JPS6121636B2

JPS6121636B2 -

Info

Publication number: JPS6121636B2
Application number: JP9605481A
Authority: JP
Inventors: Doria Jianfuederiko; Romeo Chiriako; Rauria Furanchesuko; Ruiza Koruno Maria; Nikora Jirarudei Pieeru; Teiboora Maruchero
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1977-01-12
Filing date: 1981-06-23
Publication date: 1986-05-28
Also published as: IT1115253B; JPS5745178A; JPS5745176A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は置換２−ビニルクロモン、その製法並
びにこの化合物を含有する抗アレルギー作用を有
する医薬組成物に関する。

本発明による化合物は次の式（）を有する：〔式中Ｒは水素原子又はC₁〜C₁₂−アルキル基を
表し、R₁はC₂〜C₄−アルキル基を表し、R₃は
基：（R₆及びR₇の各々は独立して水素原子及び基−
（Ｏ）_o−R₈（式中ｎは０又は１を表し、R₈はC₁〜
C₄−アルキル基を表し、アルキル基は非置換で
あるか又はC₁〜C₂−アルコキシ基又はヒドロキ
シ基１個以上によつて置換されている）から成る
群から選択される）を表す〕。

更に本発明の目的は式（）の化合物の製薬学
的に許容可能の塩並びにすべての可能な異性体及
びその混合物である。

本発明の化合物中、ビニル分はシス−又はトラ
ンス−立体配置であつてもよい。すなわちβ−炭
素原子の水素原子はビニル二重結合に関して同じ
側に又は相対する側に存在していてよい。シス−
及びトランス−異性体の混合物も本発明の範囲内
に含まれる。本発明による化合物中ビニル分はト
ランス−立体配置を有することが好ましい。

R₃基中の置換分の位置を同定するために使用
される数値は、次に例示するような通常のもので
ある：アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基及び
アルカノイルオキシ基は分枝鎖基又は直鎖基であ
つてよい。

Ｒが非置換のC₁〜C₁₂のアルキル基である場
合、Ｒは有利にはC₁〜C₆アルキル基、特にメチ
ル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基
及びヘキシル基である。

R₁は有利にはC₂〜C₃アルキル基、特にエチル
基及びプロピル基又はC₃アルケニル基、特にア
リル基である。

R₈がC₁〜C₄アルキル基である場合、R₈は有利
にはメチル基又はエチル基である。

特にR₆及びR₇は独立して水素原子、メトキシ
基、メチル基及びエチル基から成る群から選択さ
れる。

製薬学的に許容可能な塩の例は、無機塩基例え
ば水酸化ナトリウム、カリウム、カルシウム及び
アルミニウムとの塩、又は有機塩基例えばリジ
ン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、
ジベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジ−
（２−エチル−ヘキシル）−アミン、ピペリジン、
Ｎ−エチル−ピペリジン、Ｎ・Ｎ−ジエチルアミ
ノエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、β−フ
エネチルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フエネチル
アミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミン
及び他の許容可能の有機アミンとの塩、並びに無
機酸、例えば塩酸、臭化水素酸及び硫酸との塩、
及び有機酸例えばクエン酸、酒石酸、マレイン
酸、リンゴ酸、フマール酸、メタンスルホン酸及
びエタンスルホン酸との塩である。優れた塩はナ
トリウム塩及びカリウム塩、並びに塩基性エステ
ル、例えばジエチルアミノエチル及びジメチルア
ミノエチルエステルの塩酸塩である。

本発明の特に優れた化合物は、Ｒが水素原子又
は非置換のC₁〜C₆アルキル基であり、R₁がエチ
ル基、プロピル基又はアリル基であり、R₃が非
置換又は１個又は２個のメチル基、エチル基又は
メトキシ基によつて置換されたフエニル基であ
り、ビニル分がトランス立体配置を有する式
（）の化合物、並びにその製薬学的に許容可能
の塩である。

本発明の特に優れた化合物の例は次の通りであ
る：６−カルボキシ−３−エトキシ−２−トランス
−スチリル−クロモン；６−カルボキシ−３−エトキシ−２−トランス
−（2′−メチル−スチリル）−クロモン；並びにその製薬学的に許容可能の塩、特にナト
リウム塩及び、塩基性エステル（例えばジエチル
アミノエタノール及びジメチルアミノエタノール
とのエステル）及びそのC₁〜C₆のアルキルエス
テル、特にエチルエステル、イソプロピルエステ
ル、ｔ−ブチルエステル及びヘキシルエステルの
塩酸塩。

本発明の化合物は、 (a) 式（）：〔式中Ｒ及びR₁は前記のものを表す〕の化合物
を、式（）： OHC−R₃ （）〔式中R₃は前記のものを表す〕のアルデヒドと
反応させ、こうして式（）〔式中ビニル分は
トランス立体配置を有する〕の化合物を得る
か、又は (b) 式（）：〔式中Ｒ及びR₃は前記のものを表わし、R₂は水
素原子を表す〕の化合物をアルキル化し、場合
によつては式（）の化合物を公知方法によつ
て式（）の他の化合物に変え、及び／又は場
合によつては式（）の化合物を製薬学的に許
容可能の塩に変え、及び／又は場合によつては
塩を遊離化合物に変え、及び／又は場合によつ
ては異性体の混合物を単独異性体に分離するこ
とより成る方法によつて製造することができ
る。

