JPS5929074B2 - ２ａ，２ｂ−ジホモ−１６，１６−ジメチルＰＧＦ化合物及び製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は物質の新規組成物類、それらを製造する新規な
方法、及びそれらの方法に有用な新規化学中間体類に関
する。

更に詳しくは、本発明はカルボキシ末端鎖が追加のエン
ジン基を含有し、またプロスタン酸構造のＣ−１６に結
合されている水素がメチルで置換されている場合の、プ
ロスタグランジン類Ｆｌ．ａ、Ｆ１β、Ｆ２。及びＦ２
βのある種の新規類似体類に関する。既知プロスタグラ
ンジン類は例えばプロスタグランジンＥ１ （ＰＧＥｌ
）、プロスタグラジンＦ１アルフア及びベータ（ＰＧＦ
ｌａとＰＧＦｌβ）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ
２）、及びプロスタグランジンＦ２アルフア及びベータ
（ＰＧＦ２。

とＰＧＦ２β）を包含する。上記の既知プロスタグラン
ジン類の各々は、次の構造と原子の番号付けをもつたプ
ロスタン酸の誘導体である。例えばベルグストローム（
ＢｅｒｇｓｔｒＯｍ）ら、ＰｈａｒｍａｃＯｌＲｅｖ．
２Ｏ巻１頁（１９６８年）とそこに引用されている参考
文献を参照。

プロスタン酸の系統的な名称は７一〔（２β−オクチル
）一シクロペント一１α−イル〕ヘプタン酸である。Ｐ
ＧＥｌは次の構造をもつている。ＰＧＦｌ。

は次の構造をもつている。ＰＧＦｌβは次の構造をもつ
ている。

ＰＧＥ２ は次の構造をもついてる。

ＰＧＦ２ｃｔは次の構造をもつている。

ＰＧＦ２Ｉま次の構造をもつている。

得られるプロスタグランジン、又はそのプロスタグラン
ジンのカルボニル及び／又は二重結合の還元によつて得
られるプロスタグランジンの特定の光学活性型を表わす
。

例えば上に引用されたベルグストロームらを参照。式〜
の各々の鏡像は、そのプロスタグランジンの他方のエナ
ンチオマ一を表わす。以上に便宜上、用語ＰＧＥｌ、Ｐ
ＧＦｌａ、ＰＧＦｌβ、等の使用は、咄乳類組織から得
られるＰＧＥｌと同じ絶対立体配置をもつたそのプロス
タグラジンの光学活性型を意味する。ＰＧＥｌ、ＰＧＥ
２及び対応するＰＧＦａとＰＧＦβ化合物類、並びにそ
れらのエステル類、及び薬学的に受入れられる塩類は、
種々の生物学的反応を起すのに極めて効果がある。

このため、これらの化合物類は薬学上の目的にとつて有
用である。例えばベルグストロームら、Ｐｈａｒｍａｃ
Ｏｌ．Ｒｅｖ．２Ｏ巻１頁（１９６８年）と、そこに引
用されている参考文献を参照。これらの生物反応の幾つ
かは、エピネフリンで誘発される遊離脂肪酸の動員の桔
抗又は単離されたねずみの脂肪褥からのグリセロールの
自然発生的放出の抑制によつて示される脂肪分解作用；
ＰＧＥ化合物の場合に、食物又はヒスタミン注入によつ
て分泌作用を刺激した犬に示される胃液分泌の抑制；中
枢神経系への作用；喘息症状においてけいれんを制御し
、呼吸を楽にすること；及び血小板とガラスとの接着性
で示される血小板接着性の減少と、種々の物理的刺激例
えば動脈損傷、及び種々の生化学的刺激、例えばＡＤＰ
．ＡＴＰ、セロトニン、トロンビン、及びコラーゲンに
よつて誘発される血小板凝集と血栓形成の抑制；及びＰ
ＧＥ化合物類の場合に、にわとり胚及びねずみの皮膚切
片の培養基に応用される時に示される表皮増殖と角質化
の刺激である。これらの生物反応のため、これらの既知
プロスタグランジン類は、鳥類と、人間、有用な家畜、
愛玩動物、及び動物標本を含めた咄乳類、並びに実験動
物例えばはつかねずみ、ねずみ、うさぎ、及びさるにお
ける広範囲の疾病と望ましくない生理的症状の研究、予
防、制御、又は軽減に有用である。

例えばこれらの化合物及び特にＰＧＥ化合物類は、人間
を含めた咄乳類で鼻の充血除去剤として有用である。

この目的に対して、薬学的に適した液体賦形剤ｍｌ当り
約１０μ７ないし約１０〜の投与範囲で、又はエアゾル
スプレーとして、共に局所使用のため化合物が使用され
る。正確な投与量は、患者の年令、体重、及び症状、並
びに投与回数と経路によつて変わる。ＰＧＥ．ＰＧＦＯ
及びＰＧＦβ化合物類は、喘息の処置に有用である。

例えば、これらの化合物類は気管支拡張剤として、又は
抗原抗体錯体により活性化される細胞から放出されるＳ
ＲＳ−Ａとヒスタミンのような媒介物の抑制剤として有
用である。このため、これらの化合物類は、気管支喘息
、気管支炎、気管支拡張症、肺炎、及び肺気腫のような
症状で、けいれんを制御し、呼吸を楽にする。これらの
目的に対してこれら化合物類は、種々の適量形式、例え
ば経口的には錠剤、カプセル、又は液体の形で、直腸か
ら坐薬の形で、非経口的には、皮下、又は筋肉内に、か
つ緊急事態の時には好ましくは静脈内投与で、ネブライ
ザ一用のエアゾル又は溶液の形で吸入により、又は粉末
の形で通気によつて投与される。体重Ｋｇ当り約０．０
１ないし５ηの範囲の投与量が一日１〜４回使用される
が、正確な投与量は患者の年令、体重、及び症状、並び
に投与回数と投与経路によつて変わる。上の用途に対し
ては、これらプロスタグランジン類を交感神経刺激剤（
イソプレテレノール、フエニルエフリン、エフエドリン
等）；キサンチン誘導体類（テオフイリン及びアミノフ
イリン）；及びコーチコステロイド類（ＡＣＴＨとプレ
ドニソロン）のようなその他の抗喘息剤と組合わせるの
が有利である。これらの化合物類の使用については、南
アフリカ特許第６８１０５５号を参照。ＰＧＥ化合物類
は、人間及びある種の有用動物、例えば犬と豚を含めた
咄乳類で、過剰な胃液分泌を減少、制御し、それによつ
て胃腸の潰瘍形成を減少又は回避し、かつ胃腸管にすで
に存在するこのような潰瘍の治癒を早めるのに有用であ
る。この目的に艮毎分体重Ｋｇ当り約０．１μ７ないし
約５００μ７の注入投与量で、又は一日体重Ｋｇ当り約
０．１ないし約２０ηの範囲の一日全量で注射又は注入
によつて、化合物を静脈内、皮下、又は筋肉内に注射な
いし注入するが、正確な投与量は患者又は動物の年令、
体重、及び症状、並びに投与回数と経路によつて変わる
。ＰＧＥ，．ＰＧＦＯ及びＰＧＦβ化合物類は、人間、
うさぎ及びねずみを含めた咄乳類で、血小板凝集の抑制
、血小板の粘着性の減少、及び血栓形成の除去又は予防
が望まれる時はいつでも有用である。

例えば、これらの化合物は心筋硬塞の処置と予防、術後
血栓症の処置と予防、外科手術後の血管移植片の開存促
進、及びアテローマ硬化症、脂肪血症による血液凝塊不
全のような症状、及びその他根底となる病因が脂質不均
衡又は高脂肪血症との連合している症状の処置に有用で
ある。これらの目的には、これら化合物類を全身的に、
例えば静脈内、皮下、筋肉内、及び持続作用には無菌移
植片の形で投与する。特に緊急事態での迅速な応答には
、静脈内投与経路が好ましい。一日体重Ｋｇ当り約０．
００５ないし約２０ワの範囲の投与量を使用するが、正
確な投与量は患者又は動物の年令、体重、及び症状、並
びに投与回数と経路によつて変わる。ＰＧＥ．．ＰＧＦ
ａ及びＰＧＦβ化合物類は、切り離された身体部分例え
ば四肢と器官が元の身体に結合されるか、離されて保存
ないし移植の準備中であるか、又は新しい身体に結合さ
れているかによらず、これらの人工的体外循環及び潅流
に使用される血液、血液製品、代用血液その他の流体へ
の添加物として特に有用である。

この循環及び潅流中に凝縮した血小板が血管及び循環装
置の部分を遮断する傾向がある。この遮断はこれらの化
合物類の存在によつて避けられる。この目的には、化合
物を徐々に、又は一回或は複数回で循環血液へ、供与動
物の血液へ、潅流される結合又は切断された身体部分へ
、もらう側の動物へ、又はこれらの二つ又は全部へ、循
環流体のリツトル当り約０．００１ないし１０ηの一定
投与全量で添加する。器官及び四肢移植の新方法と技術
を開発する目的で、実験動物例えば猫、犬、うさぎ、猿
及びねずみにこれらの化合物を使用するのは、特に有用
である。ＰＧＥｓＰＧＦＯ及びＰＧＦβ化合物類は、人
間、牛、羊及び豚を含めた分娩時又は間近の妊娠中の雌
動物、又は約２０週から分娩時までの胎児が子宮内で死
亡してしまつた妊娠動物で、分娩を誘発するのにオキシ
トシンの代わりとして有用である。

この目的には、分娩第２期の終了すなわち胎児の排出ま
で、又はその間際まで、毎分体重Ｋｇ当り０．０１ない
し５０／！ｙの投与量で化合物を静脈内に注入する。こ
れらの化合物は、予定日をｌ週間以上過ぎて自然な分娩
が始まらない時、又は羊膜破裂後１２〜６０時間を経て
なお自然の分娩が始まらない時に特に有用である。代わ
りの投与経路は経口である。ＰＧＥ，．ＰＧＦａ及びＰ
ＧＦβ化合物類は、人間と、猿、ねずみ、うさぎ、犬、
牛等のような動物とを含めた、排卵する雌咄乳類で生殖
周期を調節するのに有用である。

排卵する雌咄乳類とは、排卵するほど成熟しているが正
規の排卵が止まるほど年老いていない動物のことである
。この目的には、有利にはほぼ排卵時に始まりほぼ月経
時又はその直前に終る期間中に、雌咄乳類の体重Ｋｇ当
り０．０１ｍｇないし約２０即の範囲の投与量水準で、
例えばＰＧＦ２。を全身投与する。膣内及び子宮内経路
が代わりの投与方法である。そのほか、胚又は胎児の排
出は、咄乳類の正常な妊娠期間の第一又は第二の三力月
期中に化合物の同様な投与によつて達成される。ＰＧＥ
及びＰＧＦ化合物類は産科学及び婦人科学の目的で、妊
娠中又は妊娠していない雌咄乳類に子宮頚部拡張を起す
のに有用である。

