basen. Af denne årsag er de anvendte doser dichloracetat og orthophosphat beregnet til en mængde ækvivalent med 87 mg/kg af basen. Interessen af sammenligningen med basen er rent teoretisk, eftersom denne ikke er terapeutisk indgivelig på grund af en for høj pH-værdi.

Resultaterne af dette forsøg er opsummeret i nedenstående tabel sammen med værdier opnået for kontroldyr (5 grupper efter henholdsvis 7, 11, 14, 17 og 21 dage), hvor m angiver længden af den regenererede nerve som en gennemsnitsværdi af længderne målt for de n dyr i gruppen. Når.der ikke er anført nogen værdi (17 og 21 dage) betyder dette, at den regenererede længde overskred længden af den udtagne prøve.

5 142363

Varighed (dage) 7 11 14 17 21

Kontrol m (mm) 5 10,6 13,2 21,8 26,8 n 5 5 I 5 5 5

Base m 6,3 13,8 I 25,1 87 mg/kg n 5 5 ; 6 —............... — — ...........I,.-- — .............. I .1 ........ — " -

Dichloracetat (170 mg/kg) m 6,5 14,5 21,1 (base 87 mg/kg) n 666--

Orthophosphat (145 mg/kg) m 6,7 16,2 22,7 (base 87 mg/kg) n 7 5 7

Bl, B6, B12 m 9,4 13,2 16,2 21,4 25,5 n 5 5 5 5 I 5 _____I_

Den omhandlede forbindelse kan præsenteres i en hvilken som helst terapeutisk acceptabel indgivelsesform, f.eks. i form af tabletter eller gelatinøse kapsler indeholdende 50 mg pr. enhedsdosis sammen med en excipiens, såsom lactose. Til injicerbare præparater kan produktet doseres i hætteglas indeholdende mindst 10 mg aktiv forbindelse opløst i vand. Ved doseringen til human anvendelse kræver oral indgivelse fra 250 mg til 2 g pr. dag, medens den på injicerbar form kan indgives i doser på mellem 10 mg og 400 mg pr. dag.