式（）の化合物と式（）のアルデヒドと
の反応は有利には塩基性縮合剤例えばナトリウ
ムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水酸化
ナトリウム、水素化ナトリウム、アミドナトリ
ウムの存在で、例えばメタノール、エタノー
ル、ジオキサン、水及びこれらの混合物から成
る群から選択された溶剤中で、有利には約０〜
120℃の温度範囲で実施する。

式（）の化合物のアルキル化は有利には常
法で例えば式（）の化合物を式R₁−Ｚ（式
中R₁は前記のものを表し、Ｚは塩素原子、臭
素原子又は沃素原子を表す）のアルキル又はア
ルケニルハライドと、不活性溶剤例えばアセト
ン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ヘキ
サメチルホスホルトリアミド中で、塩基性試薬
例えばナトリウムアミド、水素化ナトリウム、
ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム又はカ
リウムの存在において、約０〜約150℃の温度
範囲で反応させることによつて実施する。

式（）の化合物は上記のようにして公知方
法で式（）の他の化合物に変えることができ
る。例えば−COORがエステル化カルボキシ基
である式（）の化合物は、例えば水酸化ナト
リウム又はカリウムを使用して溶剤例えば水又
は低級脂肪族アルコール中でまた室温から約
150℃までの温度範囲で塩基性加水分解するこ
とにより、−COORがカルボキシ基である式
（）の化合物に変えることができ、同じ反応
は臭化リチウムでジメチルホルムアミド中にお
いて50℃よりも高い温度で処理することにより
実施することも可能である。−COORがカルボ
キシ基である式（）の化合物は、例えば酸の
アルカリ塩を適当なアルキルハライドと不活性
溶剤例えばアセトン、ジオキサン、ジメチルホ
ルムアミド、ヘキサメチルホスホルトリアミド
中で約０〜100℃の温度範囲で反応させること
により、−COORがエステル化カルボキシ基例
えばカルボアルコキシ基である式（）の化合
物に変えることができる。

式（）の化合物の任意の造塩、並びに塩の
遊離化合物への変化及び異性体混合物の単独異
性体への単離は常法で実施することができる。
例えば任意の対掌体の混合物を単独の対掌体に
単離するには、適当な活性塩基で造塩し、引続
き分別結晶することにより実施することができ
る。シス−及びトランス−幾何異性体の混合物
を単離するには例えば分別結晶を実施すること
ができる。

また式（）の化合物は、式（）：〔式中Ｒは前記のものを表す〕の化合物を、
式：R₁−Ｚ〔式中R₁及びＺは前記のものを表
す〕の適当なアルキル又はアルケニルハライド
と、溶剤例えばアセトン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド中で、塩基性試薬例えば水素化
ナトリウム、ナトリウムメトキシド、炭酸ナト
リウム又はカリウムの存在において、室温から
約120℃までの温度範囲で反応させることによ
り製造することができる。

式（）の化合物は市販の生成物である。

式（）の化合物は、例えば式（）の化合
物と式（）の化合物との反応で使用した反応
条件を用いて、式（）の化合物を式（）の
アルデヒドと反応させて、R₂が水素原子であ
りまたビニル分がトランス立体配置を有する式
（）の化合物を得ることにより製造すること
ができる。

また式（）の化合物は、式（）：〔式中Ｒ、R₂及びR₃は前記のものを表し、R₉は
水素原子又は低級アルカノイル基、有利にはア
セチル基を表す〕の化合物を環化することによ
り製造することができ、この場合環化は酸性触
媒、例えば塩酸、沃化水素酸、硫酸又は蟻酸の
存在で有利には20〜120℃の温度範囲で有利に
実施することができ、環化反応は、例えばメタ
ノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ベンゼン、トルエン、酢酸及びそれ
らの混合物から成る群から選択される不活性の
有機溶剤中で実施するのが有利である。

更に式（）の化合物は式（）：〔式中Ｒ、R₂及びR₃は前記のものを表す〕の化
合物を過酸化水素と塩基性媒体中で、例えばナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
水酸化ナトリウム又はカリウム中でメタノー
ル、エタノール、水及びその混合物の存在にお
いて０℃から還流温度までの温度範囲で反応さ
せることにより製造することもできる。

式（）の化合物は例えば式（）：〔式中Ｒは前記のものを表し、R′₉は低級アルカ
ノイル基、例えばアセチル基を表す〕の化合物
を酸性加水分解することにより製造することが
できる。この場合式（）の化合物は、式
（）〔式中Ｒは前記のものを表し、R′₉は前記のもの
を表す〕の化合物を無水酢酸の過剰量と、室温
から還流温度までの温度範囲で反応させること
により製造することができる。

式（）の化合物は、式（）の化合物を、
式（）： ZOC−CR₂＝CH−R₃ （）〔式中R₂、R₃及びＺは前記のものを表す〕の化
合物と慣用方法で即ち、不活性溶剤例えばベン
ゼン、トルエン、ジオキサン中で塩基例えば酸
受容体としてのピリジン、トリエチルアミンの
存在において、０℃から還流温度までの温度範
囲で反応させ、こうして式（XI）：〔式中Ｒ、R′₉、R₂及びR₃は前記のものを表
す〕の化合物を得、次いで、式（XI）の化合物
を変更させて式（）〔式中R₉は低級アルカノ
イル基を表す〕の化合物とすることにより製造
でき、この変更は、不活性溶剤例えばピリジ
ン、トルエン、メチル−エチルケトン又はイソ
プロピルアルコール中で、強塩基例えばナトリ
ウム、ナトリウムアミド、水酸化カリウム又は
水酸化ナトリウム又は炭酸カリウムの存在で、
室温〜還流温度で実施する。式中のR₉が水素
原子である式（）の化合物は相応するR₉が
低級アルカノイル基である化合物から酸性加水
分解により得ることができる。

