JPS5930716B2 - 抗生物質の製造方法 - Google Patents

抗生物質の製造方法

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JPS5930716B2
JPS5930716B2 JP48096730A JP9673073A JPS5930716B2 JP S5930716 B2 JPS5930716 B2 JP S5930716B2 JP 48096730 A JP48096730 A JP 48096730A JP 9673073 A JP9673073 A JP 9673073A JP S5930716 B2 JPS5930716 B2 JP S5930716B2
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ylthiomethyl
water
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Bristol Myers Co
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗生物質として有効であることが知られている
新規なる３−チオール化−Jメ[アシルアミドセフアロス
ポラン酸誘導体に関する。
本抗生物質の使用対象は動物飼料の補足剤、学畜の乳線
炎の治療剤および人を含む動物および家禽のグラム陽性
およびグラム陰性バクテリアによる病気の治療剤等であ
る。更に詳しくは本発明は３−チオール化−Jメ[アシル
アミドセフアロスポリン（ここで７ー置換基はＯ−アミ
ノメチルフエニルアセトアミド、Ｏ−アミノメチル−Ｐ
−ヒドロキシフエニルアセトアミドまたはＯ−アミノメ
チルフエニルチオアセトアミドであり、３位置のチオー
ル基は３−ヒドロキシピリタジン一６−イルチオメチル
である）および無毒性の薬剤学的に許容し得るそれらの
塩および易加水分解性のエステルの製造法に関する。７
ーフエニルアセトアミドセフアロスポラン酸（７一ＡＣ
Ａ（７）Ｎ−フエニルアセチル誘導体であり、セフアロ
ラム、ＰＡＣＡおよびフエナスポリンとも称される）に
関しては学術論文において周知である。
本化合物（ベンゼン環に置換基を有するものおよび有し
ないものを包含し、また３−アセトキシメチル基がメチ
ル、ヒドロキシメチルおよび／またはピリジニウムメチ
ルで置換された対応化合物も包含する）の調製法および
／または性質に関する文献には次のごときものが存在す
る。Ｃｈａｕｖｅｔｔｅ，．Ｒ．Ｒ．等゛Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙＯｆＣｅｐｈｌＯｓｐＯｒｉｎＡｎｔｉｂｉＯｔ
ｉｃｓ．ＰｒｅｐｅｒａｔｉＯｎＯｆａＮｅｗＣｌａｓ
ｓＯＦＡｎｔｉｂｉＯｔｉｃｓａｎｄｔｈｅＲｅｌａｔ
ｉＯｎＯｆＳｔｒｕｃｔｕｒｅＴＯＡｃｔｉｖｉｔｙ′
２Ｊ０ｕｒｎａ１０ｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍ
ｉｃａ１Ｓ０ｃｉｅｔｙ１８４、３４０１−３４０２（
１Ｃｈａｕｖｅｔｔｅ，．Ｒ．Ｒ．等ゞゞＳｔｒｕｃｔ
ｕｒｅＡｃｔｉｖｉｔｙＯｆＲｅｌａｔｉＯｎｓｈｉｐ
ｓＡｎｌＯｎｇ７一ＡｃｙｌａｎａｉｃｅｐｈａｌＯｓ
ｐＯｒａｎｉｃａｃｉｄ″ＡｕｔｉｍｉｃｒＯｂｉａｌ
ＡｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍＯｔｈｅｒａｐｙｌ９６２
、６８７−６９４。Ｃ０ｃｋｅｒ１Ｊ．Ｄ等？？Ｃｅｐ
ｈａｌＯｓｐＯｒａｎｉｃＡｃｉｄ．Ｐａｒｔ．Ｄｉｓ
ｐｌａｃｅｍｅｎｔＯｆＡｃｅｔＯｘｙ−ＧｒＯｕｐｂ
ｙＮｕｃｈｅＯｐｈｉｌｅｓ−ＪＯｕｒｎａｌＯｆｔｈ
ｅＣｈｅｍｉｃａｌＳＯｃｉｅｔｙｌ５Ｏｌ５−５０３
１（１９６６）Ｃｕｌｐ，．Ｈ．Ｗ．等、゛Ｍｅｔａｂ
ＯｌｉｓｍａｎｄＡｂｓＯｒｐｔｉＯｎＯｆｔｈｅ７−
（Ｐｈｅｎｙｌ−ＡｃｅｔＯａｍｉｄＯ−１−Ｃｌ４）
−ＣｅｐｈｌＯｓｐＯｒａｎｉｃＡｃｉｄ″，．Ａｎｔ
ｉｂａｃｔａｒｉａｌＡｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍＯｔ
ｈｅｒａｐｙ−１９６３、２４３−２４６０Ｃ０ｃｋｅ
ｒｓＪ．Ｄ．等、ゞゞＣｅｐｈａｌＯｓｐＯｒａｎｉｃ
ａｃｉｄＰａｒｔ．７−Ａｃｙｌ（ＭｉｄＯｃｅｐｈ−
２−Ｅｍ４−ＣａｒｂＯｎｙｌｉ・Ｃａｃｉｄｓ−ＪＯ
ｕｒｎａｌＯｆｔｈｅＣｈｅｍｉｃａｌＳＯｃｉｅｔｙ
ｌｌｌ４２−１１５１（１９６６）。
ＪａｇＯ，．Ｍ．、゛ＡｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌＡｃ
ｔｉｖｉｔｙＯｆＳＯｍｅＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓＯｆ
７ＡｍｉｎＯｃｅｐｈｌＯｓｐＯｒＡｎｉｃａｃｉｄＡ
ｇａｉｎｓｔＳｌａｐｈｙｌＯｃＯｅｕｓＡｕｒｅｕｓ
ａｎｄＳｙｎｅｒｇｉｓｍＢｅｔｗｅｅｎｔｈｅｓｅａ
ｎＤＯｔｈｅｒＡｎｔｉｂｉＯｔｉｃｓｓｌＢｒｉｔＪ
．ＰｈａｒｍａｃＯｌｌ２２、２２−２３（１９６４）
。
ＬＯｄｅｒｌＢ．、等、ＦｔＴｈｅＣｅｐｈａｌＯｓｐ
ＯｒｉｎＣ９６２）。
Ｎａｃｌｅｕｓ（７一ＡｍｉｎＯｃｅｐｈａｌＯｓｐＯ
ｒａｎｉｃＡｃｉｄ）ＡｎｄｓＯｍｅＯｆｉｔｓＤｅｒ
ｉｖａｔｉｖｅｓ″ＢｌＯｃｈｅｍｉｃａｌＪＯｕｒｎ
ａｌ、７９４０８−４１６（１９６１）。
Ｎｉｓｈｉｄａ，．Ｍ．、等、゛ＳｔｕｄｉｅｓＯｎＭ
ｉｃｒＯｂｉａｌＤｅｇｒａｄａｔｉＯｎＯｆＣｅｐｈ
ａｌＯｓｐＯｒｉｎＣＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓＩ［″、
ＴｈｅＪＯｌｌｒｎａｌＯｆＡｎｔｉｂｌＯｔｉｃｓ、
２１．３７５−３７８（１９６８）Ｎｉｓｈｉｄａ，．
Ｍ．、等ゞＴＳｔｕｄｉｅｓＯｆＭｉｃｒＯｂｉａｌＤ
ｅｇｒａｄａｔｉＯｎＯｆＣｅｐｈａｌＯｓｐＯｒｉｎ
ＣＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓＩ−ＴｈｅＪＯｕｒｎａｌＯ
ｆＡｎｔｉｂｌＯｔｉｃｓ、１６５−１６９（１９６８
）．ＳｐｅｎｃｅｒｌＪ．Ｌ．等、８Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ０ｆＣｅｐｈａ１０ｓｐ０ｒｉｎＡｎｔｉｂｉ０ｔｉ
ｃｓ．ＳｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅＡ
ｃＴｉｖｉｔｙＲｅｌａｔｉＯｎｓｈｉｐＯｆＣｅｐｈ
ｌＯｓｐＯｕｄｉｎｅＡｎａｌＯｇｕｅｓＡｕｔｉｍｉ
ｃｒＯｂｉａｌＡｇｅＮｔｓａｎｄＣｈｅｍＯｔｌｌｅ
ｒａｐｙ−１９６６、５７３−５８０．Ｓ１ｅｄｍａｎ
，．Ｒ．Ｉ．等、１７− ＡｍｅｎＯｄｅｓａｃｅｌＯｘｙ′ＣｅｐｌｌａｌＯｓ
ｐｃｒａｎｉｃａｃｉｄａｎｄｉｔｓＤｅｒｉｖａｔｉ
ｖｅｓ゛Ｊ．ＭｅｄＣｈｅｍ、７（１）、１１７−１１
９（１９６４）．Ｓｕｌｌｌｖａｎ．Ｈ．Ｒｌ等、゛Ｍ
ｅｔａｂＯｌｉｓｍＯｆＯｒａｌＣｅｐｈａｌＯｔｈｉ
ｎａｎｄＲｅｌａｔｅｄＣｅｐｌｌａｌＯｓｐＯｒｉｎ
ｓｉｎｔｈｅＲａｔ″ＢｌＯｃｈｅｍｉｃａｌＪＯｕｒ
ｎａｌ，ｌＯ２、９７６−９８２（１９６７）．Ｖｙｍ
Ｏｌａ．Ｆ．、等、８ＴｈｅＣ１ａｓｓｉｆｉｃａｔｉ
０ｎａｎｄＣｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ０ｆＣｅｐ
ｈａ１０ｓｐ０ｒｉｎＡｎｔｉｂｉａｔｉＣｓＩ．Ｓｙ
ｓｔｅｍａｔｉｃＳｔｕ労０ｆｔｈｅＱｕａｎｔｉｔａ
ｔｉｖｅＳｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ０ｆＳ０ｍｅｐａｔｈ
０？ＮｉｃＭｉｃｒＯＯｒｇａｎｉｓｍｓｔＯＣｅｐｈ
ａｌｃｒｉｄｉｎｅ２′ＪＯｕｒｎａｌＯｆＨｙｇｉｅ
ｎｅＥｐｉｄｅｍｉＯｌＯｇｙ′ＭｉｃｒＯｂｉＯｌＯ
ｇｙａｎｄｌｍｍｕｎＯｌＯｇｙｌｌＯｌｌ８Ｏ−１８
９（１９６６）その他多数の７ーアミノセフアロスポラ
ン酸の７ーアシル誘導体に関して特許に報告されている
。
例えば７一〔４−（α−アミノアルキル）フエニルアセ
トアミド〕セフアロスポラン酸（米国特許３３８２２４
１）、７一〔Ｐ−アミノフエニルチオ）アセトアミド〕
−セファロスボラン酸（米国特許３４２２１００）、７
一（ハロフエニルチオァセトアミド）セフアロスポラン
酸（米国特許３３３５１３６）および一般式によつて示
されるほとんど無限の数の誘導体〔Ｎｅｔｈｅｒｌａｎ
ｄ６９／０２０１３（ＦａｒｍｄＯｃ３９、１７４）〕
等である、７一（Ｐ−アミノフエニルアセトアミド）−
セフアロスポラン酸についてはそのＮ−トリチル誘導体
と共に米国特許３４２２１０３に記載されている〔日本
２７１２／６７（ＦａｒｍｄＯｃ２５、４０６）も参照
されたい〕。米国特許３２１９６６２はＲ−ＣＨ２−Ｃ
Ｏ一ＡＣＡ〔ここでＲはフエニル、ニトロJャGニル（特
にＰ−ニトロ）クロロフエニル、アルキルフエニルおよ
びアルコキシフエニル〕である化合物および対応するフ
エノキシ置換化合物および３−アセトキシメチル基が３
−ピリジニウムメチル基に置換された全ての誘導体につ
いて請求している。
またＲがフエニルチオである一連の化合物およびＲがベ
ンジル〔すなわち７一（β−フエニルプロピオンアミド
）セフアロスポラン酸〕アルコキシベンジル、アルカノ
イロキシベンジル、アミノベンジル等である化合物を包
含するより広範囲なそれらの化合物について、少くとも
一般論的に出発物質としての使用について英国特許１０
１２９４３および１１５３４２１（ＦａｒｍｄＯｃ２３
９８４）（英国特許１００１４７４および米国特許３２
８０１１８も参照のこと）に記載されている。
米国特許３３４１５３１には７一〔０−・ｍ一およびｐ
−カルボキシアミドメチルフエニルアセトアミド）セフ
アロスポラン酸およびそのベタイン類（Ｂｅｔａｉｎｅ
ｓ）について述べられてある。米国特許３４３１２５９
（ＦａｒｍｄＯｃ２７７ｌ５）には種々の７一（ハロ一
、ジハロ一 ニトロ一およびハロニトローフエニルアセ
トアミド）セフアロスポラン酸がある種の求核試薬との
反応の出発物質として挙げられている。ベンゼン環に種
々の置換基を有する７ーフエニルアセトアミド）セフア
ロスポラン酸について日本２７１７／６７（Ｆａｒｍｄ
Ｏｃ２５４Ｏ６）、日本２６１０５／６９（Ｆａｒｍｄ
Ｏｃ４Ｏ８６Ｏ）、英国１１７８４７１（ＦａｒｍｄＯ
ｃ２７７ｌ５、オランダ６７／００９０６参照）および
日本２５７８５／６９（ＦａｒｍｄＯｃ４Ｏ８７４）等
に記載されている。
種々の複素環チオールによるセフアロスポリンの３−ア
セトキシ基の置換については以下の（ａ）、（ｂ）、（
ｃ）の文献群に記述されている。
すなわち（ａ）南アフリカ特許７０／２２９０〔オラン
ダ７０／０５５１９（ＦａｒｍｄＯｅ８Ｏｌ８８Ｒ）も
参照、ここでは側鎖は例えば７一α−アミノフエニルア
セトアミドであり、代表的なチオールは２−メチル−１
・３・４−チアジアゾール５−チオールおよび１−メチ
ル−１・２・３・４−テトラゾール−５−チオールであ
る。（ｂ）米国特許３５１６９９７の場合は７ー位の側
鎖はＲ３−（アルク）ｍ−ＣＯ−ＮＨ−およびＲ３−Ｓ
−（アルク）ｍ−ＣＯ−ＮＨ−（ここでＲ３は多数の芳
香族複素環のうちの１種である）で示される構造を有し
ており、３一位置の複素環チオールは例えば１−メチル
−テトラゾール５−チオールおよび２−メチル−１・３
・４チアジアゾール一５−チオール等を包含する。
（ｃ）米国特許３５６３９８３においてはセフアロスポ
リンＣを場合によつては包含する種々のセフアロスポリ
ンと求核試薬である芳香族メルカプタンとを反応させて
構造式で示される化合物を得ている。
米国特許３２７８５３１ではＡｒはフエニルまたはある
種の置換フエニルまたはある種の芳香族複素環である。
２−メルカプトピリミジン等の類似の求核試薬が米国、
３２６１８３２：英国、１１０１４２２；米国、３４７
９３５０：米国、３５０２６６５（全て授権者はＧｌａ
ｘａ）に記載されている。
更に類似の記述が英国、１１０９５２５（チバ）にも見
られる。
この種の求核試薬についてはその他Ｆｕｊｉｓａｗａの
特許、すなわちペルキー７１４５１８（ＦａｒｍｄＯｃ
３５３Ｏ７；オランダ６８／０６１２９および南アフリ
カ２９６５／６８）、カナダ８１８５０１（Ｆａｒｍｄ
Ｏｃ３８８４５）、英国１１８７３２３（ＦａｒｍｄＯ
ｃ３ｌ９３６；オランダ、６７／１４８８８）および特
に米国、３５１６９９７（ＦａｒｍｄＯｃ３４３２８；
オランダ、６８／０５１７９）に記載されており、本化
合物はセフアゾリンと称され、７ーアミノ基上にテトラ
アゾリルアセチル側鎖を、また３−位置に５−メチルー
チアジアゾリルチオメチル基を有している。
また本化合物に関しては学術論文〔例えばＡｎｔｉｍｉ
ｃｒＯｂｉａｌＡｇｅｎｔａｎｄＣｈｅｍＯｔｈｅｒａ
ｐｙｌ９６９、ＡｍｅｒｉｃａｎＳＯｃｉｅｔｙＬＯｒ
ＭｉｃｒＯｂｉＯｌＯｇｙｌＢｅｔｈｅｓｄａｌＭａｒ
ｙｌａｎｄＰ２３６−２４３およびＪ．ＡｎｔｉｂｌＯ
ｔｉｃｓ（日本）２３（３） １３１−１４８（１９７
０）〕にも報告されている。更に最近になつてセフアロ
スポリンの３−アセトキシ基を種々の複素環チオールに
より置換することについて米国、３５６３９８３および
オランダ７０／０５５１９に記述されている。
この場合側鎖は例えば７一α−アミノフエニルアセトア
ミドであり、代表的な複素環チオールは２−メチル−１
・３・４−チアジアゾール一５−チオールおよび１−メ
チル−１・２・３・４−テトラゾール−５−チオールで
ある。そして後者の場合にはこれは米国特許３６４１０
２１（１９６９、４．１８出願、１９７２．２．８成立
）に相当する。同様の記述に関してその他米国特許３５
６３９８３：ベルギーJモV１１８９（ＦａｒｍｄＯｃｌ
２８ｌ７Ｔ）、日本７２／０５５５０（ＦａｒｍｄＯｃ
ｌ２９２ｌＴ）および日本７２／０５５１（Ｆａｒｍｄ
Ｏｃｌ２９２２Ｔ）に見られる。式 および米国、３６６８２０３に見られる。
下式 （ここでＸは−Ｓ−Ｃ−および−Ｓ−Ｃ−を包含する）
で示される構造を有するセフアロスポリンは上記特許の
あるものおよび米国特許３２３９５１５；３２３９５１
６；３２４３４３５；３２５８４６１；３４３１２５９
および３４４６８０３に記載されている。
これらに関連した学術論文は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍｌ
８、１７４−１８１（１９６５）およびＪ．Ｃｈｅｍ．
ＳＯｃ（ＬＯｎｄＯｎ）１５９５−１６０５（１９６５
）、５０１５−５０３１（１９６５）、１９５９−１９
６３（１９６７）である。
報告には抗生物質のメタンスルホネートに関する記述が
種々存在する。
すなわちペルキー（７４２７２８（ＦａｍｄＯｅ４ｌ４
６６Ｒ）はアンピンリンのモノ−メタンスルホネートに
ついて述べている。
米国特許３２６８５０８および３２９５２４６はカナマ
イシンの４個のアミノ基の内の１個またはそれ以上のメ
タスルホネート誘導体への変換について述べている。
ナトリウムバシトラシンメタンスルホネートに関しては
米国、３２０５１３７に記載されており、またネオマイ
シンに関してはＪ．ＡｎｔｉｂｉＯｔｉｃｓ（Ｊａｐａ
ｎ）１２、１１４−１１５（１９５９）を参照されたい
。注射し得る抗生コリステイメテート（ＣＯｌｌｓｔｉ
ｍｅｔｈａｔｅ）（Ｗａｒｎｅｒ−ＣｈｉｌｅＯｔｔに
より゛ＣＯｌｙ−Ｍｙｃｉｎ゛として市販されている）
コリスチンのメタンスルホネートナトリウム塩である。
ＭｅｒｋｌｎｄｅｘにはＫＯｙａｍａ等、日本特許４８
９８（１９５７）が引用されている。コリスティメテー
トについては米国ＤｉｓｐｅｎｓａｔＯｒｙ２６版（Ｊ
．Ｂ．ＬｉｐｉｎｃＯｔｔ社、Ｐｈｉｌｄｅｌｐｈｉａ
ｌＰｅｎｎａ）のＰ３ｌ５−３２０にレビユ一が記載さ
れている。Ｕ．Ｓ．Ｐ．ＸＶＩ［ Ｐ６２ｌ−６２２に
はコリスチンＡのペンタ（メタンスルホン酸）誘導体の
ナトリウム塩について記述されており米国特許２５９９
９５０の例はゞＦＰＯｌｙｍｙｘｉｎ−ホルムアルデヒ
ドーナトリウムバイサルフアイト化合物について言己水
している。本発明は下式 （ここでＸはＨまたは０Ｈであり、ｍはＯまたは１であ
る。
そしてＸが０Ｈである場合にはｍはＯである）で示され
る両性化合物より成る。そして本物質は主として両性イ
オン形およびそれらの薬剤学的に許容し得る塩（ジメタ
ンスルホネートナトリウム塩を包含する）および易加水
分解性のエステルの形で存在する。上記の薬剤学的に許
容し得る塩には以下のごときものが存在する。
すなわちカルボン酸のナトリウム塩、カリウム塩、カル
シウム塩およびアルミニウム塩のごとき無毒の金属塩、
同じくカルボン酸の無毒のアンモニウム塩および置換ア
ンモニウム塩（置換アミンの例にはトリエチルアミンを
含むトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミ
ン、Ｎ−ベンジル−β−フエネチルアミン、１−エフエ
ナミン、Ｎ−Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、デヒ
ドロアビエチルアミン、１−エフエナミン、Ｎ−Ｎ！−
ビスデヒドロアビエチルエチレンジアミン、Ｎ−（低級
）−アルキルピペリジン（例えばＮ−エチルピペリジン
）およびその他のベンジルペニシリンとの塩の形成に使
用されるアミン類等が存在する）および無毒の酸付加塩
（すなわちアミン塩）である。酸付加塩の例には塩酸塩
、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、スルフアミ
ン酸塩およびリン酸塩のごとき鉱酸付加塩およびマレイ
ン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、シウ酸塩、コハク酸塩、
安息香酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、マ
ンデル酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸の酸付加塩が
在在する。特に好ましい塩は式１の化合物のジメタンス
ルホネートナトリウム塩である。これらの塩は水溶性で