これらの化合物でもたらされる分娩誘発及び臨床的妊娠
中絶でも頚部拡張が認められる。不妊症の場合に、ＰＧ
Ｅ及びＰＧＦ化合物類による頚部拡張は子宮への精子移
動を助けるのに有用である。プロスタグランジン類によ
る頚部拡張は、Ｄ及びＣ（頚部拡張と子宮掻爬）のよう
な婦人科学の手術において、機械的な拡張が子宮の穿孔
、頚部裂断、又は感染を起すような場合にも有用である
。また、拡張が組織検査にとつて必要な場合の診断手順
にも有用である。これらの目的には、ＰＧＥ及びＰＧＦ
化合物類は局所的又は全身的に投与される。ＰＧＥ２は
例えば、成人女性の処置一回当り約５ないし５０〜の投
与量で、２４時間当り１〜５回．の処置で、経口又は膣
内投与される。ＰＧＥ２は処置当り約１ないし２５ｍｙ
の投与量で筋肉内又は皮下投与される。これらの目的に
対して正確な投与量は、患者又は動物の年令、体重、及
び症状に左右される。上記のようにＰＧＥ化合物類は、
エピネフリンで誘発される遊離脂肪酸動員の強い拮抗物
質である。

このためこの化合物は、人間、うさぎ及びねずみを含め
た咄乳類における異常な脂質動員と高水準の遊離脂肪酸
に関係する病気例えば糖尿病、血管病、及び甲状腺機能
充進の理解、予防、症状軽減、及び治療を意図した、試
験管内及び生体内双方の実験医学に有用である。ＰＧＥ
化合物類は、人間、有用家畜、愛玩動物、動物標本及び
実験動物を含めた動物で表皮細胞と角質の生長を促進す
る。

このためこれらの化合物類は、例えば火傷、挫傷、すり
傷、により及び外科手術後に損傷した皮膚の治癒を促進
するのに有用である。これらの化合物は、皮膚の自家移
植片、特に初期よりも後から外側の生長によつて皮膚の
ない部分を覆うように意図された小さな深い（デービス
）移植の癒着と生長を促進し、かつ同種動物間移植片の
拒否反応を遅らせるにも有用である。これらの目的には
、これら化合物が好ましくは局所的に細胞の生長とケラ
チン形成が望まれる位置又はその近くに、有利にはエア
ゾル液又は微粉末スプレーとして、湿式包帯の場合には
等張水溶液として、又は普通の薬学的に受入れられる希
釈剤と組合わせたローシヨン、クリーム、又は軟こうと
して投与される。ある場合には、例えば広範囲の火傷又
は他の原因による皮膚の損失の場合のように実質的に流
体が失われる時には、例えば血液、血漿又はその代用物
の通常の注入と別個に又は組合わせた静脈内注射又は注
入による、全身投与が有利である。代わりの投与経路は
その場所近くの皮下又は筋肉内、経口、舌下、口腔内、
直腸内、又は膣内である。正確な投与量は投与経路、患
者の年令、体重、及び症状のような因子によつて変わる
。例として、皮膚面積５〜２５平方センチの第二度及び
／又は第三度の火傷へ局所的に使う湿式包帯は、有利に
はＰＧＥ化合物１〜２０００μ７／ｍｌを含有する等張
水溶液の使用を包含する。特に局所使用には、これらの
プロスタグランジン類は抗生物質、例えばジエンタマイ
シン、ネオマイシン、ポリミキシンＢ１バシトラシン、
スペクチノマイシン、及びオキシテトラサイクリンと、
その他の抗菌剤例えばマフエナイド塩酸塩、スルフアジ
アジン、フラゾリウムクロライド、及びニトロフラゾン
と、及びコーチコステロイド類、例えばハイドロコーチ
ゾン、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、及びフ
ルーブレドニソロンと組合せるのが有用であるが、この
組合せの中でこれらの各各はその単独使用に適した普通
の濃度で使用される。ＰＧＦａ、ＰＧＦβ及びＰＧＥ化
合物は、消炎性プロスタグランジン合成酵素抑制剤の全
身投与から生ずる望ましくない胃腸管への影響を減少さ
せるのにも有用であり、この目的にはプロスタグランジ
ンと消炎性プロスタグランジン合成酵素抑制剤の同時投
与によつて使用される。

ねずみにおいてある種の非ステロイド性消炎剤で誘発さ
れる潰瘍発生効果が、ＰＧＥｌ及びＰＧＥ２を含めたＥ
及びＡ系統のある種のプロスタグランジン類の同時経口
投与によつて抑制されるという開示については、パート
リツジ（Ｐｒｔｒｉｄｇｅ）ら、合衆国特許第３７８１
４２９号を参照。プロスタグランジン化合物類は、例え
ばインドメタシン、フエニルブタゾン及びアスピリンの
全身投与から生ずる胃腸への望ましくない影響を減少さ
せるのに有用である。これらは非ステロイド系消炎剤と
してパートリツジらが特定的に名前をあげた物質である
。しかしこれらは、プロスタグランジン合成酵素抑制剤
であることも知られている。消炎性合成酵素抑制剤、例
えばインドメタシン、アスピリン、又はフエニルブタゾ
ンは、炎症状態の軽減のためこの技術に知られた方法の
任意のもので、例えば任意の適量摂取で、かつ既知全身
投与経路の任意のものによつて投与される。

プロスタグランジンは、消炎性プロスタグランジン合成
酵素抑制剤と共に、同じ投与経路又は別の経路から投与
される。

例えば消炎性物質を経口投与する場合、例えば合衆国特
許第３５４５４３９号に記載されているようにプロスタ
グランジンも経口投与されるか、又はその代わりに坐薬
の形で直腸から、叉（ま女性の場合には坐薬又は緩慢な
放出用に膣内器真の形で膣内に投与される。その代わり
に、消炎性物質を直腸投与する場合に、プロスタグラン
ジンも直腸投与されるか、又はその代わりに経口、又は
女性の場合には膣内へ投与される。投与経路を消炎性物
質とプロスタグランジンとも、同じにする時は、両方を
単一適量形式に組合わせるのが特に好都合である。この
処置によるプロスタグランジンの適量摂取は、咄乳類の
種類、年令、体重、性別、及び医学症状、咄乳類に投与
される消炎性合成酵素抑制剤の性格と適量摂取、胃腸へ
の影響について特定の合成酵素抑制剤に対する個々の咄
乳類の感受性、及び投与される特定プロスタグランジン
によつて変わる。

例えば消炎性物質を必要とするすべての人が、その物質
を摂取する時に胃腸への同じ悪影響を経験するわけでは
ない。胃腸への影響は種類、程度とも実質的に変わるこ
とはしばしばある。しかし、消炎性物質の投与が人間又
は物質患者の胃腸へ望ましくない影響をもつていること
を判断し、それらの望ましくない影響を減少させ、次い
で実質的に排除するために有効量のプロスタグランジン
を処方するのは、治療する医師又は獣医の技術の範囲内
にある。幾つかの関連化合物が文献に報告されている。

２ａ・２ｂ−ジホモ−ＰＧＥｌ及び２ａ・２ｂジホモ−
ＰＧＥ２がストリユーク（Ｓｔｒ−Ｕｉｊｋ）ら、ノー
ベル・シンポジウム（ＮＯｂｅｌＳｙｍｐＯｓｉｕｍ）
２巻５１頁（１９６７年）Ｖｃ報告されている。

本発明は、新規な２ａ・２ｂ−ジホモ−１６・１６−ジ
メチルプロスタグランジン、Ｆ，ａ、Ｆ２ａ、Ｆ１β及
びＦ２ノ煩似体を供給するものである。更に本発明はＣ
−１５における両エピマー立体配置を提供し、それら類
似体類のエステル類及び薬学的に受入れられる塩類を提
供する。また本発明は上記の類似体類、エステル類及び
塩類を製造するための新規方法も提供している。本発明
の新規プロスタグランジン類似体類の各各は、カルボキ
シ末端鎖中のＣ−２とＣ−３の間に挿入されたエチレン
基をもつている。

またＣ一１６位置には新規プロスタグランジン類似体類
は、Ｃ−１６に結合された水素の代わりに２個のメチル
基をもつている。またＣ−１５におけるエピマー立体配
置が提供されている。これらの化合物は次の一般式で表
わされる。式中Ｘはシス ′ であり、ＹはＨ Ｈ ＯＨ叉はＨ ＣＨ−ＣＨ 又は−ＣＨ２ＣＨ２ 〜 ０Ｈ又はＨ 〜 ０Ｈであり、 ｚは δＨでありＲ１ は水素、 アノレキ ル、薬学的に受入れられる。

本発明の新規化合物類には、１５−エピマーが含まれる
。

Ｃ−１５のヒドロキシ基の立体配置が天然プロスタグラ
ンジンＰＧＥｌのそれと同じであれば、本発明のプロス
タグランジン類似体類中では「Ｒ」立体配置と同定され
、又プロスタグランジン類に対する［Ｓ」立体配置には
立体化学的な指示は与えられない。１５−エピマーを意
図する時には、類似体の名前に「１５−エピ」を含んで
いる。

両エピマー型を意図する時は、プロスタグランジン類似
体の名前は「１５（ＲＳ）」を含む。更に本発明の新規
化合物類のカルボキシ末端側鎖がＣ−２とＣ−３の間に
挿入されたエチレン基をもつため、本発明の新規化合物
類は「２ａ・２ｂ−ジホモ」を含んでいる。Ｃ−２とＣ
−３の間にＣ−２ａ及びＣ−２ｂと番号付けられる炭素
原子がある以外は、骨格炭素原子の番号指定は変わらな
い。

また、２個のメチル基がＣ−１６で水素と置換するため
、本発明の新規化合物類の名前は［１６・１６−ジメチ
ル」を含んでいる。本発明のＰＧＦＯ−とＰＧＦβ型化
合物類は、同様に表わされる。

例えば２ａ・２ｂ−ジホモ１６・１６−ジメチル−ＰＧ
Ｆｌ。及び２ａ・２ｂ−ジホモ−１６・１６−ジメチル
−ＰＧＦｌβは式〔式中〜はアルフア又はベータ立体配
置におけるヒドロキシル基のシクロペンタン環への結合
を示す。