式（）の化合物は、例えば式（XII）：〔式中Ｒは前記のものを表す〕の化合物と式
（）： OHC−CR₂＝CH−R₃ （）〔式中R₂及びR₃は前記のものを表わす〕のアル
デヒドとを、溶剤例えばメタノール、エタノー
ル、ジオキサン、水及びこれらの混合物中で、
塩基性縮合剤例えばナトリウムエトキシド、水
酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム又は炭酸カリウムの存在で０℃〜還流温
度で反応させることによつて製造できる。

式（）の化合物は、例えば〔式中Ｒ及びＺは前記のものを表し、R₁₀は公知
の保護基例えばベンジル基を表す〕の化合物
を、アルカリ例えばナトリウム塩又はカリウム
塩とか又は式：R′₉−OH〔式中R′₉は前記のも
のを表す〕の化合物のトリエチルアミン塩と、
溶剤例えばアセトン、ジオキサン、ジメチルホ
ルムアミド及び酢酸中で０℃〜約100℃の温度
範囲で反応させて、式（）：〔式中Ｒ、R′₉及びR₁₀は前記のものを表す〕の
化合物を得、次いで場合によつては常法で例え
ばベンジル分の特殊な場合には酸性加水分解に
よつて又は水素添加分解によつて保護基を除去
することにより製造することができる。

式（）、（XII）及び（）の化合物は公知
化合物であり、常法で製造できる。

式（）の化合物は、式（）：〔式中Ｒ及びR₁₀は前記のものを表す〕の化合物
を常法で、例えば塩素又は臭素と不活性溶剤例
えばCH₂Cl₂、CCl₄、酢酸、ピリジン中で０℃
〜30℃の温度範囲で反応させるか、又はCuBr₂
とクロロホルム−酢酸エチル中で還流温度で反
応させることによりハロゲン化して製造するこ
とができる。

式（）、（）、（）、（）、及び（）
及び（）中ビニル基はシス−又はトランス
立体配置を有していてよいが、トランス立体配
置を有することが好ましい。

本発明による化合物は、グース（Goose.J）及
びブライア（Blair A.M.J.N）法〔“免疫学”
（Immunology）第16巻、第749頁、1969年〕によ
るラツテでの受動的皮フ過敏症（PCA）テスト
で活性であるという事実により示されるように、
抗アレルギー作用を有する。従つて本化合物は気
管支喘息、アレルギー性鼻炎、枯草熱、蕁麻疹及
び皮フ病の予防及び治療に使用することができ
る。

更に本発明による化合物は、次表に示す通り経
口投与した場合にも抗アレルギー作用剤として高
い活性を有するという有意義な利点を有する。次
表には本発明によるいくつかの化合物の効率を化
合物６−カルボキシ−２−トランス−スチリル−
クロモン（K10210）、すなわちベルギー特許第
823875号明細書に記載されたビニル系の最も活性
な化合物（その抗アレルギー活性度は通常値１と
する）との関連において示す。

表化合物効率（K10210＝１）６−カルボキシ−３−エトキシ−２−トランス−
スチリル−クロモン 20.96 抗アレルギー活性度を、モータ（Mota ）
法〔“免疫学”（Immunology）、第７巻、第681
頁、1964年〕によりラツテに起させたホモサイト
トロピツク抗体を使用して、グース（Goose J.
）及びブライア（Blair A.M.J.N）法で、IgEに
よつてもたらされたPCAの抑制度により決定し
た。テスト化合物は抗原投与の15分前に３種類以
上の投与量で経口投与した。各用量当り少なくと
も８匹のラツテを使用した。

効率はフイネイ（Finney.D.J.）法〔“スタテイ
スチカル・メソード・イン・ビオロギカル・アサ
イ”（Statistical Method in Biological Assay）
C.Grittin London在、第118頁、1952年〕により
計算した。更に本発明による化合物は抗痙攣性作
用、特に気管支拡張器活性を有し、これは例えば
気管支喘息の治療に有用である。本発明による化
合物は常法で例えば経口及び非経口的に１日当り
有利には0.25〜15mg/Kgの投与量でか、又は吸入
法で有利には１日当り0.25〜100mg/Kg、特に0.5
〜25mg/Kgを、又は局所的投与法で投与すること
ができる。

７日間の急性毒性をラツテで次の経口投与法で
測定した。実験結果から６−カルボキシ−３−エ
トキシ−２−トランス−スチリルクロモンの
LD50は＞400mg/Kgであることが測定された。

本発明による化合物を製薬学的に許容可能の賦
形剤又は稀釈剤と組合せて含有する医薬組成物の
性質は上記の投与法に依存する。

組成物は常法で通常の成分を用いて成形するこ
とができる。例えば本発明による化合物は水性又
は油性溶液又は懸濁液、エーロゾル、並びに粉
末、錠剤、丸剤、ゼラチンカプセル、シロツプ又
はクリーム又は局所適用ローシヨンの形で投与す
ることができる。