あり、注射薬剤の調製に有用である。さらに本発明には
アミノ基がｔ−ブトキシカルボニル、カルボベンゾキシ
、ホルミル、ｏ−ニトカフエニルスルフエニル、β●β
・β一トリクロロエトキシカルボニル、４−オキソ一２
−ペンテニル−２・１−カルボエトキシ−１−プロペニ
ル一２一等の置換基によりアミノ基が゛保護゛された化
合物（中間体であつても、また代謝的前駆体であつても
よい）も包含される。
特に一般的な保つ 護基はケトン（特にアセトン）およ
びアルデヒド類（特にホルムアルデヒドおよびアセトア
ルデヒド）（例えば米国特許、３１９８８０４および３
３４７８５１に記載）およびβ−ケトエステルおよびβ
−ジケトン（例えば米国特許７３３２５４７９）および
β−ケトアミド〔日本特許７１／２４７１４（Ｆａｒｍ
ｄＯｃ４７３２ｌＳ）に記載〕等である。
本発明によればまた下式 （ここでＸはＨまたは０Ｈであり、ｍはＯまたは１（た
だしＸが０Ｈである場合はｍはＯ）である〕で示される
化合物および無毒で薬剤学的に許容し得るその塩および
易加水分解性のそのエステルの製造方法が与えられる。
その製造方法は以下のとおりである。すなわち下式で示
される化合物またはその塩あるいは易加水分解性のその
エステルを次式（ここでＢはアミノ保護基であり、ｍお
よびＸの定義は前定義と同一である）で示される酸のア
シル化誘導体と反応させて下式（ここでＢ．Ｘおよびｍ
の定義は前定義と同一である）で示される化合物あるい
はその塩または易加水分解性のそのエステルを製造し、
その後アミノ保護基を除去して式１の化合物あるいはそ
の薬剤学的に許容し得る塩または易加水分解性のエステ
ルを製造する方法である。
本発明の両性化合物は式で表示される３−チオール化−
Jメ[アミノセフアロスポラン酸、すなわち７ーアミノ一
３−（３−ヒドロキシーピリダジン一６−イルチオメチ
ル）−３−セフエム一４カルボン酸またはその塩または
易加水分解性のエステル（米国特許３２８４４５１およ
び英国１２２９４５３に記載の化合物、米国特許３２４
９６２２および英国１０７３５３０において６−アミノ
ペニシリン酸に使用されたシリルエステル、およびピバ
ロイロキシメチルエステル、アセトキシメチルエステル
、メトキシメチルエステル、アセトニルエステル、フエ
ナシルエステル、ｐ−ニトロベンジルエステル、β・β
・β一トリクロロエチルエステル等を包含するが、これ
らに限定されるものではない）を第１アミン基のアシル
化剤としての式の化合物（またはその同機能物質）とカ
ツプリングさせることによつて調製される。
カツプリング後アミノ保護基Ｂが除去されて目的生成物
が得られる。アミノ保護基Ｂはペプチド合成あるいは２
−フエニルグリシンからのアンピンリン、セフアログリ
シンおよびセフアレキシン等の合成の際使用される保護
基である。特に有効な保護基は下式に示されるごときプ
ロトン、あるいはβ−ジケトンまたはβ−ケトエステル
（米国３３１６２４７、例えばメチルアセトアセテート
）あるいはβ−ケトアミド〔日本、７１／２４７４１（
ＦａｒｍｄＯｃ４７３２ｌＳ）〕等である。
β−ケトアミドの場合は保護されたアミノ基を有する酸
は化合物またはその塩との反応の前にエチルクロロホー
メート等により混合無水物に変換されることが好ましい
。カツプリング反応後保護基は除去されて本発明の生成
物を与える。
例えばｔ−ブトキシカルボニル基は蟻酸またはトリフル
オロ酢酸を用いた処理によつて除去され、カルボベンゾ
キシ基は接触水素化によつて、２−ヒドロキシ−１−ナ
フトカルボニル基は酸加水分解によつて、トリクロロエ
トキシカルボニル基は氷酢酸中の亜鉛粉末を用いる処理
によつて、また１−カルボエトキシ−１−プロペニル一
２基は蟻酸によつて除去される。当然のことながら他の
アミノ保護も使用し得それは本発明の範囲内である。式
のアシル化剤に関する同機能物質は酸ハロゲン化物およ
び酸無水物（混合酸無水物を含む）である。
特に混酸無水物はカルボン酸の低級脂肪族モノエステル
あるいはアルキルおよびアリールスルホン酸のごときよ
り強い酸およびジフエニル酢酸のごとき立体障害酸より
調製された混合酸無水物が好ましい。更に酸アザイドあ
るいは活性エステルまたはチオエステル（例えばｐ−ニ
トロフエニル、２・４−ジニトロフエノール、チオフエ
ノール、チオ酢酸による）も使用し得、また遊離の酸そ
れ自体もまずそれをＮ−Ｎ′−ジメチルクロロフルオル
ミミニウムクロライド〔英国１００８１７０および、Ｎ
ａｖａｋおよびＷｅｉｃｈｅｔ，．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎ
ｔｉａＸＸ［６、３６０（１９６５）参照〕と反応させ
た後で化合物とカツプリングさせ得る。
遊離酸を直接カツプリングさせる方法については上記の
他に酵素またはＮ・マーカルボニルジイミダゾールまた
はＮ−Ｎ′−カルボニルジトリアゾールの使用〔南アフ
リカ特許明細書６３／２６８０、カルボジイミド試薬〔
特にＮ．Ｎ／−ジシクロヘキシルカルボジイミドＮ−Ｎ
′−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ′−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド：
ＳｈｅｅｈａｎおよびＨａｓｓ，．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈ
ｅｍ．ＳＯｃｌ７７、１０６７（１９５５）参照〕の使
用、アルキルアミン試薬〔Ｒ．ＢｕｉｊｌｅおよびＨ．
Ｇ．ＶｉｅｈｅｓＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．ｌｎｔｅｒｎ
ａｔｉＯｎａｌＥｄｄｉｔｌＯｎ３、５８２（１９６４
）参照〕の使用、イソキサゾリウム（ＩｓＯｘａｓＯｌ
ｉｕｍ）塩試薬〔Ｒ．Ｂ．ＷＯＯｄｗａｒｄ．Ｒ．Ａ．
ＯｌＯｆｓＯｎおよびＨ．ＭａｙｅｒｌＪ．Ａｍｅｒ．
Ｃｌｌｅｍ．ＳＯｅ．、８３、１０１０（１９６１）参
照〕の使用、ケテンイミン試薬の使用〔Ｃ．Ｌ．Ｓｌｅ
ｖｅｎｓおよびＭ．Ｅ．ＭＯｎｄ．Ｊ．舟Ｒ．Ｃｈｅｍ
．ＳＯｃ．、８０、４０６５参照〕等について提案され
ている。他の酸等価物は対応するアゾラード（ＡｚＯｌ
ｌｄｅ）すなわちアミドの窒素原子が２個以上の窒素原
子を有する５員環凝似芳香環を形成している酸のアミド
である。
その例はイミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ベ
ンツイミダゾール、ベンゾトリアゾールおよびそれらの
置換誘導体である。アゾラードの合成法の一例は以下の
とおりである。すなわちＮ−Ｎ′一カルボニルジイミダ
ゾールをテトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチル
ホルムアミドその他の不活性溶媒中において室温で等モ
ルのカルボン酸と反応させて定量的収率でカルボン酸イ
ミダゾライドを得る。その際二酸化炭素と１モルのイミ
ダゾールが遊離する。副生物であるイミダゾールは沈で
んして分離され、イミダゾライドが単離されるが、これ
は余り本質的ではない。これらの反応によりセフアロス
ポリンを合成する方法および生成したセフアロスポリン
を単離する方法は周知の方法である。上記の記述は酵素
を使用して保護されたアミノ基を有する遊離酸を化合物
とカツプリングさせる方法である。
この方法にはメチルエステル等のカルボン酸のエステル
を種々の微生物〔例えばＴ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ等、Ｊ
．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ９４ａｌ）４０３５−４
０３７（１９７２）およびＴ．Ｎａｒａ等、Ｊ．Ａｎｔ
ｉｂｌＯｔｊｃｓ（日本）２４ｊｆｆ）．５、３２１一
３２３（１９７１）によつて報告されている）によつて
与えられる酵素と共に使用する方法も包含される。カツ
プリング反応および脱保護基反応終了後式ｌの化合物は
所望である場合には無毒で薬剤学的に許容し得るその塩
または易加水分解性のエステルに変換される。
下式（ここでｍおよびＸの定義は前記のとおりである）
で示される両性イオン生成物は下式で示されるジメタン
スルホネートナトリウム塩に変換される。
両イオン性セフアロスポラン酸のジメタンスルホネート
−の変換は周知の方法で実施される。好ましい方法は両
性イオンをナトリウムホルムアルデヒドパーサルファイ
ト（またはその原料であるナトリウムバイサルサアイト
およびホルマリン）および水と強ナトリウム塩基（例え
ばナトリウム２−エチルヘキサノエート）の存在下で反
応させることより成る。上記混合物は室温以上の温度（
例えば４０℃以上、好ましくは４０４５℃）に目的とす
る生成物の溶液が生成するまで短時間加熱される。生成
物は例えば水溶性の無水溶媒（好ましくはエタノール、
イソプロパノール等のアルコール）を加えて固体として
析出させ回収する。本発明によればまた下式 で示される化合物あるいはその塩またはその易加水分解
性のエステルの製造方法が与えられる。
その方法は７ーアミノセフアロスポラン酸またはその塩
を下式で示されるチオールまたはその塩と反応させ、そ
して所望する場合には得られた７ーアミノ一３（６−ヒ
ドロキシピリダジン一３−イルチオメチル）−３−セフ
アム一４−カルボン酸を周知の方法によりその塩または
易加水分解性のエステルに変換することより成る方法で
ある。
エステル基（例えば７ーアミノセフアロスポラン酸の３
−アセトキシ基）のチオール基による置換は周知の反応
であり重炭酸ナトリウムのごとき弱塩基の存在下におい
て水溶液中で実施される。
置換反応の好ましい温度は約５０℃−１００℃の範囲で
ある。本発明の新規な７ーアミノ一３−（６−ヒドロキ
シピリダジン一３−イルチオメチル）−３−セフエム一
４−カルボン酸は式１のセフアロスポリン化合物あるい
は潜在的に有用なその誘導体の製造に使用される。
周知のことであろうが式１の化合物はまず７アミノセフ
アロスポラン酸またはその塩を目的とする７ー側鎖アシ
ル化剤でアシル化し、次いで３アセトキシ基を３−ヒド
ロキシ−６−メルカプトピリダジンで置換して目的生成
物とする別法によつても合成し得る。
この別法も当然本発明の範囲内である。人間の細菌性病
疾の治療においては本発明の化合物は通常の抗生物質投
与法により血液中に投与される。
その投与率は１日あたり約５−２００ｍ′／Ｋ９であり
、好ましくは１日あたり分割して約５−２０〜／Ｋ９投
与される。それらは活性成分を例えば１２５、２５０あ
るいは５００ｍ９含有する投与単位（生理学的に許容さ
れるキャリヤ一または佐薬と共に）で投与される。投与
はまた溶液あるいは懸だく液等の液状で行われる。出発
物質の製造方法を以下に示す。
２−シアノ−４−メトキシフエニル酢酸 １２．７７の（０．０６モルの）４−メトキシ−２ニト
ロフエニル酢酸（Ｄ．Ｇ．Ｈａｒｖｅｙ等、Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．ＳＯｃ．、１９３８、９７）および２．４７の（０
．０６モル）の水酸化ナトリウムおよび１００ｍ１の水
より成る溶液を水素圧５０ｐｓｉにおいて１７の１０％
パラジウム／活性炭触媒で水素化した。
１時間で理論量の水素が吸収された。
触媒はケイソウ土（セライト）を塗布したフイルタ一を
用いて沢過、除去した。沢液に４．２７（０．０６モル
）の亜硝酸ナトリウム（３０ｍ１水溶液）をＯ℃で滴下
し、次いで撹拌しつつ同一温度で２０ｍ１の濃塩酸（ほ
ＹＯ．２５モル）を滴下した。攪拌を十分間継続した。
４．１ｙ（０．０３モル）の炭酸カリウム（１０ｍ１水
溶液）を反応混合物に加えた。
更に１０７のシアン化カリおよび７ｙのシアン化銅の混
合水溶液（３３ｍ１水溶液）をＯ℃で激しく撹はんしつ
つ加えた。混合物をＯ℃で十分間、１０〜１５℃で１時
間、最終的には５０℃で２時間撹はんした。生成液を３
００ｍ１の水で稀釈して沢過した。沢液を濃塩酸で酸性
化し、酢酸エチルで抽出（５×１００ｍ０し、次いで５
％炭酸ナ＼リウム溶液で逆抽出（５×１００ｍ０した。
水性抽出液を統合し、少量の活性炭で脱色し、冷却し濃
塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出（３×１００ｍ０し
た。抽出物を水（３×３０ｍ１）および飽和食塩水（３
×３０ｍ０で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を除去すると８．７７（７６％）の２−シアノ−４
−メトキシフエニル酢酸が得られ、これをベンゼンーリ
グロインから再結晶した。Ｍ．Ｐ．ｌ３Ｏ−１３２℃Ｃ
Ｈ２−ＣＯ）、３．７７（３Ｈ，．ｓ，．０ＣＨ３）、
６．９−７．４（３Ｈ．．ｍフエニルＨ）。
分析 計算値（ＣｌＯＨ，ＮＯ３）： Ｃ、６２．８２
；Ｈｌ４．７５；Ｎｌ７．３３Ｏ実測値：Ｃｌ６２．９
２；Ｈｌ４，７４；Ｎｌ７．２Ｏ。２ −アミノメチル−４−メトキシフエニル酢酸塩酸塩８．
２ｙ（０．０４３モル）の２−シアノ−４−メトキシフ
エニル酢酸、１００ｍ１のエタノールおよび５０ｍ１の
６Ｎ塩酸より成る溶液を５０ｐｓｉの水素圧で酸化白金
を触媒として２日間水素化した。
触媒を沢別した。沢液を蒸発乾燥させた。残留物をアセ
トンで洗浄（３×２０ｍ０して５，５７の２アミノメチ
ル−４−メトキシフエニル酢酸塩酸塩を得た。ＣＨ２−
ＣＯ）、３．７０（３Ｈ，．ｓ，．０ＣＨ３）、３．９
（２Ｈ．ｑ、６．０Ｈ２、ＣＨ２−Ｎ）、６．５一７．
３（３Ｈ，．ｍ１フエニルＨ）、８．５（３Ｈ１ｂｒ）
ＮＩＩ３＋）０２−アミノメチル−４−ヒドロキシフエ
ニル酢酸３７（０．０１３モル）の２−アミノメチル−
４メトキシフエニル酢酸塩酸塩および４０ｍ１の４８％
臭化水素酸より成る混合物を５時間還流した。
反応混合物を活性炭で処理し６Ｎの水酸化ナトリウムで
中和（ＰＨ６−７）すると２−アミノメチル−４−ヒド
ロキシフエニル酢酸が沈でんした。これを沢過回収し、
水およびアセトンで洗浄し、減圧乾燥した。収率１．９
ｙ（ ８ １．５％）。Ｍ．Ｐ．＞３ ０ ０ ’Ｃ
ｏ２＝ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−ヒド
ロキシフエニル酢酸２．ＩＶ（ ０．０１２モル）の２
−アミノメチルー４＝ヒドロキシフエニル酢酸および１
．４ Ｖ（ ０．０ ３ ５モル）の水酸化ナトリウム
水溶液（水５ Ｏｍｌ）より成る溶液に２．０ ｙの（
０．０１４モルの）ｔ−ブトキシカルボニルアザイド
の２ ５ｍｌＴ■’溶液を加え、その混合物を室温で２
２時間撹はんした。
これをエーテルで洗浄し、稀塩酸で酸性化したのち、エ
ーテルで抽出（２×１５０ｍｌ）した。抽出液を統合し
、水（２×１５０ｍｌ）および飽和食塩水（３×５ ０
ｍ０で洗浄し乾燥した。溶媒を除去すると油状の残留物
が得られ、これをクロロホルムー四塩化炭素（ １：１
、５ Ｏｍｌ）に分散させて精製すると１．７ｙ（５
２％）の２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４
−ヒドロキシフエニル酢酸が白色の固体（融点１４５−
１４７℃）として得られた。Ｂｕ−Ｈ）、３．４２（２
Ｈ，． ｓ，．ＣＨ２ＣＯ）、３．９ ７（２Ｈ，ｄ、
６ Ｈ２、ＣＨ２ Ｎ）、６．３ ７− ７．１（ ３
Ｈ，．ｍ、フエニルＨ）、９．００（ＩＨ）ｂｒ ＮＨ
）、１２．Ｏ（ＩＨ，．ｂｒ ＮＨ）。
分析、計算値（Ｃ１４Ｈ１９０５）：Ｃ） ５ ９．７
７；Ｈ） ６．８１；Ｎ）４．９８ｏ実測値：Ｃ）
５８．８４；Ｈ） ６．８ ９：Ｎ） ４．７ ９ｏカ
リウムｏ−〔１−カルボメトキシプロペン−２−イルア
ミノメチル〕−Ｐ−ヒドロキシフエニルアセテ一ト２
０００ｍｌの環流コンデンサー、オーバーへツト攪はん
機を備えた丸底フラスコに０．２ ８モルのｏ−アミノ
メチル− ｐ −ヒドロキシフエニル酢酸、１５．２
８ ｙ（ ０．２ ８モル）のＫＯＨ ６ ４．９ ６
Ｖ（０．５６モル）のメチルアセトアセテ一卜および１
５ ０ Ｏｍｌの純メタノールを装入した。
混合物は次いで３時間環流した。溶液を次いで少量まで
（１００−１５０ｍ０濃縮し、沢過し、４００−７ Ｏ
０ｍｌの無水エーテルで稀釈した。こすつて生成物を結
晶化させた。固体を沢過し、真空デシケ一夕中Ｐ２Ｏ５
上で乾燥した。生成物（融点１４０−１４８℃）の収量
は約８０ｙであつた。ナトリウムｏ −（１−エトキシ
カルボニル−１一プロペン−２−イルアミノメチル）−
Ｐ−ヒドロキシフエニルアセテ一ト０．６ ｙ（ ０．
０ ２ ６ ｔ −原子）の金属ナトリウムおよび５
Ｏｍｌの純エタノールより調製したナトリウムエトキシ
ドのエタノール溶液に０．０ ２６モルのｏ−アミノメ
チル−Ｐ−ヒドロキシフエニル酢酸および３．３ ８
Ｖ（ ０．０ ２ ６モル）のエチルアセトアセテ一卜
を加え、混合物を６時間還流した。
混合物を蒸発乾固し、残留物をエタノールから再結晶し
て約６ｙのナトリウムｏ −（１〜エトキシカルボニル
−１−プロペン−２−イルアミノメチル）−ｐ−ヒドロ
キシフエニルアセテ一卜を無色の針状結晶として得た。
ｔ−ブトキシカルボニルアザイド １０ ０ ｙ（ Ｏ．７ ６モル）のｔ−ブチルカルバ
ゼ一卜、８７ｙの氷酢酸および１２０ｍιの水より成る
冷却した溶液に６ ０ Ｖ（ ０．８ ５モル）の亜硝
酸ナトリウム水溶液（水５ Ｏｍｌ）を４０分かけて滴
下した。
その間温度は１０−１５℃に保つた。滴下終了後撹はん
を同一温度で更に３０分継続した。この混合物に１００
ｍｌの水を加え、分離した油層を塩化メチレンで抽出（
５×１０ Ｏｍｌ）した。有機抽出物を統合し、１０
Ｏｍｌの１０％重炭酸ナトリウム水溶液および１ｏ０ｍ
ｌの水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
塩化メチレンを湯浴上で減圧除去した。残留アザイドは
蒸留し、４５℃／ ２ ＯｍｍＨｇで回収した。９ ２
．７１（ ８ ４％）であつた。
３−クロロ−６−ヒドロキシピリダジン ２ ２．４ ７ ｙ（ ０．１５モル）の３・６−ジク
ロロピリダジンおよび５ Ｏｍｌの酢酸より成る混合物
を２時間還流した。
反応混合物を冷却し、５ Ｏｍｌの水で稀釈し、次いで
減圧下で蒸発乾固した。残留物を水から結晶化させて３
