JPS5933252A - １−アルキルアミン−３〔４（ｐ−アルキルオキシ−ベンズアミド）フエノキシ〕−２−プロパノ−ルの新規誘導体、その製造方法およびこれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１−アルキルアミン−３（４（Ｐ−アルキル
オキシベンズアミド）フェノキシクー２−プロパツール
の新規な誘導体、該誘導体を含有する医薬組成物および
上記１−アルキルアミン−３（４（Ｐ−アルキルオキシ
ベンズアミド）フェノキシ〕−２−プロパツール誘導体
の製造方法に関する。

本発明の主たる目的は、交感神経遮断活性を付与する、
従って交感神経系の機能亢進により生じる障害の治療に
使用することができる新規な化合物群を提供することで
ある。

１−アルキルアミン−３−フェノキシ−２−プロパツー
ルの多くの誘導体がベーター・交感神経遮断活性を付与
することは周知であるが、これらの化合物は心臓選択１
生（ｃａｒｄｉｏｓｅｌｅｃｔ　ｉｖ目ｙ）に欠け、捷
た強い肝臓代謝および心臓を害する危険を示すことも周
知である。例えば１−（Ｐ−アセトアミド−フェノキシ
）−６−イソプロビルアミン−２−プロパツール（Ａ、
　Ｆ、　Ｃｒｏｗｔｈｅｒ　、　Ｒ，Ｈｏｖｅ　、　Ｌ
、　Ｈ。

Ｓｍ１ｔｈ、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　１４．６．５１
１．１９７１　）の如き化合物は、β、−心臓選択性と
低い肝臓代謝を与えるものであるが、筋肉収縮に関する
変時は選択性を示さ々い。これに対して、例えば１−イ
ソプロピルアミン−５−〔（２−’チルインドー　／ｌ
／　−４−イル）オキシ〕−２−プロパツール（Ｓｗｉ
ｓｓ４６９．００２）、（１−ｔｅｒｔ−ブチルアミン
−エチル）−２，５−ジメトキシベンジルアルコール（
Ｌｅｖｙ。

Ｊ、　ｌ’ｈａｒｍａｃｏ１．１ｕｘｐ、　Ｔｈｅｒ、
　１５１　、４１３　、１９６６　：Ｗｉ　Ｉｋｅｎｆ
ｅｌｓ　、　Ｌｅｖｙ　、　Ａｒｃｏ、　Ｉｎｔ＋Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｄｙｎ、　Ｔｈｅｒ。

１７（Ｓ、２１８．１９６８）の如く変時性選択性を与
える化合物は、心臓選択性を有しないかあるいはβ１受
容体に対するよりも７ｙ２受容体に対して一層活性であ
る。

本発明によれば、一般式！ ＯＨ （式中のＲ１は炭素数１〜８個の直鎖状または分岐鎖ア
ルキル基、炭素数２〜８個のアルケニル基または炭素数
７〜１０個のアリールアルキル基であ！りＩＦｉ炭素数
１〜８個の直鎖または分岐鎖アルキル基である）で表わ
される、改良されたベーク−・交感神経遮断活性を有す
る新規化合物が提供される。

上記の一般式Ｉの新規化合物およびその塩ニ、改良され
たβ−交感神経辿断活性と、これに関連する１１−心臓
選択性、固有の交感神経興奮活Ｆｉ（ｓｙｍｐａｔｈｉ
ｃｏｍｉｍｅｔｉｃ　ａｃｌｉｒｃＨｙ）および商い生
物学的処理性（ｂｉｏｄｉｓｐｏｓａｂｉｌｉｔｙ）を
有する医薬であり、高い変時性選択性をも示すことを見
い出１．た。

一般式１で衣わされる本発明の化合物の例を以下に示す
が、本発明はこれらの例示に限定されるものではない。

ノール（一般式ＩにおいてＩ（ＦＣＨ（ＣＨ３）２、Ｉ
充、＝４−（’）ＣＩ、　）融点　１７４−１７６″Ｏ
（塩酸塩　融点２０８−２１０℃）Ｌ　Ｒ，（ヌジョー
ル）ν（ｃｌｎ　）：　１６４０（ＣＯ）ＩＴ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ）δ（ｐ、　ｐ、ｍ、　）　：　１．１５　
（ｄ　、　２ｘＣＨ３）　、　２．７−５．０　　（ｍ
　　、ＣＨ，、＋ＣＨ）−５，８−４１（ｍ　　ｒ　　
ＣｔＩ２＋ＣＩ）　　。