経口投与の場合本発明による化合物を含む医薬
組成物は、錠剤、丸剤又はゼラチンカプセルであ
ることが好ましく、これは有効物質を稀釈剤例え
ば、ラクトース、デキストロース、サツカロー
ス、マンニトール、ソルビトール、セルロース；
潤滑剤例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウム又はカルシウム、及び／
又はポリエチレングリコールと共に含むか、又は
これらの組成物は結合剤例えばデンプン、ゼラチ
ン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、アラビアゴム、トラガカント、ポリビニル
ピロリドン、崩解剤例えばデンプン、アルギン
酸、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリ
ウム；起泡混合物、染料、甘味料、湿潤剤例えば
レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフエー
ト；及び一般に医薬の成形に使用される無毒性で
薬理学的に不活性の物質を含んでいてもよい。前
記の医薬調剤は公知方法で例えば混合、顆粒化、
錠剤化、糖衣化又はフイルムコーチング処理で製
造することができる。

アレルギル性喘息に対しては、本発明による化
合物を吸入法で投与する。この使用での適当な組
成物は、常用の噴霧器により投与するため、水中
における有効成分（有利には塩例えばナトリウム
塩の形）の懸濁液又は溶液から成つていてよい。
更にこの組成物は高圧容器すなわち煙霧分散器か
ら投与する場合、常用の液体噴射薬、例えばジク
ロルジフルオルメタン又はジクロルテトラフルオ
ルエタン中の有効成分の懸濁液又は溶液であつて
よい。薬物が噴射薬に溶解しない場合には、補助
溶剤例えばエタノール、ジプロピレンジグリコー
ル、イソプロピルミリステート、及び／又は噴射
薬媒体に薬物を懸濁させるための組成物に対する
表面活性剤を添加することが必要であり、この種
の表面活性剤はこの目的で通常使用される任意の
もの、例えば非イオン表面活性剤、例えばレシチ
ンであつてよい。更に本発明による化合物は適当
な空気吸入器により粉末状で投与することもで
き、この場合有効成分の微細な粉末をラクトース
のような稀釈剤と混合することができる。

更に本発明による化合物は常法で皮内又は静脈
内注入により投与することもできる。

内部投与の他に、本発明による化合物は皮フ治
療に使用するための局所投与組成物例えばクリー
ム、ローシヨン又はペーストとして使用すること
ができる。これらの組成物に対しては、有効成分
を常用の油性又は乳化賦形剤と混合することもで
きる。

次に実施例に基き本発明を詳述するが、これに
限定されるものではない。

例１塩化メチレン（200ml）中に溶けた５−カルボ
メトキシ−２−ベンジルオキシ−アセトフエノン
（融点86〜88℃）20ｇを、臭素（9.8ｇ）と10℃で
15分間反応させた。10％亜硫酸ナトリウム及び水
で処理した後、有機相を蒸発乾涸した。残渣をイ
ソプロピルエーテルから結晶させて、５−カルボ
メトキシ−２−ベンジルオキシ−ω−ブロム−ア
セトフエノン（17ｇ）（融点＝84〜86℃）を生ぜ
しめ、これをジメチルホルムアミド（85ml）に溶
かし、無水酢酸カリウム（5.6ｇ）と50℃で２時
間反応させた。冷却しかつ水で稀釈した後、沈殿
を濾過し、冷メタノールで洗浄すると、５−カル
ボメトキシ−２−ベンジルオキシ−ω−アセトキ
シ−アセトフエノン（12.9ｇ）（融点＝86〜87
℃）が得られ、これをテトラヒドロフラン（40
ml）及びエタノール（20ml）に溶かし、濃HCl数
滴を加え、次いで溶液を大気圧及び室温で５％
Pd／Ｃ（2.5ｇ）の存在において、理論的に水素
が消費されるまで水素添加した。混合物を濾過し
て触媒を除去し、有機溶液を蒸発乾燥させると、
粗製５−カルボメトキシ−２−ヒドロキシ−ω−
アセトキシ−アセトフエノン（9.2ｇ）が得ら
れ、これをジオキサン（20ml）及びピリジン（10
ml）に溶かし、トランス−シンナモイル−クロリ
ド（9.4ｇ）と室温で８時間反応させた。反応混
合物を水で稀釈し、PH４に酸性化した。沈殿を濾
過し、乾燥し、メチル−エチル−ケトン（100
ml）に溶かし、無水K₂CO₃（9.3ｇ）を加え、混
合物を還流下に５時間烈しく撹拌した。冷後混合
物をヘキサン（150ml）で稀釈し、濾過した。合
した生成物を酢酸（40ml）及び57％HI（10ml）
で還流下に４時間処理した。冷後沈殿を濾過し、
酢酸で、次いで水で中性になるまで洗浄した。得
られた６−カルボキシ−２−トランス−スチリル
−３−ヒドロキシ−クロモン（6.1ｇ）〔融点＞
320℃（分解）、マススペクトル：ｍ／e308
（M⁺）、ｍ／e291、ｍ／e278、ｍ／e263、ｍ／
e231、ｍ／e165、ｍ／e143〕をジメチルホルムア
ミド（120ml）に溶かし、沃化エチル（5.1ml）と
無水K₂CO₃（8.4ｇ）の存在で50℃で１夜反応さ
せた。冷後混合物を水で稀釈し、濾過し、水で洗
浄し、メタノールから結晶すると、６−カルボエ
トキシ−３−エトキシ−２−トランス−スチリル
−クロモン（4.65ｇ）（融点＝126〜128℃）が得
られ、これを95％エタノール中の１％KOH、
（68.5ml）の溶液で環流下に30分間加水分解し
た。冷後生成物を23％HClで酸性化し、濾過し、
水で中性になるまで洗浄すると、６−カルボキシ
−３−エトキシ−２−トランス−スチリル−クロ
モン（3.15ｇ）が得られた。融点＝252〜254℃、
IR：δ（Ｃ−Ｈ）〓Ｃ＝Ｃ〓（トランス）955cm
^-1；NMR（CF₃COOD）：ビニルプロトンδ_H〓
＝7.56(d)、δ_H〓＝8.19(d)ppm、Ｊ_H〓_H〓＝16
Hz。