−クロロ−６−ヒドロキシピリダジンを融点１３３−７
℃（文献値は１３８−１４０℃、Ｎ．Ｔ ａｋａｂａｙ
ａｓｈｉ，．ＹａｋｕｇａｋｕＺａｓｓｈｉ ）７ ５
、７７８（１９５５）参照）のプリズム状結晶として１
５．８ ｙ（ ８ ０％）得た。３−ヒドロキシ−６−
メルカプトピリダジン２．６７（０．０２モル）の３−
クロロ−６−ヒドロキシピリダジンおよび５．０７（０
．０７モル）の新たに調製したカリウム硫化水素および
３０ｍ１のエタノールを封管中１３０−１４０℃で６時
間加熱した。
反応混合物を冷却し、２００ｍ１の水で稀釈した。ほと
んど全ての有機溶媒を減圧蒸留で除去し、残留水溶液を
ＰＨ３まで稀塩酸により酸性化し、酢酸エチルで抽出（
６×５０ｍ０した。抽出液を統合し、蒸発乾固した。残
留物を３０７１１１のエタノールーリグロイン（１：１
）から再結晶させて２．２７（８７％）の非晶質３−ヒ
ドロキシ６−メルカプトピリダジン〔融点１５８−１５
９℃（文献値１５７−１５８℃、Ｊ．Ｄｎｌｅｙ等、Ｈ
ｅｌｖ．ＣｈｅｍＡｃｔａｌ３７、１２１（１９５４）
参照）を得た。３−ヒドロキシ−６−メルカプトピリダ
ジン５．６７（０．０５モル）の３・６−ジヒドロキシ
ピリダジンおよび１５０ｍ１のピリジンより成る溶液に
２．７０ｙのリン酸ペンタサルフアイドを激しく攪はん
しつつ還流化で少量づつ加えた。
還流を１時間継続し、次いで反応混合物を２００ｍ１の
水で稀釈し、次いでピリジンを除去濃縮した。得られた
油状の残留物を水中に懸だくし、酢酸エチルで抽出した
。有機抽出物を統合し、再び濃縮し、少量の水に分散さ
せて３−ヒドロキシ−６−メルカプトピリダジンを黄色
の固体として得た。水より再結晶して０．６２ｙ（１２
％）の生成物（上記と同一外見）を得た。３・６−ジヒ
ドロキシピリダジン ３１５７（３モル）のヒドラジ２塩酸塩および２１の水
より成る沸とう溶液に２９５７の（３モル）無水マレイ
ン酸微粉末を撹はんしつつ少量づつ加えた。
添加終了後４時間加熱を継続し、次いで冷凍庫内に一晩
放置した。２８５７（８５％）の３・６−ジヒドロキシ
ピリダジンが得られた。
Ｍ．Ｐ．〉２９０℃３・６−ジクロロピリダジン １５０７の（１．３３モルの）３・６−ジヒドロキシピ
リダジンおよび２５０７のリン酸オキシクロライドより
成る混合物を水分の混入を避けつつ３時間還流した。
過剰のリン酸オキシクロライドを減圧下で除去し、暗色
の残留物を１ｋ９の破砕氷上に注いだ。生成した沈でん
を沢過回収した。次いで母液を３００ｍ１のクロロホル
ムで５回抽出し、それを１７の活性炭で処理した後溶媒
を蒸発させることによつても生成物を回収した。第１お
よび第２の回収物を統合し、５００ｍ１のクロロホルム
に溶解し、次いで再び１７の活性炭で処理し、更に濃縮
して１６５７（８３％）の３・６−ジクロロピリダジン
を融点６０−６ＦＣ（封管中の）の微針状物として得た
。６−クロロ−３−ヒドロキシピリダジン ６０ｙ（０．４モル）の３・６−ジクロロピリダジンお
よび２００ｍ１の１０％塩酸より成る懸だく液を透明な
溶液が得られるまで２時間還流した。
透明な溶液をおよそ１．５ｙの活性炭で処理し、次いで
▲過した。沢液を減圧下で濃縮して６−クロロ−３−ヒ
ドロキシピリダジンを無色の針状物として得た。収率４
９．５７（９８％）Ｍ．Ｐ．ｌ３７ｌ３９℃３−ヒドロ
キシ−６−メルカプトピリタジン５０７（０．３８モル
）の６−クロロ−３−ヒドロキシーピリダジン、６０７
（０．３８モル）のカリウム硫化水素および２５０ｍ１
のエタノールより成る混合物を５００ｍ１のオートクレ
ーブ中、１４０℃で電磁攪はんしつつ１４時間加熱した
。
圧力は１５−２０ｋ９／ｃ疏に達した。混合物を蒸発乾
固し残留物を３００ｍ１の水に溶解した。水溶液を稀塩
酸でＰＨ３まで酸性化し、２００ｍ１の酢酸エチルで１
０回抽出した。統合した抽出物を濃縮し、３４．３７（
７０％）の非晶質３−ヒドロキシー６−メルカプトピリ
ダジンを得た。Ｍ．Ｐ．ｌ５ｌ−１５２℃カリウムＯ−
〔１−カルボメトキシプロペン−２イルアミノメチル〕
−フエニルチオアセテート２０００ｍ１の還流コンデン
サーおよびオーバーヘツド撹はん機を備えた丸底フラス
コに０．２８モルのＯ−アミノメチルフエニルチオ酢酸
、１５，２８７（０．２８モル）のＫＯＨおよび６４．
９６７（０．５６モル）のメチルアセトアセテート、更
に１５００ｍ．ｅの純メタノールを装入した。
混合物を３時間還流した。次いで溶液を少量（１００１
５０ｍ１）まで濃縮し、沢過し、４００−７００ｍ１の
無水エーテルで稀釈した。まさつにより結晶を析出させ
た。固体を▲過回収し、真空デシケータ中Ｐ２Ｏ５上で
乾燥した。ナトリウムｏ−（１−エトキシカルボニル−
１−プロペン−２−イルアミノメチル）フエニルチオア
セテート０．６７（０．０２６７一原子）の金属ナトリ
ウムおよび５０ｍ１の純エタノールより調整したナトリ
ウムエトキシドのエタノール溶液に０．０２６モルのｏ
−アミノメチルフエニルチオ酢酸および３．３８７（０
．０２６モル）のエチルアセトアセテートを加え、混合
物を６時間還流した。
混合物を蒸発乾固し、残留物をエタノールから再結晶し
てナトリウムｏ−〔１−エトキシカルボニル−１プロペ
ン−２−イルアミノメチル）フエニルチオアセテートを
無色の針状物として得た。メチルｏ−プロモメチルフエ
ニルアセテートメチルｏ−メチルフエニルアセテート（
８２．０７、０．５０モル）、Ｎ−プロモサクシニミド
（８９．０Ｖ，．０．５０モル）、過酸化ベンゾイル（
１．０７）および四塩化炭素（８００ｍ０より成る混合
物を７５０ワツトの光源を照射しつつ２時間還流した。
サクシニミドを沢別し、沢液より溶媒を除去した。残留
物を真空蒸留し、９０．１７（７４％）の生成物を得た
。沸点９５−１０５℃（０．４ｍｍ）；Ｎ．ｍ．ｒ（Ｃ
Ｃ４）シングレツト２．８４（４Ｈ）、５．５０（２Ｈ
）、６．３１（２Ｈ）および６，３８（３Ｈ）。０−ア
ジドメチルフエニル酢酸 メチルｏ−プロモメチルフエニル酢酸（９０．１７、０
．３７１モル）、ナトリウムアジド（２６．０ｙ，．０
．４０モル）および１０％アセトン水溶液（７５０ｍ１
）より成る混合物を室温で２時間攪はんした。
溶媒を減圧下で除去し、残留物をエーテル（３００ｍ０
および水（１００ｍ０で処理した。エーテル溶液を乾燥
、濃縮して得た粗メチルｏ一アジドメチルフエニルアセ
テート（７４．８）７を１５０ｍ１のメタノールに溶解
した。この溶液を氷冷し、１５０ｍ１の３Ｎメタノール
性水酸化ナトリウムで処理した。混合物を室温で１時間
放置し、次いで蒸発乾燥し、次いで残留物を水に溶解し
た。溶液を酸性化し、生成物を沢過回収し、乾燥し、′
酢酸エチル−ｎ」ヘキサンから再結晶して４９．５７（
７０％）の酸を得た。
Ｍ．Ｐ．ｌｌ６〜１１８℃：Ｎ．ｍ．ｒ（ＣＤＣｌ３）
鋭いジンクレットτ２．７５【４Ｈ）、５．６３（２Ｈ
）およびヌジヨール６．２８（２Ｈ）；ν ２１
００およびＭａｘｌ７ＯＯｃｍ−１。
元素分析、計算値（Ｃ９Ｈ，Ｎ３Ｏ２）：Ｃ，５６．５
３：Ｈｌ４．７５：Ｎｌ２ｌ．９８。
実測値：Ｃ、５６．３７：Ｈｌ４．６５；Ｎ，２ｌ．７
４ＯＯ−アミノメチルフエニル酢酸０−アジドメチルフ
エニル酢酸（９．６７、０．０５０モル）、１０％パラ
ジウム／活性炭（２。
５７）、メタノール（１５０ｍ０および１Ｎ塩酸（５０
ｍ１）より成る混合物を３０ｐ．ｓ．ｉで３時間水素化
した。
混合物を沢過し、減圧下でほぼ３０ｍ１まで濃縮し、エ
ーテルで抽出した。工ーテル抽出物から１−２ｙの出発
物質が回収された。水溶液のＰＨを稀アンモニア水溶液
でＰＨ５．Ｏに調節し、氷で冷却した。白色の固体を沢
過回収し、氷水、メタノールおよびエーテルで順に洗浄
し、Ｐ２Ｏ５上で真空乾燥した。収率５．４ｆ（６５％
）Ｍ．Ｐ．ｌ７９−１８ＦＣ（分解）：Ｎ．ｍ．ｒ（Ｃ
Ｆ３ＣＯ２Ｈ）：τ２．５４（Ｓｌ４Ｈ）、５．４８（
Ｑｌ２Ｈ）および６．００（Ｓｌ２Ｈ）０−ｔ−プトキ
シカルボニルアミノメチルフエニル酢酸トリエチルアミ
ン（１４．４ｙ、０，１４３モル）を氷冷した。
−アミノメチルフエニル酢酸（１０．３ｙ、０．０６２
４モル）の水性懸液（水１００ｍ０に加え、次いでｔ−
ブトキシカルボニルアジド（１１．４７、０．０８０モ
ル）のＴＨＦ溶液（ＴＨＦ７５ｍｌ）を加えた。反応混
合物を室温で１６時間撹はんし、次いで減圧下でＴＨＦ
をほとんど除去した。水溶液をエーテルで洗浄し、１２
５ｍ１の酢酸エチルを加え、氷冷し、ＰＨを稀塩酸で３
．５に調節した。酢酸エチル溶液を乾燥し、濃縮し、固
体残留物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１）溶液か
ら再結晶した。１４．４７（８７％）の白色針状物Ｍ．
Ｐ．ｌｌ４−１１６℃を得た。
元素分析 計算値（Ｃｌ４Ｈｌ９ＮＯ４）：Ｃｌ６３．
３９、Ｈｌ７．２２：Ｎｌ５．２８。
実測値：Ｃｌ６３．４４；Ｈｌ７．２ｌ；Ｎｌ５．４２
Ｏ２・４−ジニトロフエニルｏ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノフエニルアセテートＮ−Ｎ５−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（１．０７、０．００５０モル）をｏ
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフエニル酢酸（
１．３３７、０．００５０モル）および２・４−ジニト
ロフエノール（０．９２７、０．００５０モル）および
無水テトラヒドロフラン１２ｍ１より成る氷冷した溶液
に加えた。
反応混合物を室温で１時間保持し、次いで析出したＮ−
Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素を沢過除去した。沢液より
溶媒を除いて活性エステルを粘稠な黄色油状物として得
た。０−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフエニル
酢酸は塩基としてトリエチルアミンを用いることにより
ｔ−ブトキシカルボニルアジドおよびアミノ酸より定量
的収率で合成し得る。
ＢＯＣ−アミノ酸はトリエチルアミン（溶媒塩化メチレ
ン）またはピリジン（溶媒ベンゼン）の存在下において
塩化チオニルと反応してＢＯＣアミノアシルクロライド
を与える。
本物質は下式で示される化合物 （ここでＲは前定義と同一である）と塩化メチレン中ト
リエチルアミンの存在において直接カツプリングし得る
。
保護基ほその後冷トリフルオロ酢酸で処理することによ
つて除去し得る。正確に２００７の７ーアミノセフアロ
スポラン酸（７一ＡＣＡ）を５００ｍ１のアセトンに懸
だくし、それと２４０７のｐ−トルエンスルホン酸（５
００ｍ１アセトン中）を１度に混合した。
その混合物を室温で５分間攪はんした後ケイソウ土（゛
ＳｕｐｅｒＣｅＦ゛）の床を通して▲過し、そしてその
床を１５０ｍｆ，のアセトンで洗浄した。不溶物は約３
０７であつた。次いで８０ｍ１の水を▲液に加え、そし
て撹はんしている間にフラスコの内側をガラス棒でまさ
つするとｐ−トルエンスルホン酸塩が晶出した。懸だく
液を氷一塩浴中で３０分間攪はんし、冷沢過した。これ
を２００ｍ１の冷アセトン（０℃）で２回洗浄し、空気
乾燥した。２５０ｙの塩を得た。
この７一ＡＣＡ（７）ｐ−トルエンスルホン酸塩を２１
のメタノール中で攪はんし、不溶物を゛ＳｕｐｅｒＣｅ
ｌ゛で沢別した。沢液を５１の三ツロフラスコに装入し
、２１の水を加えた。次いでＰＨを濃アンモニア水を冷
却しつつ加えて４に調節し、懸だく液をＯ℃で１時間攪
はんした。生成物を沢過回収し、Ｏ′ｃの水１００ｍ１
で２回、１１のアセトン（室温）で３回洗浄した。空気
乾燥後７一ＡＣＡの収率は１４５７であつた。０−アミ
ノメチルフエニル酢酸はまた２−インダノンオキシムの
ベツクマン転位および得られたラクタムの下式に示す加
水分解によつて得られる。
Ｊ．０ｒｇ．Ｃｈｅｍ．９、３８０−３９１（１９４４
）および２８、２７９７−２８０４（１９６３）操作１
１０００ｙの２−インタソンオキシムを３１６００ｍ
ｌのクロロホルムに２０−２５℃で溶解する。
２溶液を−３０℃に冷却する（この冷却の過程でオキシ
ムの一部は結晶化する。
３ １４８２７の５塩化リンを少量ずつ激しく攪はんし
た懸だく液に加える。
固体五塩化リンの添加速度を調節することによつて反応
温度を−２８℃−−３２℃の範囲内に制御する。（−３
０℃において最良の結果が得られる。
−１０〜−５℃あるいは多分より以上の高温においても
反応を実施することは可能である。しかしその場合には
タールおよび副生物の生成が増大し、ラクタムの単離法
が複雑となる。４添加終了後１０分間、−３０℃で反応
混合物を攪はんし次いで３／４時間かけて２５℃まで温
める。
この間に固体が溶解し、次いで新しい固体が析出する。
５ 反応混合物を２５℃で更に３時間攪はんし、次いで
十分に混合しつつＯ−５℃でそれに３１６００ｍｌの水
を加える〔反応はＴＬＣ（薄層クロマトグラフイによつ
て追跡し得る。
べンゼン８部、酢酸２部より成る系ではラクタムはＲｆ
−０．３６であり、オキシムはＲｆ−０．６４である。
スポツトはＯ．０５％過マンガン酸カリウムスプレーに
よつて発色し得る。オキシムのスポツトは完全には消滅
しないであろうが著しく薄くなるはずである。）その後
洗浄を２０−２５℃で実施する。６相分離を行ないクロ
ロホルム相を１５８００ｍｌの水で洗浄する。
７ 水相を統合し、１５８００ｍｌのクロロホルムで抽
出する。
８ クロロホルム相を統合し、１５８００ｍｌの水を加
え、十分混合しつつ１０％水酸化ナトリウム溶液を滴下
してｐＨをほ又７に調整する。
この操作には約６８０ｍｌの１０％水酸化ナトリウム溶
液を要し、また溶液の滴下は徐々に行わねばならない〔
この塩基洗浄は副生したタールを生成する副生物の除に
重要である。そして滴下には１−２時間を要す〕９ 分
液し、クロロホルムを１５８００ｍｌの水で洗浄する。
１０水相を統合し、９２００ｍｌのクロロホルムで洗浄
し、クロロホルム分を統合する。
１１クロロホルム溶液を１０００ｆ７の活性炭（゛Ｄａ
ｒｋｏＫＢ゛）で〜２５℃において１５ー３０分処理す
る。
１２スラリーをケイソウ土（゛Ｄｉｃａｌｉｔｅ”）を
用いて沢過し、そのケーキをクロロホルムで洗浄し、沢
液を減圧で濃縮する。
するとｏ−アミノメチルフエニル酢酸ラクタムが乾燥し
た固体として得られる。１３粗ラクタムの収率はほとん
ど１００％である。
そしてそれは黄色の結晶性固体である。〔もしもタール
を生成する物質が洗浄によつて除去されていない場合に
はこの生成物は暗色である。これは最初にスラリーのｐ
Ｈを７．０に調節することにより熱水から、あるいはト
ルエンーヘプタン混合溶媒から再結晶し得る。〕操作 １ オキシム転位によつて得られたほ２ｓ′１０００７
の粗ラクタムに８０００ｍ１の濃塩酸を加える。
２混合物を注意深く加熱して３時間還流する。
〔反応物の加熱の際に過剰のＨＣＩが揮散する 闘と大
量の泡が生成する。この泡は全装置を満す。この泡はシ
リコーン消泡剤により抑制し得る。最初の泡の形成が終
了すると反応物は困難なく還流し得る。〕３ 暗色のス
ラリーを約４０−５０℃に冷却し、 ｛それに１００ｙ
の活性炭（゛ＤａｒｋＯＫＢ”）を加え、攪はんを継続
する。
４１５−２０分活性炭処理を行ない、スラリーを゛Ｄｉ
ｃａｌｌｔｅ゛ケーキにより沢過し、そのケーキを４０
００ｍ１の熱水で洗浄する。
５ 透明な黄色沢液を６０００ｍ１の塩化メチレンで抽
出し、その塩化メチレンを分割する。
ＣＨ２Ｃｌ２相を未変換ラクタムの回収のチエツクのた
めに保存しておく。
６ 水相を減圧下で濃縮し、固体のｏ−アミノメチルフ
エニル酢酸塩酸塩を得る。
７ 湿つた固体にＭＩＢＫを加え、減圧蒸留を行なう。
ＭＩＢＫは固体中の水分が全て除去されるまで加える。
８ＭＩＢＫが全て除去されるまで減圧蒸留を継続する。
〔ＭＩＢＫ蒸留は水を共沸によつて除去するだけでなく
ＨＣｌも同時に除去する。９ 固体を再び３９００ｍ１
の水に溶解し、６５０ｍ１（７）ＭＩＢＫを加える。
１０２０−２５℃で攪はんしつつ６Ｎの水酸化アンモニ
ウムで溶液のＰＨを５．０とする。
ｏ−アミノメチルフエニル酢酸両性イオンはＰＨ約３．
５より結晶化を始める。１１両性イオンのスラリーを攪
はんし、０−５℃に１時間冷却する。
１２スラリーを沢過し、次いでケーキをほ〜１０００ｍ
１の氷水、２０００ｍ１ｆ）ＭＩＢＫｌ次いで５０００
ｍ１の氷冷アセトンの順で注意深く洗浄する。
沢液および洗浄液を統合し、ラクタムの濃度をチエツク
する。１３ケーキを吸引し、次いで４５℃の空気循環オ
ープン中で乾燥する。
収量は６７０−７３０ｙでありオキシム基準で６０−６
５％である。１４反応およびプロセスは、５・アセトン
、１・５ベンゼン、１・Ｏ酢酸、１・５水より成溶媒系
を用いるＴＬＣで追跡される。
発色はＫＭｎＯ４による。Ｒｆ（ラクタム）＝０．８８
、Ｒｆ（アミノ酸）−０．６９である。０−アミノメチ
ルフエニル酢酸は下式に示すごとく２−インタソンのシ
ユミツト（Ｓｃｈｍｉａｔ）転位およびそれに引続く加
水分解によつても合成し得る。
０ｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ４１、５３（１９６
１）２′−インタソンは０ｇｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ記載の方法によりインデンから合成される。
工業純度のインデンを使用した場合には２−インダノン
の収率はほ〜４５％まで低下する（０ｒｇａｎｉｅＳｙ
ｎｔｈｅｓｉｓの注２を参照）。得られた２−インダノ
ンはできる限り速かに使用すべきである。なぜなら０ｒ
ｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ注７によれば２−インダ
ノンは室温で空気に対して不安定だからである。δ−ラ
クタムの加水分解は塩酸を用いてスム一ズに行なえアミ
ノ酸を与える。収率７９％。水酸化バリウムも使用し得
るが、その場合は収率は３２％である。０−アミノメチ
ルフエニル酢酸δ−ラクタム新たに調製した２−インダ
ノン１２．３ｙ（０．０９３モル）、ナトリウムアジド
１３．０７（０．２モル）および５００ｍ１のクロロホ
ルムより成る懸だく液を冷却し、それに５０ｍ１の硫酸
を攪はんしつつ懸だく液の温度が４０′Ｃを越えないよ
う徐々に滴下する。