すなわち〜はそれぞれアルフア又はベータであり、かつ
Ｒ１は水素である〕で表わされる。また本発明には、例
えば１５−エピ化合物類の２ａ・２ｂ−ジホモ−１５−
エピ−１６・１６−ジメチル−ＰＧＦｌ。と２ａ・２ｂ
−ジホモ−１５一エピ一１６・１６−ジメチル−ＰＧＦ
ｌβが含まれる。これらは式 〔式中〜はアルフア又はベータの結合を示し、かつＲ１
は水素である〕で表わされる。

ＰＧＦ２系統の１５（Ｓ）及び１５（Ｒ）化合物類、す
なわち２ａ・２ｂ−ジホモ−１６・１６−ジメチル−Ｐ
ＧＦ２ａ、２ａ・２ｂ−ジホモ１６・１６−ジメチル−
ＰＧＦ２β、２ａ・２ｂジホモ−１５−エピ−１６・１
６−ジメチル−ＰＧＦ２ａ、及び２ａ・２ｂ−ジホモ−
１５−エピ１６・１６−ジメチル−ＰＧＦ２βは、〔式
中〜はアルフア又はベータであり、Ｒ１は水素である〕
及び〔式中〜はアルフア又はベータであり、Ｒ１は水素
である〕によつて表わされる。

生物学的反応、特異性、効力、及び作用期間の最適組合
せを得るには、式〜ＸＶの範囲内にある種の化合物類が
好まれる。

上述の定義に関して、アルキルエステルの時にＲ１は実
験動物系による化合物の最適吸収のためにメチル又はエ
チルであるのが好ましい。この目的にはＲ１がメチルで
あるのが特に好ましい。１５（Ｒ）立体配置も好まれる
。

上記の目的に対して有用な式〜ＸＶ化合物類の薬学的に
受入れられる塩類は、薬学的に受入れられる金属陽イオ
ン、アンモニウム、アミン陽イオン、又は第四級アンモ
ニウム陽イオンによるものである。

特に好ましい金属陽イオンは、アルカリ金属例えばリチ
ウム、ナトリウム及びカリウムから、及びアルカリ土類
金属例えばマグネシウムとカルシウムから誘導されるも
のであるが、但しその他の金属例えばアルミニウム、亜
鉛及び鉄の陽イオン型も本発明の範囲内に入る。

薬学的に受入れられるアミン陽イオン類は、第一級、第
二級、又は第三級アミン類から誘導されるものである。

適当なアミン類の例は、メチルアミン、ジメチルアミン
、トリメチルアミン、エチルアミン、ジブチルアミン、
トリイソプロピルアミン、Ｎ−メチルヘキシルアミン、
デシルアミン、ドデシルアミン、アリルアミン、クロチ
ルアミン、シクロペンチルアミン、シンクロヘキシルア
ミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、α−フエニ
ルエチルアミン、β−フエニルエチルアミン、エチレン
ジアミン、ジエチレントリアミン等、約１８個までの炭
素原子を含有する脂肪族、脂環式、及び芳香脂肪族アミ
ン類、並びに複素環式アミン類、例えばピベリジン、モ
ルホリン、ピロリジン、ピペラジン、及びその低級アル
キル誘導体類、例えば１−メチルピペリジン、４−エチ
ルモルホリン、１−イソプロピルピロリジン、２−メチ
ルピロリジン、１・４−ジメチルピペラジン、２−メチ
ルピペリジン等、並びに水に溶解するか親水性の基を含
有するアミン類、例えばモノ一、ジ一及びトリエタノー
ルアミン、エチルジエタノールアミン、Ｎ−ブチルエタ
ノールアミン、２−アミノ１−ブタノール、２−アミノ
−２−エチル−１・３−プロパンジオール、２−アミノ
−２−メチル１−プロパノール、トリス（ヒドロキシメ
チル）アミノメタン、Ｎ−フエニルエタノールアミン、
Ｎ−（ｐ一第三級アミノフエニル）ジエタノールアミン
、ガラクタミン、Ｎ−メチルグリカミン、Ｎ−メチルグ
ルコサミン、エフエドリン、フエニルエフリン、エピネ
フリン、プロカイン等である。適当な薬学的に受入れら
れる第四級アンモニウム陽イオンの例は、テトラメチル
アンモニウム、テトラエチルアンモニウム、ベンジルト
リメチルアンモニウム、フエニルトリエチルアンモニウ
ム等である。ノ 本発明の新規式〜Ｘ化合物類の各々は、それぞれ上にＰ
ＧＦａ及びＰＧＦβ化合物類に対して述べた生物学的反
応を起し、従つてこれらの新規化合物類の各々は上記の
対応する目的に対して有用であり、これらの目的に対し
て上記と同じ方法で使用される。

既知のＰＧＥ．ＰＧＦａ及びＰＧＦβ化合物類はすべて
、低投与量でも複数の生物学的反応を起すのに効力があ
る。

更に、多くの応用例で、これらの既知プロスタグランジ
ン類は、生理学的活性期間が不都合なほど短い。従つて
本発明の新規プロスタグランジン類似体の各々は、対応
するプロスタグランジンに対して指示された薬学目的の
少なくとも一つに対して上記の対応するプロスタグラン
ジン類の一つより驚くほど、予想外に有用である。これ
は、新規プロスタグランジン類似体の各々が既知のプロ
スタグランジンとは異なるより狭い生物学的活性スペク
トルをもち、従つてその活性においてより特異的であり
、同じ目的に既知プロスタグランジンを使用する時より
も回数、程度とも小さな望ましくない副作用しか起さな
いからである。そのうえ、その長い活性のため、望む結
果を得るのに、しばしば新規化合物の回数、量とも少な
い投与量を使用することができる。既知プロスタグラン
ジン類と比較して、本発明の新規化合物類、特に上に定
義された好ましい化合物類のもう一つの利点は、これら
の新規化合物類が既知プロスタグランジン類の使用につ
いて上に指示された通常の静脈内、筋肉内、又は皮下注
射又は注入のほか、経口、舌下、膣内、口腔内、又は直
腸へ効果的に投与されることである。このことは回数の
より少ない、より短期の、又はより少量の投与量でこれ
らの化合物の均一水準を体内に保持することが容易にな
り、また患者が自分で投与できるため、これらの性質は
有利である。上記のように、式〜ＸＶ化合物類は、種々
の目的に対して種々の方法で、例えば静脈内、筋肉内、
皮下、経口、膣内、直腸内、口腔内、舌下、局所的、及
び持続作用のためには無菌移植の形で投与される。静脈
内注射又は注入用には、無菌的等張水溶液が好ましい。
この目的には、式〜Ｘ化合物中のＲ１が水素又は薬学的
に受入れられる陽イオンであるのが、高められた水溶解
度のために好ましい。皮下又は筋肉内注射には、水性又
は非水性媒体中における酸、塩、又はエステル型の無菌
溶液又は懸濁液が使用される。通常の薬学担体を伴つた
錠剤、カプセル、及びシロツプ、エリキシール剤、及び
単純溶液のような液体調製剤は経口、舌下投与に使用さ
れる。直腸又は膣内投与には、この技術に知らされたと
おりに作られる坐薬が使用される。組織移植には、無菌
錠剤、又はシリコンゴムカプセル、又はこの物質を含有
※板有するか含浸させたその他の物体を使用する。式か
らＸＶに包括されるプロスタグランジン類似体は、以下
に説明される例示された反応と手順によつてつくられる
。図Ａを参照すると、本発明の２ａ・２ｂ−ジホモ−１
６・１６−ジメチルＰＧＦ型化合物類をつくる方法が明
らかになる。

この図でＲ１、Ｒ２及びＸは土に定義されたとおりであ
り、Ｒ３はアシル保護基である。

下記の目的に対して有用なアシル保護基は以下のものを
包含する。（１） 〔式中Ｒ５は１〜４個の炭素原子のアルキル、７〜１０
個の炭素原子のフエニルアルキル、又はニトロであり、
かつｄはゼロ〜５であるが、但し２個を越えないＲ５が
アルキル以外のものであること、及びＲ５中の全炭素原
子数が１０個を越えないことを条件としている〕（２） 〔式中Ｒ５とｄは上に定義されたとおりであり、各環に
対して同じ又は別のものでありうる〕又は（４）アセチ
ル（サセチル又はｐ−フエニルベンゾイルの使用はこの
技術に知られている。

コリ一（ＣＯｒｅｙ）ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ
．９３巻１４９１頁（１９７１年）を参照。）Ｒ３は例
えばベンゾイル、置換ベンゾイル、例えば（２−、３−
、又は４−）メチルベンゾイル、（２− ３−、又は４
−）エチルベンゾイル、（２− ３−、又は４−）イソ
プロピルベンゾイル、（２− ３−、又は４−）第三ブ
チルベンゾイル、２・４−ジメチルベンゾイル、３・５
−ジメチルベンゾイル、２−イソプロピルトルイル、２
・４・６−トリメチルベンゾイル ペンタメチルベンゾ
イル、α−フエニル一（２−、３−、又は４−）トルイ
ル、（２− ３−、又は４−）フエネチルベンゾイル、
（２−、３−、又は４−）ニトロベンゾイル、（２・４
− ２・５−、又は３・５−）ジニトロベンゾイル、４
・５−ジメチル−２−ニトロベンゾイル、２−ニトロ−
６−フエネチルベンゾイル、３−ニトロ−２−フエネチ
ルベンゾイル；モノエステル化プタロール、例えばイソ
プタロール、例えば（１一又は２−）ナフトール；およ
び置換ナフトール、例えば（２− ３− ４− ５−
６又は７一）メチル−１−ナフトール、（２一又は４−
）エチル−１−ナフトール、２−イソプロピル−１−ナ
フトール、（４・５−ジメチル）−１−ナフトール、６
−イソプロピル−４−メチル−１−ナフトール、８−ベ
ンジル−１−ナフトール、（３−、４− ５一又は８−
）ニトロ−１−ナフトール、４・５−ジニトロ−１−ナ
フトール、（３−、４−、６− ７一、又は８−）メチ
ル１−ナフトール、４−エチル−２−ナフトール及び（
５一又は８−）ニトロ−２−ナフトールである。

同様にＲ４は水素又はプロツキング基であるが、これは
ヒドロキシル基ほどには各々の転化に使用される試薬に
攻撃されず、また試薬と反応的でもなく、かつその後プ
ロスタグランジン様の生成物の製造における後の段階で
水素によつて置換しうるような、ヒドロキシ基の水素を
置きかえる任意の基と定義される。