６、９−８．３　（ｍ　、　２ｘＣ６Ｈ４）−ル堪酸４
（一般式ＩにおいてｌいＣ（ＣＩ（、）５・ｌｌＣｌ　
。

Ｒ１＝４−ｏｃｔｘ５） 融点　２１（］−２２１５ ℃、Ｉｖ（ヌジョール）　ｖ　（ｃｎｔ’）　：　’Ｉ
　６５０’（Ｇｏ））、１−ＮＭｌ’Ｌ（Ｄ２０）δ（
ｐ、　ｐ、ｍ、　）　：　１．３０　（ｓ　、　３ｘＣ
Ｈ３）　。

２．８−５．２（ｍ、ＣＨ２＋ＣＩ−（）、　　３．５
（ｓ、ＣＨ３）、３．７−４．４（ｍ、ＣＨ２＋ＣＩＩ
）、　　６．５−７．６（ｍ、２ｘＣ６Ｈ４）−ル塩酸
塩（一般式１においてＲ？ＣＨ（ＣＨ，）　２・ＨＣ＃
。

Ｒ，＝４−ＯＣＨ，） 融点　２１５−２１７℃ １、１１．　（ヌジョール）ν（ＣｏＩＬ−’）　：　
１６４０　（Ｃｏ）Ｈ−ＮＭＲ，（ＤＭＳＯ）δ（ｐ、
ｐｏｍ−）＝１．１５　（ｄ　、　２ｘＣＨ３）　。

１．２５（ｔ　、ＯＨ５）、　２．８８−３６（、ＣＨ
２＋ＣＨ）。

３．８　−　４．３　　（ｍ　　、　　２ｘ（Ｊ（２＋
ＣＨ）　　、　　＜５．８　−　８．０　　（ｍ、　２
ｘＣ６Ｈ４）１０．０（ｐ、ＮＨ） パノール塩酸塩（一般式ＩにおいてＲ＜Ｈ（ＯＨ３）２
争Ｈ（Ｊ　、　Ｒ１＝４−０ＣＨ２Ｃ１（＝ＣＨ２）融
点　２００〜２０２℃ ＴＡＢ、（ヌジョール）　ｖ　（Ｃｍ−’）：　１６３
５　（ＣＯ）炉ＣＨ（ＣＨ，）　２拳１−ＩＣ，＃　、
　Ｒ１＝４−ＱＣ，）ｌ、　）融点　２２４−２２５　
’０ ■、艮（ヌジョール）ν（１−’）　：　１６３５　（
ＣＯ）Ｈ−ＮＰａ（ＤＭＳＯ）δｃｐ、ｐ−ｍ、）　：
［１，９５（ｔ　、Ｃ）［３）１．２５　　’（ｄｔ　
２　ｘＣＨ５）　１，７５　（ｓ　、　ＣＨ２）Ｚ　８
−５．４　（ｍ　。

ＣＨ２＋ＣＩ）　　５．７−４．４　（ｍ　、Ｃ１ｌ、
、十ＣＩ（）４　（ｔ　　、Ｃ１１２）６８−８．１　
　（ｍ　ｓ　　２ｘＣ，ｓＨ４）　　１　０−１　　（
ｓ　　＋　　ＮＨ）２−プロパツール塩酸塩（一般式Ｉ
においてしＣＨ（ＣＨ３）２・）（Ｃ７、Ｒ４＝４−Ｏ
Ｃ■■（Ｃｌ３）２’）融点　２１Ｂ−２１９℃ ｒ、ｉｔ（ヌジョール）ν（α−’）：１６５５（ＣＯ
）１−１−ＮＭＩＩ（Ｉ）ＭＳＯ）δ（ｐ、　ｐ、　ｍ
、　）：　１．２０　（ｄ　、　４ｘＣＨ５）６．８−
８．０　（ｍ、　２ｘＣ６Ｈ４）　　１０．０　（ｓ、
　ＮＨ）７）１（４（Ｐ−ブチルオキシベンズアミド）
７パノール（一般式Ｉにおいて綱ＣＨ（ＣＨ３）２゜Ｒ
，＝４−ＱＣ４１（、） 融点　１５２−１５４℃ １、　Ｉｔ、（ヌジョール）ν（函　）　：　１６３５
　（Ｃｏ）Ｈ−ＮＭ）’ｔ（ＤＭＳＯ）δ（１”　ｒ’
−ｍ、）　：　１．０５　（ｔ　、　Ｃｌ０５）　１．
１０（ｄ　、　２ｘＣＨ５）　１．３−２．０　（ｍ　
、　２ｘＣＨ２）　２．７−５．１（ｍ　、Ｃ）１２　
＋Ｃ■ｌ　）ろ６−４．２　（ｍ　、　ＣＨ２＋ｅＨ）
　６．８−８．１（ｍ、　２ｘＣ，５Ｈ４）　１０．０
　（ｓ　、　ＮＨ）ロバノール（一般式■において試ト
ｔ（ｃＨ５）２　。