添加が終了し、熱の発生が停止した後混合物を室温で２
時間撹はんする。次いで４００７の破砕した氷上に注ぐ
。クロロホルム相を分離し、水相を３００ｍ１のクロロ
ホルムで３回抽出する。クロロホルム相およびクロロホ
ルム抽出液を統合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧で濃縮する。結晶が析出しこれを沢過回収して２５０
ｍ１のｎ−ヘキサン−ベンゼン（１：１）溶媒から再結
晶して１２．０７（８８％）の目的物を無色のプリズム
状結晶として得る。Ｍ．Ｐ．ｌ５２−１５３℃ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）：νＭａｘ（Ｃ７ｎ−１）３２００１３０５０、
１６６０、１５００１７４５。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（Ｐｐｍ）３．５０（２Ｈ，
．ｔ１１．５Ｈｚ）、４．４０（２Ｈ．ｂｒ−Ｓ，．Ｄ
２Ｏの添加によりトリフレットに変換（Ｊ＝１．５Ｎｚ
））、７．０６（４Ｈ，．ｓ）、７．４５（１Ｈ．．ｂ
ｒ−ＳｌＤ２Ｏの添加により消滅）。
元素分析 計算値（Ｃ９Ｈ９ＮＯ）ＺＣ、７３．４５：
Ｈｌ６．ｌ６；Ｎｌ９．５２Ｏ計算値：Ｃｌ７３．７３
；Ｈｌ６．Ｏ８；Ｎｌ９．２３Ｏ−アミノメチルフエニ
ル酢酸δ−ラクタム１．３２７（０．０１モル）の新た
に調整した２一インタソンのクロロホルム懸だく液（ク
ロロホルム５０ｍ０に１０ｍ１の硫酸を攪はんしつつ加
え、更に室温で攪はんしつつ１．３０７（０．０２モル
）のナトリウムアジドを添加する。
３０分撹はん後反応混合物を２００ｍ１の氷水中に注ぎ
１００ｍ１のクロロホルムで２回抽出する。
抽出操作中に生成した大量の不溶物を沢別する。クロロ
ホルム抽出液を統合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
活性炭で処理し、沢過する。沢液を蒸発させ、残留物を
１００ｍｉのアルコール−ｎ−ヘキサン（１：１）混合
溶媒から再結晶する。融点１５０−１５２℃のδ−ラク
タムを０．４８７（３２％）得る。０−アミノメチルフ
エニル酢酸 ７．３７７（０．０５モル）のｏ−アミノメチルフエニ
ル酢酸δ−ラクタムおよび５０ｍ１の濃塩酸より成混合
物を３時間還流し、次いで１．０７の活性炭で処理し、
沢過した。
Ｐ液を減圧下で蒸発乾固して８．５７の結晶性残留物を
得た。３００ｍ１のアセトン一水混合液（アセトン：水
＝１０：１）から再結晶して８．０７（７９％）の目的
とするアミノ酸の塩酸塩を得た。
無色板状結晶。Ｍ．Ｐ．ｌ６４−１６６℃ＩＲ（ＫＢｒ
）：νＭａｘ（ＣｌｒＬ−１ ）１６９５、１６１０１
１５８５、１２３０、１１８００Ｎ．Ｍ．Ｒ（ＤＭＳＯ
−Ｄ６）：δ（ＴＭＳよりのＰｐｍ）３，６９（２Ｈ．
ｓ）、３．９４（２Ｈ．ｓ）、４。
１０−４．７（３Ｈ，．ｂｒ０ａｄ）、７．０−７．５
（４Ｈ，．ｍ）、７．６−８．７（１Ｈ．ｂｒ０ａｄ）
。
元素分析 計算値（Ｃ９ＨｌｌＮＯ２ＨＣｌ）：Ｃｌ５
３．６Ｏ：Ｈｌ６．ＯＯ：Ｎｌ６．９５；Ｃｌｌｌ７．
５８Ｏ実測値：Ｃｌ５３．７４；Ｈｌ５．９８；Ｎｌ６
．７９；Ｃｌｌｌ７．９４。Ｏ−アミノメチルフエニル
酢酸３４０ｍ９（２．３ｍｍ０１）のｏ−アミノメチル
フエニル酢酸δ−ラクタムおよび７３０η（２．３ｍｍ
０１）の水酸化バリウム８水和物および２０ＷＬｅの水
より成る混合物を封管中で１５０℃１時間加熱した。
反応混合物を室温まで冷却し３００η（２．５ｍｍ０１
）の炭酸アンモニウムを加えて炭酸バリウムを沈でんさ
せ、それを沢過し、５０ｍ１の水で十分洗浄した。沢水
を統合し、蒸発乾固した。残留物を５ｍ１の５０％水性
アルコールから再結晶し、１６３Ｔｎ９（３０％）の無
色の板状結晶を得た。本物質はアミノ酸塩酸塩を水酸化
アンモニウムで中和して得た遊離のアミノ酸と同一物で
あることが確認された。Ｍ．Ｐ．ｌ８Ｏ−１８２℃。Ｒ
（ＫＢｒ）：νＭａｘ（Ｃ７ｒＬ−１）、３１００２２
００１１６６０−１５００、１４００、１３８０、７７
０、７５５、７２００Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＦ３ＣＯＯＨ）
：τ（ＴＭＳからのＰｐｍ）３．９６（２Ｈ．．ｂｒ−
ｓ）、４，４５（２Ｈ．．ｂｒｓ）、６．３−８．０（
３Ｈ．ｂｒ）、７．３８（４Ｈ．ｓ） 元素分析：計算値（Ｃ９ＨｌｌＮＯ２）：Ｃ、６５．４
４；Ｈｌ６．７ｌ、Ｎｌ８．４８：実測値：Ｃ、６５．
２４：Ｈｌ６．４ｌ：Ｎ，８．３ｌＯ０−アミノメチル
フエニル酢酸ラクタム 還流コンデンサー、乾燥管、オーバーヘツド攪はん機、
温度計および１００ｍｌの滴下ロートを備えた２ｌの三
ツロフラスコに２４．６７（０．１８６モル）の−２−
インタソン、２６ｆ７（０．４モル）のナトリウムアジ
ドおよび１ｌのクロロホルムを装入した。
懸だく液を撹はんし、それに１００ｍｌの濃硫酸を温度
が３３−３７℃に保たれる速度（註１）で滴下した。添
加が終了後反応混合物を室温で更に２時間撹はんし、そ
れを８００７の破砕氷中に注いだ。クロロホルム相を分
離し、水相を３００ｍｊのクロロホルムで３回抽出した
。クロロホルム抽出液を統合し、無水硫酸ナトリウムで
脱水し、次いで蒸発乾固した。固体を１５０ｍｌの熱水
に再溶解し、２、０ｆの活性炭（゛ＤａｒｋｏＫＢ゛）
で熱時処理した。溶液を沢過し、活性炭を２５ｍｌの熱
水で３回洗浄した。Ｐ液を冷却すると固体が析出し、そ
れをＰ過回収した。１０−２０ｍｌの氷冷水で洗浄し、
真空デシケータ中Ｐ２０５上で乾燥した。
生成物は１８．３ｆ７（６９％）、Ｍ．Ｐ１４４−１４
５℃であつた。註１．硫酸添加の際にトリアゾ水素酸が
発生する。
トリアゾ水素酸は３８−３９℃で沸とうし、従つて温度
は４０℃以下に維持しなければならない。また実験は全
て排気の十分なフード中で行なうことが必要である。註
２．水相中の残留トリアゾ水素酸は亜硝酸ナトリウムを
除々に添加し、それをヨウ素紙および／または塩化第２
鉄溶液テストが陽性になるまで継続することによつて分
解し得る。
０−アミノメチルフエニル酢酸塩酸塩 還流コンデンサーおよび電磁スターラーを備えた５００
ｍｌの丸底フラスコに１０．１ｙ（０．０７５モル）の
ｏ−アミノメチルフエニル酢酸ラクタムおよび１００ｍ
ｌの濃塩酸を装入し、３時間還流した。
反応物が熱い間に２．０ｆ７の活性炭（“ＤａｒｋｏＫ
Ｂ゛）で５分間処理し、沢過した。沢液を５０−６０℃
／１５韮で、次いでＰ２０５上高真空下で濃縮、乾燥し
た。（註１）固体をアセトンー水（１５：１）混合溶媒
（註２）から再結晶した。塩酸塩を真空デシケータ中Ｐ
２０５上で乾燥した。純生成物（Ｍ．Ｐ．１８８−１９
『Ｃ）の収率は１１．４ｙ（７８％）であつた。元素分
析 計算値（Ｃ６Ｈ１２ＮＯ２Ｃｌ）：Ｃ，５３．７３
；Ｈ１ ５．９７；Ｎ１ ６，９６；Ｃ１、１７．６６
ｏ実測値Ｃ、５３．５６；Ｈ、６．０２；Ｎ１ ６．８
９；Ｃｌ１ １７．７６註１ 再結晶を成功させるには
完全に乾燥した物質が必要である。
註２水とアセトンの比は粗塩酸塩の乾燥の程度によつて
変わる。
インデンからのｏ−アミノメチルフエニル酢酸の合成８
０％のギ酸３７０ｍｌおよび３０％の過酸化水素７０ｍ
ｌより成る混合物に５８７（０．５モル）のインデンを
３５−４０℃で攪はんしつつ１時間かけて滴下した。
更に４０ｍｌのギ酸を使用して滴下ロートの付着インデ
ンをフラスコ中に洗い流した。反応混合物を室温で１５
時間攪はんした。４０℃以下（２０−３０ｍｍ）減圧下
でギ酸を除いて反応混合物を濃縮した。
残留物を１００ｍｌの１０％硫酸に溶解し、２０分還流
し、次いで水蒸気蒸留した。蒸留は２１／ｈｒの速度で
７１の蒸留物が得られるまで行なつた。留出物を４００
ｍｌのクロロホルムで６回抽出した。抽出物を統合し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで沢過した。沢液を
蒸発乾固し、５０．２７（７６％）の２を融点５６５７
℃の針状物として得た。０−アミノメチルフエニル酢酸
δ−ラクタム（３）４６７の新たに調整した２−インダ
ノン（２）（０．３５モル）２７７（０．４２モル）の
ナトリウムアジドおよび７５ｍ１のクロロホルムより成
る冷却した懸だく液に７５ＴｆＬ１の硫酸を温度が３０
−４０℃に保たれる速度で攪はんしつつ滴下した。
滴下が終了し、熱の発生が停止した後も攪はんを３時間
継続した。反応混合物を１ｋ９の破砕氷中に注いだ。ク
ロロホルム相を分離し、水相を２００ｍ１のクロロホル
ムで３回抽出した。クロロホルム相をクロロホルム抽出
液と統合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、更に蒸発乾
固した。４４．５ｙ（８７％）の３が淡黄色プリズム型
結晶（Ｍ．Ｐ．ｌ４６−１４９℃）として得られた。
０−アミノメチルフエニル酢酸塩酸塩（４）４３．４７
（０．３０モル）のｏ−アミノメチルフエニル酢酸δ−
ラクタム（３）および１４０ＴＩＩＩの６Ｎ塩酸より成
る混合物を４時間還流した。
反応混合物を１ｙの活性炭で処理し、蒸発乾固した。残
留油状物を５００ｍ１のアセトンに分散、精製し、４５
ｆ（７５％）の４を無色板状結晶（Ｍ．Ｐ．ｌ６３−１
６４℃）として得た。０−ニトロトルエンからのｏ−ア
ミノメチルフエニル酢酸の合成０−ニトロフエニル酢酸 １３０ｍ１（ほ〜１モル）のシウ酸エチルおよび１１８
ｍ１（ほ〜１モル）のｏ−ニトロトルエン（５）を２３
ｙの（１ｆ７原子）のナトリウムの純エタノール溶液（
エタノール３００ｍ１）に冷却しつつ滴下した。
混合物を室温で１．５時間攪はんし次いで１．５時間還
流した。混合物を６０℃に冷却し、約５００ｍｉの水を
加えた。混合物を水蒸気蒸留して未反応のニトロトルエ
ンを除去した。残留物を５７の活性炭で処理し、沢過し
た。透明な沢液を稀水酸化ナトリウムでＰＨ８−９に調
節した。６％の過酸化水素を３０−４０℃で加え、それ
を溶液の一部をサンプリングし、それを水酸化ナトリウ
ムでアルカリ性にした場合にアルカリ性ピルビン酸の暗
色反応が認められなくなるまで継続した。
反応混合物を少量の活性炭で処理し、沢過した。沢液を
濃塩酸で酸性化し、２５０ｍ１の酢酸エチルで４回抽出
した。抽出液を統合し、水（３×１００ｍ０および飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を除去し、エタノール一水（２００ｍ１−６００ｍ０か
ら再結晶し、８１，３７（４５％）のｏ−ニトロフエニ
ル酢酸（６）（融点１４０−１４ＦＣ）を得た。νＣＯ
ｌｌ７ｌＯｃｒｆＬ−１、νＮＯ２ｌ５２５、１３６０
−１ｃｍ０−シアノフエニル酢酸（７） ４３．４ｙ（０，２４モル）の０−ニトロフエニル酢酸
（６）および９．６７（０．２４モル）の水酸化ナトリ
ウム水溶液（水２００ｍ０より成る溶液を室温、水素圧
５０ｐｓｉで１ｙの１０％パラジウム／活性炭触媒を用
いて水素化した。
４時間で理論量の水素が吸収された。
触媒は沢別した。沢液をＯ℃に冷却しつつ１６．６７の
亜硝酸ナトリウム水溶液（水５０ｍ０を加えた。混合物
をＯ−３℃で８０ｍ１の濃塩酸に攪はんしつつ滴下した
。滴下終了後冷却した１６．６７（０．１２モル）の炭
酸カリウム水溶液（水１００ｍｌ）を反応混合物に撹は
んしつつＯ−５℃で加えた。４０ｙ（０．６２モル）の
シアン化カリおよび２８７（０．３１モル）のシアン化
第１銅および１３０ｍｌの水より調製したシアン化銅カ
リウムの溶液を激しく攪はんしつつＯ−５℃でジアゾニ
ウム塩を加えた。
混合物をＯ℃で３０分、１５−２０℃で１時間、５０℃
で１時間攪はんし、最後に室温で１晩放置した。反応混
合物を１ｌの水で稀釈し、沢過した。沢液を濃塩酸で酸
性化し、３００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。抽出
液を統合し、２００ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液で４回
逆抽出した。アルカリ抽出液を少量の活性炭で処理し、
濃塩酸で酸性化し、３００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出
した。抽出液を統合し、２００ｍｌの水、２００ｍｌの
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次
いで濃縮して３６７の粗生成物（１）を得た。ベンゼン
から再結晶して２９．６７（７７％）の黄かつ色の生成
物（Ｍ．Ｐ．１２１−１２２℃）を得た。νｃ三Ｎ２２
２０ＣＴＬ−１。
νｃ：０１６９０ａπ〜 ０−アミノメチルフエニル酢酸塩酸塩（４）（１） １
．６７（０．０１モル）のｏ−シアノフエニル酢醗７）
２．５７ｒｌｌのエタノ一ルおよび１５ｍｌの６Ｎ塩酸
より成る混合物を１ｙの１０％パラジウム／炭素触媒を
用いて室温で水素化した。
１８時間の理論量の水素が吸収された。
触媒を除去し、沢液を濃縮して１．６ｙ（８０％）の無
色の板状結晶を得た。Ｍ．Ｐ．１６１−１６３℃本物質
は２−インタソンのよりＳｃｈｗｉｄｔ転位で合成し、
次いで加水分解によつて得た真の物質と同一であつた。
（１） ３．２ｙ（０．Ｏ２モルの７、０．５ｙのパラ
ジウム／活性炭、５０ｍｌのエタノ一ルおよび２５ｍｌ
の６Ｎ塩酸より成る混合物を５０Ｐｉの水素圧で室温に
おいて水素化した。
３時間で理論量の水素が吸収された。
混合物を沢過して触媒を除き、沢液を濃縮し、残留物を
アセトン（１００ｍｌ）で精製して３．０７（７０％の
４）（Ｍ．Ｐ．１６２−１６３°Ｃ）を得た。（ｉ１１
） ３．２２ｙ（０．０２モル）の７、５０ｍｌのエタ
ノ一ルおよび６Ｎの塩酸２５ｍｌより成る混合物をＯ．
１５ｙの酸化白金を触媒として水素圧５０ＰＳｉ１温度
室温で水素化した。
４時間で理論量の水素が吸収された。
触媒を除去し沢液を蒸発して粘稠な油状物を得た。これ
を１５０ｍｌのアセトン中に分散精製して２．１Ｖの（
５３％）無色の板状結晶（Ｍ．Ｐ．１６１−１６３℃）
を得た。（１■ １．６ｆ（０．０１モル）の７、２０
ｍｌのエタノールおよび２０ｍｌの６Ｎ塩酸より成る溶
液に０．１ｆの酸化白金を加え、常圧で水素化した。
１８時間で理論量の水素が吸収された。
触媒を沢別し、沢液を蒸発乾固した。残留物を５０ｍｌ
のアセトンに分散精製し、１．０７（５０％）の４（Ｍ
．Ｐ．１６１−１６３℃）を得た。０−アミノメチルフ
エニル酢酸 ７６．０７（０．３７８モル）のｏ−アミノメチルフエ
ニル酢酸塩酸塩の水溶液（水４５０ｍ０を６ＮのＮＨ４
０Ｈ′（′ｐＨ５に達するまで処理した。
溶液を５−７℃に冷却し一晩放置した。結晶を沢過回収
した。５６．３７（９２％）、Ｍ．Ｐ．１８８一１９０
゜Ｃ元素分析 計算値（Ｃ９Ｈ１１ＮＯ２）：Ｃ、６４
．４５；Ｈ、６．６６；Ｎ、８．４８ｏ実測値、Ｃ、６
４．９８；Ｈ１ ６．８６；Ｎ１ ８．５３。
カリウムｏ一〔１−カルボメトキシプロペン−２イルア
ミノメチル〕−フエニル酢酸還流コンデンサー、オーバ
ーヘツト攪はん機を備えた２０００ｍｌの丸底フラスコ
に４５．９２７（０．２８モル）のｏ−アミノメチルフ
エニル酢酸、１５．２８７（０．２８モル）のＫＯＨ、
６４．９６ｙ（０．５６モル）のメチルアセトアセテー
トおよび１５００ｍｌの純メタノ一ルを装入した。
次いで混合物を３時間還流した。次いで溶液を少量（１
００１５０ｍＯまで濃縮し、沢過し、４００−７００ｍ
ｌの無水エーテルで稀釈した。
まさつして生成物を結晶化させた。固体を沢過し、真空
デシケータ中Ｐ２０５上で乾燥した。（固体物質は極端
に吸湿性であつた。それはできる限に速かに沢過するこ
とが必要であり、空気乾燥は不可能であつた）生成物の
収率（Ｍ．Ｐ．１４０−１４８℃のもの）は８４．１７
（９９％）であつた。
元素分析 計算値（Ｃ１４Ｈ１６ＮＯ４Ｋ）：Ｃ１ ５
４．２０；Ｈ１ ５．４９：Ｎ１４．５２：ＫＦ２．９
０ｏ実測値：Ｃ、５３．７２；Ｈ１ ５．４４；Ｎ１４
．５６；ＫＦ１２．９２。
ナトリウムｏ −（１−エトキシカルボニル−１ープロ
ペン−２−イルアミノメチル）フエニルアセテ一ト０．
６ Ｖの（ ０．０ ２ ６ ｙ−原子）の金属ナトリ
ウムおよび５ Ｏｍｌの純メタノールより調整したナト
リウムエトキシドのエタノール溶液に４．２ ７ ｙ（
０．０ ２ ６モル）のｏ−アミノメチルフエニル酢
酸および３．３ ８ ｙ（ ０．０ ２ ６モル）のエ
チルアセトアセテ一卜を加え、６時間還流した。
混合物を蒸発乾固し、エタノールより再結晶して６．３
６ ｔ（８２％）のナトリウムｏ −（ １−エトキ
シカルボニル−１−プロペン−２−イルアミノメチル）
フエニルアセテ一卜を無色の針状結晶（融点２３０−２
３２℃）として得た。１４７０、１３９５、１２７５、
１１８０α−１ ｏ元素分析 計算値（Ｃ，５Ｈ１８Ｎ
Ｏ４Ｎａ）：Ｃ） ６０．２ ０；Ｈ） ６．０ ６：
Ｎ）４．６ ８。
実測値；Ｃ）５９．９５；Ｈ） ５．８６；Ｎ） ４．
６７ｏｔ−ブトキシカルボニルアジド１０ ＯＶ（７）
ｔ−ブチルカルバゼ一ト（０．７６モル）、８７Ｖの氷
酢酸および１２ Ｏｍｌの水より成溶液に温度を１０−
１５℃に保ちつつ４０分かけて６０Ｖ（０．８５モル）
の亜硝酸ナトリウム水溶液（水５ Ｏｍｌ）を滴下した
。
滴下終了後同一温度で更に３０分間撹はんした。その混
合物に１００ｍｌの水を加え、分離した油相を１ｏ０ｍ
ｌの塩化メチレンで５回抽出した。有機抽出物を統合し
、１００ｍｌの１０％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。塩化メチレンを４０−
４５℃に保持した湯浴上減圧下で除去した。残留アジド
を蒸留し、４５℃／ ２ ０ ｍｍＨｇで回収した。重
量９ ２．７ ｙ（ ８ ４％）であつた。ｏ−（ｔ−
ブトキシカルボニルアミノメチル）フエニル酢酸７ ０
ｙ（ ０．３ ５モル）のｏ−アミノメチルフエニル
酢酸塩酸塩、および１１６ Ｖ（ １．１５モル）のト
リエチルアミン（ＴＥＡ）および４ ｏ Ｏｍｌの水よ
り成る溶液にｔ−ブトキシカルボニルアジトのＴＨＦ溶
液（ＴＨＦ ３ ０ Ｏｍｌ）をｏ℃で撹はんしつつ滴
下した。
滴下終了後温度を室温まで上昇させ、２０時間攪はんし
た。テトラヒドロフランを４０℃以下で蒸留除去し、水
溶液を２０ Ｏｍｉのエーテルで洗浄し、２ ｏｏｍｌ
