JPS5932476B2 - 抗生物質中間体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗生物質として有効な３−チオール化−７−ア
ルルアミドセフアロスポラン酸誘導体中間体に関する。

本抗生物質の使用対象は動物飼料の補足剤、家畜の乳腺
炎の治療剤および人を含む動物および家禽のグラム陽性
およびグラム陰性バクテリアによる病気の治療剤等であ
る。更に詳しくは本発明は３−チオール化−７−アシル
アミドセフアロスポリン（ここで７−置換基は０−アミ
ノメチルフェニルアセトアミド、０−アミノメチルー
ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミドまたは０−アミノ
メチルフェニルチオアセトアミドであり、３位置のチオ
ール基は３−ヒドロキシピリダジンー６−イルチオメチ
ルである）および無毒性の薬剤学的に許容し得るそれら
の塩および易加水分解性のエステルである。本発明はア
シル化されて上記のセフアロスポリンまたは新規な潜在
的に有用なセフアロスポリン誘導体を与える新規な中間
体、７−アミノー ３−（６−ヒドロキシピリダジンー
３−イルチオメチル）−３−セフエムー４−ーカルボ
ン酸にＬする。本発明の最終目的化合物は下式 （ここでＸはＨまたは０Ｈであり、ｍはＯまたは１であ
る。

そしてＸが０Ｈである場合にはｍはＯである）で示され
る両性化合物より成る。そして本物質は主として両性イ
オン形およびそれらの薬剤学的に許容し得る塩（ジメタ
ンスルホネートナトリウム塩を包含する）および易加水
分解性のエステルの形で存在する。上記の薬剤学的に許
容し得る塩には以下の如きものが存在する。

すなわちカルボン酸のナトリウム塩、カリウム塩、カル
シウム塩およびアルミニウム塩のごとき無毒の金属塩、
同じくカルボン酸 二の無毒のアンモニウム塩および置
換アンモニウム塩（置換アミンの例にはトリエチルアミ
ンを含むトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジル
アミン、Ｎ−ベンジル−β−フエネチルアミン、１−エ
フエナミン、Ｎ−Ｎ／−ジベンジルエチレンジ ニアミ
ン、デヒドロアビエチルアミン、１−エフエナミン、Ｎ
−Ｎ′−ビスデヒドロアビエチルエチレンジアミン、Ｎ
−（低級）−アルキルピペリジン（例えばＮ−エチルピ
ペーリジン）およびその他のベンジルペニシリンとの塩
の形成に使用されるア ５ミン類等が存在する）および
無毒の酸付加塩（すなわちアミン塩）である。酸付加塩
の例には塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸
塩、ス＊ネルフアミン酸塩およびリン酸塩の如き鉱酸付
加塩およびマレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、シウ酸
塩、コハク酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩
、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩等の有
機酸の酸付加塩が存在する。特に好ましい塩は式１の化
合物のジメタンスルホネートナトリウム塩である。これ
らの塩は水溶性であり、注射薬剤の調製に有用である。
さらにアミノ基がｔ−ブトキシカルボニル、カルボベン
ゾキシ、ホルミル、ｏ−ニトロフエニルスルフエニル、
β・β●β一トリクロロエトキシカルボニル、４−オキ
ソ一２−ペンテニル−２・１−カルボエトキシ−１−プ
ロペニル一２一等の置換基によりアミノ基が“保護゛さ
れた化合物（中間体であつても、また代謝的で前駆体で
あつてもよい）も包含される。

特に一般的な保護基はケトン（特にアセトン）およびア
ルデヒド類（特にホルムアルデヒドおよびアセトアルデ
ヒド）（例えば米国特許、３１９８８０４および３３４
７８５１に記載）およびβ−ケトエステルおよびβ−ジ
ケトン（例えば米国特許３３２５４７９）およびβ−ケ
トアミド〔日本特許７１／２４７１４（ＦｇｍｄＯｃ４
７３２ｌＳ）に記載〕等である。

本発明の最終目的化合物たる下式で示される化合物およ
び無毒で薬剤学的に許容し得るその塩および易加水分解
性のそのエステルは、下式で示される化合物またはその
塩あるいは易加水分解性のそのエステルを次式（ここで
Ｂはアミノ保護基であり、ｍおよびＸの定義は前定義と
同一である）で示される酸のアシル化誘導体と反応させ
て下式（ここでＢ、Ｘおよびｍの定義は前定義と同一で
ある）で示される化合物あるいはその塩または易加水分
解性のそのエステルを製造し、その後アミノ保護基を除
去して式Ｉの化合物あるいはその薬剤学的に許容し得る
塩または易加水分解性のエステルにすることにより製造
される。

本発明によれば下式 で示される化合物あるいはその塩の製造方法が与えられ
る。

その方法は７ーアミノセフロスポラン酸またはその塩を
下式で示されるチオールまたはその塩と反応させ、そし
て所望する場合には得られた７ーアミノ一 ３ 一（６
−ヒドロキシピリダジン一３−イルチオメチル）−３−
セフアム一 ４ −カルボン酸を周知の方法によりその
塩に変換することより成る方法である。

エステル基（例えば７ーアミノセフアロスポラン酸の３
−アセトキシ基）のチオール基による置換は周知の反応
であり重炭酸ナトリウムの如き弱塩基の存在下において
水溶液中で実施される。

置換反応の好ましい温度は約５０℃−１００℃の範囲で
ある。本発明の新規な７ーアミノ一 ３ −（ ６ −
ヒドロキシピリダジン一３−イルチオメチル）−３−セ
フエム一４−カルボン酸は式Ｉのセフアロスポリン化合
物あるいは潜在的に有用なその誘導体の製造に使用され
る。

その際本発明の化合物を周知の方法により、易加水分解
性のエステルにして用いてもよい。出発物質の製造方法
を以下に示す。

２−シアノ−４−メトキシフエニル酢酸 １２．７ｙの（０．０６モルの）４−メトキシ−２トー
ニトロフエニル酢酸（Ｄ．Ｇ．Ｈａｒｖｅｙ等、Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．ＳＯｃ．、１９３８、９７）および２．４７（
０．０６モル）の水酸化ナトリウムおよび１００ｄの水
より成る溶液を水素圧５０ｐＳｉにおいて１７の１０％
パラジウム／活性炭触媒で水素化した。

１時間で理論量の水素が吸収された。

触媒はケイソウ土（セライト）を塗布したフイルタ一を
用いて▲過、除去した。Ｐ液に４．２ｒ（０．０６モル
）の亜硝酸ナトリウム（３０ａ水溶液）をＯ℃で滴下し
、次いで攪拌しつつ同一温度で２０ｄの濃塩酸（ほＹＯ
．２５モル）を滴下した。攪拌を十分間継続した。４．
１７（０．０３モル）の炭酸カリウム（１０ｄ水溶液）
を反応混合物に加えた。