ｎ４＝４−ＱＣ５Ｈ，１） 融点　１５７−１５９℃ Ｌ　Ｈ，（ヌジョール）ν（ｃｔｎ　　）：１６ｓｓ（
ｃｏ）Ｈ−Ｎ！ｖｌＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐ、ｐ、ｍ、　
）：　０．９５（ｔ　、　ＣＨ３）　１．０　（ｄ。

２ｘＣＨ５）　　１．２−２．０　（ｍ　、３ｘＣＨ２
）　　２．６−３．０　（ｍ、ＣＨ２＋ＣＨ）５．８−
４．３（ｍ　、ＣＨ２＋ＣＨ）　６．９−８．０５　（
ｍ　＋　２ｘＣ６Ｈ４）１　ａ　Ｏ（ｍ　ｓ　ＮＨ） ９）１（４（Ｐ−へキシルオキシベンズアミド）ａ、＝
４−ｏｃ６Ｈ１，） 融点　１９９−２０１　’（ｊ Ｔ、　Ｌ　（ヌジョール）ν（ｃｍ−１）　：　１６３
５　（ＣＯ）Ｈ−ＮＭＴＬ（ｒ）ＭＳＯ）δ（ｐ、ｐ、
ｍ、、　）：　０．８（ｔ　、　Ｃｆ（５）　１．１０
（ｄ。

２ｘＣＨ３）１．３−１．９　（ｍ　、４ｘＣＨ２）　
　２．９−５．６　（ｍ、ＣＨ２＋Ｃｊｌ）５．６−４
５　（ｒｎ　、ＣＨ２＋ＣＩＩ）　　６−８　−８−２
　（ｍ、２ｘＣ６Ｈ４）１０．１（ｓ、Ｎｉ１） ！ロバノール（一般式Ｉにおいて１＞ＣＨ（ＣＨ５）２
　。

ｎ１＝４−ｏｃ８）ｒ４．） 融点　１１６〜１１８℃ １、　Ｒ，（ヌジョール＞ＶＣａｍ　　）：１６４５（
ＣＯ）Ｒ，＝ＣＨ（ＣＩ、　）２ＨＣ＃　、　Ｒ，＝４
−ＯＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）融点　２１７−２２０”Ｃ １、ｉｔ　（ヌジョール）ν（ｒｙ−’）　：　１６４
５　（Ｃｏ）Ｈ−ＮＭ几（ＤＭＳＯ）δ（ｐ、　、、ｍ
、　）　：　１．３（ｃｔ　、　２ｘＣＨ３）　２．８
−３．２（ｍ　＝　ＣＨ２＋ＣＨ）　３．８−４．４　
（ｍ　、ＣＨ２＋ＣＨ）　５．２　（ａ　、　ＣＨ２）
６、８５−７．１０　（ｍ　＋　２ＸＣ６Ｈ４＋Ｃ６Ｈ
５）Ｌ記の化合物の薬理学的に許容できる無毒性の塩と
しては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨー化水素酸塩、リン
酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、並びにメチルヨ
ー化物、メチル臭化物、エチル臭化物、エチルヨー化物
が挙げられる。一般式■の化合物の光学的異ｊ生体も本
発明ｒ（包含される。

本発明の他の目的は一般式■の誘導体を詞製すまための
中間化合物として使用する一般式（ｆｆ）４−ＣＨ，４
２５６−８ ４−Ｃ２Ｈ５４２３５−７ ４−Ｃ，Ｈ，４２２３−５ ４−ｉａｏｃ４Ｈ７４２１３−５ ４−Ｃ４Ｈ２４２１７−２０ ４−Ｃ１Ｈ，、４’２１６−１７ ４−Ｃ６Ｈ，、４２０５−７ ４−Ｃ６Ｈ５ＣＨ２４２４２−４４ を有する化合物を提供することである。