同様にして処理した場合下記の化合物が得られ
た：６−カルボキシ−３−ブトキシ−２−トランス
−スチリル−クロモン、融点＝192〜194℃、
IR：δ（Ｃ−Ｈ）〓Ｃ＝Ｃ〓（トランス）960cm
^-1；例２例１により処理することによつて得られた５−
カルボメトキシ−２−ヒドロキシ−ω−アセトキ
シ−アセトフエノン（20ｇ）を還流下に無水酢酸
（40ml）と酢酸ナトリウム（８頁）の存在におい
て加熱した。得られた生成物を水及び氷で稀釈
し、酢酸エチルで抽出した。有機相を５％
Na₂CO₃で洗浄し、次いで水で洗浄し、真空下に
蒸発乾涸すると、粗製６−カルボメトキシ−３−
アセトキシ−２−メチル−クロモン（22.5ｇ）が
得られ、これを酢酸（90ml及び濃HCl（45ml）で
還流下に４時間処理した。冷後混合物を水（100
ml）で稀釈し、濾過し、水で中性になるまで洗浄
し、次いで熱エタノールで洗浄すると、６−カル
ボキシ−３−ヒドロキシ−２−メチル−クロモン
（13.5ｇ）が得られ、これをジメチルホルムアミ
ド（80ml）中の沃化エチル（28.8ｇ）と、無水
K₂CO₃の存在において50℃で20時間反応させた。
反応混合物を水で稀釈し、濾過し、メタノールか
ら結晶させると、６−カルボエトキシ−３−エト
キシ−２−メチル−クロモン（10.3ｇ）が生じ、
これをベンズアルデヒド（4.95ｇ）と、ナトリウ
ムメチレート（2.4ｇ）を含むメタノール（50
ml）中で室温で20時間反応させた。

得られた沈殿を濾過し、メタノールで、次いで
水で洗浄すると、６−カルボエトキシ−３−エト
キシ−２−トランス−スチリル−クロモン（10.8
ｇ）（融点＝126〜128℃）が得られ、これを95％
エタノール中の１％KOHの溶液（185ml）で還流
温度で30分加水分解した。冷後混合物を23％HCl
で酸性化し、沈殿を濾過し、エタノール及び水で
洗浄すると、６−カルボキシ−３−エトキシ−２
−トランス−スチリル−クロモン（8.8ｇ）が得
られた。融点＝252〜254℃、IR：δ（Ｃ−Ｈ）
〓Ｃ＝Ｃ〓（トランス）955cm^-1；NMR
（CF₃COOD）：ビニルプロトンδ_H〓＝7.56(d)、
δ_H〓′＝8.19(d)p.p.m.、Ｊ_H〓_H〓＝16Hz。

同様に処理しかつ適当な芳香族アルデヒドを使
用した場合、次の化合物が得られた：６−カルボキシ−３−プロポキシ−２−トラン
ス−スチリル−クロモン、融点＝210〜212℃、
IR：δ（Ｃ−Ｈ）〓Ｃ＝Ｃ〓（トランス）960cm
^-1；NMR（CF₃COOD）；ビニルプロトンδ_H〓
＝7.49(d)、δ_H〓＝8.14(d)p.p.m.、Ｊ_H〓_H〓＝16
Hz。