の酢酸エチルを加え、稀塩酸でｏ℃でｐＨ ３まで酸性
化した。有機相を分離し、２ｏ Ｏｍｌの酢酸エチルで
４回抽出した。酢酸エチルを統合し、溶液を２０ Ｏｍ
ｌの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中
で濃縮した。濃縮物を５ ０ ０ ｍｌ（ｒ）ｎ −ヘ
キサンで処理して８７．９Ｖ（９５％）のｏ −（ ｔ
−ブトキシカルボニルアミノメチル）フエニル酢酸を
無色の針状結晶（Ｍ．Ｐ１１４ −１１６℃）として得
た。２・４−ジニトロフエニルｏ−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノメチルフエニルアセテ一トｏ −（ ｔ −
ブトキシカルボニルアミノメチル）フエニル酢酸（ ２
２．７ ３ ｙ）０．０ ８ ６モル）、２・４−ジ
ニトフエノール（１５．８ ２ ｙ） ０．０ ８ ６
モル）および２５ ＯｍｌのＴ■’より成る溶液にジシ
クロヘキシルカルボジイミド（１７．７ ２ ｙ）０．
０ ８ ６モル）を一度に加えた。
反応混合物を室温で２時間攪はんした析出したジシクロ
ヘキシル尿素をｐ別し、１００ｍｌのＴ■’で洗浄した
。濾液および洗浄液を統合し、５０℃以下、減圧で濃縮
して黄色の油状物を得た。これを１５０ｍｌｎ一ヘキサ
ン中に分散精製し、２・４−ジニトロフエニル。−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノメチルフエニル酢酸を黄色針
状結晶（ Ｍ．Ｐ．７ ６ − ７ ７℃）として得た
。収率３ ４．９ ｙ（ ９ ４％）であつた。元素分
析、計算値（ Ｃ２ｏ Ｈ２，Ｎ３ ０８ ）：Ｃ、５
５．６ ８；Ｈ） ４．９１；Ｎ） ９．４ ７ｏ実
測値Ｃ） ５ ５．７ ０：Ｈ） ５．０ ５：Ｎ、９
．９ ３ｏ望ましい具体的記述以下の例は、この発明の
制限としてではなく、説明例として挙げられている。
すべての温度は摂氏で表わされている。７−アミノセフ
アロスポラン酸は７ −ＡＣＡと略記される。
つまり−ＡＣＡ−はの構造を持つ部分を表わし、このよ
うにすると７ＡＣＡはＨ−ＡＣＡ−０−Ｃ−ＣＨ３と記
述することができる。
例１ （出発物質の製造） ７ーアミノ一３−（６〜ヒドロキシピリダジン３−イル
チオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸３−ヒド
ロキシ−６−メルカプトピリタジン０．６０ｙ（０．０
０４７モル）と７ーアミノセフアロスポラン酸０．７８
ｙ（０．００９４モル）の炭酸水素ナトリウムの０．１
Ｍリン酸塩緩衝液（ＰＨ６．４）２５ｍ１中の混合物を
６０℃５時間加熱した。
反応混合物は、わずかな不溶物を除去するために沢過し
、沢液を酢酸でＰＨ５に調節するとかつ色の沈殿を生成
した。これをろ過により集め、水、アセトンにより続け
て洗浄し真空乾燥すると、７ーアミノ一３−（６−ヒド
ロキシピリタジン一３ツールチオメチル）−３−セフエ
ム一４−カルボン酸が１．０３７（７１％）得られた。
融点２９０−３００℃（分解） １９Ｈｚ）、３．３７（１Ｈ，．ｄ１１４Ｈｚ）、３．
６５（１Ｈ１１４Ｈｚ）、３．７２（１Ｈ，．ｄ１１９
Ｈｚ）、４，９０（１Ｈ，．ｄ１４Ｈｚ）、５．３０（
１Ｈ．ｄ、４Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ、ｄ、１０Ｈｚ）
、７．３０（１Ｈ，．ｄ１１０Ｈｚ）Ｃｌ２Ｈｌ２Ｎ４
Ｏ４Ｓ２・％Ｈ２Ｏとして計算した元素分析値Ｃｌ４ｌ
．２５、Ｈｌ３．７５、Ｎ、１６．０４Ｓ１１８，３６
実験値 Ｃｌ４ｌ．４５、Ｈｌ３．７Ｏ、Ｎｌｌ５．８
３、Ｓｌｌ８．Ｏ３ 例２ Ａ７−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル一４
−ヒドロキシフエニルアセトアミド）３−（６−ヒドロ
キシピリダジン一３−イルチオメチル）−３−セフエム
一４−カルボン酸ＴＨＦ４Ｏｍｌ中に２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノメチル一４−ヒドロキシフエニル酢酸
１．７７（６ミリモル）と２・４−ジニトロフエノール
１．２ｆ（６．６ミリモル）を溶かした溶液にシンクロ
ヘキシルカルボジイミド１，３５７（６．６ミリモル）
を一気に加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。
分離した尿素はろ過により取り除き、ろ液に水３ｅｍ１
に溶かした７ーアミノ一３−（６−ヒドロキシピリダジ
ン一３−イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボ
ン酸を２．０７（５．９ミリモル）とトリエチルアミン
１．７ｍ１（約１２ミリモル）の溶液をまとめて加えた
。混合物を室温で２０時間撹拌し、エチルアセテート（
３×１５０ｍ０で洗浄し、６Ｎ塩酸で酸性にすると沈殿
が生成し、これをろ過後、水（５０ｍ１）で洗浄し乾燥
した。沈殿を５０℃のメタノール１１に溶かし少量の不
溶物をろ過により除去した。ろ液を活性炭で処理し、蒸
発乾固した。これをエーテル（５０ｍ１）により微粉状
にすると９２０〜（２５％）の７一（２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノメチル４−ヒドロキシフエニルアセト
アミド）−３−（６−ヒドロキシピリダジン一３−イル
チオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸が得られ
た。これは融点が１９０−２００℃（分解）であつた。
．ＫＢｒ ＩＲ：ν １７７０１１７００１１６７０、Ｍａｘ
ｌ５８Ｏ、１２５０？−１ Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５０８Ｓ２・Ｈ２Ｏとして計算した元素
分析値はＣｌ５Ｏ．２３、Ｈｌ５．Ｏ３、Ｎ，ｌｌ．２
７ 実験値 Ｃｌ５Ｏ．６３、Ｈｌ４．６９、Ｎ，ｌＯ．９
４ ト ７一（２−アミノメチル−４−ヒドロキシフエニル
アセトアミド）−３−（６−ヒドロキシピリダジン一３
−イルチオ・メチル）−３−セフエム一４−カルボン酸
三７ツ化酢酸（２ｍ０と７一（２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノメチル一４−ヒドロキシフエニルアセトアミ
ド）−３−（６−ヒドロキシピリダジン一３イルチオメ
チル）−３−セフエム一４−カルボン酸（８５０η、１
．４ミリモル）をＯ−５℃に冷やしながら混合し、１時
間攪拌した。
混合物を１５０ｍｌのエーテルで希釈すると、目的のセ
フアロスポリン、つまり７−（２−アミノメチル−４−
ヒドロキシフエニルアセトアミド）−３−（６−ヒドロ
キシピリダジン−３−イルチオメチル）−３−セフエム
ー４−カルボン酸の三フツ化アセテートが得られる。こ
れをろ過して水３０ｍｌに懸濁させた。懸濁液を希アン
モニア水でｐＨ６に調節後、攪拌しながら１１のアセト
ニトリルによつて希釈した。固体を集めてアセトニトリ
ル（３×１００ａ）で洗浄し真空乾燥すると目的の７−
（２−アミノメチル−４−ヒドロキシフエニルアセトア
ミド）−３−（６−ヒドロキシピリダジン３−イルチオ
メチル）−３−セフエム−４−カルボン酸が５４６ｍｙ
（７７％）が得られた。この融点は２１０℃（分解）で
あつた。ＫＢｒ ＩＲ：ν １７７０、１６６０、１５８０１ｍａｘ
１３９０Ｃ７ｒＬ−１ Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５０６Ｓ２・３Ｈ２０として計算した元
素分析値はＣ、４３．８２、Ｈ１ ４．７３、Ｎ１ １
２．５６実験値 Ｃ、４３．８５、Ｈ、４，２８、Ｎ１
１３．１２ 例３ ７−（０−アミノメチル−Ｐ−ヒドロキシフエニルアセ
トアミド）−３−（３−ヒドロキシピリミジン−６−イ
ルチオメチル−３−セフエム−４カルボン酸Ｎ−Ｎ′−
ジメチルベンジルアミンー滴を含む、乾燥アセトニトリ
ル５ｍｌにＯ−（１−エトキシカルボニル−１−プロペ
ン−２−イルアミノメチル）一Ｐ−ヒドロキシフエニル
酢酸ナトリウム２．１ミリモルを攪拌懸濁させたものへ
−１５℃で攪拌しながらクロロギ酸エチルＯ．２５７
（２．３ミリモル）を加え、−１０−−１５℃で２０分
間撹拌しづづける。
この混合物に７−アミノ−３−（３一ヒドロキシピリダ
ジン−６−イルチオメチル）一３−セフエム−４−カル
ボン酸０．７１７（２．１ミリモル）とトリエチルアミ
ンＯ．２１ｔ（２．１ミリモル）のアセトニトリル３ｍ
ｌと水３ｍｌへの溶液をまとめて加え、混合物を０℃で
１時間撹拌する。反応混合物を少量の活性炭で処理しろ
過する。ろ液に０．５ｄのギ酸を振りながら加え、混合
物をろ過し少量の未反応の７−アミノ−３−（３−ヒド
ロキシピリダジン−６−イルチオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸を除く。ろ液にアセトニトリル１０
０ｍｌを加え、混合物を１時間室温に放置する。沈殿を
ろ過し１０７ｎｊの水で洗浄後、真空乾燥すると７−（
０−アミノメチル−ｐ−ヒドロキシフエニルアセトアミ
ド）−３−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イルチオ
メチル）−３ーセフエム−４−カルボン酸約０．５が得
られる。融点：２１０℃（分解）ＫＢｒ ＩＲ：ν １７７０、１６６０、１５８０、ｍｏ１
３９０、１３５０、１１４０、１０００ｃｒｆｌ−１Ｃ
２１Ｈ２１Ｎ５０６Ｓ２として計算した元素分析値（％
）は、Ｃ１ ４３．８２、Ｈ、４．７３、Ｎ１ １２．
５６実験値 Ｃ、４３．８５、Ｈ、４．２８、Ｎ１ １
３．１２ 例４ ７−０−アミノメチル−０−ヒドロキシフエニルアセト
アミド−３−（３−ヒドロキシーピリダジン−６−イル
チオメチル）−３−セフエム４−カルボン酸乾燥管とオ
ーバーヘツドスターラと温度計のついた、１．ｅの三つ
口丸底フラスコを用い、乾燥したテトラヒドロフラン（
ＴＨＦ）３５０ｍｌとＮ−Ｎ一ジメチルベンジルアミン
四滴へＯ−〔１−カルボメトキシプロペン−２−イルア
ミノメチル〕−Ｐ−ヒドロキシフエニル酢酸ナトリウム
のよく粉砕したものを加える。
懸濁液をはげしく攪拌しながらアセトンードライアイス
浴で−４０°へ冷却する。懸濁液ヘクロロギ酸イソブチ
ルを１３．６７（０．０６モル）を温度を−３５°以下
に保ちながら一気に加える。２．５分後、アセトンード
ライアイス浴を取り去り、７−アミノ−３−（３−ヒド
ロキシピリダジン−６−イルチオメチル）−３セフエム
−４−カルボン酸０．０３６モルとＮ−メチルモルフオ
リン５．０４７（０．Ｏ５０モル）の水２５０ｍｌへの
溶液を加える。
反応混合物は室温になるまで（１〜２時間）攪拌する。
Ｔ■゛を減圧除去する。水溶液は酢酸エチル１００ｍｌ
により層状になり、濃塩酸でｐＨ１．７〜２．０へ酸性
にされる。混合物を活性炭（“ダルコＫＢ゛）３．５７
で処理し、ろ過する。層は別れ、水の層を酢酸エチル１
００ｍ１２回で抽出する。それから水の層をろ紙でろ過
しＰＨ４．Ｏに調節する。はげしく、かきまぜたあと、
溶液を結晶化のため５〜７くで一晩放置する。生成物は
ろ過によつて集め、少量の水で洗い、Ｐ２Ｏ５上での真
空デシケータ中で乾燥する。７一（０−アミノメチル−
Ｐ−ヒドロキシフエニルアセトアミド）−３−（３−ヒ
ドロキシーピリダジン一６−イルチオメチル）−３−セ
フエム一４−カルボン酸の収率は約３０％である。
融点２１０℃（分解）例５ ７−（０−アミノメチル−Ｐ−ヒドロキシフエニルアセ
トアミド）−３−（３−ヒドロキシーピリダジン一６−
イルチオメチル）−３−セフエム １４−カルボン酸（
０．３６１ｙ）を３ｍ１のメタノールに溶かした双性イ
オン型の懸濁液を氷で冷却し、透明溶液になるまで濃塩
酸を数滴加える。
７一（０−アミノメチル−Ｐ−ヒドロキシフエニル＊（
アセトアミド）−３−（３−ヒドロキシーピリダジン一
６−イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸
塩酸塩がエーテルを加えると淡褐色の固体として沈殿す
る、これをろ過しＰ２Ｏ５上で真空乾燥する。
例６ ７−（０−アミノメチル−Ｐ−ヒドロキシフエニルアセ
トアミド）−３−（３−ヒドロキシーピリダジン一６−
イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸（０
．３６１７）の双性イオン型の攪拌している懸濁液に１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を室温で透明溶液（ＰＨｌＯ
．８）が得られるまで加える。
この溶液をすみやかに凍結乾燥すると不純な固体、７一
（０−アミノメチル−Ｐ−ヒドロキシフエニルアセトア
ミド）−３−（３−ヒドロキシーピリダジン一６−イル
チオメチル）一３−セフエム一４−カルボン酸ナトリウ
ムを得る。例７方法：Jヨ黶i０−アミノメチル−Ｐ−ヒ
ドロキシフエニルアセトアミド一３−（３−ヒドロキシ
ーピリダジン一６−イルチオメチル）−３−セフエム一
４−カルボン酸２．０モル（無水物で約１０１０７）と
ホルムアルデヒド亜硫酸ナトリウム５４０ｆ（４．０３
モル）と水３０００ｍ１と３０％ＳＥＨ（ナトリウム２
−エチルヘキサナート）アセトン溶液２７００７ｒＬ１
（４．８７モル）を適当な容器にとり攪拌しながらこの
混合物を４０〜４５℃に加熱する。
混合物は約１０分で溶解し黄色の溶液になる。加熱１５
分後に溶液に脱色用活性炭（゛ダルコＫＢ゛）５０７を
加え更に１５分間４０〜４５゜Ｃで攪拌する。
合計３０分間４０〜４５℃で加熱反応後、珪藻土（８ダ
イカライド゛）をつかつてろ過する。活性炭の塊りを５
０％エタノール水２０００ｍ１で洗浄。ろ液をあつめ２
５℃に調節し、溶液を２５℃で高速で撹拌している１０
０％エチルアルコ−．ル１１２１へ加える。７一（０−
アミノメチル−Ｐ−ヒドロキシフエニルアセトアミドー
３−（３−ヒドロキシピリダジン一６−イルチオメチル
）−３−セフエム一４−カルボン酸ナトリウムにメタン
スルホン酸ナトリウムが２個ついた純白無定形の沈殿が
生成する。
懸濁液を約１０分間攪拌し、次にろ過し塊りを１００％
エチルアルコール５１で洗浄する。その塊りを空気の循
環する乾燥器で５０〜５５゜Ｃ約２時間乾燥し、次に４
〜６Ｗ！ｌの真空下で２４時間乾燥する。得られるもの
は、７一（０−アミノメチル−Ｐ−ヒドロキシフエニル
アセトアミド一３−（３−ヒドロキシーピリダジン一６
−イルチオメチル）一３−セフエム一４−カルボン酸ナ
トリウムにメタンスルホン酸ナトリウムが２個ついた無
定形、白色固体１２００〜１４００ｙである。製品は一
般には数パーセントの水とおそらくわずかなエタノール
を含んでいる。この生成物は、７一〔０−Ｎ−Ｎ−ビス
（ナトリウムスルホメチル）アミノメチル−Ｐ−ヒドロ
キシフエニルアセトアミド〕−３−（３−ヒドロキシー
ピリダジン一６−イルチオメチル）−３一セフエム一４
−カルボン酸ナトリウムとも名付けられる。
融点 ２７０℃以上で分解 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ） １７６０、１６８０−１６２０、１５８０、１４００、
１２００１１０４０ｃ７ｎ−１畠ｍスペクトル（Ｄ２Ｏ
） ４．３ｐｐｍ（４Ｈ，．ｓ．Ｎ−ＣＨ２−ＳＯ３Ｎａ）
４，８９（１Ｈ．ｄ、４Ｈｚ、６−Ｈ）５．４０（１Ｈ
．．ｄ１４Ｈｚ、７一Ｈ）６．７８（１Ｈ．ｄ１９．５
Ｈｚ１ピリダジン一Ｈ）７．３２（１Ｈ，．ｄ１９．５
Ｈｚ１ピリダジン一Ｈ）例８以下の混合物を用意する： ホルムアルデヒド亜硫酸ナトリウム２．１９７（２当量
）７一（０−アミノメチル−Ｐ−ヒドロキシフエニルア
セトアミド）−３−（３−ヒドロキシーピリダジン一６
−イルチオメチル）−３一セフエム一４−カルボン酸の
双性イオン３．５７（１００〜２００メツシユ）水２５
ｍ１（量を変えることは出来る） ３０％ＳＥＨ−イソプロパノール溶液１４ｄ２４℃で約
０．５時間はげしく攪拌すると均一溶液に近いものが得
られる。
混合物の温度を迅速に４０〜４３℃に上げる。これを約
２時間継時し、次にただちに２０〜２３℃に冷す。溶液
をろ過し、いくらかの不溶物を取り除く（溶液の状態で
２時間をこえてはいけない）。
ＰＨ７．３の溶液を非常にはやく攪拌している純粋なエ
タノール６００ｍ１へ５分間で加える（アルコールとし
て無水のイソプロパノールなどの他のアルコールを使用
してもよい）。７一（０−アミノメチル−Ｐ−ヒドロキ
シフエニルアセトアミド）−３−（３−ヒドロキシーピ
リダジン一６−イルチオメチル）−３−セフエム一４−
カルボン酸ナトリウムにメタンスルホン酸ナトリウムが
二個ついた無定形沈殿が生成する。
混合物を５分間攪拌する。沈殿をろ過して集め、６０ｍ
１のエタノール（ないしイソプロパノール）で洗浄し、
５０℃２４時間真空乾燥する。収量は約４．３ｙ０生成
物は約ＰＨ７で水に少なくとも２００即ｍ／ｍｌ程度ま
で溶ける。
そのようば溶液は少なくとも２時間室温で安定であり、
もつと希薄な溶液では更に長時間安定である。生成物は
原料の双性イオンと同じ抗菌スペクトルを示し、それが
加水分解され双性イオンにもどつているかどうかにかか
わらず十分、生理学的に活性である。融点 ２７０℃以
上で分解 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ） １７６０１１６８０−１６２０１１５８０１１４００１
１２００、１０４０ｃｍ−１？電スペクトル（Ｄ２Ｏ） ４．３０ｐｐｍ（４Ｈ，．ｓ，．Ｎ−ＣＨ２−ＳＯ３Ｎ
ａ）４．８９（１Ｈ．ｄ、４Ｈｚ１６−Ｈ）５．４０（
１Ｈ．ｄ、４Ｈｚ、７一Ｈ） ６．７８（１Ｈ，．ｄ１９．５Ｈｚ１ピリダジン一Ｈ）
７，３２（１Ｈ．．ｄ１９．５Ｈｚ１ピリダジン一Ｈ）
例９７−〔０−Ｎ−Ｎ−ビス（ナトリウムスルホメチル
）アミノメチル−Ｐ−ヒドロキシフエニルアセトアミド
〕−３−（３−ヒドロキシーピリダジン一６−イルチオ
メチル）−３−セフエムー４−カルボン酸ナトリウム。
ヒドロキシメタンスルホネートを用いる製法７一（０−
アミノメチル−Ｐ−ヒドロキシフエニルアセトアミド）
−３−（３−ヒドロキシピリダジン一６−イルチオメチ
ル）−３−セフエム一４−カルボン酸の双性イオン２．
０５ミリモルとナ ニトリウムヒドロキシメタンスルホ