本発明の更に他の目的は、一般式■および■の化合物の
製造方法を提供することである。

一般式■の化合物は下記の式 （Ｆ、記式中の１ｔ１は一般式ＩＫＤけると同一の意銭
全有し、Ｍは水素原子またはアルカリ全域である。）で
表わされる化合物を式（ＩＩＩ） ■Ｌ２−ｃｔ−＋２−Ｎ−ｕ　　　　（ＩＩＩ）１ （上記式中の几は一般式ｉにおけると同一の意義を有し
、Ｒ２は とにより　Ｎ４製することができる。反応はアルコール
、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、水の如き溶剤中
で行うことが好ましい。

一般式（ＩＩ）の化合物は、例えば適当な安息香酸の塙
化物と、アミンフェノールから調製することができる。

一般式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば１，３−ジハロゲ
ン−２−プロパツールまたはエビハロゲンヒドリン（エ
ピハロヒドリン、ｅｐｉｈａｌｏｇｅｎｊｄｒｉｎ）　
と式ＲＮＩＩ２（１’ｌ一般式■におけると同一の意義
を有する）を有するアミンから調製することができる。

一般式■の化合物はまた、一般式（■）：（上記式中の
Ｒ１は一般式Ｉにおけると同一の意義（、Ｕはハロゲン
原子である）の化合物を式ＮＨ２Ｒ（ｌ″Ｌは一般式Ｉ
におけると同一の意４．を南する）を有するアミンと反
応させることにより調製することができる。この反応に
おいで便用すべき溶剤は過剰のアミンであるかあるいｔ
ｉｔ好ましくは例えばエタノールの如き極性溶剤である
。

一般式（ＩＶ）のハロゲンヒドリンは一般式１１の化合
物を例えばエピクロルヒドリンの如きエビハロゲンヒド
リンと反応させることによって得ることができる。一般
式（■）のエポキシドは慣用の方法例えば前記のハロゲ
ンヒドリンと水Ｉｖ化すｌ・リウムとから得ることがで
きる。

一般式■の化合物は下記の式（■）： （上記式中の几および几、は一般式■と同一の意義を有
する）を有する化合物の還元によっても得ることができ
る。

化合物（■の還元は例えば水素化ホウ素す）　ＩＪウム
のＩｌｌき水素化物により行うのが好ましい。

−・般式Ｖの化合ｑｇ　ｔｉ一般式“■の化合物と１，
３−ジハロゲンアセトン例えば１，３−ジクロロアセト
ンから対応する下記の化合物： を調製し次いでアミン駅Ｈ２（Ｉｔは一般式ｌにおける
と同一の意義を有する。）で処理することによって得ら
れる。

本発明の更に別の目的は、ラセミ体からその異１生体を
分離するのに使用される古典的な方法により光学異性体
をＲ￥製する方法を提供することである。

例えば、ラセミ体の化合物を光学活性酸と反応させ、次
いで得られたジアステレオマー混合物を例えばエタノー
ルの如き適当な溶剤によって分別結晶化し、次いで環基
で処理して光学活性誘導体を塩から遊離することができ
る。

本発明の更に別の目的は、一般式Ｉの化合物から出発し
て例えば無水物や酸塩化物により古典的な方法で処理し
てエステルを調製する方法をＩＭ供することにある。

一般式■の誘導体並びに相当するエステルは、慣用の方
法により酸の付加塩あるいはアルキルハライドの付加塩
に転化することができる。

本発明の更に別の目的は、活性成分として一般式■（あ
るいはエステルまたは付加塩）の１棟またはそれ以上の
誘導体と薬理学的に許容される稀釈剤ま゛たはキャリヤ
ーとを含有する医薬組成物を提供することである。

適当な組成物としては、例えば錠剤、カプセル、水溶液
あるいは油溶液、サスはンジョン、エマルジョン、分散
粉末、粉末あるいはアエロゾル組成物を挙げることがで
きる。