６−カルボキシ−３−ブトキシ−２−トランス
−スチリル−クロモン、融点＝192〜194℃、
IR：δ（Ｃ−Ｈ）〓Ｃ＝Ｃ〓（トランス）960cm
^-1；６−カルボキシ−３−エトキシ−２−トランス
−（2′−メチル−スチリル）−クロモン、融点226
〜227℃；６−カルボキシ−３−エトキシ−２−トランス
−（3′−メチル−スチリル）−クロモン、融点221
〜222℃；６−カルボキシ−３−エトキシ−２−トランス
−（4′−メチル−スチリル）−クロモン、融点270
〜271℃；６−カルボキシ−３−エトキシ−２−トランス
−（2′−エチル−スチリル）−クロモン、融点211
〜212℃；６−カルボキシ−３−エトキシ−２−トランス
−（3′−メトキシ−スチリル）−クロモン、融点
233〜235℃；６−カルボキシ−３−ブトキシ−２−トランス
−（2′−メチル−スチリル）−クロモン、融点207
〜208℃；６−カルボキシ−３−ブトキシ−２−トランス
−（3′−メチル−スチリル）−クロモン、融点199
〜200℃；６−カルボキシ−３−ブトキシ−２−トランス
−（3′−メトキシ−スチリル）−クロモン、融点
195〜197℃；例３メタノール（250ml）中のメチル３−アセチル
−４−ヒドロキシ−ベンゾエート19ｇをシンナミ
ツクアルデヒド（37ｇ）とナトリウムメチレート
（14ｇ）の存在で室温で18時間反応させた。半分
の容量に濃縮した後、反応混合物を酢酸で酸性化
し、沈殿を濾過すると、メチル−３−（シンナミ
リデン−アセチル）−４−ヒドロキシ−ベンゾエ
ート（９ｇ）（融点＝128〜130℃）が得られ、こ
れをエタノール（470ml）及びNaOH（23.5ｇ）
を含む水（70ml）に溶かし、次いで溶液を36％
H₂O₂と室温で20時間反応させた。酸性化した後
沈殿を濾過し、水及び熱エタノールで洗浄する
と、６−カルボキシ−３−ヒドロキシ−２−トラ
ンス−スチリル−クロモン（4.5ｇ）〔融点＝320
℃（分解）〕が得られ、これをジメチルホルムア
ミド（45ml）中の臭化プロピル（２ｇ）で無水
K₂CO₃（６ｇ）の存在において50℃で１夜処理し
た。水で稀釈し、濾過し、メタノールで洗浄した
後、６−カルボプロポキシ−３−プロポキシ−２
−トランス−スチリル−クロモン（5.2ｇ）（融点
＝95〜97℃）が得られ、次いでこれを95％エタノ
ール中の１％KOH（77ml）の溶液で還流温度で
30分間加水分解した。冷後混合物を23％HClで酸
性化し、沈殿を濾過し、次いでエタノール及び水
で洗浄すると、６−カルボキシ−３−プロポキシ
−２−トランス−スチリル−クロモン（4.1ｇ）
〔融点＝210〜212℃；IR：δ（Ｃ−Ｈ）〓Ｃ＝Ｃ
〓（トランス）960cm^-1；NMR（CF₃COOD）；
ビニルプロトンδ_H〓＝7.49(d)、δ_H〓＝8.14(d)p.
p.m.、Ｊ_H〓_H〓＝16Hz〕が得られた。

同様に処理することにより次の化合物が得られ
た：６−カルボキシ−３−エトキシ−２−トランス
−スチリル−クロモン、融点252〜254℃、IR：
δ（Ｃ−Ｈ）〓Ｃ＝Ｃ〓（トランス）955cm^-1；
NMR（CF₃COOD）；ビニルプロトンδ_H〓＝
7.56(d)、δ_H〓＝8.19(d)p.p.m.、Ｊ_H〓_H〓＝16
Hz。

６−カルボキシ−３−ブトキシ−２−トランス
−スチリル−クロモン；融点＝192〜194℃、
IR：δ（Ｃ−Ｈ）〓Ｃ＝Ｃ〓（トランス）960cm
^-1；例４６−カルボキシ−３−エトキシ−２−トランス
−スチリル）−クロモン12ｇをジクロルエタン
（80ml）中の塩化チオニル（４ml）と還流温度で
２時間反応させた。冷後反応混合物を蒸発乾涸
し、過剰量の無水エタノールと50℃で１時間反応
させた。混合物を少容量に濃縮し、水で稀釈する
と、濾過により６−カルボエトキシ−３−エトキ
シ−２−トランス−スチリル−クロモン（9.0
ｇ）が得られた。融点＝126〜128℃。

同様に処理することにより次の化合物が得られ
た：６−カルボエトキシ−３−エトキシ−２−トラ
ンス−（2′−メチル−スチリル）−クロモン、融点
226〜227℃；例５６−カルボキシ−３−エトキシ−２−トランス
−（2′−メチル−スチリル）−クロモン５ｇを100
℃で水（25ml）中のNaHCO₃（1.25ｇ）と、光の
遮断下に溶解が完了するまで反応させた。溶液を
５℃に冷却した際沈殿が得られ、次いでこれを濾
過し、氷水で洗浄すると、６−カルボキシ−３−
エトキシ−２−トランス−（2′−メチル−スチリ
ル）−クロモンのナトリウム塩（融点300℃以上
（分解）（4.0ｇ）が生じた。

同様にして処理した場合、下記の酸のナトリウ
ム塩が得られた：例６塩化メチレン（50ml）中に溶けた３−アセチル
−４−アセトキシ−安息香酸メチルエステル（16
ｇ）を臭素（10.8ｇ）と細分散された無水CaCO₃
（8.1ｇ）の存在下に激しく撹拌しながら10〜15℃
で20時間反応させた。10％亜硫酸ナトリウム及び
水で処理した後、有機相を蒸発乾涸した。こうし
て得られた粗製３−ブロムアセチル−４−アセト
キシ−安息香酸メチルエステル（20.5ｇ）をジメ
チルホルムアミド（60ml）中に溶かし、無水の酢
酸カリウム（7.7ｇ）と室温で撹拌下に20時間反
応させた。