ネート一水物１．５６７（１０ミリモル）と１ＭＳＥＨ
の酢酸エチル溶液６ｍ１（６ミリモル）とイソプロパノ
ール１０ｍ１と水１０ｍ１の混合物を室温で３．５時間
攪拌する。
この反応溶液を１７の活性炭で処理し純粋 ｊエタノー
ル３００ｍ１へ攪拌しながら注ぎ、混合物を３０分間室
温で撹拌すると結晶生成物が生じる。これをろ過し、純
粋エタノール５０ｍｉで三回洗浄し２０時間４５〜５２
タ／１ｍ７ｎの条件でＰ２Ｏ５上で乾燥すると水に溶け
易い（〉１ｆ７／ｍｌ）。７ー〔０−Ｎ−Ｎ−ビス（ナ
トリウムスルホメチル）アミノメチル−Ｐ−ヒドロキシ
フエニルアセトアミド〕−３−（３−ヒドロキシーピリ
ダジン一６イルチオメチル）−３−セフエム一４−カル
ボン酸ナトリウムを約１．５ｙを得る。
融点 ２７０℃以上で分解 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ） １７６０１１６８０−１６２０、１５８０、１４００１
１２００、１０４０Ｃ７ＴＬ−１？ｍスペクトル（Ｄ２
Ｏ）４．３０ｐｐｍ（４Ｈ，．ｓ，．Ｎ−ＣＨ２−ＳＯ
３Ｎａ）４．８９（１Ｈ．ｄ、４Ｈｚ、６−Ｈ）５．４
０（１Ｈ．ｄ、４Ｈｚ、７一Ｈ） ６．７８（１Ｈ．．ｄ１９．５Ｈｚ１ピリダジン一Ｈ）
７．３２（１Ｈ．ｄ、９．５Ｈｚ１ピリダジン一Ｈ）７
−〔０−Ｎ−Ｎ−ビス（ナトリウムスルホメチル）アミ
ノメチル−Ｐ−ヒドロキシフエニルアセトアミド〕−３
−（３−ヒドロキシーピリダジン一６−イルチオメチル
一３−セフエム一４−カルボン酸ナトリウム。
ホルマリンと亜硫酸ナトリウムを用いる製法０３０％ホ
ルマリン１ｍ１（１０ミリモル）と亜硫酸ナトリウム１
７を水１０ｍ１に溶かしたものへ、順番に７一（０−ア
ミノメチル−Ｐ−ヒドロキシフエニルアセトアミド）−
３−（３−ヒドロキシピリダジン一６−イルチオメチル
）３−セフエム一４−カルボン酸の双性イオン２ミリモ
ルと１ＭＳＥＨ溶液６ｍ１とイソプロパノール１０ｍｅ
を加える。
混合物を室温で２．５時間撹拌し、エタノール３００ｍ
へ注ぐ。生成する７一〔０−Ｎ−Ｎ−ビス（ナトリウム
スルホメチル）アミノメチル−Ｐ−ヒドロキシフエニル
アセトアミド〕−３−（３−ヒドロキシビリダジン一６
−イルチオメチル）−３−セフエム４−カルボン酸ナト
リウムをろ過により集め、エタノール５０ｍ１づつ３回
で洗浄し真空乾燥する。収量は約１６５７。）） ７一
（０−アミノメチル−Ｐ−ヒドロキシフエニルアセトア
ミド）−３−（３−ヒドロキシピリダジン一６−イルチ
オメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸の双性イオ
ン２ミリモルと１ＭＳＥＨ酢酸エチル溶液６ｍ１とイソ
プロパノール１０ｍ１と水１０ｍ１の混合物へ３０％ホ
ルマリン１ｍ１（１０ミリモル）を加える。
混合物を室温で２時間攪拌すると少量の油状沈殿をもつ
透明溶液が得られる。１７の亜硫酸ナトリウムを加えた
のち、更に２時間溶液を攪拌する。
その間に油状の沈殿は溶液に溶けてしまう。反応混合物
をはげしく攪拌しながらエタノール３００ｍ１に注ぐと
約１．８７の７一〔０−Ｎ−Ｎ一ビス（ナトリウムスル
ホメチル）アミノメチル−Ｐ−ヒドロキシフエニルアセ
トアミド〕３−（３−ヒドロキシーピリダジン一６−イ
ルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸ナトリ
ウムが得られ、これをろ過して集め、エタノール５０ｍ
１づつで３回洗浄し真空乾燥する。融点 ２７０℃以上
で分解ＩＲスペクトル（ＫＢｒ） １７６０、１６８０−１６２０，１５８０１１４００、
１２００，１０４０確−１協帆スペクトル（Ｄ２Ｏ） ４．３０ｐｐｍ（４Ｈ．ｓ．Ｎ−ＣＨ２−ＳＯ３Ｎａ）
４．８９（１Ｈ，．ｄ１４ＨＺ１６−Ｈ）５，４０（１
Ｈ．ｄ、４Ｈｚ、７一Ｈ） ６．７８（１Ｈ．．ｄ、９．５Ｈｚ、ピリダジン一Ｈ）
７．３２（１Ｈ．ｄ１９．５Ｈｚ１ピリダジン一Ｈ）例
１１Ａ７−（０−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
メチルフエニルチオアセトアミド）−３−（３ーヒドロ
キシピリダジン一６−イルチオメチル）−３−セフエム
一４−カルボン酸ＢＯＣ保護アミノ酸の２・４−ジニト
ロフエニルエステル２．１９ｆ（４．７ミリモル）を５
０ｍ１ｆ）ＴＨＦへ溶かしたものへＯ℃で、７ーアミノ
一３−（３−ヒドロキシピリダジン一６−イルチオメチ
ル）−３−セフエム一４−カルボン酸１．０２７（３ミ
リモル）とトリエチルアミン０．８５ｍ１をＴＨＦ５Ｏ
ｍｌと水２０ｍ１に溶かしたものを加える。
反応混合物は室温で１７時間攪拌し、活性炭処理し、ろ
過する。ろ液を真空乾燥しＴＨＦを除き、濃縮されたも
のをエーテル１００ｄづつ５回洗浄する。水溶液を酢酸
エチルで層状にしはげしくかきまぜながらＯ℃で希塩酸
でＰＨ２へと酸性にする。水の層を酢酸エチル１００ｍ
１づつ３回に抽出する。有機物の層は酢酸エチルの抽出
剤と結合しているのでこれを無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、活性炭で処理する。ろ液を減圧下で蒸発させると
油状生成物を得る。これをエーテル１００ｍ１で攪拌粉
砕すると７一（０−Ｔｅａｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノメチルフエニルチオアセトアミド）−３−（３−ヒド
ロキシピリダジン一６−イルチォメチル）−３−セフエ
ム一４−カルボン酸を淡黄色の固体として与える。１０
０ｍ１のエーテルで洗浄後ろ過して集められた沈殿は０
．７１７（３８％）の目的の７一（０−Ｔｅａｔ−ブト
キシカルボニルアミノメチルフエニルチオアセトアミド
）−３−（３−ヒドロキシピリダジン一６−イルチオメ
チル）−３−セフエム一４−カルボン酸であつた。
Ｂ７−（０−アミノメチルフエニルチオアセトアミド）
−３−（３−ヒドロキシピリダジン一６−イルチオメチ
ル）−３−セフエム一４−カルボン酸７一（０−Ｔｅａ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフエニルチオアセ
トアミド）−３−（３−ヒドロキシピリダジン一６−イ
ルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸（０，
５０７、０．８ミリモル）を一度にＯ℃で攪拌しながら
三フツ化酢酸３ｍ１へ加える。
撹拌を０〜５℃１時間続けた。エーテル１００ｍ１を加
えると白色沈殿が生じ、これをろ過してあつめ、室温で
４ｍ１の水に懸濁させた。懸濁液を攪拌しながら希アン
モニア水でＰＨ５にした。ろ過により沈殿を集めると、
水とアセトニトリルの順で洗浄し五酸化リン上で真空乾
燥すると褐色の粉体として７一（０−アミノメチルフエ
ニルチオアセトアミド）−３−（３−ヒドロキシーピリ
ダジン一６−イルチオメチル）−３−セフエム一４−カ
ルボン酸が得られた。重さは２２０Ｔｎ９（５２％）。
融点２００〜２１０。Ｃ（分解）。ＩＲ：νＫＢｒｌ７
７Ｏ、１６７０、１５８０、Ｍａｘｌ２ｌＯＣＴｌＬ−
１。
１％ＮａＨＣＯ３ ＵＶ：λ ２５０ｎｍ（ε２０８００）
、゜ｍａｘゝ２７０ｎｍ（ε１４９００） Ｃ２ｌＨ２ｌＮ５Ｏ５Ｓ３・２％Ｈ２Ｏとして計算した
元素分析値はＣ、４４．６７、Ｈ、４．６４、Ｎｌｌ２
．４Ｏ、Ｓｌｌ７．Ｏ４実験値 Ｃ、４４．４３、Ｈ、
３．８５、Ｎ、１０．８４、Ｓ、１７．８９ 可１２ 〜 ７一（０−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメ
チルフエニルチオアセトアミド）−３−（３−ヒドロキ
シーピリダジン一６−イルチオメチル）−３−セフエム
一４−カルボン酸２・４−ジニトロフエニル（０−Ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフエニルチオ）
アセテート１．８５７（４ミリモル）（Ｕ．Ｓ．３、６
５７、２３２のように製造した）のＴＨＦ５ＯＴｎｌ溶
液へ、７ーアミノ一３−（３−ヒドロキシピリダジン一
６−イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸
１．０２７（３ミリモル）とトリエチルアミン０．８５
ｍ１（約６ミリモル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
３０ｍ１とアセトニトリル３０ｍ１と水５０ｍ１に溶か
した溶液をＯ℃に冷却しながら加えた。
混合物をゆつくりと室温にもつていき、１２時間撹拌し
た。反応混合物は少量の活性炭で処理し、ろ過した。ろ
液から３５℃以下で真空蒸発により有機溶媒を除去した
。残りの水溶液をエーテル（３０ｍ１×４）でよく洗浄
し、酢酸エチル５０ｍｊで土層をつくり、０〜５℃で攪
拌しながら希塩酸でＰＨ３にした。二層の間に生成した
沈殿をろ過により集めた。その重さは０．６７。これが
目的の７一（０−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
メチルフエニルチオアセトアミド）−３−（３−ヒドロ
キシーピリダジン一６−イルチオメチル）−３−セフエ
ム一４−カルボン酸であつた。付随的な量の生成物が二
層を含むろ液からも得られた。水の層を酢酸エチル１０
０ｍ１で三回抽出した。有機層は有機物の抽出剤と結び
つき、それを無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾燥
した。残りのものをエーテル１００ｍ１でよく洗浄し、
五酸化リン上で真空乾燥した。その重さは０．４２７で
あつた。７一（０−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノメチルフエニルチオアセトアミド）−３−（３−ヒド
ロキシピリダジンー６−イルチオメチル）−３−セフエ
ム一４カルボン酸の全収量は１．０２７（５５％）であ
つた。
融点１５０〜１６０℃（分解）。ＩＲ：νＫＢｒｌ７７
Ｏ、１６９０、１５９０１ｍａｘ１５３５、１１７５Ｃ
Ｔ１−１ ｕｖ：λ１％ＮａＨＣＯ３２５ＯｎＷＬ（ε２１７００
）、Ｍａｘ２７Ｏ（Ｓｈ）（ε１５５００） Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ７Ｓ３・％Ｈ２Ｏとして計算した元
素分析値はＣｌ４９．６７、Ｈｌ４．９７、Ｎｌｌｌ．
ｌ３、Ｓｌｌ５．３Ｏ実験値 Ｃ、４９．９５、Ｈ、４
．６０、ＮｌｌＯ．７Ｏ、Ｓｌｌ５，５２Ｂ ７−（０−アミノメチルフエニルチオアセトアミド）−
３−（３−ヒドロキシピリダジン６−イルチオメチル）
−３−セフエム一４−カルボン酸ＢＯＣ保護のセフアロ
スポリンJヨ黶i０ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフエニルチ
オアセトアミド）−３−（３−ヒドロキシピリダジン一
６−イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸
０．９８７（１．５８ミリモル）と三フツ化酢酸４ｍ１
の混合物をＯ℃１時間攪拌した。
エーテル１００ｍ１を加えると白色沈殿が生成し、これ
をろ過により集め、エーテル１００ｍ１で洗浄した。水
１０ｍ１中に沈殿を懸濁したものを希アンモニアでＰＨ
５に調節すると目的のセフアロスポリンJヨ黶i０−アミ
ノメチルフエニルチオアセトアミド）−３−（３−ヒド
ロキシピリダジン一６−イルチオメチル）一３−セフエ
ム一４−カルボン酸が生成し、これをろ過して集め、ア
セトニトリル５０ｍ１で洗浄し真空乾燥した。収量は０
．４６ｙ（５６％）。これは上述の例１１の生成物と同
じＩＲスペクトルを持つた。例１３ ７−（０−アミノメチルフエニルチオアセトアミド）−
３−（３−ヒドロキシピリダジン一６−イルチオメチル
）−３−セフエム一４−カルボン酸０−（１−エトキシ
カルボニル−１−プロペン−２−イルアミノメチル）フ
エニルチオ酢酸ナトリウム２．１ミリモルをＮ−Ｎ−ジ
メチルベンジルアミン−滴を含む乾燥したアセトニトリ
ル５ｍ１中に攪拌懸濁したものへクロロギ酸エチル０．
２５ｙ（２．３ミリモル）を−１５℃で攪拌しながら加
える。
攪拌を−１５℃で２０分間つづける。混合物ヘJメ[アミ
ノ一３−（３−ヒドロキシピリダジン一６−イルチオメ
チル）−３−セフエム一４−カルボン酸０．７１７（２
，１ミリモル）とトリエチルアミン０．２１ｙ（２．１
ミリモル）をアセトニトリル３ｍ１と水３ｍ１へ溶かし
た溶液を一度に加え混合物をＯ′ｃで１時間攪拌する。
反応混合物を少量の活性炭で処理し、ろ過する。ろ液ヘ
ギ酸０．５ｍ１を振りながら加え混合物をろ過し、少量
の未反応の７ーアミノ一３−（３−ヒドロキシピリダジ
ン一６−イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボ
ン酸を取り除く。ろ液にアセトニトリル１００ｍ１を加
え、混合物を室温で１時間放置する。沈殿をろ過により
集め、水１０ｍ１で洗浄し、真空乾燥すると７一（０−
アミノメチルフエニルチオアセトアミド）−３−（３−
ヒドロキシピリダジン６−イルチオメチル）−３−セフ
エム一４−カルボン酸０．４ｆが生成する。７−アミノ
−３−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イルチオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸の代りにそのピバ
ロイルオキシメチルエステルを用いた場合には同様にピ
バロイルオキシメチル７−（０−アミノメチルフエニル
アセトアミド）−３−（３−ヒドロキシピリダジン−６
イルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボキシレー
トが得られた。
融点 １１０℃以上（分解） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ） １７８０１ １７５０ｃＴ
ｒＬ−１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１．１５（９Ｈ，．ｓ）、
５．１１（１１Ｈ，．ｄ１４．５Ｈｚ）、５．６０（１
Ｈ．．ｄ１ ４．５Ｈｚ）。
例１４７−０−アミノメチルフエニルチオアセトアミド
−３−（３−ヒドロキシーピリダジン−６−イルチオメ
チル）−３−セフエム−４−カルボン酸乾燥管とオーバ
ーヘツドスターラと温度計のついた１ｌの三つ口丸底フ
ラスコヘ乾燥したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３５０
ｍｌ，５Ｎ−Ｎ−ジメチルベンジルアミン四滴を入れ、
よく粉にしたＯ〔１−カルボメトキシプロペン−２−イ
ルアミノメチル〕フエニルチオ酢酸ナトリウムＯ．Ｏ８
モルを入れる。
懸濁液をはげしく撹拌し、アセトンードライアイス浴で
−４０℃へ冷却する。懸濁液ヘクロロギ酸イソブチル１
３、６７（０．０６モル）を温度−３５℃以下に保ちな
がら一気に加える。２．５分後、アセトンードライアイ
ス浴を取り去り、７−アミノ−３−（３−ヒドロキシピ
リダジンー６−イルチオメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸０．０３６モルとＮ−メチルモルホリン５，
０４７（０．０５０モル）の水２５０ｍｉへの溶液を加
える。
反応混合物は、それが室温になるまで（１〜２時間）撹
拌する。ＴＨＦは減圧除去する。酢酸エチル１００ｍｌ
で水の層を分離させ濃ＨＣｌでｐＨ１，７〜２．Ｏにす
る。混合物を活性炭（゛ダルコＫＢ゛）３．５ｙで処理
し、ろ過する。層を分け水の層を酢酸エチル１００ｍｌ
づつ２回で抽出する。次に水の相をろ紙でろ過し、ｐＨ
４．０に調節する。攪拌後、５〜７°で一晩、溶液を放
置し結晶化させる。生成物はろ過により集め、少量の水
で洗浄し、Ｐ２０５の真空デシケータで乾燥する。７−
０−アミノメチルフエニルチオアセトアミド−３−（３
−ヒドロキシーピリダジン−６−イルチオメチル）−３
−セフエム−４−カルボン酸の収率は約３０％である。
例１５ ７−（０−アミノメチルフエニルチオアセトアミド）−
３−（３−ヒドロキシーピリダジン−６−イルチオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸（０．３６１ｙ）
のメタノ一ル３ｍｌへの双性イオン型の懸濁液を氷で冷
却し、透明液が得られるまで濃塩酸を数滴入れて処理す
る。
エーテルを加えると７−（０−アミノメチルフエニルチ
オアセトアミド）−３−（３−ヒドロキシーピリダジン
一６−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボン
酸塩酸塩の沈殿が淡褐色固体として生成し、これをろ過
し集め、Ｐ２０５上で真空乾燥する。例１６７−（０−
アミノメチルフエニルチオアセトアミド）−３−（３−
ヒドロキシーピリダジン−６イルチオメチル）−３−セ
フエム−４−カルボン酸（０．３６１１）の双性イオン
型の攪拌懸濁液ヘ１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を室温で透
明液（ｐＨ１０。
８）が得られるまで加える。
この溶液をすみやかに凍結乾燥すると不純な固体の７−
（０−アミノメチルフエニルチオアセトアミド）３−（
３−ヒドロキシーピリダジン−６−イルチオメチル）−
３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウムが生成する。
ジメタンスルホン化物の製法 例１７ 方法：Jヨ黶i０−アミノメチルフエニルチオアセトアミ
ド一３−（３−ヒドロキシーピリダジンー６−イルチオ
メチル）−３−セフエム一４−カルボン酸２．０モル（
無水物で約１０２０ｆ）とホルムアルデヒド亜硝酸ナト
リウム５４０ｙ（４，０３モル）と水３０００ｍ１と３
０％ＳＥＨ（ナトリウム２−エチルヘキサナート）アセ
トン溶液２７００ｍ１（４．８７モル）を適当な容器に
とり攪拌しながら、この混合物を４０〜４５℃に加熱す
る。
混合物は約１０分で溶解し黄色の溶液になる。加熱１５
分後に溶液に脱色用活性炭（゛ダルコＫＢ”）５０ｆ７
を更え、更に１５分間４０〜４５Ｋで撹拌する。合計３