更に１０ｙのシアン化カリおよび７ｔのシアン化銅の混
合水溶液（３３ａ水溶液）をＯ℃で激しく攪拌．しつつ
加えた。混合物をＯ℃で十分間、１０−１５℃で１時間
、最終的には５０℃で２時間攪拌した。生成液を３００
ｄの水で稀釈してｆ過した。Ｐ液を濃塩酸で酸性化し、
酢酸エチルで抽出（５Ｘ１００ａ）し、次いで５％炭酸
ナトリウム溶液・で逆抽出（５×１００ｄ）した。水性
抽出液を統合し、少量の活性炭で脱色し、冷却し、濃塩
酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出（３Ｘ１００ａ）した
。抽出物を水（３×３０ｄ）および飽和食塩水（３×３
０ｒ１Ｌ１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。溶媒を除去すると８．７Ｖ（７６％）の２−シアノ−
４−メトキシフエニル酢酸が得られ、これをベンゼンー
リグロインから再結晶した。Ｍ．Ｐ．ｌ３Ｏ−１３２℃
。８．２７（０．０４３モル）の２−シアノ−４−メト
キシフエニル酢酸、１００ｍ１のエタノールおよび５０
Ｔｆ１１の６Ｎ塩酸より成る溶液を５０ｐｓｉの水素圧
で酸化白金を触媒として２日間水素化した。

触媒をＰ別した。Ｐ液を蒸発乾燥させた。残留物をアセ
トンで洗浄（３×２０ｍ０して５．５ｙの２一アミノメ
チル一４−メトキシフエニル酢酸塩酸塩を得た。．ＤＭ
ＳＯ−Ｄ Ｎ］ＶＲ：δ ６３．６１（２Ｈ，．ｓ．．Ｃ
Ｈ２ｐｐｍ２−アミノメチル−４−ヒドロキシフエニル
酢酸３ｆ７（０．０１３モル）の２−アミノメチル−４
−メトキシフエニル酢酸塩酸塩および４０ｄの４８％臭
化水素酸より成る混合物を５時間還流した。

反応混合物を活性炭で処理し、６Ｎの水酸化ナトリウム
で中和（ｐＨ６−７）すると２−アミノメチル−４−ヒ
ドロキシフエニル酢酸が沈でんした。これをＰ過回収し
、水およびアセトンで洗浄し、減圧乾燥した。収率１．
９ｒ（８１．５％）。Ｍ．Ｐ．〉３００℃。２−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノメチル−４ーヒドロキシフエニ
ル酢酸２．１７（０．０１２モル）の２−アミノメチル
ー４−ヒドロキシフエニル酢酸および１．４７（０．０
３５モル）の水酸化ナトリウム水溶液（水５０ＷＬｔ）
より成る溶液に２．Ｏ７の（０．０１４モルの）ｔ−ブ
トキシカルボニルアザイドの２５ＴＩＬｌＴ■゛溶液を
加え、その混合物を室温で２２時間攪拌した。

これを稀塩酸で酸性化したエーテルで洗浄し、希塩酸で
酸性化したのち、エーテルで抽出（２×１５０ａ）した
。抽出液を統合し、水（２×１５０ｍｌ）および飽和食
塩水（３Ｘ５０ａ）で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去す
ると油状の残留物が得られ、これをクロロホルムー四塩
化炭素（１：１、５０ｍｌ，）に分散させて精製すると
１．７ｙ（５２％）の２−ｔ−プトキシカルボニルアミ
ノメチル−４−ヒドロキシフエニル酢酸が白色の固体（
融点１４５−１４７℃）として得られた。カリウムｏ−
〔１−カルボメトキシプロペン−２−イルアミノメチル
〕−ｐ−ヒドロキシフエニルアセテート２０００ｍｔの
環流コンデンサー、オーバーヘツ卜攪拌機を備えた丸底
フラスコに０．２８モルのＯ一アミノメチル−ｐ−ヒド
ロキシフエニル酢酸、１５．２８７（０．２８モル）の
ＫＯＨ６４．９６７（０．５６モル）のメチルアセトア
セテートおよび１５００ａの純メタノ一ルを装入した。

混合物は次いで３時間還流した。溶液を次いで少量まで
（１００−１５０ｄ）濃縮し、Ｐ過し、４００−７００
ａの無水エーテルで稀釈した。こすつて生成物を結晶化
させた。固体をｆ過し、真空デシケータ中Ｐ２０５上で
乾燥した。生成物（融点１４０一１４８℃）の収量は約
８０７であつた。ナトリウム。

−（１−エトキシカルボニル−１−プロペン−２−イル
アミノメチル）−ｐ−ヒドロキシフエニルアセテート０
．６７（０．０２６ｙ一原子）の金属ナトリウムおよび
５０ａの純エタノ一ルより調製したナトリウムエトキシ
ドのエタノ一ル溶液にＯ．０２６モルのｏ−アミノメチ
ル−ｐ−ヒドロキシフエニル酢酸および３．３８７（０
．０２６モル）のエチルアセトアセテートを加え、混合
物を６時間還流した。

混合物を蒸発乾固し、残留物をエタノ一ルから再結晶し
て約６ｙのナトリウムｏ−（１−エトキシカルボニル−
１−プロペン−２−イルアミノメチル）−ｐ−ヒドロキ
シフエニルアセテートを無色の針状結晶として得た。ｔ
−ブトキシカルボニルアザイド １００７（０．７６モル）のｔ−ブチルーカルバゼート
、８７７の氷酢酸および１２０ｍ！．の水より成る冷却
した溶液に６０ｙ（０．８５モル）の亜硝酸ナトリウム
水溶液（水５０ｍｌ！，）を４０分かけて滴下した。

その間温度は１０−１５℃に保つた。滴下終了後攪拌を
同一温度で更に３０分継続した。この混合物に１００Ｗ
ＬＩの水を加え、分離した油層を塩化メチレンで抽出（
５×１００ｍのした。有機抽出物を統合し、１００ａの
１０％重炭酸ナトリウム水溶液および１００ｍｌの水で
順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。塩化メチ
レンを浴上で減圧除去した。残留アザイドは蒸留し、４
５℃／２０ｍｍＨｇで回収した。９２．７７（８４％）
であつた。

３−クロロ−６−ヒドロキシピリダジン ２２．４７ｙ（０．１５モル）の３・６−ジクロロピリ
ダジンおよび５０ａの酢酸より成る混合物を２時間還流
した。

反応混合物を冷却し、５０ｍ１の水で稀釈し、次いで減
圧下で蒸発乾固した。残留物を水から結晶化させて３−
クロロ−６−ヒドロキシピリダジンを融点１３３−１３
７℃（文献値は１３８−１４０℃、Ｎ．Ｔａｋａｂａｙ
ａｓｈｉｌＹａｋｕｇａｋｕＺａｓｓｈｌｌ７５、７７
８（１９５５）参照）のブリズム状結晶として１５．８
ｔ（８０％）得た。３−ヒドロキシ−６−メルカプトピ
リダジン２．６７（０．０２モル）の３−クロロ−６−
ヒドロキシピリダジンおよび５．０７（０．０７モル）
の新たに調製したカリウム硫化水素および３０ｍ１！，
のエタノールを封管中１３０−１４０℃で６時間加熱し
た。