氷水で稀釈した後、沈殿を酢酸エチルで抽出
し、溶剤を真空中で蒸発乾涸すると、粗製３−ア
セトキシアセチル−４−アセトキシ−安息香酸メ
チルエステル（19ｇ）が生じ、これを環流下に20
時間無水酢酸（33.2ｇ）及びトリエチルアミン
（6.58ｇ）と加熱した。氷水で冷却しかつ稀釈し
た後、沈殿を濾別し、中和するまで水で洗浄し
た。これにより粗製６−カルボメトキシ−３−ア
セトキシ−２−メチル−クロモン（17.5ｇ）が得
られ、これを水酸化カリウム（4.74ｇ）を含むメ
タノール（200ml）中で還流下に３時間加熱し
た。氷水で冷却しかつ稀釈した後沈殿を濾別し、
中和するまで水で洗浄することにより、融点218
〜220℃の６−カルボメトキシ−３−ヒドロキシ
−２−メチル−クロモン（7.3ｇ）が得られ、こ
れをジメチルホルムアミド（35ml）中の沃化プロ
ピル（10.7ｇ）と、無水炭酸カリウム（8.6ｇ）
の存在で撹拌下に50℃で24時間反応させた。冷却
後反応混合物を氷水で稀釈し、沈殿を濾過し、中
和するまで水で洗浄し、次いで酢酸エチルに溶か
し、溶液を短いAl₂O₃カラムに通した。真空中で
蒸発乾涸した後、残渣をエチルエーテルから結晶
させると、融点82〜83℃の６−カルボメトキシ−
３−プロポキシ−２−メチル−クロモン（4.1
ｇ）が生じ、これを２・５−ジメトキシ−ベンズ
アルデヒド（3.7ｇ）を含む無水メタノール（30
ml）に溶かし、無水メタノール（40ml）中のナト
リウムメトキシド（ナトリウム0.685ｇ）の溶液
に徐々に加えた。反応混合物を撹拌下に室温で20
時間保つた。沈殿を濾過し、メタノール及び水で
中和するまで洗浄すると、融点160〜162℃の６−
カルボメトキシ−３−プロポキシ−２−トランス
−（2′・5′−ジメトキシ−スチリル）−クロモン
（3.85ｇ）が得られた。これを95％エタノール
（66ml）中の１％KOH溶液に溶かし、還流下に15
分間加熱した。冷却した後反応混合物を23％HCl
で酸性にし、沈殿を濾過し、エタノール及び水で
中和するまで洗浄した。エタノールから結晶させ
ると６−カルボキシ−３−プロポキシ−２−トラ
ンス−（2′・5′）ジメトキシ−スチリル）−クロモ
ン2.8ｇが生じた。融点255〜256℃ N.M.R.（DMSO−d₆）：ビニルプロトンδ_H〓＝
7.49(d)、δ_H〓＝7.78(d)、Ｊ_H〓_H〓＝16Hz。

適当なアルデヒドを使用し、同様に処理するこ
とによつて次の化合物が得られた：６−カルボキシ−３−エトキシ−２−トランス
−（2′・5′−ジメトキシ−スチリル）−クロモン、
融点：263〜265℃； N.M.R.（DMSO−d₆）：ビニルプロトンδ_H〓＝
7.47(d)、δ_H〓＝7.80(d)、Ｊ_H〓_H〓＝16Hz：６−カルボキシ−３−エトキシ−２−トランス
−（2′−メトキシ−3′−エトキシ−スチリル）−ク
ロモン、融点：234〜236℃；６−カルボキシ−３−エトキシ−２−トランス
−（2′・3′−ジメトキシ−スチリル）−クロモン、
融点：250〜252℃； N.M.R.（DMSO−d₆）：ビニルプロトンδ_H〓＝
7.50(d)、δ_H〓＝7.91(d)、Ｊ_H〓_H〓＝16Hz；６−カルボキシ−３−エトキシ−２−トランス
−（2′・5′−ジメチル−スチリル）−クロモン、融
点：230〜231℃；６−カルボキシ−３−プロポキシ−２−トラン
ス−（2′・5′−ジメチル−スチリル）−クロモン、
融点：224〜226℃；６−カルボキシ−３−エトキシ−２−トランス
−（2′−メトキシ−スチリル）−クロモン、融点：
271〜272℃；６−カルボキシ−３−エトキシ−２−トランス
−（4′−メトキシ−スチリル）−クロモン、融点：
261〜262℃；６−カルボキシ−３−エトキシ−２−トランス
−（3′−エトキシ−スチリル）−クロモン、融点：
234〜235℃；６−カルボキシ−３−プロポキシ−２−トラン
ス−（3′−メトキシ−スチリル）−クロモン、融
点：239〜241℃；例７無水メタノール（15ml）中に溶かした６−カル
ボキシ−３−エトキシ−２−メチル−クロモン
（1.4ｇ）及びベンズアルデヒド（0.75ｇ）を、無
水メタノール（15ml）中のナトリウムメトキシド
（ナトリウム0.4ｇより得た）の溶液に外部冷却し
ながら徐々に加える。反応混合物を室温で撹拌し
ながら20時間保持し、次いで、酢酸で酸性にし、
氷水で稀釈した。

沈殿を濾過し、メタノールから結晶させると、
融点252〜254℃の６−カルボキシ−３−エトキシ
−３−トランス−スチリル−クロモン1.1ｇが得
られる。

例８それぞれ活性物質50mgを含む、重量150mgの錠
剤を次のようにして製造する：組成（錠剤10000個分）６−カルボキシ−３−エトキシ−２−トランス−
スチリル−クロモン 500 ｇラクトース 710 ｇコーンスターチ 237.5ｇタルクパウダー 37.5ｇステアリン酸マグネシウム 15ｇ。

