JPS5929574B2 - １−（２−プチリル−４−フルオロフエノキシ）−２−ヒドロキシ−３−第三ブチルアミノプロパンの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は心臓及び血管等の循環器系の血圧降下作用を有
する新規な置換３−アミノー２−ヒドロキシー１−フェ
ノキシプロパン、詳しくは１−（２−ブチリルー ４−
フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシー３−第三ブチ
ルアミノプロパン及びその製造法に関する。

本発明方法に従つて製造される新規な化合物は下記（ａ
）及び（ｂ）である。

（ａ）式 ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）３ヴＣｏＣ３
Ｈ７（Ｉ）Γ を有する１−（２−ブチリル一４−フルオロフエノキシ
）−２−ヒドロキシ−３一第三ブチルアミノプロパンの
ラセミ体及び光学異性体。

（ｂ）酸と反応して形成される付加塩本発明の化合物（
１）は周知の対照化合物プロプラノロール〔３−イソプ
ロピルアミノ−１（α−ナフトキシ）−２−プロパノー
ル〕やフランス特別医薬特許第４０６１号及びこの特許
に相当するフランス特許第１３９４７７１号に記載され
たプロプラノロール（ＰｒＯｐｒａｎＯｌＯｌ） １の
フエノキシ同族体よりも効果のあるβ−プロツキングタ
イプ（β−ＢｌＯｃｋｉｎｇｔｙｐｅ）の心臓血管拡張
剤（ＣａｒｄｉＯｖａｓｃｕｌａｒａｇｅｎｔｓ）であ
ることが見出された。

本発明の化合物１は従来の反応機構を用いる公 １知方
法に従つて次のようにして調製される。

本発明化合物１は式を有するヒドロキシアシロフエノン
から次の２段階で合成される。即ち（ａ）式を有するヒ
ドロキシアシロフエノンを、水、エタノールあるいはジ
エチレングリコール ５のようなポリグリコール、ある
いはエチレングリコールモノエチルエーテルのようなポ
リオ一※×ルのエーテルなどの溶媒に溶解した苛性ソー
ダまたは苛性カリ等のアルカリの存在下で、１ハロ一２
・３−エポキシプロパンと作用させることによつてエー
テルを得る。

ついで（ｂ）式Ｃ（ＣＨ３）３ＮＨ２を有する一級アル
キルアミンとエーテルとを、無水エタノールのような溶
媒を含む溶液中で反応せしめることによつて、化合物１
を得る。

この化合物は、必要あれば、鉱酸または有機酸で処理し
て塩に変える。段階（ａ）で使用されるハロエポキシド
は特にフツ素化、塩素化、又は臭素化誘導体である。以
下にあげた実施例において使用されたエポキシドは１ク
ロロ−２・３−エポキシプロパンである。段階（ａ）に
おける反応は、７８℃（エタノールの環流温度）から１
３０℃で、１５分から５時間行なうのが好ましい。段階
（ｂ）における反応は、式Ｃ（ＣＨ３）３ＮＨ２を有す
る過剰量のアミン（２０％の化学量論的過剰量）の存在
下に、反応媒体の環流温度で２時間行なわれる。

次に式１を有する化合物の合成法を以下に図示的に説明
する。

テルは種々な量の相当するクロロヒドリンａを同伴する
ことが多い。

しかしこの混合物の成分を分離するのは不必要である。

何故ならば、両成分は、式Ｃ（ＣＨ３）３ＮＨ２のアミ
ンを処理する際に、所望の化合物を生じるからである。

式１で示された化合物の酸付加塩は相当する遊離塩基と
通常の方法で使用される鉱酸または有機酸との反応によ
つて得られる。

特にこの目的のために使用される酸としては塩酸、硫酸
、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ
皮酸、蓚酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、乳酸、
クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、サリチル酸、アセ
チルサリチル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、メタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびマロン酸
である。式１の製品に存在する光学異性体は、必要あれ
ば、ラセミ塩基をｄ−または１一酒石酸、ｄ−または１
−ジベンゾイル酒石酸、又はｄ−または１ジ一ｐ−トル
オイル酒石酸のようないずれかの光学的活性酸で処理す
ることによる公知の方法を用いて分離される。