例えばテトラヒドロピラニル及び置換テトラヒドロピラ
ニルのような幾つかのプロツキング基が知られている（
コリ一（ＣＯｒｅｙ）、ＰｒＯｃｅｅｄｉｎｇｓＯｆｔ
ｈｅＲＯｂｅｒｔＡ．ＷｅｌｃｈＦＯｕｎｄａｔｉＯｎ
ＣＯｎｆｅｒｅｎｃｅＯｎＣｈｅｍｉｃａｌＲＥｓｅ♂
Ｃｈｌ、０ｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ５１〜７９
頁（１９６９年）を参照）。有用であることがわかつた
これらのプロツキング基は（１）テトラヒドロピラニル
、（２）テトラヒドロフラニル又は（３）式の基 〔式中Ｒ７は１〜１８個の炭素原子のアルキル、３〜１
０個の炭素原子のシクロアルキル、７〜１２個の炭素原
子のアラルキル、フエニル、又は１〜４個の炭素原子の
アルキル１、２、又は３個で置換されたフエニルであり
、Ｒ８とＲ９は同じ又は別のものであつて、水素、１〜
４個の炭素原子のアルキル、フエニル、又は１〜４個の
炭素原子のアルキル１、２、又は３個で置換されたフエ
ニルであるか、又はＲ８とＲ，を一緒に取ると一（ＣＨ
２）ａ一又は一（ＣＨ２）ｂ−０−（ＣＨ２）ｃであつ
て、ここでａは３、４又は５であり、ｂは１、２、又は
３であり、かつｃは１、２、又は３であるが、但しｂプ
ラスｃが２、３、又は４であることを条件としており、
かつＲｌＯは水素又はフエニルである。

〕（４）式−Ｓｉ（Ｇ）３のシリル基〔式中Ｇは１〜４
個の炭素原子のアルキル、７〜１２個の炭素原子のアラ
ルキル、フエニル、又は（フルオロ、クロ口又は１〜４
個の炭素原子のアルキル１又は２個で置換されたフエニ
ルであり、かつ−Ｓｉ（Ｇ）３部分の種々のＧは同じ又
は別のものである〕又は（５）式〔式中ｄとＲ５は上に
定義されたとおりである〕Ｒｌｌは水素又は１〜１２個
の炭素原子のアルキルであり、Ｒｌ２はＲｌｌであるか
又は薬学的に受入れられる陽イオンである。

′〜 更にこれらの図においてＱ１はＨＯＨと ７・へ ′・、 ＨＯＨとの混合物であり、Ｑ２はＨＯＨ又は）
′ 〜 ／ 〜ＨＯＨであり、Ｑ３
はＨＯＲ４又はＨＯＲ４であるが、ここで亀は上に定義
されたとおりであり、かつ〜はアルフア又はベータ立体
配置でのヒドロキシルの環への結合を示す。

図Ａの手順段階はこの技術に知られている。

方法段階ｘ〜ＸＭについては、ドイツ公開特許公報第２
２１７００４号、タウエンド・フアームドツク第７１４
８３Ｔ−Ｂ号を参照。更に式川又はＸ出発材料はこの技
術に知られているか、又はこの技術に知られた方法によ
つてつくられる。式Ｘ化合物は、式Ｗ化合物のヒドロキ
シ基の水素原子を式Ｒ４のプロツキング基で置換するこ
とにより、式ＸＭ化合物からつくられる。

プロツキング基がテトラヒドロピラニル又はテトラヒド
ロフラニルの時には、適当な試薬、例えば２・３−ジヒ
ドロヒラン又は２・３−ジヒドロフランがジクロロメタ
ンのような不活性溶媒中で、ｐ−トルエンスルホン酸又
はピリジン塩酸塩のような酸縮合剤の存在下に使用され
る。試薬はやや過剰で、好ましくは化学量諭量の１．０
〜１．２倍で使用される。反応は約２０〜５０℃で実施
される。プロツキング基が式Ｓｉ（Ｇ）３のものである
時は、この技術に知られたシリル化手順が使用される。
例としてピアース「有機化合物のシリル化（Ｓｌｌｙｌ
ａｔｉＯｎＯｆＯｒｇａｎｉｃＣＯｍｐＯｕｎｄｓ）」
ピアース・ケミカル社（１９６８年）を参照。

プロツキング基が式 〔式中Ｒ５とｄが上に定義されたとおりである〕の時に
は、合衆国特許第３７７８４５０号のような、化合物の
アシル化に対してこの技術に知られた手順が使用される
。

プロツキング基が上に定義された 式 〔式中Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲｌＯは上に定義したとお
り〕のものである時には、適当な試薬はビニルエーテル
、例えばイソブチルビニルエーテル又は式Ｒ７−０−Ｃ
（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ９）（ＲｌＯ）〔式中Ｒ７、Ｒ８、Ｒ
９及びＲｌＯは上に定義されたとおりである〕の任意の
ビニルエーテル；又は不飽和環式又は複素環式化合物、
例えば１−シクロヘキセン−１−イル又は５・６−ジヒ
トロー４メトキシ−２Ｈ−ピランである。

シ一・ビ一・リース（Ｃ．Ｂ．Ｒｅｅｓｅ）ら、Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．、８９巻３３６６頁（１９６７
年）を参照。このようなビニルエーテル類及び不飽和物
に対する反応条件は、上のジヒドロピランに対するもの
と同様である。次に式ＸＸラクトールは、エチレン不飽
和の還元なしに式Ｘラクトンの選択的還元によつて得ら
れる。

この目的には、この技術に知られたとおりに、水素化ジ
イソブチルアルミニウムが実施される。この還元は−７
０ないし−８０℃で実施されるのが好ましい。式ＸＸＩ
Ｖ化合物は、この技術に知られた方法を使用して、式Ａ
化合物のラクトールのウイティヒアルキル化によつて得
られる。

Ｒｌｌが水素の時には、ウイテイヒ反応に使われるホス
ホニウム塩は（６−カルボキシヘキシル）トリフエニル
ホスホニウムハライド好ましくはブロマイドである。Ｒ
ｌｌがアルキルエステルの時には、対応する〔６（アル
コキシカルボニル）ヘキシル〕トリフエニルホスホニウ
ムハライド、好ましくはブロマイドが使用される。最適
収量には、遊離酸が生ずるようにウイテイヒ反応を実施
するのが好ましい。このため、この好ましい径路には（
６−カルボキシヘキシル）トリフェニルボスニウムハラ
イドが使用される。次に式ＸＸＶ化合物は、プロツキン
グ基の加水分解によつて式ＸＸＩＶから得られる。

この目的に有用な試薬はメタノール中の塩酸、酢酸と水
とテトラヒドロフランの混合物、くえん酸水溶液、又は
テトラヒドロフラン中の燐酸水溶液であるが、好ましく
は５５℃より低温で加水分解を行ない、それによつて望
ましくない副反応を避ける。次に式ＸＸＶＩ化合物は、
下記の手順と方法を使用してＲｌｌ部分からＲ１部分へ
の転化によつて式豆化合物からつくられる。次に式ＸＸ
化合物は、５・６−シスニ重結合の接触水素添加によつ
て式ＸＸＭ化合物からつくられる。

例えば１気圧の水素と木炭上のパラジウム触媒を−１５
℃で使用して、式ＸＸＶＩ化合物がつくられる。参考と
して、ビ一・サムエルソン（Ｂ．Ｓａｍｕｅｌｓ８Ｏｎ
）、Ｊ．ＢｉＯｌ．Ｃｈｅｍ．２３９巻４９１頁（１９
６４年）を参照。また式ＸＸＶｌ化合物は式ＸＸ［Ｖ化
合物からつくられる。

式ＸＸＶｌ化合物の製造においては、式幻Ｇ化合物のＣ
−９ヒドロキシの位置を酸化させる。この酸化はこの技
術に知られた方法により、好ましくはシヨーンズ試薬又
はコリンズ試薬を使つて実施される。次に式ＸＸ［Ｘ化
合物は、式ＸＸ［Ｖ化合物から式ＸＸＶ化合物をつくる
のに上に説明されたとおりに、プロツキング基の加水分
解によつて式ＸＸ化合物からつくられる。

式ＸＸＸ化合物は、シス一５・６−[ワd結合の接触水素
添加によつて式ＸＸＭＭヒ合物からつくられる。

式ＸＸＶＩ化合物の接触加水分解について上述した方法
が使用される。図Ｂは、本発明のＰＧＥ型化合物類を対
応するＰＧＦ型化合物類へ転化する方法を提供している
。

図Ｂを参照すると式ＸＯｎ化合物は、カルボニル環還元
によつて式℃（１）化合物からつくられる。これらの環
カルボニル還元は、この技術で知られた方法によつて実
施される。例えばベルグストロームら、Ａｒｋｉｖ．Ｋ
ｉｍｉ．ｌ６巻５６３頁（１９６３年）、Ａｃｔａ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．ｌ６巻９６９頁（１９６２年）、
及び英国特許明細書第１０９７５３３号を参照。炭素一
炭素二重結合又はエステル基と反応しないような任意の
還元剤が使用される。好ましい試薬はリチウム（トリ第
三ブトキシ）アルミニウムハイドライド、金属硼水素化
物、特にナトリウム、カリウへ及び亜鉛ボロハイドライ
ド、金属トリアルコキシ硼水素化物、例えばナトリウム
トリメトキシボロハイドライドである。式ＸＸ汲び式Ｘ
ＸＸ［Ｖ化合物類は、Ｃ−９ヒドロキシエピマー混合物
を個々のアルフア及びベータエピマ一類へ分離すること
によつてつくられる。

既知の異性体プロスタン酸誘導体類の類似対の分離に対
してこの技術で知られた方法が使用される。例えば上に
引用されたベルグストロームら、グランストローム（Ｇ
ｒａｎｓｔｒＯｍ）ら、Ｊ．ＢｉＯｌ．Ｃｈｅｍ．２４
Ｏ巻４５７頁（１９６５年）及びグリーン（Ｇｒｅｅｎ
ｅ）ら、Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓｅａｒｃｈ５巻１１７頁
（１９６４年）を参照。分離方法として有用であること
が知られているものは、順相及び逆相の分配クロマトグ
ラフイ手順、調製用薄層クロマトグラフイ、及び向流分
配法である。上述のように、本明細書に述べる方法は、
種々の径路から酸類（Ｒ１が水素）又はエステル類へ誘
導する。

アルキルエステルがつくられ、酸が望まれる時には、Ｆ
型プロスタグランジン類に対してこの技術に知られたと
おりのけん化手順が使用される。

Ｅ型プロスタグランジン類のアルキルエステル類に対し
ては、エステルを酸型へ転化させる酵素的方法が、この
技術に知られた方法によつて使用される。参考としてイ
一・ジ一・ダニエルス（Ｅ．Ｇ．Ｄａｎｉｅｌｓ）、エ
ステラーゼの製造、合衆国特許第３７６１３５６号を参
照。酸がつくられ、アルキルエステルが望まれる時には
、酸と適当なジアゾ炭化水素との相互作用によつてエス
テル化を達成するのが有利である。