０分間４０〜４５℃で加熱反応後、珪藻土（゛ダイカラ
イド）をつかつてろ過する。活性炭の塊を５０％エタノ
ール一水２０００ｍ１で洗浄。ろ液をあつめ、２５℃に
調節し、溶液を２５℃で高速で攪拌している１００％エ
チルアルコール１１２１？，へ加える。７一（０−アミ
ノメチルフエニルチオアセトアミド）−３−（３−ヒド
ロキシーピリダジン一６−イルチオメチル）−３セフエ
ム一４−カルボン酸ナトリウムにメタンスルホン酸ナト
リウムが２個ついた純白色無定形の沈殿が生成する。
懸濁液を約１０分間攪拌し、次にろ過し、塊りを１００
％エチルアルコール１５１で洗浄する。その塊りを空気
が循環する乾燥器で５０〜５５℃約２時間乾燥し、次に
４〜６ｍｍの真空下で２４時間乾燥する。
得られるものは、７一（０−アミノメチルフエニルチオ
アセトアミド）−３−（３−ヒドロキシ−ピリダジン−
６−イルチオメチル） − ３ −セフエム−４−カル
ボン酸ナトリウムにメタンスルホン酸ナトリウムが２個
ついた無定形、白色固体１２ ０ ０ 〜１４ ０ ０
ｆ７である。
生成物は一般に水を数パーセント含みエタノールをわず
か含んでいる可能性がある。この生成物は７−〔０ −
Ｎ − Ｎ −ビス（ナトリウムスルホメチル）アミ
ノメチルフエニルチオアセトアミド〕− ３ −（ ３
−ヒドロキシピリダジン−６−イルチオメチル）−３
−セフエム−４一カルボン酸ナトリウムとも名付けられ
る。
融点 約２５０℃で分解 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ） １７７０、１６７０−１６４０、１５８０、１２１０（
Ｖ７ｌ−１例１８ 以下の混合物を用意する： ホルムアルデヒド亜硫酸ナトリウム２．１９Ｖ（２当量
）７ −（ ０ −アミノメチルフエニルチオアセトア
ミド）− ３ −（ ３ −ヒドロキシーピリダジン−
６−イルチオメチル） − ３ −セフエム−４−カル
ボン酸の双性イオン３．５ Ｖ（１０ ０〜 ２ ０
０メツシユ）水２ ５ｍｌ（量を変えることは出来る）
３０％ＳＥＨ −イソプロパノール溶液１４ ｍｌ２４
℃で約０．５時間はげしく攪拌すると均一溶液に近いも
のが得られる。
混合物の温度を迅速に４０〜４３℃に上げる。これを２
分間継続し、次にただちに２０〜２３゜ｃに冷す。溶液
をろ過し、いくらかの不溶物を取り除く（溶液の状態で
２時間をこえてはいけない）。
ｐＨ ７．３の溶液を非常にはやく攪拌している純粋な
エタノール６ ００ｍｌへ５分間で加える（アルコール
として無水のイノプロパノールなどの他のアルコールを
使用してもよい）。７ −（ ０ −ァミノメチルフエ
ニルチオアセトアミド）− ３ −（ ３−ヒドロキシ
ーピリダジン−６−イルチオメチル）− ３ −セフエ
ム−４−カルボン酸ナトリウムにメタンスルホン酸ナト
リウムが二個ついた無定形沈殿が生成する。
混合物を５分間撹拌する。沈殿をろ過して集め、６ Ｏ
ｍｌのエタノール（ないしイソプロパノール）で洗浄し
、５０℃２４時間真空乾燥する。収量は約４ ｙｏ生成
物は約ｐＨ ７で水に少くとも２ ０ ０〜町ｊｌ程度
まで溶ける。
そのような溶液は少なくとも２時間室温で安定であり、
もつと希薄な溶液では更に長時間安定である。生成物は
原料の双性イオンと同じ抗菌スペクトルを示し、それが
双性イオンに加水分解されてもどつていようとなろうと
十分生物学的に活性である。融点 約２５０゜Ｃで分解 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ） １７ ７０） １６ ７０−１６ ４ ０、１５８０、
１２１０ｃｒｒＬ−１例１９ ７−〔Ｏ − Ｎ − Ｎ −ビス（ナトリウムスルホ
メチル）アミノメチルフエニルチオアセトアミド〕−
３ −（ ３ −ヒドロキシーピリダジン−６−イルチ
オメチル）− ３ −セフエム−４−カルボン酸ナトリ
ウム。
ヒドロキシメタンスルホネ一トを用いる製法７ −（
０ −アミノメチルフエニルチオアセトアミド）− ３
−（ ３ −ヒドロキシピリダジン−６一イルチオメ
チル）− ３ −セフエム− ４ −カルボン酸のＺｗ
ｉｔｔｅｒ （ツヴイツター）イオン２．０ ５ミリモ
ルとナトリウムヒドロキシメタンスルホネート一水物１
．５６Ｖ（１０ミリモル）とＩＭ ＳＥＨの酢酸エチル
溶液６ｍｉ（６ミリモル）とイソプロパノール１０ｍｉ
と水１０ゴの混合物を室温で３．５時間攪拌する。
この反応溶液をｌｙの活性炭で処理し、純粋エタノール
３ ００ｍｌへ撹拌しながら注ぎ、混合物を３０分間室
温で攪拌すると結晶生成物が生じる。これをろ過し、純
粋エタノール５０ｍｌづつ３回洗浄し、２０時間４５〜
５２゜／ｌｍｍの条件でＰ２ ０５上で乾燥すると水に
溶け易い（＞ＩＶ／ｍｌ）７−〔０ −Ｎ − Ｎ−ビ
ス（ナトリウムスルホメチル）アミノメチルフエニルチ
オアセトアミド〕− ３ −（ ３ −ヒドロキシーピ
リダジン−６−イルチオメチル）− ３ −セフエム−
４一カルボン酸ナトリウムが生成する。融点 約２５０
℃で分解 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ） １７７０、１６７０−１６４０） １５８０、１２１０
ｃｌｒＬ−１例２０ ７−〔０ −Ｎ − Ｎ−ビス（ナトリウムスルホメチ
ル）アミノメチルフエニルチオアセトアミド〕−３−（
３−ヒドロキシーピリダジン一６−イルチオメチル）−
３−セフエム一４−カルボン酸ナトリウム。
ホルマリンと亜硫酸ナトリウムを用いる製法（ａ） ３
０％ホルマリン１ｍ１（１０ミリモル）と亜硫酸ナトリ
ウム１７を水１０ｍ１に溶かしたものへ順番に７一（０
−アミノメチルフエニルチオアセトアミド）−３−（３
−ヒドロキシーピリダジン一５−イルチオメチル）−３
−セフエム４−カルボン酸の双性イオン２ミリモルと１
ＭＳＥＨ溶液６ｍ１とイソプロパノール１０ｍ１を加え
る。
混合物を室温で２．５時間攪拌し、エタノール３００ｍ
１へ注ぐ。生成した７一〔０Ｎ−Ｎ−ビス−（ナトリウ
ムスルホメチル）アミノメチルフエニルチオアセトアミ
ド〕−３（３−ヒドロキシーピリダジン一６−イルチオ
メチル）−３−セフエム一４−カルボン酸ナトリウムを
ろ過により集め、エタノール５０ｍ１づつで３回洗浄し
、真空乾燥する。（ｂ） ７一（０−アミノメチルフエ
ニルチオアセトアミド）−３−（３−ヒドロキシピリダ
ジン６−イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボ
ン酸の双性イオン２ミリモルと１ＭＳＥＨ酢酸エチル溶
液６ｍ１とイソプロパノール１０ｍ１と水１０ｍ１の混
合物へ３０％ホルマリン１ｍ１（１０ミリモル）を加え
る。
混合物を室温で２時間攪拌すると少量の油状沈殿をもつ
透明溶液が得られる。１７の亜硫酸ナトリウムを加えた
のち、更に２時間、溶液を攪拌する。
その間に油状の沈殿は溶液に溶けてしまう。反応混合物
をはげしく攪拌しながらエタノール３００ｍ１へ注ぐと
、７一〔０−Ｎ−Ｎ−ビス（ナトリウムスルホメチル）
アミノメチルフエニルチオアセトアミド〕−３−（３−
ヒドロキシピリダジン一６−イルチオメチル）−３−セ
フエム一４−カルボン酸ナトリウムの固体が得られ、こ
れをろ過して集め、エタノール５０ｍ１づつで３回洗浄
し、真空乾燥する。融点 約２５０℃で分解 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ） １７７０、１６７０−１６４０１１５８０、１２１０ｃ
ＴｒＬ−１例２１ Ａ７−（０−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフエニルアセトアミド）−３−（３−ヒドロキシピリ
ダジン一６−イルチオメチル）３−セフエム一４−カル
ボン酸０−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフエニ
ル酢酸２・４−ジニトロフエニル１．９ｙ（３，７５ミ
リモル）を１５ｍ１（７１）ＴＨＦに溶かして撹拌して
いる溶液へＯ℃に保ちながら７ーアミノ一３−（３−ヒ
ドロキシピリダジン一６一イルチオメチル）−３−セフ
エム一４−カルボン酸１．１４７（３．３ミリモル）と
トリエチルアミン０．６２７（６．６ミリモル）をアセ
トニトリル１５ｍ１と水５ｍ１に溶かした冷却溶液を一
度に加えた。
反応混合物はゆつくりと室温になるようにし、一晩攪拌
した。混合物から３０℃以下減圧で有機溶媒をとばし、
残つた水溶液をエーテル（１０ｍ１×３）で洗浄した。
水の層の上に酢酸エチル２０ｍ１で層をつくり、撹拌し
ながら希塩酸によつてＰＨ２．５とすると有機物の層が
分離した。水の層を酢酸エチル（１００ｍ１ｘ３）で抽
出した。抽出中に生じた不溶性をろ過により集め、少量
の水で洗浄すると淡黄色の粉体として７一（０−Ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフエニルアセトア
ミド）−３−（３−ヒドロキシピリダジン一６−イルチ
オメチル）３−セJャGム一４−カルボン酸（０．３０ｆ
７）が生成した。（Ａ）。有機抽出剤と結びついたもの
は活性炭で処理し、ろ過した。ろ液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒をとばすと油状物質が得られ、これを
エーテル５０ｍ１でよく洗浄すると淡黄色の粉体として
０．５９ｆの７一（０一Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノメチルフエニルアセトアミド）−３−（３−ヒド
ロキシピリダジン一６−イルチオメチル）−３−セフエ
ム４−カルボン酸が生成した（Ｂ）。（Ａ）（Ｂ）両生
成物とも同一のスペクトルを示した。全収量は０．８９
７（４６％）。
融点１６０〜１７『Ｃ（分解）。ＫＢｒ ＩＲ：ν １７８０、１７１０、１６９０、Ｍａｘ
ｌ６８Ｏｌｌ５３Ｏｃ７ｎ−１ ｕｖ：λ１％ＮａＨＣＯ３２５Ｏｎｍ（ε１８４００）
ＭａｘＮＭＲ： ＤＭＳＯ δ Ｐｐｍ ｌ．３５（９Ｈ１ ｓ）、 ４．０２（２Ｈ．ｓ）、４，０２（２Ｈ，．ｓ）、３．
３−４．７（５Ｈ、未分離）、４．９５（１Ｈ、Ｄｌ４
Ｈｚ）、５．５０＊（１Ｈ，．ｄ−Ｄｌ９、４Ｈｚ）、
６．６４（１Ｈ，．ｄ１１０Ｈｚ）、７．０４（４Ｈ．
．ｓ）、７，１８（１Ｈ，．ｄ１１０Ｈｚ）、８．９０
＊＊（１Ｈ．．ｄ、９Ｈｚ）、１２．６０＊＊（１Ｈ巾
広い単吸収）。
（＊Ｄ２Ｏを入れると二本線（Ｊ−４Ｈｚ）＊＊Ｄ２Ｏ
を入れると消失）。Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ７Ｓ２・％Ｈ２
Ｏとして計算した元素分析値はＣｌ５２．３４、Ｈｌ５
．Ｏ７、Ｎｌｌｌ．７４、ＳｌｌＯ．７５実験値：Ｃｌ
５２．Ｏ３、Ｈｌ４．９８、Ｎｌｌｌ．３７、ＳｌｌＯ
，Ｏ９Ｂ ７−（０−アミノメチルフエニルアセトアミド）−３−
（３−ヒドロキシピリダジン一６一イルチオメチル）−
３−セフエム一４−カルボン酸７一（０−Ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノメチルフエニルアセトアミド）
−３−（３−ヒドロキシピリダジン一６−イルチオメチ
ル）一３−セフエム一４−カルボン酸（５００即、０．
８７ミリモル）を三フツ化酢酸３ｍ１へＯ℃で撹拌しな
がら加え、混合物をＯ℃以下で更に１時間撹拌した。
エーテル（１００ｍ１）を反応混合物に加え、生成する
沈殿をろ過して集めた。沈殿を水１０Ｔｎ１に懸濁させ
、この懸濁液のＰＨを希アンモニア水で撹拌しながら５
にもつていつた。目的の生成物である７一（０−アミノ
メチルフエニルアセトアミド）−３−（３−ヒドロキシ
ピリダジン一６−イルチオメチル）−３−セフエム一４
−カルボン酸をろ過によつてあつめ、水、アセトニトリ
ルそれぞれ５ｍ１で順に洗浄し、五酸化リン上で真空乾
燥した。収量は２８６即（６７％）。融点は２２２〜２
３０℃（分解）。ＫＢｒ ＩＲ：ν １７７０１１６６５、１６４０１ｍａｘ
１５８０１１３９５、１００５ＣＴｒＬ−１ｕｖ：λ１
％ＮａＨＣＯ３２５Ｏｎ７７Ｌ、Ｍａｘ（ε１８４００
）、２７０ｎｍ（Ｓｈ） （ε１４６００） ＮＭＲ：δＤ２Ｏ−Ｋ２ＣＯ３３．７ｈ（２Ｈ．ｓ）、
Ｐｐｍ４．ｌ５（２Ｈ，．ｓ）、３．０〜４。
３（４Ｈ１未分離）、４．９０（１Ｈ．ｄ１４Ｈｚ）、
５．４５（１Ｈ．．ｄ１４Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ１ｄ
１９Ｈｚ）、７．１５（４Ｈ，．ｓ）、７．２０（１Ｈ
．．ｄ．．Ｈｚ）。
Ｃ２ｌＨ２，Ｎ５Ｏ５Ｓ２・１％Ｈ２Ｏとして計算した
元素分析値はＣｌ４９，Ｏ２、Ｈｌ４．７ｌ、Ｎｌｌ３
．６ｌ、Ｓｌｌ２．４６実験値：Ｃｌ４８．６６、Ｈｌ
４．５２、Ｎｌｌ３．Ｏ４、Ｓｌｌ２．４３ 列２２ Ａ７−（０−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルァミノメチ
ルフエニルアセトアミド）−３−（３一ヒドロキシピリ
ダジン一６−イルチオメチル）一３−セフエム一４−カ
ルボン酸０−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフエニル酢酸１．０ｙ（３．７ミリモル）と２・４−
ジニトロフエノール０．６９７（３，７ミリモル）を乾
燥した酢酸エチル８ｍ１に溶かした后液にＮ−ージシク
ロヘキシルカルボジイミド０．７８ｆをまとめて加え、
混合物を室温で１時間攪拌した。
分離したシンクロヘキシル尿素をろ過除去し、ろ液を減
圧下で蒸発させると、黄色油状の活性化したエステルが
生成した。活性エステルをＴＨＦ３Ｏｄに溶解しＯ℃に
冷却した。その醇液へJメ[アミノ一３−（３−ヒドロキ
シピリダジン一６−イルチオメチル）−３一セフエム一
４−カルボン酸（１．０２ｙ１３ミリモル）とトリエチ
ルアミン０．８５ｍ１とＴＨＦ３Ｏｍと水１０ｍ１の混
合物をまとめて加えた。反応混合物を室温で１６時間撹
拌し活性炭で処理した。ろ液を水５０ｍ１で希釈し、エ
ーテル１００ｍ１で２回洗浄した。水の層の上に１００
ｍ１の酢酸エチルで層をつくり、５〜１０℃ではげしく
攪拌しながら希塩酸でＰＨ２の酸性にした。水の層を酢
酸エチル１００ｍ１で２回抽出した。有機物の層は酢酸
エチルの抽出剤と結びつき、これを無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、活性炭で処理し、ろ過した。溶媒をとばすと
淡黄色の油状固体として７一（０−Ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノメチルフエニルアセトアミド）−３−
（３−ヒドロキシピリダジン一６−イルチオメチル）−
３−セフエム一４−カルボン酸が生成した。これをエー
テル１００ｍ１で攪拌粉砕した。ＢＯＣ保護の生成物を
ろ過し集め、エーテル３０ｍ１で洗浄し、真空乾燥した
。収量は０．９５ｙ（５４％）。Ｂ７−（０−アミノメ
チルフエニルアセトアミド）−３−（３−ヒドロキシピ
リダジン一６−イルチオメチル）−３−セフエム一４−
カルボン酸ＢＯＣ保護のセフアロスポリンつまり７一（
０−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフエニ
ルアセトアミド）−３−（３−ヒドロキシピリダジン一
６−イルチオメチル）−３セフエム一４−カルボン酸０
，９５７（１．６ミリモル）と三フツ化酢酸６ｍ１の冷
却混合物を０〜５℃で１時間攪拌した。
エーテル（１００ｍ１）を反応混合物に加え、生成する
白色沈殿をろ過により集めエーテル１００ｍ１で洗浄し
た。沈殿を水１０ｍ１へ懸濁させたものを希アンモニア
水でＰＨ５に調節した。目的生成物、７一（０ーアミノ
メチルフエニルアセトアミド）−３一（３−ヒドロキシ
ピリダジン一６−イルチオメチル）−３−セフエム一４
−カルボン酸をろ過し、アセトニトリル５０ｍ１で洗浄
し、五酸化リン上で真空乾燥した。収量０．５０ｙ（６
１％）。例２３Ａ７−（０−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチルフエニルアセトアミド）−３−（３−ヒドロ
キシピリダジン一６−イルチオメチル）−３一セフエム
一４−カルボン酸０−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメ
チルフエニル酢酸２・４−ジニトロフエニル９３ｙをテ
トラヒドロフラン６００ｍ１へ洛かし冷却（−３〜０℃
）、攪拌した洛液へJメ[アミノ一３−（３−ヒドロキシ
ピリダジン一６−イルチオメチル）−３−セフエム一４
−カルボン酸６２７（０，１８モル）の水２５０ｍ１へ
の冷却した溶液を一度に加えた。
反応混合物を一晩、攪拌し、温度を室温になるようにし
た。混合物を１０７の活性炭で処理し、ろ過した。ろ液
を４０℃以下で減圧で約３００ｍ１へ濃縮した。濃縮液
をエーテル２００ｍ１づつ５回で洗浄し、再び約２０ｆ
７の活性炭で処理した。ろ液の上に１１のエーテルを入
れ、はげしく攪拌しながら希塩酸でＰＨ３．５まで酸性
にすると粗製の７ー（０−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノメチルフエニルアセトァミド）−３−（３−ヒドロキ
シピリダジン一６−イルチオメチル）−３−セフエム一
４−カルボン酸が生成し、これをろ過により集め、２１
のエーテル、２１の水、０．５１のエーテルの順で洗浄
した。その重さは２０ｙであつた。粗製品を二つに分け
、一つの部分（５０７）は更に精製せずに、次の段階に
使用した。
他の部分（４０ｙ）をメタノール１１に醇解し暗色の不
洛物（３．９ｙ）を除き、ろ液を約５０ｍ１になるまで
濃縮した。
濃縮液にアセトニトリル３００ｍ１を加えると１７．４
ｙの淡黄色の沈殿が生成し、これをろ過により集めアセ
トニトリル１００ｍ１で洗浄した。母液を濃縮して更に
１２．５７の生成物を得た。Ｓ７−（０−アミノメチル
フエニルアセトアミド）−３−（３−ヒドロキシピリダ
ジン一６イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボ
ン酸（ａ）粗製の７一（０−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノメチルフエニルアセトアミド）３−（３−ヒ