反応混合物を冷却し２００ｄの水で稀釈した。ほとんど
全ての有機溶媒を減圧蒸留で除去し、残留水溶液をＰＨ
３まで稀塩酸により酸性化し、酢酸エチルで抽出（６×
５０ｄ）した。抽出液を統合し、蒸発乾固した。残留物
を３０ｍ１のエタノールーリグロイン（１：１）から再
結晶させて２．２７（８７％）の非晶質３−ヒドロキシ
−６一メルカプトピリダジン〔融点１５８−１５９℃（
文献値１５７−１５８℃、Ｊ．Ｄｒｕｅｙ等、Ｈｅｌｖ
．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ，３７、１２１（１９５４）参照
）〕を得た。３−ヒドロキシ−６−メルカプトピリダジ
ン５．６７（０．０５モル）の３・６−ジヒドロキシピ
リダジンおよび１５０ｄのピリジンより成る溶液に２，
７０７のリン酸ベンタサルフアイドを激しく攪拌しつつ
還流化で少量ずつ加えた。

還流を１時間継続し、次いで反応混合物を２００ｍ１の
水で稀釈し、次いでピリジンを除去濃縮した。得られた
油状の残留物を水中に懸濁し、酢酸エチルで抽．出した
。有機抽出物を統合し、再び濃縮し、少量の水に分散さ
せて３−ヒドロキシ−６−メルカプトピリダジンを黄色
の固体として得た。水より再結晶して０．６２（１２％
）の生成物（上記と同一外見）を得た。３・６−ジヒド
ロキシピリダジン ３１５７（３モル）のヒドラジン２塩酸塩および２１の
水より成る沸とう溶液に２９５ｔ（３モル）の無水マレ
イン酸微粉末を攪拌しつつ少量ずつ加えた。

添加終了後４時間加熱を継続し、次いで冷凍庫内に一晩
放置した。２８５ｒ（８５％）の３・６−ジヒドロキシ
ピリダジンが得られた。

Ｍ．Ｐ．〉２９０℃。３・６−ジクロロピリダジン １５０ｔの（１．３３モルの）３・６−ジヒドロキシピ
リダジンおよび２５０７のリン酸オキシクロライドより
成る混合物を水分の混入を避けつつ３時間還流した。

過剰のリン酸オキシクロライドを減圧下で除去し、暗色
の残留物を１ｋ９の破砕氷上に注いだ。生成した沈殿を
沢過回収した。次いで母液を３００Ｔ！１１のクロロホ
ルムで５回抽出し、それを１７の活性炭で処理した液溶
媒を蒸発することによつても生成吻を回収した。第１お
よび第２の回収物を統合し、５００ｊ１Ｚのクロロホル
ムに溶解し、次いで再び１７の活性炭で処理し、更に濃
縮して１６５７（８３％）の３・６−ジクロロピリダジ
ンを融点６０−６１℃（封管中）の微針状物として得た
。６−クロロ−３−ヒドロキシピリダジン ６０７（０，４モル）の３・６−ジクロロピリダジンお
よび２００ｍ１の１０％塩酸より成る懸濁液を透明な溶
液が得られるまで２時間還流した。

透明な溶液をおよそ１．５ｙの活性炭で処理し、次いで
Ｐ過した。Ｐ液を減圧下で濃縮して６−クロロ３−ヒド
ロキシピリダジンを無色の針状物として得た。収率４９
．５７（９８％）。Ｍ．Ｐｌ３７−１３９℃。３−ヒド
ロキシ−６−メルカプトピリダジン５０７（０．３８モ
ル）の６−クロロ−３−ヒドロキシーピリダジン、６０
７（０．８３モル）のカリウム硫化水素および２５０ｄ
のエタノールより成る混合物を５００ｍ１のオートクレ
ーブ中、１４０℃で電磁攪拌しつつ１４時間加熱した。

圧力は１５−２０ｋ９／Ｃｄに達した。混合物を蒸発乾
固し、残留物を３００ｍ１の水に溶解した。水溶液を稀
塩酸でＰＨ３まで酸性化し、２００ｍ１の酢酸エチルで
１０回抽出した。統合した抽出物を濃縮し、３４．３７
（７０％）の非晶質３−ヒドロキシ−６−メルカプトピ
リダジンを得た。Ｍ．Ｐ．ｌ５ｌ−１５２℃カリウムｏ
−〔１−カルボメトキシプロパン−２一イルアミノメチ
ル〕−フエニルチオアセテート２０００ｍ１の還流コン
デンサーおよびオーバーヘツド攪はん機を備えた丸底フ
ラスコに０．２８モルのｏ−アミノメチルフエニルチオ
酢酸、１５．２８７（０．２８モル）のＫＯＨおよび６
４．９６７（０．５６モル）のメチルアセトアセテート
、更に１５００ｍ１の純メタノールを装入した。

混合物を３時間還流した。次いで溶液を少量（１００一
１５０ｍ１）まで濃縮し、ｆ過し、４００−７００ｍ１
の無水エーテルで稀釈した。まさつにより結晶を析出さ
せた。固体をＰ過回収し真空デシケータ中Ｐ２Ｏ５上で
乾燥した。ナトリウムｏ−（１−エトキシカルボニル−
１−プロペン−２−イルアミノメチル）フエニルチオア
セテート０．６７（０．０２６ｔ一原子）の金属ナトリ
ウムおよび５０ＷＬＩの純エタノールより調製したナト
リウムエトキシドのエタノール溶液に０．０２６モルの
ｏ−アミノメチルフエニルチオ酢酸および３．３８１（
０．０２６モル）のエチルアセトアセテートを加え、混
合物を６時間還流した。

混合物を蒸発乾固し、残留物をエタノールから再結晶し
てナトリウムｏ〜（１−エトキシカルボニル−１−プロ
ペン−２−イルアミノメチル）フエニルチオアセテート
を無色の針状物として得た。メチルｏ−プロモメチルフ
エニルアセテートメチルｏ−メチルフエニルアセテート
（８２．０７、０．５０モル）、Ｎ−プロモサクシニミ
ド（８９．０７、０．５０モル）、過酸化ベンゾイル（
１．０７）および四塩化炭素（８００ｍ１）より成る混
合物を７５０ワツトＱ光源を照射しつつ２時間還流した
。