例えばジアゾメタンを使用する時は、メチルエステルが
つくられる。同様に例えばジアゾエタン、ジアゾブタン
、１−ジアゾ−２−エチルヘキサン、及びジアゾデカン
、を使用すると、各々エチル、ブチル、２−エチルヘキ
シル、及びデシルエステル類が得られる。ジアゾ炭化水
素とのエステル化は、適当な不活性溶媒、好ましくはジ
エチルエーテル中におけるジアゾ炭化水素の溶液を、有
利には同じ又は別の不活性希釈剤中の酸反応体と混合す
ることによつて達成される。

エステル化反応が終了したあと、溶媒を蒸発によつて除
去し、また所望により、慣用方法好ましくはクロマトグ
ラフイによつてエステルを精製する。望まない分子の変
化をさけるため、ジアゾ炭化水素と酸反応体との接触は
望むエステル化を起すのに必要な程度以上に長くないこ
と、好ましくは約１分ないし約１０分がよい。ジアゾ炭
化水素類はこの技術に知られているか、又はこの技術に
知られた方法でつくることができる。例えば、「有機反
応（０ｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉ０ｎｓ）」ジヨン・ウ
イリ一・アンド・サンズ社、ニユーヨーク、Ｎ．Ｙ．、
第８巻３８９〜３９４頁（１９５４年）を参照。酸化合
物のカルボキシル部分をエステル化する代わりの方法は
、遊離酸を対応する銀塩に転化し、次にこの塩と沃化ア
ルキルとを相互に作用による。

適当な沃化物の例は、沃化メチル、沃化エチル、沃化ブ
チル、沃化イソブチル、沃化第三ブチル、等である。銀
塩は、慣用方法により、例えば酸を冷いアンモニア希釈
水溶液に溶解し、過剰のアンモニアを減圧下に蒸発させ
、次に化学量論量の硝酸銀を加えることによつてつくら
れる。生成物の収率と純度については異なるが、対応す
るフエノール類又はナフトール及び遊離酸ＰＧ化合物類
から次のエステル類をつくるのに種々の方法が利用でき
る。

このようにある方法によると、ＰＧ化合物を第三級アミ
ン塩に転化し、ピバロイルハライドと反応させると混合
酸無水物を生じ、次にこれをフエノールと反応させる。

その代わりとしては、ピバロイルハライドの代わりに、
ｐ−トルエンスルホニルクロライドのようなフエニルス
ルホニルハライドを使用する。例えば、ペルキー特許第
７７５１０６号及び第７７６２９４号、タウエンド・フ
アームドツク第３３７０５Ｔ及び３９０１１Ｔ号を参照
。

もう一つの方法は、カツプリング試薬のシンクロヘキシ
ルカルボジイミドの使用による。

フイーザ一（Ｆｉｅｓｅｒ）ら、「有機合成試薬（Ｒｅ
ａｇｅｎｔｓｆＯｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ
）」２３１〜２３６頁、ジヨン・ウイリ一・アンド・サ
ンズ社、ニユーヨーク（１９６７年）を参照。

ＰＧ化合物を、溶媒としてのピリジン中の２〜１０モル
当量のシンクロヘキシルカルボジイミドの存在下に、１
〜１０モル当量のフエノールと反応させる。しかし、こ
れらのエステル類を製造する好ましい新規方法は、（１
）第三級アミンの存在下にＰＧ化合物とイソブチルクロ
ロホルメートとの混合無水物を形成し、かつ（２）この
無水物を適当なフエノール又はナフトールと反応させる
、という段階からなる。

混合無水物は、光学活性ＰＧ化合物類に対して〔式中Ｑ
２、Ｘ及びＹは上と同じ定義をもつ〕で表わされる。

無水物は、速度が妥当な早さで、しかも副反応が最少限
となるように、−４００ないし＋６０℃、好ましくは−
１００ないし＋１０℃の範囲内の温度で容易につくられ
る。

イソブチルクロロフオルメート試薬を過剰量で、例えば
ＰＧ化合物のモル・当り１．２ないし４．０モル当量で
使用するのが好ましい。反応を溶媒中で行なうのが好ま
しく、この目的にはアセトンが好ましいが、但しアセト
ニトリル、ジクロロメタン及びクロロホルムのようなそ
の他の比較的極性のない溶媒は使用される。反応１は第
三級アミン、例えばトリエチルアミンの存在下に行なわ
れ、普通には一緒に生成するアミン塩酸塩が析出するが
、次段階のために除去する必要はない。混合無水物全部
が確実にエステルに転化されるように、フエノールをモ
ル当量又は過剰量で使用するのが好ましい。

過剰のフエノールは、本明細書中に記載の、又はこの技
術に知られた方法、例えば結晶化によつで生成物から分
離される。第三級アミンはエステル化に対する塩基性触
媒であるばかりでなく、好都合な溶媒でもある。この目
的に有用な第三級アミンのその他の例はＮ−メチルモル
ホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、及びジメチルアニリンを包含する。これらを使用し
て差支えないが、２−メチル−ピリジン及びキノリンは
緩慢な反応しかもたらさない。２・６−ジメチル−ピリ
ジンのような高度に立体障害を受けているアミンは、反
応が遅いため有用ではない。

無水物との反応は、室温（約２０〜３０℃）で順調に進
み、薄層クロマトグラフイによる慣用の方法で追跡でき
る。

反応混合物をこの技術に知られた方法に従つて仕上げる
と、エステルを生じ、生成物は例えばシリカゲルクロマ
トグラフイによつて精製される。

固体エステルは、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メ
タノール及びアセトンを含む種々の溶媒からの結晶化に
より、溶媒中のエステル飽和溶液を冷却又は蒸発させる
か、又はジエチルエーテル、ヘキサン又は水のような混
ざる非溶媒を加えることによつて、自由流動性の結晶型
へ転化される。次に結晶を慣用技術、例えばろ過又は遠
心分離によつて集め、少量の溶媒で洗い、減圧下に乾燥
する。これらを暖い窒素又はアルゴン流の中で、又は約
７５℃に暖めることによつて乾燥してもよい。結晶は通
常、多くの応用に対して十分な純度にあるが、各々の再
結晶後に改良された純度に達するため、同じ一般手順に
よつてこれらを再結晶してよい。本発明の方法によつて
遊離型につくられる本発明の化合物類は、対応する無機
又は有機塩基の適当量での中和によつて、薬学的に受入
にられる塩類に転化される。

これらの転化は、無機塩すなわち金属又はアンモニウム
塩の製造に概して有用であることがこの技術に知られた
種々の手順によつて実施される。手順の選択は一部には
、つくろうとする特定の塩の溶解度特性によつて変わる
。無機塩の場合には、望む無機塩に対応する水酸化物、
炭酸塩、又は重炭酸塩の化学量論量を含有する水中に本
発明の酸を溶解するのが普通には適している。例えば水
酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、又は重炭酸ナトリウ
ムをこのように使用すると、ナトリウム塩溶液を生ずる
。水分蒸発、又は中程度の極性の水と混ざる溶媒例えば
低級アルカノール又は低級アルカノエートの添加により
、固体の無機塩型が望まれるのであればこの型を生ずる
。アミン塩をつくるには、本発明の酸を中程度又は低極
性の適当な溶媒中に溶解する。前者の例はエタノール、
アセトン、及び酢酸エチルである。後者の例はジエチル
エーテル及びベンゼンである。次に望む陽イオンに対応
するアミンの少なくとも化学量論量をこの溶液に加える
。生ずる塩が沈殿しない場合には、低極性の混ざる希釈
剤の添加によるか、又は蒸発によつて普通には固体型で
得られる。アミンが比較的揮発性である場合には、任意
の過剰量は蒸発によつて容易に除去できる。揮発性のよ
り低いアミン類の化学量論量を使用するのが好ましい。
陽イオンが第四級アンモニウムである場合の塩類は、水
溶液中の対応する第四級アンモニウム水酸化物の化学量
論量に本発明の酸を混合し、続いて水を蒸発させること
によつてつくられる。

本発明の方法によつてつくられる、本発明の酸類又はエ
ステル類は、ＰＧ型遊離ヒドロキシ化合物とカルボキシ
アシル化剤、好ましくは低級アルカン酸の、すなわち２
〜８個の炭素原子のアルカン酸の無水物との相互作用に
よつて低級アルカノエート類に転化される。例えば、無
水酢酸を使用すると対応するアセテートを与える。同様
に無水プロピオン酸、無水イソ酪酸、及び無水ヘキサン
酸を使用すると、対応するカルボキシアンレート類を与
える。本発明は以下の調製例及び実施例によつて更に完
全に理解できる。

温度はすべて、摂氏の度数である。

赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）は、パーキン・エルマ一
・モテル４２１赤外線スペクトロフオトメータ一上で記
録されている。

他に特定された時を除いて、未希釈の（きれいな）試料
が使われている。紫外線スペクトル（ＵＶ）は、キャリ
一・モデル１５スペクトロフオトメータ一上で記録され
ている。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、デユーテロクロロ
ホルム溶液中で、テトラメチルシランを内部標準（ダウ
ンフイールド）として、バリアンＡ−６０スペクトロフ
オトメータ一上で記録されている。

質量スペクトルは、ＴＯ−４光源（イオン化電圧７０ｅ
ｖ）によるアトラスＣＨ−４質量スペクトロメータ一上
で記録されている。

クロマトグラフイの溶離液フラクシヨンの収集は、溶離
液の前線がカラム底部に達した時に始まる。

ここで「塩水」とは塩化ナトリウム飽和水溶液のことで
ある。

薄層クロマトグラフイ（ＴＬＣ）中に使われるＡ−溶媒
系は、エム・パンパーク（Ｍ．Ｈａｍｂｅｒｇ）及びビ
一・サムエルソン（Ｂ．ＳａｍｕｅｌｓｓＯｎ）、Ｊ．
ＢｉＯｌ．Ｃｈｅｍ．、２４１巻２５７頁（１９６６年
）に従つて、酢酸エチル−酢酸−２・２・４−トリメチ
ルペンタン−水（９０：２０：５０：１００）からつく
られる。

スケリソルブＢ（ＳＳＢ）とは、混合異性体ヘキサン類
のことである。

ＥｔＯＡｃとは、酢酸エチルのことである。

本明細書で使用されるシリカゲルクロマトグラフイは、
溶離、フラクフヨンの収集、ならびにＴＬＣ（薄層クロ
マトグラフイ）によつて出発材料及び不純物を含まずに
望む生成物を含有することが示されたフラクシヨンを一
緒にすることを含めるものとして理解される。調製例
１ ３α・５α−ジヒドロキシ−２β−（３α−ヒドロキシ
−４・４−ジメチル−トランス−１−オクテニル）−１
α−シクロペンタンアセトアルデヒドγ−ラクトールビ
ス（テトラヒドロピラニル）エーテル（式ＸＸ：Ｒ４は
ＴＨＰ．ンシエピマ一Ａ．ジメチル２−オキソ一３・３
−ジメチルヘプチルホスホネートは、−６６℃でジメチ
ルホスホネート７３，７７とテトラヒドロフラン１．３
１の溶液に、ヘキサン４００ｍ１中の１．６Ｍｎ−ブチ
リリチウムを加えることによつてつくられる。