本発明は、また高血圧の処置、心，臓鼓動の不調および
心臓血管系の調整に特に有用な治療用組成物を提供する
もので、この組成物は生理的に好ましい賦形剤と共に、
式１を有するラセミ化合物又は光学異性体或いはこのよ
うなラセミ化合物又は光学異性体の無毒酸付加塩の少な
くとも１つを含んでいる。

以下に本発明の実施例を示す。

実施例 ５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−３一第三フチレ
アミノプロポキシ）ブチロフエノン（コード席ＣＭ６８
Ｏ５）この製品の他の名称：１−（２−ブチリル一４ノ
フルオロフエノキシ）−２−ヒドロキシ−３−第三ブチ
ルアミノプロバン（ａ） １−（２−ブチリル一４−フ
ルオロフエノキシ）−２・３−エポキシプロパン２−ヒ
ドロキシ−５−フルオロブチロフエノン７０７、１−ク
ロロ−２・３−エポキシプロパン１４０ｍ１及び沃化カ
リ１０７の混合物を撹拌しながら９０℃に加熱する。

これに錠剤型のソーダ１８．６ｙを加え、混合物を１３
５℃で４５分間加熱する。ついでこれを冷却し、水中に
注いだ後、メチレンクロライドで４回抽出する。混合物
を水で洗浄し、硫酸ソーダ上で乾燥し、更に真空下で蒸
発乾燥せしめる。収量９４７。（ｂ） １−（２−ブチ
リル一４−フルオロフエノキシ）−２−ヒドロキシ−３
一第三ブチルアミノプロパン（コード黒ＣＭ６８Ｏ５）
前記（ａ）で得られた製品９４ｙを無水アルコール３０
０ｍ１に、第三ブチルアミン４２ｙを加えながら溶解し
、４時間加熱還流せしめる。

溶媒を蒸発させて乾燥せしめた後、水を注入し、混合物
をメチレンクロライド１００ｍ１で３回抽出する。更に
この混合物を水で洗浄した後、溶液を乾燥する。溶媒を
蒸発せしめ、残査をイソプロピルエーテル３００ｍ１中
で結晶化させる。４５℃、０．１ｍｍＨｇで乾燥し、無
色結晶７６．５ｙを得る。

融点８８℃ｏ次にＣＭ６８Ｏ５の光学的対掌体の分離を
行なつた。

（１） ＣＭ６８Ｏ５ラセミ化合物（ＤＬ）１５．６７
（５Ｘ１０−３モル）と、（イ）ｏ・ｏ−ジトルオイル
酒石酸２５７とを沸騰無水エタノール２００ｍ１中に溶
解する。

反応生成物を非常にゆつくりと冷却する（２４時間）こ
とにより結晶化させる。分離した塩を▲過し、無水エタ
ノール６０ｍ１から２度再結晶し、これら２つの結晶化
からの母液を放置すると７．３７の塩が得られる。この
塩は（−１−）１−（２−ブチリル一４−フルオロフエ
ノキシ）−２−ヒドロキシ−３一第三ブチルアミノプロ
パンの（＋）Ｏ−０仁ジトルオイル酒石酸塩である。融
点−１３８−１４０℃（コフラ一）。この塩を水５０ｍ
１に溶解し、１０％苛性ソーダを添加してＰＨをアルカ
リ域とし、得られた遊離塩基をメチレンクロライドで抽
出する。

有機相を他に移し、乾燥し、蒸発乾燥せしめる。結晶質
残査をヘキサンから再結晶する。得られたものはＣＭ６
８Ｏ５のｄ一異性体（２．８ｙ）である。融点＝６『Ｃ
（コフラ一）。ＡＤ＋９．５融（１．４％のクロロホル
ム溶液、ナトリウムについてのλ＝５８９５９２ｎｍ）
。