サクシニミドをＰ別し、ｆ液を除去した。残留物を真空
蒸留し、９０．１７（７４％）の生成物を得た。沸点９
５−１０５℃（０．４ｍｕ）；Ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＣｌ４
）シングレツト２．８４（４Ｈ）、５．５０（２Ｈ）、
６．３１（２Ｈ）および６．３８（３Ｈ）。０−アジド
メチルフエニル酢酸 メチルｏ−プロモメチルフエニル酢酸（９０．１７、０
．４０モル）および１０％アセトン水溶液（７５０ｍ１
）より成る混合物を室温で２時間攪拌した。

溶媒を減圧下で除去し、残留物をエーテル（３００ｍ１
）および水（１００ｗＬ１）で処理した。エーテル溶液
を乾燥、濃縮して得た粗メチルｏーアジドメチルフエニ
ルアセテート（７４．８）７を１５０Ｔｎ１，のメタノ
ールに溶解した。この溶液を氷冷し、１５０ｍ１の３Ｎ
メタノール性水酸化ナトリウムで処理した。混合物を室
温で１時間放置し、次いで蒸発乾燥し、次いで残留物を
水に溶解した。溶液を酸性化し、生成物をｆ過回収し、
乾燥し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶して４９
．５７（７０％）の酸を得た。Ｍ．Ｐ．ｌｌ６−１１８
℃；Ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ４）鋭いシングレツトτ０
−アミノメチルフエニル酢酸０−アジドメチルフエニル
酢酸（９．６ｆ１０．０５０モル）、１０％パラジウム
／活性炭（２．５ｆ７）、メタノール（１５０ｄ）およ
び１Ｎ．塩酸（５０ｍ１，）より成る混合物を３０ｐ．
Ｓ．ｉで３時間水素化した。

混合物をＰ過し、減圧下でほぼ３０Ｉまで濃縮し、エー
テルで抽出した。工ーテル抽出物から１−２７の出発物
質が回収された。水溶液のＰＨを稀アンモ三ア水溶液で
ＰＨ５．Ｏに調節し、氷で冷却した。白色の固体をＰ過
回収し、氷水、メタノールおよびエーテルで順に洗浄し
、Ｐ２Ｏ５上で真空乾燥した。収率５．４ｒ（６５％）
、Ｍ．Ｐ．ｌ７９−１８１℃（分解）：Ｎ．ｍ．ｒ．（
ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）：τ２．５４（ｓ、４Ｈ）、５．４８
（Ｑｌ２Ｈ）および６，００（Ｓｌ２Ｈ）。０−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノメチルフエニル酢酸トリエチル
アミン（１４．４ｒ１０．１４３モル）を氷冷した。

−アミノメチルフエニル酢酸（１０．３ｙ１０．０６２
４モル）の水性懸液（水１００Ｔｎ１，）に加え、次い
でｔ−ブトキシカルボニルアジド（１１．４ｒ１０．０
８０モル）のＴ掛゛溶液（Ｔ掛゛７５ａ）を加えた。

反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで減圧下でＴ
゛をほとんど除去した。水溶液をエーテルで洗浄し、１
２５ｄの酢酸エチルを加え、氷冷し、ＰＨを稀塩酸で３
．５に調節した。酢酸エチル溶液を乾燥し、濃縮し、固
体残留物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１）溶液か
ら再結晶した。１４．４ｆ７（８７％）の白色針状物Ｍ
．Ｐ．ｌｌ４−１１６℃を得た。

２・４−ジニトロフエニルｏ−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノフエニルアセテートＮ−Ｎ５−ジシクロヘキシル
カルボジイミド（１．０７、０。

００５０モル）をｏ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメ
チルフエニル酢酸（１．３３ｆ１０．００５０モル）お
よび２・４−ジニトロフエノール（０．９２ｙ１０．０
０５０モル）および無水テトラヒドロフラン１２ａより
成る氷冷した溶液に加えた。

反応混合物を室温で１時間保持し、次いで析出したＮ−
Ｎ１−ジシクロヘキシル尿素をＰ過除去した。Ｐ液より
溶媒を除いて活性エステルを粘稠な黄色油状物として得
た。０−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフエニル
酢酸は塩基としてトリエチルアミンを用いることにより
ｔ−ブトキシカルボニルアジドおよびアミノ酸より定量
的収率で合成し得る。

ＢＯＣ−アミノ酸はトリエチルアミン（溶媒塩化メチレ
ン）またはピリジン（溶媒ベンゼン）の存在下において
塩化チオニルど反応してＢＯＣアミノアシルクロライド
を与える。

本物質は下式で示される化合物（ここでＲは前定義と同
一である）と塩化メチレン中トリエチルアミンの存在に
おいて直接カップリングし得る。

保護基はその後冷トリフルオロ酢酸で処理することによ
つて除去し得る。正確に２００ｒの７ーアミノセフアロ
スポラン酸（７一ＡＣＡ）を５００ｍ１のアセトンに懸
濁し、それと２４０ｙのｐ−トルエンスルホン酸（５０
０ＷＬＩアセトン中）を１度に混合した。

その混合物を室温で５分間攪拌した後ケイソウ土ＣＳｕ
ｐｅｒＣｅビ）の床を通してｆ過し、そしてその床を１
５０ｍ１のアセトンで洗浄した。不溶物は約３０７であ
つた。次いで８０ｍ１の水をｆ液に加え、そして攪はん
している間に７ラスコの内側をガラス棒でまさつすると
ｐ−トルエンスルホン酸塩が晶出した。懸だく液を氷一
塩浴中で３０分間攪はんし、冷Ｐ過した。これを２００
ｄの冷アセトン（０℃）で２回洗浄し、空気乾燥した。
２５０ｔの塩を得た。

この７一ＡＣＡ（７）ｐ−トルエンスルホン酸塩を２１
のメタノール中で攪拌し、不溶物を゛ＳｕｐｅｒＣｅＦ
゛でＰ別した。Ｐ液を５′の三ツロフラスコに装入し、
２ｆ！の水を加えた。次いでＰＨを濃アンモニア水を冷
却しつつ加えて４に調節し、懸だく液をＯ℃で１時間攪
はんした。生成物をＰ過回収し、０℃の水１００ａで２
回、１１のアセトン（室温）で３回洗浄した。空気乾燥
後７一ＡＣＡの収率は１４５ｔであつた。０−アミノメ
チルフエニル酢酸はまた２−インタソンオキシムのベツ
クマン転位および得られたラクタムの下式に示す加水分
解によつて得られる。

Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．９、３８０−３９１（１９４４
）および２８、２７９７−２８０４（１９６３）操作１
．１０００ｆ７の２−インダノンオキシムを３１６００
ｄのクロロホルムに２０−２５℃で溶解する。