次にこの混合物にテトラヒドロフラン１５０ｍ１中のエ
チル２・２−ジメチルヘキサノエート５３ｔの溶液を加
え、生ずる混合物を−７０℃で２時間かきまぜる。次に
酢酸４６ｍ１を加え、混合物を減圧下に濃縮する。残留
物をジクロロメタン（約１．２１）と水（約１５０ｍ０
の部分量ずつと混合し、振とうして分離する。有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。蒸留により表
題のホスホネートを生ずる。Ｂ．ＴＨＦｌ５ｍｌ中にお
ける上のＡ部分の化合物１１７の溶液を、テトラヒドロ
フラン２５０ｍ１中の水素化ナトリウム（５５％、２．
２６７）の冷い（５℃）懸濁液にかきまぜながら加える
。

このあと反応混合物を約２５℃で２．５時間かきまぜ、
−１０℃に冷却する。この混合物に３αベンゾイロキシ
一２β一カルボキシアルデヒド一５α−ヒドロキシ−１
α−シクロペンタン酢酸γ−ラクトン（式Ｘ：式中Ｒ３
はベンゾイル、１５０７）のベンゼン溶液を加える。１
，５時間後、酢酸２ｍ１を加え、テトラヒドロフランを
真空中で蒸留する。

残留物を酢酸エチル中に溶解し、溶液を塩水で洗い、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。溶離にス
ケリソルブＢ中の２０〜３０％酢酸エチルを使用するシ
リカゲル上のクロマトグラフイにより、対応する光学活
性の式化合物４．６ｙ、融点８２〜８３℃、を生ずる。
Ｃ．ｌ・２−ジメトキシエタン３０ｍ１中における上の
Ｂ部の生成物の溶液を、乾燥１・２−ジメトキシエタン
７１ＴｆＬ１中で塩化亜鉛７．９５ｙとナトリウムボロ
ハライド１．７５７とからつくられる亜鉛ボロハライド
の混合物に、かきまぜて−１０℃へ化却しながら加える
。

かきまぜをＯ℃で２時間続け、水１２ｍ１と次に酢酸エ
チル２５ｍ１を注意深く加える。混合物をろ過し、ろ液
を分離する。酢酸エチル溶液を塩水で塩水で洗い、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧下に式ＸＩＸ異性体混合物
まで濃縮する。′ＩｉＳＸＩＸ化合物のアルフア及びベ
ータ異性体類をシリカゲル上のクロマトグラフイによつ
て分離し、酢酸エチルで溶離すると、光学溶性の式ＸＸ
化合物の各々アルフア異性体１．２７とベータ異性体０
．４７を生ずる。Ｄ．上のＣ節でつくられる式ＸＸ化合
物の光学活性体３α一異性体２．１ｔのメタノール３５
ｍ１中における溶液に、炭酸カリウム０．７２ｔを加え
る。

混合物を約２５℃で１時間かきまぜる。このあとでクロ
ロホルム７５ｍ１を加え、混合物をろ過し、有機相を減
圧下に濃縮する。残留物をジクロロメタン中に取上げ、
溶液を塩水で洗う。有機相を濃縮すると、残留物が得ら
れ、これをスケリソルブＢですり砕き、次いで対応する
光学活性の式ＸＸＩ化合物まで濃縮する。Ｅ．上のＤ部
でつくられる光学活性の式ＸＸ化合物１．４７、ジヒド
ロピラン４．３ｍ１．ｐ−トルエンスルホン酸０．０２
３７、及びジクロロメタン３０ｍ１の溶液を約２５℃で
３０分かきまぜる。

溶液を重炭酸カリウム溶液で洗い、乾燥し、減圧下に濃
縮すると、対応する光学活性の式ＸＸ化合物３．０ｙを
生ずる。

Ｆ．トルエン１６ｍ１中における水素化ジイソブチルア
ルミニウム２．５ｍ１を、−７０℃に冷却されたトルエ
ン２５ｍ１中における上のＥ部でつくられる光学活性の
式ＸＸテトラヒドロピラニルエーテル３．０ｙのかきま
ぜた溶液に滴加する。

５かきまぜを−７０℃で３０分続け、このあとテトラ
ヒドロフラン９ｍ１続いて水４．６ｍ１を注意深く加え
る。混合物をろ過し、ろ液を塩水で洗い、乾燥して、対
応する光学活性の式ｘ表題化合物の純粋な３α−ヒドロ
キシ異性体２．８７ま ｈで濃縮する。

上のＤ，．Ｅｌ及びＦ部に従つて、３β一異性体を使用
すると、対応する３β生成物を生ずる。

調製例１の手順に従つて、ラセミ体式Ｘラクトールが対
応するラセミ体出発化合物から １つくられる。

調製例 ２ （６−カルボキシヘキシル）トリフエニルホスホニウム
プロマイドJメ[ブロモヘプタン酸６３．６７、トリフエ
ニル ２ホスフイン８０７、及びアセトニトリル３００
ｍ１の混合物を６８時間還流させる。

次にアセトニトリル２００ｍ１を蒸留によつて除去する
。残りの溶液が室温まで冷却したら、ベンゼン３００ｍ
１をかきまぜながら加える。結晶を生成してから、混合
２物を一夜放置する。析出する固体をろ過によつて集
まると、生成物１３．４．１Ｖを融点１８５〜１８７℃
の白色斜方晶として生ずる。一部をメタノール・エーテ
ルから再結晶させると、融点１８５〜１８７℃の白色斜
方晶を生ずる。赤外線 ５スペクトルは２８５０、２５
７０、２４８０１１７１０、１５８５、１４８５、１２
３５、１２００１１１８５、１１６０、１１１５、１０
００１７５５、７２５、及び６９５ＣＴ！Ｌｍｌに吸収
を示す。ＮＭＲのピークは１．２〜１．９、２．１Ｊ〜
２．６、３．３〜４．０、及び７．７〜８．０δに見ら
れる。調製例 ３ ｐ−ベンズアミドフエノール ピリジン２００ｍ１中のｐ−ヒドロキシアニリン・２０
７の溶液を無水安息香酸２０７で処理する。

約２５℃で約４時間後、混合物を減圧下に濃縮し、残留
物を熱したメタノール２００ｍ１中に取り上げ、水３０
０ｍ１によつて再沈殿させる。生成物は熱したアセトニ
トリルから、融点２１８．０〜２１８．５℃の白色結晶
８．５７として再結晶する。調製例 ４ ｐ−（ｐ−アセトアミドベンズアミド）フエノーノレテ
トラヒドロフラン２５０ｍ１中におけるｐ−アセトアミ
ド安息香酸１２．５７の溶液をトリエチルアミン１１．
１ｍ１で処理する。

次に混合物をイソブチルクロロフオルメート１０．４ｍ
１で処理し、約２５℃で５分後、乾燥ピリジン８０ｍ１
中のｐ−アミノフエノール１３．３ｙで処理する。４０
分後、粗生成物は水２１の添加によつて得られる。

生成物を水３００ｍ１での希釈により、熱したメタノー
ル５００ｍ１から、融点２７５．０〜２７７．０℃の白
色結晶５．９７として再結晶する。実施例 １ ２ａ・２ｂ−ジホモ−１６・１６−ジメチルＰＧＦ２ａ
（式ＸＸＶＩ：Ｒ１は水素、Ｑ２は図Ａを参照。

Ａ．鉱油（３．６７）中の５７％水素化ナトリウム６．
３ｙ及び乾燥ジメチルスルホキシド１５０ｍ１のかきま
ぜた混合物を、窒素下に５５〜７０℃で３．５時間加熱
する。

それによつて生成する茶色の溶液を冷水浴中で２０℃に
冷却する。このあと６−カルボキシヘキシルトリフエニ
ルホスホニウムブロマイド（調製例２）３５．４ｆ７を
２分間に少量ずつ加える。この溶液を環境温度で１時間
かきまぜる。次に乾燥ジメチルスルホキシド４０ｍ１中
の３α・５α−ジヒドロキシ２β−（３α−ヒドロキシ
−４・４−ジメチルトランス−１−オクテニル）−シク
ロペンタンアセトアルデヒドｒ−ラクトールビス（テト
ラヒドロピラニル）エーテル（調製例１）１６．５ｙを
加える。

混合物を２５℃に冷却する。次に混合物を１６時間かき
まぜ、ジエチルエーテル１００ｄを加え、混合物を氷浴
中で冷却し、その間に水１５０ｍ１中の重硫酸カリウム
２６．６７を徐々に加える。混合物を水６００ｍ１で希
釈し、ジクロロメタンで抽出する。一緒にしたジクロロ
メタン抽出液を水洗して硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下に４０てで溶媒を蒸発させると、黄色の油４５７
を生ずる。油をジエチルエーテルでスラリー状にし、放
置しておくと固体が析出する。

次に混合物をろ過する。次にジエチルエーテル溶液を０
．５Ｎ水酸化ナトリウム冷水溶液及び水で抽出する。一
緒にした水性抽出液を氷浴中で冷却し、ジエチルエーテ
ル１５０ｍ１で覆う。このかきまぜた溶液に、水１２５
ｍｅ中の重硫酸カリウム２２７の冷溶液を加える。添加
が終了してから層を分離する。水層をジエチルエーテル
１５０ｍ１で抽出する。一緒にしたジエチルエーテル抽
出液を水７５ｍ１で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を蒸発させると、黄色の油１１．３ｙを生ずる。
次にこの黄色の油を、酸で洗つたシリカゲル１．５ｋｇ
土でクロマトグラフイにかける。カラムをスケリソルブ
Ｂ中の３０％及び５０％酢酸エチルで溶離する。シリカ
ゲル薄層クロマトグラフイによつて出発材料を含まずに
純粋な生成物を含有することが示されたフラクシヨンを
一緒にすると、２ａ・２ｂ−ジホモ−１６・１６一ジメ
チル一ＰＧＦ２ａｌｌ・１５−ビス（テトラヒドロピラ
ニル）エーテル７．３１７を生ずる。Ｂ．上のＡ部の反
応生成物１．６７、テトラヒドロフラン１０ｍ１１水１
５ｍ１１及び酢酸３０ｍ１の混合物を４０℃で４．５時
間加熱する。