不発明を次の実施例によｔ）　１５１明するが、本発明
はそれらの実施例により限定されるものではない。

−メトキシベンズ−アミド）フェノキシラー２００２モ
ルの４（Ｐ−メトキシベンズアミド）フェノールを１２
０１１Ｊの０．０２　Ｎ水酸化カリウム水溶液中に加え
、次いで００４５モルのエビクロロヒドリンとｉｏｍｅ
のメタノールからなる溶液を加え、該混合物を室温で２
日間攪拌を続けた。

反応生成物を戸別し、水（５Ｑｓ６）で２回洗浄し、次
いで得られた粗エポキシドをメタノール（ＢＯＯＭ）中
に赫濁し、これに水（Ｑ、　５　ａｔ　）　、！：イン
ゾロビルアミン（０，６モル）を加えた。室温で２日間
攪拌後反応生成物を戸別し、真空乾燥し、且つ再び幾分
かの水に加えた。

反応生成物を１回再結晶してｎ−プロパツール誘導体（
融点１７４〜１７６℃）を得た。

この生成物をエーテル中に溶解し、これに無水塩化水素
ガスを通送して塩酸塩（エチルアルコール）（融点２０
８〜２１０℃）を得た。

−ゾロノミノール 実！他例１で得らハたかつメタノール（３Ｄ　Ｏｍε）
中に懸濁させた００２８モルの粗１−（４（Ｐ−メトキ
シベンツアミド）フエノギシ’Ｊ２，５−エポキシプロ
パンに、水（０，５ｍｇ　）およびｔｅｒｔ−ブチルア
ミン（０，６モル）を加えた。室／Ｍで４８時間攪拌後
、反応生成物を戸別し、真空乾燥しついでアセトン（２
０ｍｌ）に溶解した。ついで塩化水素ガスで処理し、こ
のようにして得られた沈澱を戸別し、水中に溶解し且つ
アルカリ性にして沈澱を得、これを戸別し、洗浄し、乾
燥した。これを再度アセトン中に溶解し、Ｈ（Ｊガスで
処理して塩酸塩（ジオキサン／インプロパツール（融点
２１０〜２１２℃）を得た。

０．０８モル（２）４（Ｐ−ブチルオキシベンズアミド
）フェノールをエビクロロヒドリン（０，６モル）とビ
はリジン（０，ｌ　ｒｎｅ　）中です、ｍ、で６時間加
熱した。過剰のエビクロロヒドリンを留去し、次いで残
留物をエーテルに溶解し、濾過した。

このようｆてしてｆｌすられた粗生成物の１（４（Ｐ−
プチルオキシ×ンズアミド）フェノキシクー６−クロリ
ン−２−プロパツールをメタノール（６００ｍｌ　）中
に懸濁し、イソプロピルアミン（１８モル）をｍｓ加後
後混合物室温で４８時間攪拌し、次いで戸別した。Ｐ液
を乾燥し、アセトン（１５ａ＋ｊ）に溶解し、濾過し、
エタノールで結晶化した生ｂｙ物の融点は１５２〜１５
４℃であった。

００８モルの４（Ｐ−アリルオキシベンツアミド）フェ
ノールをエピクロルヒドリン（０６４モル）とピはリジ
ン（ｏ、　ｉ　ＩＬｔ）中です、　ｍ、で６時間加熱し
た。過剰のエビクロロヒドリンを留去し、次いで残留物
をエーテルで抽出し且つ濾過した。

このようにして得られた粗製の１（４（Ｐ−アリロキシ
ベンツアミド）フェノキシクー３−クロロ−２−プロパ
ツールをメタノール（１７）中に懸濁し、この中にイン
プロピルアミン（１８モル）を加えた。室温で７２時間
攪拌後、生成？Ｉを濾過し、乾燥し、水洗し、濾過し再
び乾燥し、次いで生成物をアセトンにＭＩ！し、無水基
化水素ガスで処理して塩酸塩をイ（４、インプロパツー
ルから結晶化した（１８ＩＩＩ点２００〜２０２−Ｃ）
。

０．０２モルの４（Ｐ−エトキシベンズアミド）フェノ
ールを１２０ｍ＃の水酸化カリウム００２Ｎ水溶液中に
加え、次いでメタノール（１０ｍ１．）中のエビクロロ
ヒドリン（０，０４５モル）全加え、次に室温で４８時
間（・ゲ拌した。生成物を濾過し、水（５０ｍｌ　）で
２回洗浄し、該和１　（４（Ｐ−エトキシベンズアミド
）フェノキシ）−２，３−エポキシプロパンをメタノー
ル（２００酎）中にＰｌ（１々濁し、水（［１，２ｍｔ
　）とイソプロピルアミン（０５モル）を加えた。