２．溶液を−３０℃に冷却する（この冷却の過程でオキ
シムの一部は結晶化する。

３．１４８２ｔの５塩化リンを少量ずつ激しく攪拌した
懸濁液に加える。

固体五塩化リンの添加速度を調節することによつて反応
温度を−２８℃〜−３２℃の範囲内に制御する。（−３
０℃において最良の結果は得られる。−１０〜−５℃あ
るいは多分より以上の高温においても反応を実施するこ
とは可能である。しかしその場合にはタールおよび副生
物の生成が増大し、ラクタムの単離法が複雑となる。）
４．添加終了後１０分間、−３０℃で反応混合物を攪拌
し、次いで３／４時間かけて２５℃まで温める。

この間に固体が溶解し、次いで新しい固体が析出する。
５．反応混合物を２５℃で更に３時間攪拌し、次いで十
分に混合しつつＯ〜５℃でそれに３１６００ｄの水を加
える。

〔反応はＴＬＣ（薄層クロマトグラフィによつて追跡し
得る。ベンゼン８部、酢酸２部より成る系ではラクタム
はＲｆ＝０．３６であり、オキシムはＲｆ＝０．６４で
ある。スポツトは０．０５％過マンガン酸カリウムスプ
レーによつて発色し得る。オキシムのスポツトは完全に
は消滅しないであろうが著しく薄くなるはずである。〕
その後洗浄を２０〜２５℃で実施する。６．相分離を行
ないクロロホルム相を１５８００ａの水で洗浄する。

７．水相を統合し、１５８００ａのクロロホルムで抽出
する。

８．クロロホルム相を統合し、１５８００ｍ１，の水を
加え、十分混合しつつ１０％水酸化ナトリウム溶液を滴
下してＰＨをほ〜７に調整する。

この操作には約６８０ｄの１０％水酸化ナトリウム溶液
を要し、また溶液の滴下は徐々に行わねばならない。〔
この塩基洗浄は副生したタールを生成する副生物の除去
に重要である。そして滴下には１〜２時間を要す。〕９
．分液し、クロロホルムを１５８００ａの水で洗浄する
。

１０．水相を統合し、９２００ａのクロロホルムで洗浄
し、クロロホルム分を統合する。

１１．クロロホルム溶液を１０００？の活性炭（１Ｂａ
ｒｋ０ＫＢ”リで〜２５℃において１５〜３０分処理す
る。

１２．スラリーをケイソウ±（６Ｄｉｃａ１１ｔｅ１）
を用いてｆ過し、そのケーキをクロロホルムで洗浄し、
ｆ液を減圧で濃縮する。

するとｏ−アミノメチルフエニル酢酸ラクタムが乾燥し
た固体として得られる。１３．粗ラクタムの収率はほと
んど１００％である。

そしてそれは黄色の結晶性固体である。〔もしもタール
を生成する物質が洗浄によつて除去されていない場合に
はこの生成物は暗色である。これは最初にスラリーのｐ
Ｈを７．０に調節することにより熱水から、あるいはト
ルエンーヘプタン混合溶媒から再結晶し得る。〕操作
シ １．オキシム転位によつて得られたほＫ１０００７の粗
ラクタムに８０００ＷＬＩの濃塩酸を加える。

２．混合物を注意深く加熱して３時間還流する。

〔反応物の加熱の際に過剰のＨＣ１が揮散すると大量の
泡が生成する。この泡は全装置を満す。５この泡はシリ
コーン消泡剤により抑制し得る。

最初の泡の形成が終了すると反応物は困難なく還流し得
る。〕３．暗色のスラリーを約４０〜５０℃に冷却し、
それに１００ｆ７の活性炭（１ＢａｒｋｏＫＢ゛）を
５加え、攪はんを継続する。

４． １５〜２０分活性炭処理を行ない、スラリーを′
″Ｄｉｃａ１１ｔｅ”ケーキによりＰ過し、そのケ＊＊
−キを４０００ｍｌの熱水で洗浄する。

５．透明な黄色Ｐ液を６０００ｍｌの塩化メチレンで抽
出し、その塩化メチレンを分割する。

ＣＨ２Ｃｌ２相を未変換ラクタムの回収のチエツクのた
めに保存しておく。

６．水相を減圧下で濃縮し、固体のｏ−アミノメチルフ
エニノｑ作酸塩酸塩を得る。

７．湿つた固体にＭＩＢＫを加え、減圧蒸留を行なう。

ＭＩＢＫぱ固体中の水分が全て除去されるまで加える。
８．ＭＩＢＫが全て除去されるまで減圧蒸留を継続する
。

〔ＭＩＢＫ蒸留は水を共沸によつて除去するだけでなく
ＨＣ１も同時に除去する。〕９．固体を再び３９００ｍ
ｌの水に溶解し、６５０ｄのＭＩＢＫを加える。

１０． ２０〜２５℃で攪拌しつつ６Ｎの水酸化アンモ
ニウムで溶液のｐＨを５．０とする。

ｏ−アミノメチルフエニル酢酸両性イオンはｐＨ約３。
５より結晶化を始める。

１１．両性イオンのスラリーを攪拌し、０〜５℃に１時
間冷却する。

１２．スラリーを沢過し、次いでケーキをほＫ１０００
ｍｌの氷水、２０００ｍ′のＭＩＢＫ１次いで５０００
ｍｌの氷冷アセトンの順で注意深く洗浄する。

Ｐ液および洗浄液を統合し、ラクタムの濃度をチエツク
する。１３．ケーキを吸引し、次いで４５℃の空気循環
オープン中で乾燥する。

収量は６７０〜７３０７であリオキシム基準で６０〜６
５％である。１４．反応およびプロセスは５アセトン、
１．５ベンゼン、１．Ｏ酢酸、１．５水より成溶媒系を
用いるＴＬＣで追跡される。

発色はＫＭｎＯ４による。Ｒｆ（ラクタム）−０．８８
、Ｒｆ（アミノ酸）＝０．６９である。０−アミノメチ
ルフエニル酢酸は下式に示すごとく２−インタソンのシ
ユミツト（Ｓｃｈｍｉａｔ）転位およびそれに引続く加
水分解によつても合成し得る。

０ｒｇａｎｉｃＳｙＬ１ｔｈｅＳｉＳ４１、５３（１９
６１）２−インタソンは０ｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ記載の方法によりインデンから合成される。

工業純度のインデンを使用した場合には２−インタソン
の収率はほＫ４５％まで低下する（０ｒｇａｎｉｃＳｙ
ｎｔｈｅｓｉｓの注２を参照）。得られた２−インダノ
ンはできる限り速かに使用すべきである。なぜなら０ｒ
ｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ注７によれば２−インタ
ソンは室温で空気に対して不安定だからである。δ−ラ
クタムの加水分解は塩酸を用いてスムーズに行なえ、ア
ミノ酸を与える。収率７９％ｏ水酸化バリウムも使用し
得るが、その場合は収率は３２％である。０−アミノメ
チルフエニル酢酸δ−ラクタム新たに調製した２−イン
タソン１２．３７（０．０９３モル）、ナトリウムアジ
ド１３．０７（０．２モル）および５００ｍ１のクロロ
ホルムより成る懸だく液を冷却し、それに５０ＴＩＬＩ
の硫酸を攪拌しつつ懸濁液の温度が４０℃を越えないよ
う徐徐に滴下する。