水５０ｍ１を添加後、混合物をドライアイス・アセトン
浴中で凍らせ、混合物が室温に達するまで凍結乾燥する
。こうして得られる油を酸で洗つたシリカゲル２００ｙ
上でクロマトグラフイにかける。カラムをスケリソルブ
Ｂ中の６０％酢酸エチルで溶離する。薄層クロマトグラ
フイによつて純粋な表題化合物を含有することが示され
たフラクシヨンを一緒にする。これによつて０．４１７
が黄色の油として得られる。質量スペクトルは３７４、
３４８、３２０、３１１、２９３、２７５、２５７、２
３１、１２９、及び１２１に吸収を示す。赤外線吸収は
３３６０、２９２０、２８５０、２６５０、１７１０．
．１４６０、１４３０、１４０５、１３８０Ｊ３６０、
１２６５、１２１０１１１００１１０８０１１０５５、
１０１５、９９５、及び９７０ＣＴＩ１−１に見られる
。ＮＭＲの吸収は０．７〜１．１、１．１〜２．７、３
．７〜４．４、４．７５〜５．１、及び５，３〜５．７
５δに見られる。この手順に従うが、３β−ヒドロキシ
ラクトールを使用して、対応する１５−エピマーが得ら
れる。

実施例 ２ ２ａ・２ｂ−ジホモ−１６・１６−ジメチル−ＰＧＦ２
ａメチルエステル（式ＸＸＶＩ：Ｒ１はメ′＼チル、Ｑ
２はＨＯＨ）又はその１５−エピマジエチルエーテル１
００ｍ１中の２ａ・２ｂ−ジホモ−１６・１６−ジメチ
ル−ＰＧＦ２α（実施例１）０．４４ｙの溶液に、過剰
量のエーテル性ジアゾメタンを加える。

溶液を室温で２０分放置する。次に酢酸０．２５ｍ１を
加える。溶媒を減圧下に４０℃で蒸発させると、黄色の
油を生ずる。油をＴＣＬ等級のシリカゲル７０７上でク
ロマトグラフイにかける。カラムをジクロロメタン中の
５０％アセトンで溶離する。薄層クロマトグラフイによ
つて純粋な生成物を含有することが示されたフラクシヨ
ンを一緒にする。これによつて、本実施例の表題化合物
０．１３ｙを無色の油として生ずる。質量スペクトルの
ピークは４０５、３８９、３８８、３３４、３２５、３
０７、２８９、２７１、２５７、２３１、２１９、２０
１、１４５、１２１、及び９９に見られる。赤外線吸収
は３３７０、２９３０、２８５０１１７３５、１４６０
、１４３５、１３６０、１２６０、１２００１１１７０
、１１００１１０８０１１０５５、１０１５、９９５、
及び９７０ＣＴｒＬ−１に見られる。ＮＭＲ吸収は、０
．７〜１．１、１，１〜２．９、３．６８、３．７〜４
．４、及び５．３〜５．７δに見られる。上の実施例の
手順に従うが、実施例１の１５エピマーを使用して、対
応する１５−エピマー生成物が得られる。

調製例 ６ ２ａ・２ｂ−ジホモ−１６・１６−ジメチル−ＰＧＥ２
（式ＸＸＩＸ：Ｒ１は水素、Ｑ２は／ゝ、ＨＯＨ）又は
その１５−エピマー アセトン７５ｍ１中の２ａ・２ｂ−ジホモ−１６・１６
−ジメチル−ＰＧＦ２ａｌｌ・１５−ビステトラヒドロ
ピラニルエーテル（実施例１、Ａ部）５．６８ｙのかき
まぜた溶液を氷一メタノール浴中で冷却しながら、ジヨ
ーンズ試薬５ｍ１を２分間にわたつて加える。

次に混合物を−２０℃で４５分間かきまぜる。次にイソ
プロパノール５ｍ１を加え、混合物を更に１０分間−２
０℃でかきまぜる。次に混合物を水５００ｍ１で希釈し
、ジクロロメタンで抽出する。一緒にした抽出液を水５
０ｍ１で洗い、．硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
減圧下に４０℃で蒸発させると、油５．６９７を生ずる
。油、テトラヒドロフラン２０ｍ１、水４５ｍ１、及び
酢酸９０ａの混合物の４６０で５時間加熱する。水１５
０ｍ１を添加後、混合物をドライアイス・アセトン浴中
で凍らせ、混合物が室温に達するまで凍結乾燥させる。
得られる油を酸で洗つたシリカゲル５００７のカラム上
でクロマトグラフイにかける。カラムをスケリソルブＢ
中の４０、５０、６０及び８０％酢酸エチル、並びに酢
酸エチル中の１０％メタノールで溶離する。シリカゲル
薄層クロマトグラフイによつて純粋な生成物を含有する
ことが示されたフラクシヨンを一緒にすると、表題化合
物０．３９Ｖを薄黄色の油として生ずる。質量スペクト
ルのピークは４０８、３９０、３７２、３１５、２９２
、２７４、２４５、２１８、１６１、及び１３３に見ら
れる。赤外線吸収は、３３９０、２９３０１２８６０１
２６５０、１７３５、１７１０、１４６５、１４０５、
１２６５、１２４０、１２１５、１１６０、１０７５、
９９５、及び９７５ＣＩＩＬ−１に見られる。ＮＭＲの
吸収は０．８〜１．１、１．１〜２．８、３．７〜４．
３、及び５．２〜５．８δに見られる。調製例５の手順
に従うが、１５α出発材料の代わりに対応する１５−エ
ピマーを使用して、対応する１５−エピ表題化合物が得
られる。

調製例 ６ ２ａ・２ｂ−ジホモ−１６・１６−ジメチル−ＰＧＥ２
メチルエステル（式ＸＸ［Ｘ ：Ｒ１はメ′ ゛＼チル
及びＱ２はＨＯＨ）又はその１５−エピマー実施例２の
手順に従うが、実施例１のＰＧＦ２ａ型化合物の代わり
に２ａ・２ｂ−ジホモ−１６・１６−ジメチル−ＰＧＥ
２を使用して、本実施例の表題化合物が黄色の油として
得られる。

質量スペクトルのピークは、４０４、３８６、３７３、
３５５、３２３、３０６、３０５、２９１、２８８、２
７４、２７３、２５５、２４５、２１８、１６１．１３
８、及び１３７に見られる。

赤外線吸収は３４３０１２９３０、２８６０、１７４５
、１４６０、１４４０、１３６５、１２６０、１２０５
、１１６５、１０８０１１０２０１１０００及び９７５
ｃＴｎ−１に見られる。ＮＭＲの吸収は０．７〜１．１
、１．１〜１．２７、３，６８、３．７〜４．１５、及
び５．２〜５．８δに見られる。実施例 ３２ａ・２ｂ
−ジホモ−１６・１６−ジメチル−ＰＧＦｌａ（式ＸＸ
ＶＩＩ：Ｒ１は水素、Ｑ２は′ 〜ＨＯＨ）及びその
メチルエステル Ａ．酢酸エチル１５０ｍ１中の２ａ・２ｂ−ジホモ−１
６・１６−ジメチル−ＰＧＦ２。

Ｏ．５Ｏｙ及び木炭上の５％パラジウム１００〜の混合
物を−１５℃（メタノール・氷）で１気圧の水素下にか
きまぜる。反応の進行は、硝酸銀シリカゲルを使用して
、少量の試料のＴＬＣ（酢酸エチル）によつて照合する
。９５分後、反応は終了する。

混合物をセライトに通してろ過し、酢酸エチルでよく洗
う。ろ液を回転蒸発させると油が生じ、これは室温で容
易に結晶化する。ヘキサン・酢酸エチルから１回再結晶
させると、本実施例の化合物を生ずる。トリメチルシリ
ル誘導体での質量スペクトルは、６８５．４５４６に基
本のピーク吸収を、またその他のピークを７００１６０
１、５１１、４８５、及び２１７に示す。

デユーテロクロロホルム溶液でのＮＭＲの吸収は０．８
〜１．１、１．１〜２．６、３．７〜４．３５、及び５
．４２〜５．７４δに見られる。赤外線吸収は３３７０
、２９６０、２９２０１２８５０、２６６０、１７１０
、１４６５、１４１０１１３８５、１３６５、１２６０
１１２００、１１１０１１０８０１１０５０１１０２０
、９９５、９７０１及び７２５ｃｍ−１に見られる。Ｂ
．上のＡ部でつくられる遊離酸のメチルエステルは、上
記の手順に従つてジアゾメタンとの反応によつてつくら
れる。

トリメチルシリル誘導体に対する質量スペクトルは、６
２７。

４２８３に基本ピークを、またその他のピークを６４２
、６１１、５４３、５２１、４５３、４２７、２４３、
及び２１７に示す。

デユーテロクロロホルム溶液でのＮＭＲの吸収は、０．
７〜１．１、１．１〜２．６、３．６８、３．７〜４．
２２、及び５．４〜５．６８δに見られる。

赤外線吸収は、３３８０、２９２０、２８６０１１７４
０、１６７０、１４７０、１４３５、１３８０、１３６
５、１２６０１１２００１１１７５、１１１０、１０８
０１１０５０、１０２０１９９５、及び９７０？−１に
見られる。

実施例 ４ ２ａ・２ｂ−ジホモ−１６・１６−ジメチル−ＰＧＦ２
βメチルエステル（式ＸＸ：Ｒ１はメチル、Ｑ２はＨＯ
Ｈ．．Ｘはシス一ＣＨ−ＣＨ−）Ａ．２ａ・２ｂ−ジホ
モ−１６・１６−ジメチル−ＰＧＥ２メチルエステルを
メタノール中で一１５℃でナトリウムボロハイドライド
と反応させると、混合９−ヒドロキシエピマーがつくら
れる。

Ｂ．本実施例の表題化合物は、本実施例のＡ部のエピマ
ー混合物を使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフイによつて、その９−アルフアエピマ一から分離さ
れる。

トリメチルシリル誘導体に対する質量スペクトルは、６
２５．４１２１に基本のピーク吸収を、またその他のピ
ークを６４０、６０９、５４１、４５１、４２５、３６
１、３３５、２４３、及び２１７に示す。

デユーテロクロロホルム溶液でのＮＭＲ吸収は０．７〜
１．１、１．１〜２．５、２．６〜３．１、３．６５、
３．７５〜４．３、及び５．３〜５．６６δに見られる
。赤外線吸収は、３３６０、．３０００１−２９６０１
２９２０、２８６０１１７４０、１７２０１１４６０１
１４３５、１３６５、１２６５、１２１０１１１７０、
１０９５、１０４０、１０２０、１０００１及び９７０
（Ｖ７！−１に見られる。 Ｊ調製
例 ７２ａ・２ｂ−ジホモ−１６・１６−ジメチルＰＧ
Ｅｌ（式ＸＸＸ：Ｒ１は水素、Ｑ２は′ ゛〜 ＨＯＨ）及びそのメチルエステル Ａ．実施例３に述べる手順に従うが、ＰＧＦ２ａ型出発
材料の代わりに調製例５のＰＧＥ２型化合物を使用して
、本実施例の表題化合物がつくられる。