この異性体はＣＭ７ＯＯ９の記号を付けた。

（２）上記（＋）Ｏ・０″−ジトルオイル酒石酸の塩が
結晶化した時に得られた母液を蒸発させると、左旋性異
性体に富んだＣＭ６８Ｏ５の塩が得られる。この塩を水
に溶解し、１０％苛性ソーダでアルカリ性とし、生成物
をメチレンクロライドで抽出する。

得られた塩基を、１５７の（ハ）ｏ−０″−ジトルオイ
ル酒石酸を溶解した１２０ｍ１の無水エタノールに溶解
する。この溶液をゆつくり（２４時間以上）結晶化させ
、分離した塩を▲過する。この塩をそれぞれ無水エタノ
ール６０ｍ１を使用して２回再結晶すると、７．８７の
ト塩が得られた。この塩は（ハ）１−（２−ブチリル
４−フルオロフエノキシ）−２−ヒドロキシ−３一第三
ブチルアミノプロパンの（ト）Ｏ−０′ジトルオイル酒
石酸塩である。融点−１３８−１４０℃（コフラ一）。
この塩を水５０ｍ１に溶解し、得られた溶液を１０％苛
性ソーダでアルカリ性にする。

生成した塩基をメチレンクロライドで抽出し、乾燥した
後、得られた有機溶液を蒸発乾燥せしめる。この左旋性
塩基は結晶化後、ヘキサンから再結晶する。ＣＭ６８Ｏ
５の左旋性異性体（Ｄ３．２ｒが得られた。融点＝６０
℃（コフラ一）。αＤ＝−９．６４点（クロロホルム中
の１．４％溶液、ナトリウムについてのν＝５８９９２
２ｎｍ）。この異性体はＣＭ７ＯｌＯの記号を付けた。

次にＣＭ６８Ｏ５について下記試験法に従つて薬理試験
を行なつたが、このものは心臓血管拡張作用（Ｃａｒｄ
ｉＯｖａｓｃｕｌａｒａｃｔｉｖｉｔｙ）の点において
特に興味がある。１一犬における抗アドレナリン性効果
の評価ペントバルピタールナトリウムを２５−３０７ｎ
９／Ｉ＜９体重の割合で静脈内に与えて動物を麻痺させ
た。

この動物は挿管法により自然呼吸させた。試１験物質を
注射するために表面の静脈に挿管（カニユーレ）を入れ
た。２力所で表面心電図をとつた（Ｄ１およびＤ２）。

末梢動脈（通常は肩の動脈）に導尿管を挿入し、ステー
ハムＰ２３Ｄｂプレツシヤーセル（Ｓｔａｔｈａｍｐ２
３Ｄｂｐｒｅｓｓｕｒｅｃｅｌｌ）に接続した。

この製品がイソプレナリンのβ一刺戟効果（β−Ｓｔｉ
ｍｕｌａｔｉｎｇｅｆｆｅｃｔ）を妨害すると考えられ
るあらゆる効果について次の方法を用いて試験した。

まず脈はくを少なくとも６０％の増進を生じさせるイソ
プレナリンの一回服用量（一般に０．５−１μ７／Ｋ９
体重）を決めた。

またイソプレナリンの同じ服用量によつて生じる低血圧
変化量を測定した。次に試験に用いる物質を服用量を増
しながら静脈内に注射した。

各注射後、上記所定量のようなイソプレナリンも注射し
た。試験に用いた物質は一回服用量でイソプレナリンの
脈はく促進及び低血圧効果少くとも６０％減少させるこ
とが認められた。これらの要件に適合した活性物質の服
用量を、下表のＡ欄に、またＢ欄に減少パーセント（脈
はくにおけるＦＣおよび血圧におけるＡＰ）を表わした
。