添加が終了し、熱の発生が停止した後混合物を室温で２
時間攪拌する。次いで４００７の破砕した氷上に注ぐ。
クロロホルム相を分離し、水相を３００Ｔｎｔのクロロ
ホルムで３回抽出する。クロロホルム相およびクロロホ
ルム抽出液を統合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧で濃縮する。結晶が析出しこれをＰ過回収して２５０
Ｔ１Ｌ１ｆ）ｎ−ヘキサン−ベンゼン（１：１）溶媒か
ら再結晶して１２．０７（８８％）の目的物を無色のプ
リズム状結晶として得る。Ｍ．Ｐ．ｌ５２〜１５３℃。
工↓ υ●よ υ ν よ１ σ●υ −０実
測値：Ｃ７３．７３；Ｈ６，Ｏ８；Ｎ９．２３ＯＯ−ア
ミノメチルフエニル酢酸δ−ラクタムインタソンのクロ
ロホルム懸濁液（クロロホルム５０ｄ）に１０ｄの硫酸
を攪拌しつつ加え、更に室温で攪拌しつつ１．３０ｔ（
０．０２モル）のナトリウムアジドを添加する。

３０分攪はん後反応混合物を２００ｍ１の氷水中に注ぎ
１００ｄのクロロホルムで２回抽出する。

抽出操作中に生成した大量の不溶物をＰ別する。クロロ
ホルム抽出液を統合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
活性炭で処理し、ｆ過する。Ｐ液を蒸発させ、残留物を
１００ｄのアルコール−ｎ−ヘキサン（１：１）混合溶
媒から再結晶する。融点１５０〜１５２℃のδ−ラクタ
ムを０．４８ｔ（３２％）得る。０−アミノメチルフエ
ニル酢酸 ７．３７７（０．０５モル）のｏ−アミノメチルフエニ
ル酢酸δ−ラクタムおよび５０ｍ１の濃塩酸より成る混
合物を３時間還流し、次いで１．０７の活性炭で処理し
、ｆ過した。

Ｐ液を減圧下で蒸発乾固して８．５ｔの結晶性残留物を
得た。３００ｍ１のアセトン一水混合液（アセトン：氷
−１０：１）から再結晶して８．０ｙ（７９％）の目的
とするアミノ酸の塩酸塩を得た。

無色板状結晶。Ｍ．Ｐ．ｌ６４〜１６６℃００−アミノ
メチルフエニル酢酸 ３４０ワ（２．３ｍｍ０１）のｏ−アミノメチルフエニ
ル酢酸δ−ラクタムおよび７３０η（２．３ｍｍ０１）
の水酸化バリウム８水和物および２０ｍ１の水より成る
混合物を封管中で１５σ℃で１時間加熱した。

反応混合物を室温まで冷却し、３００η（２．５ｍｍ０
１）の炭酸アンモニウムを加えて炭酸バリウムを沈でん
させ、それをＰ過し、５０ｄの水で十分洗浄した。Ｐ水
を統合し、蒸発乾固した。残留物を５ｍ１３の５０％水
性アルコールから再結晶し、１６３ｍｇ（３０％）の無
色の板状結晶を得た。本物質はアミノ酸塩酸塩を水酸化
アンモニウムで中和して得た遊離のアミノ酸と同一物で
あることが確認された。Ｍ．Ｐ．１８０〜１８２℃ｏ実
測値：Ｃ ６５．２４；Ｈ ６．４７；Ｎ ８．３１。
０−アミノメチルフエニル酢酸ラクタム 還流コンデンサー、乾燥管、オーバーヘツド攪はん機、
温度計および１００１１ｔの滴下ロートを備えた２ｌの
三ツロフラスコに２４．６ｔ（０．１８６モル）の−２
−インダノン、２６ｔ（０．４モル）のナトリウムアジ
ドおよび１ｌのクロロホルムを Ｚ装入した。

懸だく液を攪はんし、それに１００ｄの濃硫酸を温度が
３３〜３７℃に保たれる速度（註１）で滴下した。添加
が終了後反応混合物を室温で更に２時間攪はんし、それ
を８００７の破砕氷中に注いだ。クロロホルム相を分離
し、水相シを３００ｄのクロロホルムで３回抽出した。
クロロホルム抽出液を統合し、無水硫酸ナトリウムで脱
水し、次いで蒸発乾固した。固体を１５０ａの熱水に再
溶解し、２．Ｏｆ７の活性炭（“ＤａＩ−ｂＫＢ゜リで
熱時処理した。溶液をＰ過し、活性炭を ５２５ｄの熱
水で３回洗浄した。Ｐ液を冷却すると固体が析出し、そ
れをＰ過回収した。１０〜２０ａの氷冷水で洗浄し、真
空デシケータ中Ｐ２０５土上で乾燥した。

生成物は１８．３ｆ（６９％）、 ＊＊Ｍ．Ｐ．１４
４−１４５℃であつた。（註１．）硫酸添加の際にトリ
アゾ水素酸が発生する。

トリアゾ水素酸は３８〜３９℃で沸とうし、従つて温度
は４０℃以下に維持しなければならない。また実験は全
て排気の十分なフード中で行なうことが必要である。（
註２．）水相中の残留トリアゾ水素酸は亜硝酸ナトリウ
ムを徐々に添加し、それをヨウ素紙および／または塩化
第２鉄溶液テストが陽性になるまで継続することによつ
て分解し得る。

０−アミノメチルフエニル酢酸塩酸塩 還流コンデンサーおよび電磁スターラーを備えた５００
ａの丸底フラスコに１０．１７（０．０７５モル）のｏ
−アミノメチルフエニル酢酸ラクタムおよび１００ｄの
濃塩酸を装入し、３時間還流した。

反応物が熱い間に２．０ｔの活性炭（“ＤａｒｋｏＫＢ
”）で５分間処理し、ｆ過した。ｆ液を５０〜６０℃／
１５ｍ７！Ｌで、次いでＰ２０５上高真空下で濃縮、乾
燥した（註１．）。固体をアセトンー水（１５：１）混
合溶媒（註２．）から再結晶した。塩酸塩を真空デシケ
ータ中Ｐ２０５上で乾燥した。純生成物（Ｍ．Ｐ．１８
８〜１９０℃）の収率は１１．４ｙ（７８％）であつた
。註１．再結晶を成功させるには完全に乾燥した物質が
必要である。

註２．水とアセトンの比は粗塩酸塩の乾燥の程度によつ
て変わる。

インデンからのｏ−アミノメチルフエニル酢酸の合成２
−インダノン ８０％のギ酸３７０ｍ１および３０％の過酸化水素７０
ｍ１より成る混合物に５８７（０．５モル）のインデン
を３５〜４０℃で攪はんしつつ１時間かけて滴下した。