室温で２日間撹拌後、生成物を濾過および乾燥した。こ
れをアセトン中に溶解し、無水塩化水素ガスで処理し、
インプロパツールから結晶化し九塩酸塩は２１５〜２１
７°Ｃの融点を有していた。

本発明の化合物のベーター交感神経遮断活性を調べるた
めに、麻酔をかけた且つレセルピンを投与した（　ｒｅ
ｓｅｒｐｅｎ　１ｚｅｄ　）ラットに対するインゾレナ
リンのβ、−変時性効果（心臓の脈搏数の増加）、Ｉ、
−変力性効果（収縮期放出速度の増加）およびβ２効果
（拡張期血ＩｆＥ低下）に対する拮抗質として経口投与
後に生体内でのテストを行い、゛またイソゾレナリンの
β、変時ＶＬ効果（テンジクネズミの右心房）、β、変
力注効果（テンジクネズミの脳室）およびβ２効果（テ
ンジクネズミの気管）に対する拮抗質として試Ｍ’Ｒ内
でのテストを行った。

生体内および試験管内テストの結果から、本発明の目的
物である１−アルキルアミン−３〔４（ｐ−アルキロキ
シベンズアミド）フェノキシ〕−２−プロパツール誘導
体が、競合型（ｃｏｍｐｅｌｊｔｉｕｅｔｙｐｅ）のβ
一連断油性を示し、且つプロプラノロールの如きβ−赳
断りに分とけ逆に、心臓選択性およびβ１有の変感神経
興贅油殴を示し、これに関連して後省は、レセルピンを
投与した動物の１１１１止状態での心Ｎ４＋１１１に数
を増加させることにより表わされることが判明した。

１−アルキルアミン−３（４（Ｐ−アルキロキシベンツ
アミド）フェノキシｊ−２−ラロバノール化合物のベー
ター父感神柱叫〜「粘ａｖ′ｉ、生陣内ではプロプラノ
ロールの如き化合物よりも著しく大きい；プロプラノロ
ールのμｍき化合物は試験管内ではよシ活性であるが、
強い肝臓代謔註のためにこれに関連して、生体内宿性が
低下を受けるものである。このようなすべての好ましい
％！Ｌ、すなわち心臓選択性、固有の交感神経與奮粘１
生および生体内と試験管内とで有意の力価差が無いとい
う％殴は、例えば１−（４−ベンズ−γミドフェノキシ
）−３−イソプロピルアミン−２−プロパツール（ｌｔ
ａｌｐｈ　Ｉｆｏｗｅ、　Ｌｅｓｌｉｅ　Ｆｌａｒａｌ
ｄ　Ｓｍ１ｔｈ　Ｕ、　８゜５、４０８．５８７　；　
Ａ、　Ｐ’、　Ｃｒｏｗｔｈｅｒ　、几、Ｈｏｖｅ　、
Ｌ、Ｉｔ　Ｓｍｉ　ｔｈ　。

Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　１４（６）、　５１　Ｌ　１
９７１　）、　１ｉ：４（Ｐ−クロロベンズアミド）フ
ェノキシ〕−６−イツプロビルアミンー２−プロパツー
ル（Ａ、　Ｆ。

Ｃｒｏｗｔｈｅｒ　、　ＩＬ　Ｈｏｗｅ　、　Ｔ７．　
Ｍ、　Ｓｍｉ　ｔｈ　、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、
　　１４゜（６）、５１１．１９７１）、ゾラクトロー
ル（Ｉｌｏｗｅ、　Ｓｍｉ　ｔｈ。

ＩＪ、　Ｓ、　３，４０８，３８７　；　５ｃａｌｅｓ
　、　Ｃａａｇｒｏｖｅ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
。