トリメチルシリル誘導体での質量スペクトルは、６１１
．３９５３に基本のピーク吸収を、またその他のピーク
を６２６、５２７、５２１．４３７、３８３、及び２４
３に示す。

テユーテロクロロホルム溶液でのＮＭＲ吸収は、０．８
〜１．１、１．１〜２．７、３．７〜４．２、５．１５
〜５．４５、及び５．５〜５．８δに見られる。赤外線
吸収は３４００１−２９２０、２８５０、２６６０、１
７４０、１７１０、１５８５、１４６５、１４１０、１
３８５、１３６５、１２８０、１２４５、１２１０１１
１６０、１１００１１０７５、１０１５、９９５、９７
０、及び７２５ｃｆｎ−１に見られる。Ｂ．上の遊離酸
は、上記のようなジアゾメタンとの反応によつて、対応
するメチルエステルへ転化される。

トリメチルシリル誘導体での質量スペクトルは５５３．
３７４４に基本のピーク吸収を示し、その他のピークを
５６８、５３７、４６９、３７９、３２５及び２４３に
示す。

テユーテロクロロホルムのＮＭＲ吸収は０．７５〜１．
１、１。１〜３．０、３．６５、３．７〜４．１６、及
び５．５〜５．７９δに見られる。

赤外線吸収は３４２０、２９３０、２８６０、１７４５
、１４６５、１４４０、１３６５、１２５０、１２００
１１１６５、１１０５、１０８０、１０２０１１０００
及び９７５ＣＴＩ１−１に見られる。実施例 ５２ａ・
２ｂ−ジホモ−１６・１６−ジメチルＰＧＦｌβメチル
エステル（式ＸＸＸｌＩ：Ｒ１はメ／・、チル、Ｑ２は
ＨＯＨ．Ｘはシス ＣＨ２−ＣＨ２−） 本実施例の化合物は、実施例４に述べる手順に従つて、
調製例７のメチルエステル化合物の還元によつてつくら
れる。

トリメチルシリル誘導体での質量スペクトルは、６２７
．４２８９に基本のピークを、またその他のピークを６
４２、６１１、５４３、５２１、４５３、４２７、２４
３、及び２１７に示す。

テユーテロクロロホルム溶液でのＮＭＲの吸収は、０．
８〜１．１、１．１〜２．５、３．６８、３．８〜４．
２、及び５．４５〜５．６８δに見られる。赤外線吸収
は、３２６０、３１７０、１７４０、１６７０１１４４
０） １３９０、１３５０）１３２５、１２５０）１２
００） １１７５、１０８０、１０３５、及び９７５（
Ｖ７ｌ−１に見られる。実施例 ６ ２ａ・２ｂ−ジホモ−１６・１６−ジメチル−ＰＧＦ２
ａナトリウム塩水エタノール混合物（ １：１ ）５０
ｍ１中における２ａ・２ｂ−ジホモ−１６・１６−ジメ
チルーＰＧＦ２Ｂ（実施例１、１００Ｗ９）の溶液を５
℃に冷却し、当量の０．ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で
中和する。

中性溶液を表題化合物の残留物まで濃縮する。実施例６
の手順に従うが、水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カ
リウム、水酸化カルシウム、水酸化テトラメチルアンモ
ニウム、又は水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムを
使用して、２ａ・２ｂ−ジホモ−１６・１６−ジメチル
−ＰＧＦ２ａの対応する塩が得られる。

同様に実施例６の手順に従つて、これらの２ａ・２ｂ−
ジホモ−１６・１６−ジメチル−ＰＧＥ型又はＰＧＦ型
の酸類、又はその１５−エピマー類の各々は、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、テトラメチルアンモニウム
、又はベンジルトリメチルアンモニウム塩へ転化される
。参考例 １ ２ａ・２ｂ−ジホモ−１６・１６−ジメチルーＰＧＦ２
ａのｐ−アセトアミドフエニルエステルアセトン中の２
ａ・２ｂ−ジホモ−１６・１６−ジメチル−ＰＧＦ２ｃ
ｔ（実施例１の化合物）の溶液を−１０℃で、プロスタ
ン酸類似体の２倍の化学量論量のトリエチルアミン、及
び同じ量のイソブチルクロロフオルメートで処理すると
、トリエチルアミン塩酸塩が沈殿する。

５分後、混合物を（プロスタグランジン類似体より）数
倍の化学量論的過剰量のピリジン中のｐ−アセトアミド
フエノールにより２５℃で３時間処理する。溶媒を減圧
下に除去し、残留物をアセトニトリル中に取り上げ、再
び濃縮する。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフイに
かけ、酢酸エチルとメタノール（９０：１０の比）で溶
離する。選ばれたフラクシヨンの濃縮によつて得られる
残留物（冷却すると固体となる）は、本実施例の化合物
である。参考例１の手順に従つて、上の実施例のＰＧＦ
−及びＰＧＦ型の遊離酸、及びｐ−アセトアミドフエノ
ール、ｐ −（ ｐ −アセトアミドベンズアミド）フ
エノール、ｐ−ベンズアミドフエノール、ｐ−ヒドロキ
シフェニルエリア、ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドセ
ミカルバゾン、及び２−ナフトールからなる群から選ば
れるフエノール又はナフトールを使用して、対応する置
換フエニル又はナフチルエステル類が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−又はシス−ＣＨ＝ＣＨ
   −であり、Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼又は
   ▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｚは▲数式
   、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等
   があります▼であり、Ｒ＿１は水素、低級アルキル、又
   は薬学的に受入れられる陽イオンである〕の光学活性化
   合物。 ２ Ｙが ▲数式、化学式、表等があります▼である特許請求の範
   囲第１項の化合物。 ３ Ｘがシス−ＣＨ＝ＣＨ−である、特許請求の範囲第
   ２項の化合物。 ４ Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼である、特
   許請求の範囲第３項の化合物。 ５ Ｒ＿１が水素の、特許請求の範囲第４項による化合
   物である、２ａ・２ｂ−ジホモ−１６・１６−ジメチル
   −ＰＧＦ＿２＿α。 ６ Ｒ＿１がメチルの、特許請求の範囲第４項による化
   合物である、２ａ・２ｂ−ジホモ−１６・１６−ジメチ
   ル−ＰＧＦ＿２＿αメチルエステル。 ７ Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼である、特
   許請求の範囲第３項の化合物。 ８ Ｒ＿１が水素の、特許請求の範囲第７項による化合
   物である、２ａ・２ｂ−ジホモ−１５−エピ−１６・１
   ６−ジメチル−ＰＧＦ＿２＿α。 ９ Ｒ＿１がメチルの、特許請求の範囲第７項による化
   合物である、２ａ・２ｂ−ジホモ−１５−エピ−１６・
   １６−ジメチル−ＰＧＦ＿２＿αメチルエステル。 １０ Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼である、
   特許請求の範囲第１項の化合物。 １１ Ｘがシス−ＣＨ＝ＣＨ−である、特許請求の範囲
   第１０項の化合物。 １２ Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼である、
   特許請求の範囲第１１項の化合物。 １３ Ｒ＿１が水素の、特許請求の範囲第１２項による
   化合物である、２ａ・２ｂ−ジホモ−１６・１６−ジメ
   チル−ＰＧＦ＿２＿β。 １４ Ｒ＿１がメチルの、特許請求の範囲第１２項によ
   る化合物である、２ａ・２ｂ−ジホモ−１６・１６−ジ
   メチル−ＰＧＦ＿２＿βメチルエステル。 １５ Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼である、
   特許請求の範囲第１１項の化合物。 １６ Ｒ＿１が水素の、特許請求の範囲第１５項による
   化合物である、２ａ・２ｂ−ジホモ−１５−エピ−１６
   ・１６−ジメチル−ＰＧＦ＿２＿β。 １７ Ｒ＿１がメチルの、特許請求の範囲第１５項によ
   る化合物である、２ａ・２ｂ−ジホモ−１５−エピ−１
   ６・１６−ジメチル−ＰＧＦ＿２＿βメチルエステル。 １８（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｑ＿３は▲数式、化学式、表等があります▼又は
   ▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ＿４は水
   素又はブロッキングである〕の光学活性化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｈａｌはブロモ、クロロ、又はヨードであり、か
   つＲ＿１＿１は水素、又は低級アルキルである〕のホス
   ホニウム塩のナトリウム誘導体によつてアルキル化し、
   （２）Ｒ＿４が水素でない時にはブロッキング基を加水
   分解し、かつ（３）必要なときにはＲ＿１＿１部分をＲ
   ＿１＿２部分へ転化することからなる、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｑ＿２は▲数式、化学式、表等があります▼又は
   ▲数式、化学式、表等があります▼であり、かつＲ＿１
   ＿２は水素又は低級アルキル、又は薬学的に受入れられ
   る陽イオンである〕の光学活性化合物の製法。 １９ Ｈａｌがブロマイドである、特許請求の範囲第１
   ８項による方法。 ２０ Ｒ＿４がＴＨＰである、特許請求の範囲第１９項
   による方法。 ２１ Ｒ＿１＿１が水素である、特許請求の範囲第２０
   項による方法。 ２２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１＿２は水素、又は低級アルキル、又は薬学
   的に受入れられる陽イオンであり、Ｑ＿２は▲数式、化
   学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があ
   ります▼であり、かつＹは▲数式、化学式、表等があり
   ます▼又は▲数式、化学式、表等があります▼である〕
   の光学活性化合物のＣ＿５−Ｃ＿６エチレン結合を選択
   的に水素添加することからなる、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１＿２、Ｑ＿２及びＹは上に定義されたとお
   りである〕の光学活性化合物の製法。 ２３ 水素添加が触媒として木炭上のパラジウムを使用
   することからなる、特許請求の範囲第２２項による方法
   。 ２４（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１＿２は水素又は低級アルキル、又は薬学的
   に受入れられる陽イオンであり、Ｑ＿２は▲数式、化学
   式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があり
   ます▼であり、かつＸは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−又はシス
   −ＣＨ＝ＣＨ−である〕の光学活性化合物のＣ−９位置
   にあるオキソ基をヒドロキシ基へ還元し、かつ（２）段
   階１の反応のＣ−９エピマー混合物を分離することから
   なる、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１＿２、Ｑ＿２及びＸは上に定義されたとお
   りである〕の光学活性化合物の製法。 ２５ 還元がナトリウムボロハイドライドを使用するこ
   とからなる、特許請求の範囲第２４項による方法。 ２６ Ｘがシス−ＣＨ＝ＣＨ−である、特許請求の範囲
   第２５項による方法。