更に４０ｄのギ酸を使用して滴下ロードの付着インデン
をフラスコ中に洗い流した。反応混合物を室温で１５時
間攪拌した。４０℃以下、（２０〜３０Ｔｔｍ）減圧下
でギ酸を除いて反応混合物を濃縮した。

残留物を１０００ａの１０％硫酸に溶解し、２０分還流
し、次いで水蒸気蒸留した。蒸留は２１／Ｈｒの速度で
７１の蒸留物が得られるまで行なつた。留出物を４００
ｍ１のクロロホルムで６回抽出した。抽出物を統合し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでｆ過した。Ｐ液を
蒸発乾固し、５０．２ｙ（７６％）のヱを融点５６〜５
７℃の針状物として得た。０−アミノメチルフエニル酢
酸δ−ラクタム（３）４６ｙの新たに調製した２−イン
タソン（２）（０．３５モル）、２７７（０．４２モル
）のナトリウムアジドおよび７５ＷＬ１のクロロホルム
より成る冷却した懸だく液に７５ｄの硫酸を温度が３０
〜４０℃に保たれる速度で攪はんしつつ滴下した。

滴下が終了し、熱の発生が停止した後も攪拌を３時間継
続した。反応混合物を１ｋｇの破砕氷中に注いだ。クロ
ロホルム相を分離し、水相を２００ｍｔのクロロホルム
で３回抽出した。クロロホルム相をクロロホルム抽出液
と統合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、更に蒸発乾固
した。４４．５ｙ（８７％）の３が淡黄色プリズム型結
晶（Ｍ．Ｐ．ｌ４６〜１４９℃）として得られた。

０−アミノメチルフエニル酢酸塩酸塩（４）４３．４７
（０．３０モル）のｏ−アミノメチルフニニル酢酸δ−
ラクタム（３）および１４０ａの６Ｎ塩酸より成る混合
物を４時間還流した。

反応混合物を１７の活性炭で処理し、蒸発乾固した。残
留油状物を５００Ｔｎ！，のアセトンに分散、精製し、
４５７（７５％）の４を無色板状結晶（Ｍ．Ｐ．ｌ６３
〜１６４℃）として得た。０−ニトロトルエンからのｏ
−アミノメチルフエニル酢酸の合成０−ニトロフエニル
酢酸 １３０ａ（ほ′：：１モル）のシウ酸エチルおよび５１
１８ｍ１（ほＫ１モル）のｏ−ニトロトルエン（旦）を
２３ｙの（１ｙ原子）のナトリウムの純エタノール溶液
（エタノール３００ｍ１）に冷却しつつ滴下した。

混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで１．５時間還
流した。混合物を６０℃に冷却４し、約５００ｍ１の水
を加えた。混合物を水蒸気蒸留して未反応のニトロトル
エンを除去した。残留物を５７の活性炭で処理し、Ｐ過
した。透明なＰ液を稀水酸化ナトリウムＰＨ８〜９に調
節した。６％の過酸化水素を３０〜４０℃で加え、それ
を溶液の一部をサンプリングし、それを水酸化ナトリウ
ムでアルカリ性にした場合にアルカリ性ピルビン酸の暗
色反応が認められなくなるまで継続した。

反応混合物を少量の活性炭で処理し、沢過した。Ｐ液を
濃塩酸で酸性化し、２５０ｒｆＬ１の酢酸エチルで４回
抽出した。抽出液を統合し、水（３×１００ｄ）および
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を除去し、エタノール一水（２００ａ〜６００ａ）
から再結晶し、８１．３７（４５％）のｏ−ニトロフエ
ニル酢酸（ｉ）（融点１４０〜１４１℃）を得た。ｖｃ
ｏ１７１０ＣＴｆＬ−１、νＮＯ２１５２５、１３６０
儂−１〜 ０−シアノフエニル酢酸（７） ４３．４ｔ（０．２４モル）のｏ−ニトロフエニル ５
酢酸（６）および９．６ｔ（０．２４モル）の水酸化ナ
トリウム水溶液（水２００ｄ）より成る溶液を室温、水
素圧５０ｐｓｉで１ｙの１０％パラジウム／活性炭触媒
を用いて水素化した。

４時間で理論量の水素が吸収された。

触媒はＰ別した。Ｐ液を０℃に １０冷却しつつ１６．
６ｙの亜硝酸ナトリウム水溶液（水５０ｍｔ）を加えた
。混合物をＯ〜３℃で８０ｍ２の濃塩酸に攪拌しつつ滴
下した。滴下終了後冷却した１６．６７（０．１２モル
）の炭酸カリウム水溶液（水１００ｍｌ）を反応混合物
に攪拌しつつ０ １５〜５℃で加えた。４０７（０．６
２モル）のシアン化カリおよび２８７（０．３１モル）
のシアン化第１銅および１３０ｄの水より調製したシア
ン化銅カリウムの溶液を激しく攪拌しつつＯ〜５℃でジ
アゾニウム塩を加えた。

混合物を０℃で３０分、１５〜２０℃で１時間、５０℃
で１時間攪拌し、最後に室温で１晩放置した。反応混合
物を１１の水で稀釈し、Ｐ過した。Ｐ液を濃塩酸で酸性
化し、３００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。抽出液
を統合し、２００ｒＩＬｌの炭酸ナトリウム水溶液で４
回２之逆抽出した。アルカリ抽出液を少量の活性炭で処
理し、濃塩酸で酸性化し、３００ａの酢酸エチルで３回
抽出した。抽出液を統合し、２００ｍｌの水、２００ａ
の飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
次いで濃縮して３６ｔの粗生成物 ３（（１）を得た。
ベンゼンから再結晶して２９．６ｙ（７７％）の黄褐色
の生成物（Ｍ．Ｐ．１２１〜１２２℃）を得た。νｃヨ
Ｎ２２２０（１７７！−１。νｃ三０１６９０礪−１。
０−アミノメチルフエニル酢酸塩酸塩（４）（；） １
．６ｙ（０．０１モル）のｏ−シアノフエニル酢酸（７
）、２．５Ｎのエタノ一ルおよび１５７ｎｌの６Ｎ．塩
酸より成る混合物を１ｙの１０％パラジウム／炭素触媒
を用いて室温で水素化した。

１８時間の理論量の水素が吸収された。

触媒を ４除去し、沢液を濃縮して１．６７（８０％）
の無色の板状結晶を得た。Ｍ．Ｐ．１６１〜１６３℃。
本物質は２−インダノンのよりＳｃｈｗｉｄｔ転位で合
成し、次いで加水分解によつて得た真の物２Ｃ３． 質と同一であつた。

１１） ３．２７（０．０２モル）の７、０．５ｙのパ
ラジウム／活性炭、５０Ｉのエタノ一ルおよび２５ｄの
６Ｎ塩酸より成る混合物を５０ｐＳｉの水素圧で室温に
おいて水素化した。