Ｅｘｐ、’ｌ’ｈｅｒ、１７５．３３８．１９７０）の
如き４−ベンズアミド（”またはアセトアミド）フェノ
キシ−６−イソプロビルアミン−２−プロパツール妨導
体にも存在する。他ノｉ、これらの化合物と比較すると
、１［４（Ｐ−アルキロキシベンツアミド）フェノキシ
〕−３−イソプロピルアミン−２−プロパツール誘導体
は、新規な条理学的、％性、すなわちイソプレナリンの
β１変力１／１：効果に関するβ１変時姓効果を遮断す
る著しく大きな力価を与える。生体内テストでは、不発
明の化合物はある投与計レベルで、心筋層の収縮性（変
力ｌ／ｌ：）の同時的低下命生せしめることなしに心臓
の脈搏数（変時性）に対し顕著なベーター交感神経遮断
効果を与えることが判明した。

ベータ−ダ感神経既貼剤の゛ｆンキナ１別止活註は、心
Ｍ　１ｌｌｌｅ搏数の低下（Ｉ（より発４Ｍ！される（
　ｒ（ａｒｄａｕｘＡ。

ｅｔ　Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　３９　
、２８７　、１９６６　：（Ｊｒｏｓｓ　Ｏ，Ｊ。

ａｎｄ　　Ｗａｌ　　ｔｉｅｒ　　Ｄｃ、　　Ｊ、　　
Ｐｈａｒｍ、　　Ｍｘｐ、　　ＴＩ＋ｅｒ、　　２０３
　　、　５４４　　。

１９７７）ので、本発明の１　［４（Ｐ−アルキロキシ
ベンズアミド）フェノキシ］−３−イソプロピルアミン
−２−プロパツール、誘導体は、向米から治僚に使用さ
れているベーター交感神経・帖−」■剤と１１′５較し
て、顕著な抗虚血作用を有するとともに、アンギナ発作
（Ｋａｕｅｒｉｎａ　Ｎ、　Ｖ、　ａｎｄ　Ｃｈｕｎ市
ｕｒｉｄｚｅ　■、ｌｌ。

Ｐｈａｒｍａｃ、　Ｔｈｅｒ、　４．１０９．１９７９
　）の発現にとって決７Ｔｌ的な要因であると考えられ
る心筋１１ぐのＡ工・１ν１代目１目減少症的（ｈｙｐ
ｏｃｉｎｅｔ　ｉｃ）状態を牛する危１４−＃Ｉ”Ｉが
非冗′に少ない。

１［４（Ｐ−アルキルオキシベンズアミド・・−または
１　（’４　（ｍ−アルキルオキシベンズアミド）フェ
ノキシクー６−イツプ「Ｊビルアミン−２−プロパツー
ル誘導体、並びに１［２（Ｐ−アルキルオキシベンズア
ミド・・・または１　（３（Ｐ−アルキルオキシベンズ
アミド）フェノキシ〕−６−イソプロピルアミン−２−
プロパツール訪４体は、興味あることに、競争タイプの
β−交感神経勝ＩＱｉ活１１心臓選択１生および固有の
４２：感神経興１に油上を与えるが、本発明の相当する
誘導体に比較して活Ｖｌ：が小さく、旦つ套る場合には
変時ｊＪ三活院に欠けていることも認められた。

上記の如き結果からして、フェノキシ革を］〕−アルキ
ルオキシ（ンズアミド基で完全に置換することが基本的
に重要であることが明らかである３、アリルキロキシ基
を別の基でＩＷ換すると活性が明らかに低下あるい（６
’　、ｉｌ択１牛が失わハることになシ、活性の低下あ
るいは路択囲のそう失は２１＋？、１以上のアルコキシ
ル基を尋人することによっても生じる。