ドロキシピリダジン一６−イルチオメチル）−３−セフ
エム一４−カルボン酸５０７を冷却しながら三フツ化酢
酸１００ｍ１に醇解した。
醇液をＯ〜５℃で１．５時間攪拌した。醇液に１１のエ
ーテルを加えると目的のセフアロスポリンの三フツ化酢
酸塩が生成し、これをろ過により集め、エーテル３００
ｍ１で洗浄した。
三フツ化酢酸塩を水１００ｍ１に浩解し、溶液を１０％
アンモニア水でＰＨ４に調節すると色のついた生成物（
２６。
６７）が生成し、これを水３００ｍ１，、アセトニトリ
ル３００ｍ１の順で洗浄し、真空乾燥した。
粗製品をホルムアミド５０ｍ１へ室温で溶解し、溶液へ
水１５０ｍ１を滴下すると少量の色のついた沈殿が生成
するのでこれをろ過により除去した。ろ液にアセトニト
リル１．５１を加えると淡黄色粉体の７一（０−アミノ
メチルフエニルアセトアミド）−３一（３−ヒドロキシ
ピリダジン一６−イルチオメチル）−３−セフエム一４
−カルボン酸が生成した。
その重量は９．８７０（ｂ）上述したと同じ方法を再沈
殿した７−（０ーｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
メチルフエニルアセトアミド）−３−（３−ヒドロキシ
ピリダジン−６−イルチオメチル）−３一セフエム−４
−カルボン酸の二つの部分（１７，４ｙと１２．５７）
に適用すると目的の生成物７−（０−アミノメチルフエ
ニルアセトアミド）−３−（３−ヒドロキシピリダジン
−６−イルチオメチル）−３−セフエムー４−カルボン
酸１２．３ｙを得た。
上述した（ａ）と（ｂ）からの二つの生成物はほとんど
同じ１ＲスペクトルとＭＩＣ値を示した。
これを一緒にし分析した。融点２０８℃（分解）。Ｃ２
１Ｈ２１Ｎ５０５Ｓ２・２％Ｈ２０として計算した元素
分析値はＣ１４７．３６、Ｈ１４．９２、Ｎ１ １３．
１５、Ｓ１ １２．０４実験値：Ｃ１４７．３０、４７
．５６、 Ｈ１４．３７、４．５０，．Ｎ，．１３，６７、１３．
７１、Ｓ１ １２．３８例２４ ７−（０−アミノメチルフエニルアセトアミド）−３−
（３−ヒドロキシピリダジン−６−イルチオメチル）−
３−セフエム−４−カルボン酸０−（１−エトキシカル
ボニル−１−プロペン一２−イルアミノメチル）フエニ
ル酢酸ナトリウムＯ．６３７（２．１ミリモル）をＮ−
Ｎ′−ジメチルベンジルアミンー滴を含む乾燥したアセ
トニトリル５ｍｌ中に攪拌懸濁したものヘクロロギ酸エ
チル０．２５ｆ（２．３ミリモル）を−１５℃で攪拌し
ながら加え、攪拌を−１０〜−１５℃で２０分間つづけ
た。
混合物へ７−アミノ−３−（３−ヒドロキシピリダジン
−６−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボン
酸０．７１７（２．１ミリモル）とトリエチルアミンＯ
．２１７（２．１ミリモル）をアセトニトリル３ＴＬｅ
と水３ｍｌへ溶かした溶液を一度に加え、混合物をＯ℃
で１時間撹拌した。反応混合物を少量の活性炭で処理し
、ろ過した。ろ液ヘギ酸０．５ｍｌを振りながら加え、
混合物をろ過し、少量の未反応の７−アミノ−３−（３
−ヒドロキシピリダジン−６−イルチオメチル）−３−
セフエム−４−カルボン酸を取り除いた。ろ液にアセト
ニトリル１００ｍｌを加え、混合物を室温で１時間放置
した。沈殿をろ過により集め、水１０ｍｌ１で洗浄し、
真空乾燥すると７−（０−アミノメチルフエニルアセト
アミド）−３−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル
チオメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸０．４９
７（４８％）が生成した。融点２００〜２１０℃（分解
）。例２５ ７−０−アミノメチルフエニルアセトアミド３−（３−
ヒドロキシーピリダジン−６−イルチオメチル）−３−
セフエム−４−カルボン酸乾燥管とオーバーヘツドスタ
ーラと温度計のついた１１の三つ口丸底フラスコヘ乾燥
したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ′） ３５０ｍｌとＮ
−Ｎ−ジメチルベンジルアミン四滴を入れ、よく粉にし
たＯ一〔１−カルボメトキシプロペン−２−イルアミノ
メチル〕フエニル酢酸ナトリウム２４．Ｏ７（０．０８
モル）を入れる。
懸濁液をはげしく攪拌し、アセトン〜ドライアイス浴で
−３５〜４０°に冷却する。懸濁液ヘクロロギ酸イソブ
チル１３．６７（０．０６モル）を温度−３５°以下に
保ちながら一気に加える。２．５分後、アセトンードラ
イアイス浴を取り去り、７−アミノ−３−（３−ヒドロ
キシピリダジン−６−イルチオメチル）一３−セフエム
−４−カルポン酸０．Ｏ３６モルとＮ−メチルモルホリ
ン５．Ｏ４（０．Ｏ５０モル）の水２５０ｍｌへの洛液
を加える。
反応混合物を室温になるまで（１〜２時間）攪拌する。
ＴＨＦを減圧除去する。水洛液の上に酢酸エチル１００
ｍｌを加え層をつくり、濃ＨＣｌ′（′ｐＨ１．７〜２
．０にする。混合物を活性炭（“ダルコＫＢ′″）３．
５７で処理し、ろ過する。層を分け、水の層を酢酸エチ
ル２×１００ｍｌで抽出する。次に水の相をろ紙でろ過
し、ＰＨ４．Ｏに調節する。攪拌後、５〜７°で一晩、
酵液を放置し結晶化させる。生成物はろ過により集め、
少量の水で洗浄し、Ｐ２０５の真空デシケータで乾燥す
る。７−０−アミノメチルフエニルアセトアミド−３−
（３−ヒドロキシーピリダジン−６−イルチオメチル）
−３−セフエム−４−カルボン酸の収率は約３０％であ
る。
例２６ ７−（０−アミノメチルフエニルアセトアミド）一３−
（３−ヒドロキシーピリダジン−６−イルチオメチル）
−３−セフエム−４−カルボン酸（０．３６１ｙ）のメ
タノ一ル３ｍｌへの双性イオン型の懸濁液を氷で冷却し
、透明液が得られるまで濃塩酸を数滴入れて処理する。
エーテルを加えると７一（０−アミノメチルフエニルア
セトアミド）一３−（３−ヒドロキシーピリダジン一６
−イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸塩
酸塩の沈殿が淡褐色固体として生成し、これをろ過し集
めＰ２Ｏ５上で真空乾燥する。例２７ ７−（０−アミノメチルフエニルアセトアミド）−３−
（３−ヒドロキシーピリダジン一６−イルチオメチル）
−３−セフエム一４−カルボン酸（０．３６１ｙ）の双
性イオン型の攪拌懸濁液へ１Ｎ水酸化ナトリウム后液を
室温で透明液（ＰＨｌＯ．８）が得られるまで加える。
この溶液をすみやかに凍結乾燥すると不純な固体の７一
（０−アミノメチルフエニルアセトアミド）−３−（３
ーヒドロキシーピリダジン一６−イルチオメチル）一３
−セフエム一４−カルボン酸ナトリウムが生成する。ジ
メタンスルホン化物の製法 例２８ 方法：Jヨ黶i０−アミノメチルフエニルアセトアミド）
−３−（３−ヒドロキシーピリダジン一６−イルチオメ
チル）−３−セフエム一４−カルボン酸−４−カルボン
酸２．０モル（無水物で約９８０ｆ）とホルムアルデヒ
ド亜硫酸ナトリウム５４０ｙ（４．０３モル）と水３０
００ｍ１と３０％ＳＥＨ（ナトリム２−エチルヘキサナ
ート）アセトン溶液２７００ｍ１（４．８７モル）を適
当な容器にとり攪拌しながらこの混合物を４０〜４５℃
に加熱する。
混合物は約１０分で溶解し、黄色の溶液になる。加熱１
５分後に溶液に脱色用活性炭（１ダルコＫＢ″）５０ｙ
を加え更に１５分間４０〜４５℃で攪拌する。
合計３０分間４０〜４５℃で加熱反応後、珪藻土（１ダ
ィカライド″）をつかつてろ過する。
活性炭の塊りを５０％エタノール水２０００ｍ１で洗浄
。ろ液をあつめ、２５℃に調節し、溶液を２５℃で高速
で撹拌している１００％エチルアルコール１１２１？へ
加える。
７一（０−アミノメチルフエニルアセトアミド）−３−
（３−ヒドロキシーピリダジン一６−イルチオメチル）
−３−セフエムー４−カルボン酸ナトリウムにメタンス
ルホン酸ナトリウムが２個ついた純白、無定形の沈殿が
生成する。
懸濁液を約１０分間攪拌し、次に、ろ過後、塊りを１０
０％エチルアルコール１５１で洗浄する。
その塊りを空気の循環する乾燥器で５０〜５５℃約２時
間乾燥し、次に４〜６闘の真空下で２４時間乾燥する。
得られるものは、７一（０−アミノメチルフエニルアセ
トアミド）−３−（３−ヒドロキシーピリダジン一６−
イルチオメチル）−３−セフエムー４−カルボン酸ナト
リウムにメタンスルホン酸ナトリウムが２個ついた無定
形、白色固体１２００〜１４００７である。
生成物は一般に水を数パーセント含み、エタノールをわ
ずか含んでいる可能性がある。この生成物は７一〔０−
Ｎ−Ｎ−ビス（ナトリウムスルホメチル）アミノメチル
フエニルアセトアミド〕−３−（３−ヒドロキシーピリ
ダジン一６−イルチオメチル）−３−セフエム一４−カ
ルボン酸ナトリウムとも名付けられる。
例２９ 以下の混合物を用意する： ホルムアルデヒド亜硫酸ナトリウム２．１９７（２当量
）７一（０−アミノメチルフェニルアセトアミドう−３
−（３−ヒドロキシーピリダジン一６−イルチオメチル
）−３−セフエム一４−カルボン酸の双性イオン３．５
７（１００〜２００メツシユ）水２５ｍ１（量を変える
ことは出来る）３０％ＳＥＨ−イソプロパノール溶液１
４ｍ１２４℃で約０．５時間はげしく攪拌すると均一溶
液に近いものが得られる。
混合物の温度を迅速に４０〜４３℃に上げる。これを約
２分間継時し、次にただちに２０〜２３℃に冷す。溶液
をろ過し、いくらかの不溶物を取り除く（溶液の状態で
２時間をこえてはいけない）。
ＰＨ７．３の溶液を非常にはやく攪拌している純粋なエ
タノール６００ｍ１へ５分間で加える（アルコールとし
て無水のイソプロパノールなどの他のアルコールを使用
してもよい）。７一（０−アミノメチルフエニルアセト
アミド）−３−（３−ヒドロキシーピリダジン一６−イ
ルチオメチル）一３−セフエム一４−カルボン酸ナトリ
ウムにメタンスルホン酸ナトリウムが二個ついた無定形
沈殿が生成する。
混合物を５分間攪拌する。沈殿をろ過して集め、６００
ｍ１のエタノール（ないしイソプロパノール）で洗浄し
、５０℃２４時間真空乾燥する。収量は約４．３７０生
成物は約ＰＨ７で水に少なくとも２００ｍ９ｍ／ｍｌ程
度まで溶ける。
そのような溶液は少なくとも２時間室温で安定であり、
もつと希薄な溶液では更に長時間安定である。生成物は
原料の双性イオンと同じ抗菌スペクトルを示し、それが
加水分解されて双性イオンにもどつていようとなかろう
と十分、生物学的に活性である。例３０ ７−〔０−Ｎ−Ｎ−ビス（ナトリウムスルホメチル）ア
ミノメチルフエニルアセトアミド〕一３−（３−ヒドロ
キシーピリダジン一６−イルチオメチル）−３−セフエ
ム一４−カルボン酸ナトリウム。
ヒドロキシメタンスルホネートを用いる製法７一（０−
アミノメチルフエニルアセトアミド）−３−（３−ヒド
ロキシピリダジン一６−イルチオメチル）−３−セフエ
ム一４−カルボン酸の双性イオン１ｆ７（２．０５ミリ
モル）とナトリウムヒドロキシメタンスルホネート一水
物１．５６ｙ（１０ミリモル）と１ＭＳＥＨの酢酸エチ
ル溶液６ｍ１（６ミリモル）とイソプロパノール１０ｍ
１と水１０ｍ１の混合物を室温で３．５時間攪拌した。
この反応溶液を１Ｖの活性炭で処哩し、純粋エタノール
３００ｍｅへ攪拌しながら注ぎ、混合物を３０分間室温
で撹拌すると結晶生成物が得られた。これを、ろ過し、
純粋エタノール５０１１１−５つ三回洗浄し２０時間４
５〜５２ノ／１關の条件でＰ２Ｏ５上で乾燥すると水に
よく溶ける（〉１ｙ／ｍｌ）７一〔０−Ｎ−Ｎ−ビス（
ナトリウムスルホメチル）ァミノメチルフエニルアセト
アミド〕−３−（３−ヒドロキシーピリダジン一６−イ
ルチオメチル）一３−セフエム一４−カルボン酸ナトリ
ウム１．６４７を得た。融点は２７０ナ以上。ＩＲ：ν
ＫＢｒｌ７６Ｏｌｌ６８Ｏ−１６２０、Ｍａｘｌ５８Ｏ
ｌｌ４ＯＯｌｌ２ＯＯｌｌＯ４Ｏ（１７７１−１０ｕｖ
：λＨ２Ｏ２４９ｎｍ（ε１４９００）０ｍ０ゝ２７２
ｎｍ（ε１０９００、Ｓｈ）、３２０ｎｍ（ε２１００
，．ｓｈ）。
ＮＭＲ：δＤ２Ｏ３．３Ｏ〜４．０（６Ｈ，．ｍ．．Ｓ
−ＰｐｍＣＨ２、φ−ＣＨ２−ＣＯｌφ−ＣＷ２−Ｎな
いし３−ＣＨ２−Ｓ）、４．０４（２Ｈ．Ｓ．Ｎ−ＣＨ
２φないし３−ＣＨ２−Ｓ）、４．３０（４１ｉ．Ｓ、
Ｎ−ＣＨ２−ＳＯ３Ｎａ）、４．８９（１Ｈ．ｄ、４Ｈ
ｚ１６−Ｈ）、５．４０（１Ｈ，．ｄ１４Ｈｚ１７−Ｈ
）、６．７８（１Ｈ，．ｄ１９・５ＨＺ・ ピリダジン
一Ｈ）、７．１〜７．４（４Ｈ１フエニル一Ｈ）、７．
３２（１Ｈ，．ｄ１９．５比、ピリダジン一Ｈ）。
例３１ ７−〔０−Ｎ−Ｎ−ビス（ナトリウムスルホメチル）ア
ミノメチルフエニルアセトアミド〕−３−（３−ヒドロ
キシーピリダジン一６−イルチオメチル）−３−セフエ
ム一４−カルボン酸ナトリウム。
ホルマリンと亜硫酸ナトリウムを用いる製法（ａ） ３
０％ホルマリン１ｍｔ！（１０ミリモル）と亜硫酸ナト
リウム１ｙを水１０ｍ１に溶かしたものへ、順番に７一
（０−アミノメチルフエニルアセトアミド）−３−（３
−ヒドロキシピリダジン一６−イルチオメチル）−３−
セフエム一４カルボン酸の双性イオン０．９７５ｙ（２
ミリモル）と１ＭＳＥＨ溶液６ｍ１とイソプロパノール
１０ｍ１を加えた。
混合物を室温で２．５時間攪拌し、エタノール３００ｍ
１へ注いだ。生成した７一〔０−Ｎ−Ｎ−ビス（ナトリ
ウムスルホメチル）アミノメチルフエニルアセトアミド
〕一３−（３−ヒドロキシーピリダジン一６−イルチオ
メチル）−３−セフエム一４−カルボン酸ナトリウムを
ろ過により集め、エタノール５０ｍ１づつ３回で洗浄し
、真空乾燥した。収量は１．６０ｙ０（ｂ） ７一（０
−アミノメチルフエニルアセトアミド）−３−（３−ヒ
ドロキシピリダジン一６−イルチオメチル）−３−セフ
エム一４−カルボン酸の双性イオン０．９７５７（２ミ
リモル）と１ＭＳＥＨ酢酸エチル溶液６ｍ１とイソプロ
パノール１０ｍ１と水１０ｍ１の混合物へ３０％ホルマ
リン１ｍ１（１０ミリモル）を加えた。
混合物を室温で２時間撹拌すると少量の油状沈殿をもつ
透明溶液が得られた。１（ｉ！の亜硫酸ナトリウムを加
えたのち、更に２時間溶液を攪拌した。
その間に油状の沈殿は溶液に溶けてしまつた。反応混合
物をはげしく攪拌しながらエタノール３００ｍ１に注ぐ
と７一〔０−Ｎ−Ｎ−ビス（ナトリウムスルホメチル）
アミノメチルフエニルアセトアミド〕−３−（３−ヒド
ロキシーピリダジン一６−イルチオメチル）−３−セフ
エムー４−カルボン酸ナトリウム１．８４ｙが得られ、
これをろ過して集め、エタノール５０ｍ１／５つで３回
洗浄し真空乾燥した。本発明の実施態様およびその関連
事項は次のとおりである。
１特許請求の範囲第１項に記載の方法。
２特許請求の範囲第２項に記載の方法。
３下式 （ここでＸはＨまたは０ＨでありｍはＯまたはで示され
る化合物および無毒で薬剤学的に許容し得るその塩。
６第５項の化合物の両性イオン形。
７第５項の化合物のナトリウムおよびカリウムである。
ただしＸが０ＨであるときはｍはＯである。）で示され
る原子団である〕で示される化合物および無毒で薬剤学
的に許容し得るその塩または易加水分解性のそのエステ
ル。下式 〔ここでＸはＨまたは０Ｈ．ｍはＯまたは１（ただしＸ
が０Ｈである場合はｍはＯ）である〕で示される化合物
および無毒で薬剤学的に許容し得るその塩および易加水
分解性のそのエステノレ。
下式 で示される化合物および無毒で薬剤学的に許容しうるそ
の塩。
１１第１０項の化合物の両性イオン形。
１２第１０項の化合物のナトリウムおよびカリウー：
ム塩。
１３第１０項の化合物の塩酸塩 １４下式 で示される化合物。
１５下式 で示される化合物。
１６第１５項の化合物の両性イオン形。
１７第１５項の化合物のナトリウムおよびカリウム塩。
１８第１５項の化合物の塩酸塩。
１９下式 で示される化合物。
２０下式 で示される化合物および無毒で薬剤学的に許容し得るそ
の塩および易加水分解性のそのエステノレ。
２１第２０項の化合物のナトリウムおよびカリウム塩。
２２実施例に記載された第１項の方法。
２３実施例に記載された第２項の方法。
２４第１−２項の方法で製造された第３−２１項の化合
物。
２５第４−２１項の化合物、塩またはエステルおよび一
種以上の薬剤キヤリヤ一より成る薬剤組成物。
２６グラム陽性およびグラム陰性バクテリアに基因する
病疾を有する動拗の治療法において第４−第１９項の化
合物塩またはエステル、あるいは第２５項の組成物を有
効量投与することを特徴とする方法。
２７第４−第１９項の化合物、塩またはエステル、また
は第３１項組成物を有効量投与することより成る牛の乳
線炎の治療法。
２８本発明の明細書に記載された薬剤組成物。
２９本発明の明細書に記載された第２６、第２７項の方
法。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここでＸはＨまたはＯＨでありｍは０または１（ただ
    しＸがＯＨである場合はｍは０）である〕で示される化
    合物および薬剤学的に許容しうるその塩および容易に加
    水分解し得るそのエステルの製造方法において下式▲数
    式、化学式、表等があります▼ で示される化合物またはその塩あるいは容易に加水分解
    されるそのエステルを次式▲数式、化学式、表等があり
    ます▼III （ここでＢはアミノ保護基であり、ｍおよびＸの定義は
    前定義と同一である）で示される酸のアシル化誘導体と
    反応させて下式▲数式、化学式、表等があります▼ IV （ここでＢ、Ｘおよびｍの定義は前定義と同一である）
    で示される化合物あるいはその塩または容易に加水分解
    し得るそのエステルを製造し、その後、アミノ保護基を
    除去して式 I の化合物あるいはその薬剤学的に許容し
    うる塩または容易に加水分解し得るエステルを製造する
    ことより成る方法。
JP48096730A 1972-08-31 1973-08-30 抗生物質の製造方法 Expired JPS5930716B2 (ja)

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US286630 1972-09-06
US286792 1972-09-06
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