３時間で埋論量の水素が吸収された。

混合物をＰ過して触媒を除き、Ｐ液を濃縮し、残留物を
アセトン（１００ｄ）で精製して３．０７（７０％）の
４（Ｍ．Ｐ．１６２〜１６３℃）を得た。

（１：；） ３．２２ｔ（０．０２モル）の７、５０ｄ
のエタノ一ルおよび６Ｎの塩酸２５ｄより成る混合物を
Ｏ．１５ｆ７の酸化白金を触媒として水素圧５０ｐＳｉ
、温度室温で水素化した。

４時間で理論量の水素が吸収された。

触媒を除去し、Ｐ液を蒸発して粘稠な油状物を得た。こ
れを１５０ｒＩＬｌのアセトン中に分散精製して２．１
７の（５３％）無色の板状結晶（Ｍ．Ｐ．１６１〜１６
３℃）を得た。（ＩＶ） １．６７（０．０１モル）の
７、２０ｍｌのエタノールおよび２０ｍｌの６Ｎ塩酸よ
り成る溶液に０．１７の酸化白金を加え、常圧で水素化
した。

１８時間で理論量の水素が吸？された。

触媒をＰ別し、沢液を蒸発乾固した。残留物を５０ｄの
アセトンに分散精製し、１．０７（５０％）の４（Ｍ．
Ｐ．１６１〜１６３℃）を得た。０−アミノメチルフエ
ニル酢酸 ７６．０７（０．３７８モル）のｏ−アミノメチルフエ
ニル酢酸塩酸塩の水溶液（水４５０ａ）を６べのＮＨ４
０Ｈ（−ｐＨ５に達するまで処理した。

溶液を５〜７℃に冷却し、一晩放置した。結晶をＰ過回
収した。５６．３７（９２％）、Ｍ．Ｐ．１８８〜１９
０°Ｃｏ実測値：Ｃ ６４．９８；Ｎ ６．８６；Ｎ
８．５３。

カリウムｏ−〔１−カルボメトキシプロペン−２−イル
アミノメチル〕−フエニル酢酸還流コンデンサー、オー
バーヘツト攪拌機を備えた２０００７！１ｌの丸底フラ
スコに４５．９２ｙ（０．２８モル）のｏ−アミノメチ
ルフエニル酢酸、１５．２８７（０．２８モル）のＫ０
Ｈ１６４．９６ｆ７（０．５６モル）のメチルアセトア
セテートおよび１５００ｍｌの純メタノ一ルを装入した
。

次いで混合物を３時間還流した。次いで溶液を少量（１
００〜１５０ＴＩＬＩ）まで濃縮し、沢過し、４００〜
７００ｍ１の無水エーテルで稀釈した。まさつして生成
物を結晶化させた。固体を沢過し、真空デシケータ中Ｐ
２Ｏ５．ｌｌ．で乾燥した。（固体物質は極端に吸湿性
であつた。それはできる限り速かに沢過することが必要
であり、空気乾燥は不可能であつた。）生成物の収率（
Ｍ．Ｐ．ｌ４Ｏ〜１４８℃のもの）は８４．１ｆ（９９
％）であつた。ナトリウムｏ−（１−エトキシカルボニ
ル−１−プロペン−２−イルアミノメチル）フエニルア
セテート０．６７の（０．０２６Ｖ一原子）の金属ナト
リウムおよび５０ｄの純メタノールより調製したナトリ
ウムエトキシドのエタノール溶液に４．２７７（０．０
２６モル）のｏ−アミノメチルフエニル酢酸および３．
３８７（０．０２６モル）のエチルアセトアセテートを
加え、６時間還流した。

混合物を蒸発乾固し、エタノールより再結晶して６．３
６ｙ（８２％）のナトリウムｏ一（１−エトキシカルボ
ニル−１−プロペン−２−イルアミノメチル）フエニル
アセテートを無色の針状結晶（融点２３０〜２３２℃）
として得た。ｔ−ブトキシカルボニルアジド １００ｆのｔ−ブトキシカルバゼード（０．７６モル）
、８７ｙの氷酢酸および１２０ｄの水より成る溶液に温
度を１０〜１５℃に保ちつつ４０分かけて６０ｆ７（０
．８５モル）の亜硝酸ナトリウム水溶液（水５０ｍ１）
を滴下した。

滴下終了後同一温度で更に３０分間攪拌した。その混合
物に１００ｄの水を加え、分離した油相を１００ｍ１の
塩化メチレンで５回抽出した。有機抽出物を統合し、１
００ｒｎ１の１０％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。塩化メチレンを４０〜４
５℃に保持した湯浴上減圧下で除去した。残留アジドを
蒸留し、４５℃／２０ｍ７！ＬＨｇで回収した。重量９
２．７ｔ（８４％）であつた。０−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル）フエニル酢酸７０７（０．３５モ
ル）のｏ−アミノメチルフエニル酢酸塩酸塩および１１
６ｙ（１．１５モル）のトリエチルアミン（ＴＥＡ）お
よび４００ｄの水より成る溶液にｔ−ブトキシカルボニ
ルアジドのＴＨＦ′溶液（Ｔ掛゛ ３００ｍ１）をＯ℃
で攪拌しつつ滴下した。

滴下終了後、温度を室温まで上昇させ、２０時間攪拌し
た。テトラヒドロフランを４０℃以下で蒸留除去し、水
溶液を２００Ｔｆ１１のエーテルで洗浄し、２００ｍ１
の酢酸エチルを加え、稀塩酸でＯ℃でＰＨ３まで酸性化
した。有機相を分離し、２００ｄの酢酸エチルで４回抽
出した。酢酸エチルを統合し、溶液を２００ＴＩＬＩの
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃
縮した。濃縮物を５００ａのｎ−ヘキサンで処理して８
７．９７（９５％）のｏ−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチル）フエニル酢酸を無色の針状結晶（Ｍ．Ｐ．
ｌｌ４〜１１６℃）として得た。２・４−ジニトロフエ
ニルｏ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフエニル
アセテート０−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル
）フエニル酢酸（２２．７３７、０．０８６モル）、２
・４−ジニトロフエノール（１５．８２７、０．０８６
モル）および２５０１１１のＴ掛゛より成る溶液にシン
クロヘキシルカルボジイミド（１７．７２ｙ１０．０８
６モル）を一度に加えた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物あるいはその塩の製造法において、７
   −アミノセフアロスポラン酸またはその塩を下式▲数式
   、化学式、表等があります▼ で示されるチオールまたはその塩と反応させ、そして望
   む場合には得られた７−アミノ−３−（６−ヒドロキシ
   ピリダジン−３−イルチオメチル）−３−セフエム−４
   −カルボン酸を周知の方法によりその塩に変換すること
   より成る方法。