試験は３０分間繰返した。

６０％以下に下げる反作用効果による時間をＣ欄に記載
した。

１一血液力学試験 β−プロツキングドウス（β−ＢｌＯｃｋｉｎｇｄＯｓ
ｅ）の静脈内注射による血液力学的影響について本発明
製品を試験した。

次のパラメーターについて検討した。心臓鼓動の速度（
表中のＤ欄参照） 末梢動脈圧（Ｅ欄参照） 左心室内の圧（Ｆ欄参照） 右心室内の圧（Ｇ欄参照） Ｄｐ 収縮性指数−ｐ−１、左心室のイソボルメトＤｔリツク
フエイズ（ＩｓＯｖＯｌｕｍｅｔｒｉｃｐｈａｓｅ）か
ら得られる（Ｈ欄参照）。

心搏出量ｍｌ／分（Ｉ欄参照） 収縮期容量、心搏動速度で割つた搏出量（Ｊ欄参照）末
梢抵抗合計（Ｋ欄参照） 最大心室振動数（Ｌ欄参照） （４）一はパラメーターが変化しない場合、↑はパラメ
ーターが増す場合、↓はパラメーターが減少する場合 である。

一心臓への刺戟伝導に対する効果 心臓への刺戟伝導性を測定した。

（１）心室の振動数を持続する最大点から測定（Ｌ欄参
照）（２）ピンアン（Ｈｉｓｉａｎ）心電図を採用する
ことにより測定。

結果は、スプラーヒシアン刺戟伝導（ＳｕｐｒａＨｉｓ
ｉａｎｃＯｎｄｕｃｔｉＯｎ）の場合はＭ（ＡＨ）欄に
、またインフラーヒシアン刺戟伝導（ＩｎｆｒａＨｉｓ
ｉａｎｃＯｎｄｉｔｉＯｎ）の場合はＭ（ＨＶ）欄に表
わしたとおりである。

（Ｓｃｈｅｒｌａｇ．ＤａｍａｔＯＣｉｒｃｕｌａｔｌ
ＯｎＶＯｌ．３９、Ｐｐ．ｌ３−１８（１９６８）参照
）一生体内（ＶｉｖＯ）での電気生理学試験この試験は
顕微電極を用いて行なわれた。

ナトリウムＧＮａの不変伝導係数（ＦａｓｔｃＯｎｄｕ
ｃｔａｎｃｅ）に対する効果を表のＮ欄にあげた。

パーキンジエ組織および心室の心筋組織における活性化
ポテンシヤルの持続期間の変化を、表のＯ欄およびＰ欄
に挙げた。

Ｖ一局所麻酔効果 これはレグニア一（Ｒｅｇｎｉｅｒ）の方法によつて決
定した（ＬＯｍｐｔｅ−ＲｅｎｄｕｓＡｃａｄ．Ｓｃｉ
ｅｎｃｅａＶＯｌ．ｌ７７、Ｐｐ．５５８−５６０１１
９２３）。

この試験は主に表面麻酔状態を調べるものである。

プロカインを評価１とし、プロパノルオールを評価２０
とするとすると、本発明製品は次のように等級分けする
ことができる。ＣＭ６８Ｏ５−０．２ 本発明製品は毒性が低く、次のような治療に使用される
。

（ａ）カテコールアミン類の過剰分泌に関連した病理上
の状態、すなわち、心搏急速、動悸、期外収縮および高
血圧の治療。

（ｂ）狭心症状態、脳いつ血の余病、そして耳および心
室リズムの不調の原因に対する治療。

また、（ｃ）高血圧状態の原因に対する治療。この活性
物質は、活性物質５−１００〜を含む錠剤のような内服
配剤、活性物質５−１００ηを含む坐薬のような直腸配
剤、および活性物質５−２５ηを含む注射用調製等に適
した種々の調合剤として用いられる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する芳香族ヒドロキシケトンを酸受容体の存在下に
   １−ハロ−２・３−エポキシプロパンと反応せしめ、得
   られた式▲数式、化学式、表等があります▼ を有する生成物を式 Ｃ（ＣＨ＿３）＿３ＮＨ＿２ で示される一級アミンと反応せしめることを特徴とする
   式▲数式、化学式、表等があります▼ を有する１−（２−ブチリル−４−フルオロフェノキシ
   ）−２−ヒドロキシ−３−第三ブチルアミノプロパンの
   製造法。