６−カルボキシ−３−エトキシ−２−トランス
−スチリル−クロモン、ラクトース及びコーンス
ターチの半分を混合する。次いで混合物を開口
0.5mmの篩に通す。コーンスターチ（18ｇ）を熱
水（180ml）に懸濁させる。生じるペーストを使
用して粉末を顆粒化する。顆粒を乾燥し、開口
1.4mmを有する篩で粉砕する。残りのスターチ、
タルク及びステアリン酸マグネシウムを加え、慎
重に混合し、直径８mmの打錠材を使用して錠剤に
する。

例９エーロゾル処方６−カルボキシ−３−エトキシ−２−トランス−
スチリル−クロモン２％エタノール 10 ％レシチン 0.2％ジクロルジフルオルメタンとジクロルテトラフル
オルメタンとの混合物（70：30混合物）
100 ％になる量

Claims

【特許請求の範囲】１式〔式中Ｒは水素原子又はC₁〜C₁₂−アルキル基を
表し、R₁はC₂〜C₄−アルキル基を表し、R₃は
基：（R₆及びR₇の各々は独立して水素原子及び基−
（Ｏ）_o−R₈（式中ｎは０又は１を表し、R₈はC₁〜
C₄−アルキル基を表し、アルキル基は非置換で
あるか又はC₁〜C₂−アルコキシ基又はヒドロキ
シ基１個以上によつて置換されている）から成る
群から選択される）を表す〕の化合物又はその製
薬学的に許容可能の塩。２式：〔式中Ｒは水素原子又はC₁〜C₆−アルキル基を表
し、R₁はエチル基又はプロピル基を表し、R₃は
メチル基、エチル基又はメトキシ基１個又は２個
により置換されているか又は非置換のフエニル基
を表し、またそのビニル分はトランス立体配置を
有する〕で示される特許請求の範囲第１項記載の
化合物又はその製薬学的に許容可能の塩。３６−カルボキシ−３−エトキシ−２−トラン
ス−スチリル−クロモン、６−カルボキシ−３−
エトキシ−２−トランス−（2′−メチル−スチリ
ル）−クロモンの群より選択した化合物である、
特許請求の範囲第１項記載の化合物又はその製薬
学的に許容可能の塩。４式：〔式中Ｒは水素原子又はC₁〜C₁₂−アルキル基を
表し、R₁はC₂〜C₄−アルキル基を表し、R₃は
基：（R₆及びR₇の各々は独立して水素原子及び基−
（Ｏ）_o−R₈（式中ｎは０又は１を表し、R₈はC₁〜
C₄−アルキル基を表し、アルキル基は非置換で
あるか又はC₁〜C₂−アルコキシ基又はヒドロキ
シ基１個以上によつて置換されている）から成る
群から選択される）を表す〕の化合物又はその製
薬学的に許容可能の塩を製造するに当り、式
（）：〔式中Ｒ及びR₁は前記のものを表わす〕の化合物
を、式（）： OHC−R₃ （）〔式中R₃は前記のものを表す〕のアルデヒドと反
応させて式（）〔式中ビニル分はトランス立体
配置を有する〕の化合物を得、場合によつては式
（）の化合物を公知方法によつて式（）の他
の化合物に変え、及び／又は場合によつては式
（）の化合物を製薬学的に許容可能の塩に変
え、及び／又は場合によつては塩を遊離化合物に
変え、及び／又は場合によつては異性体の混合物
を単独異性体に分離することを特徴とする置換２
−ビニル−クロモンの製法。５式：〔式中Ｒは水素原子又はC₁〜C₁₂−アルキル基を
表し、R₁はC₂〜C₄−アルキル基を表し、R₃は
基：（R₆及びR₇の各々は独立して水素原子及び基−
（Ｏ）_o−R₈（式中ｎは０又は１を表し、R₈はC₁〜
C₄−アルキル基を表し、アルキル基は非置換で
あるか又はC₁〜C₂−アルコキシ基又はヒドロキ
シ基１個以上によつて置換されている）から成る
群から選択される）を表す〕の化合物又はその製
薬学的に許容可能の塩を得るに当り、式（）：〔式中Ｒ及びR₃は前記のものを表わす〕の化合物
をアルキル化して、式（）の化合物を得、及
び／又は場合によつては式（）の化合物を公知
方法によつて式（）の他の化合物に変え、及
び／又は場合によつては式（）の化合物を製薬
学的に許容可能の塩に変え、及び／又は場合によ
つては塩を遊離化合物に変え、及び／又は場合に
よつては異性体の混合物を単独異性体に分離する
ことを特徴とする置換２−ビニル−クロモンの製
法。６式：〔式中Ｒは水素原子又はC₁〜C₁₂−アルキル基を
表し、R₁はC₂〜C₄−アルキル基を表し、R₃は
基：（R₆及びR₇の各々は独立して水素原子及び基−
（Ｏ）_o−R₈（式中ｎは０又は１を表し、R₈はC₁〜
C₄−アルキル基を表し、アルキル基は非置換で
あるか又はC₁〜C₂−アルコキシ基又はヒドロキ
シ基１個以上によつて置換されている）から成る
群から選択される）を表す〕の化合物又はその製
薬学的に許容可能の塩と、製薬学的に許容可能の
賦形剤及び／又は稀釈剤とから成る抗アレルギー
作用を有する医薬組成物。