（Ｉ　Ｔ）３！９５１４Ａ、’８２ ・１７７発　明　者　カル口・アルベルト−・マギーイ
タリア国フィレンツェ・ビア ・ミシエラジ４３ ・□蹟発明者　　ステファン・マンジニイタリア国フィ
レンツェ・ビア ・ノベリ４９ （ね）発　明　者　グリエルモ・グリマルディイタリア
国フィレンツェ・ビア ル・ヨーロッパ１８５シイ １η）発明者　　アルベルト・メリ イタリア国フィレンツェ・コル５ ソー・イタリア１５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（１） （１） （式中のＲ１は炭素数１〜８個の直鎖または分岐鎖アル
   キル基、炭素数２〜８個のアルケニル基または炭素数７
   〜１０のアリールアルキル基であり；Ｒは炭素数１〜８
   個の直鎖または分岐鎖アルキル基である）で表わされる
   １−アルキルアミン−３−（４（Ｐ−アルキルオキシベ
   ンズアミド）フェノキシ〕−２−プロパツール誘導体。 ２、　光学的に活性な形を有する特許請求の範囲第１項
   に記載の化合９夕１゜ ３、　系理学的に許容できる無毒性基である特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。 ４、　薬理学的に許容できる無壽性堪である特許請求の
   範囲第２項に記載の化合物。 ５１−イソプロピルアミン３（４（Ｐ−メトキシベンズ
   アミド）フェノキシ〕−２−プロパツールおよびその薬
   理学的に許容できる塩、１−ｔ−ブチルアミン−３（４
   （Ｐ−メトキシベンズアミド）フェノキシ〕−２−プロ
   パツールおよびその薬理学的に許容できる塩、１（４（
   Ｐ−エトキシベンズアミド）フェノキシ〕−３−イソプ
   ロピルアミン−２−プロパツールおよびその薬理学的に
   許容できる塩、１（４（Ｐ−アリルオキシベンズアミド
   ）フェノキシクー６−イツプロビルアミンー２−プロパ
   ツールおよびその薬理学的に許容できる塩、１−イソプ
   ロピルアミン−３（４（Ｐ−プロピルオキシベンズアミ
   ド）フェノキシ〕−２−プロパツールおよびその薬理学
   的に許容できる塩、１−イソプロピルアミン−３［４（
   Ｐ−イソプロピルオキシベンズアミド）フェノキシクー
   ２−プロパツールおよびその薬理学的に許容できる塩、
   １（４（Ｐ−ブチルオキシベンズアミド）フェノキシノ
   ー６−イツプロビルアミンー２−プロパツールおよびそ
   の薬理学的に許容できる鳩、１−イソプロピルアミン−
   ５（４（ｐ−−＜メチルオキシベンズアミド）フェノキ
   シクー２−プロパツールおよびその薬理学的に許容でき
   る塩、１〔４（Ｐ−へキシルオキシ（ンズアミド〕フェ
   ノキシ〕−６−イツプロビルアミンー２−プロパツール
   およびその薬理学的に許容できる塩、１−イソプロピル
   アミン−３（４（Ｐ−オクチルオキシベンズアミド）フ
   ェノキシクー２−プロパツールおよびその薬理学的に許
   容できる塩および１（４（ｐ−ベンジルオキシベンズア
   ミド）フェノキシノー６−イツプロビルアミンー２−プ
   ロパツールおよびその薬理学的に許容できる塩からなる
   群から選ばれた特許請求の範囲＠１項に記載の化合物。 ６（ａ）適当なベンズアミドフェノールと適当な３−ア
   ミノ−２−ヒドロキシ−１−ノ＼ロゲンプロパンまたは
   適当な３−アミノ−１，２−エポキシプロパンとをアル
   カＩＪ　Ｉ’４条件下で反応させる：かまたは、 （ｂ）　　適当な（ンズアミドフエノキシエビノ・ロゲ
   ンヒドリン（またはエポキシド）と適当なアミンとを反
   応させる；かまたは （ｃｌ　　Ｊ当なベンズアミドフェノールとジハロゲン
   アセトンとを反応させ、次いで適当なアミンで処理し、
   次に対応するアルコールに還元することを特徴とする一
   般式 ［１ （式中のＲ１は炭素数１〜８個の直鎖または分岐鎖アル
   キル基、炭素数２〜８個のアルケニル基または炭素数７
   〜１０のアリールアルキル基であり；Ｒは炭素数１〜８
   個の直鎖または分岐鎖アルキル基である）で表わされる
   １−アルキルアミン−６−（４（Ｐ−アルキルオキシベ
   ンズアミド）フェノキシ〕−２−プロパツール酵導体の
   製造方法。 Ｚ　一般式（１） （式中のＲ１は炭素数１〜８個の直鎖または分岐鎖基、
   炭素数２〜８個のアルケニル基または炭素数７〜１０の
   アリールアルキル基であり；Ｒは炭素数１〜８個の直鎖
   または分岐鎖アルキル基である）で表わされる１、−ア
   ルキルアミン−３−［４（Ｐ−アルキルオキシベンズア
   ミド）フェノキシ〕＝２−プロパツール誘導体を活性成
   分として含有する医薬組成物。 ８、　経口、非経口あるいは直腸内投与に適当な形態で
   ある特許請求の範囲第７項に記載の組成物。