JPS5933263A - Ｔｘａ↓２阻害剤としての３−ピリジニルカルボン酸 - Google Patents
Ｔｘａ↓２阻害剤としての３−ピリジニルカルボン酸Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は新規な合成物に関する。より詳しくは本発明は
オキサ、アザ、チア及びフェニレン基＝５＝側釦に含む
３−ピリジル−ω−カルボン酸に関する。これらの化合
物は強力なトロンボキサンＡ２阻害削であって、従って
薬剤として有用なものである。 人の血小板がプロスタグランジンエンド／？−オキシド
（ｐｎＨ，）をトロンボキサン八ａ （ＴＸ４２ ）と
して知られている不安定な強凝集分子に＃ぐ−るという
発見以来、Ｔ’ＸＡ２の生物活性を選択的に阻害出来る
化合物を捜す研究が行われている。この目的は２つの異
なる方法で達成出来つる。即ち、ＴＸＡ２の合成ｌ−１
ＴＸＡ２シンセターゼ（合成酵素）を阻害することによ
って封じることが出来、又は化合物は’ｒＸΔ２の受容
器レベルでの拮抗剤でちることも出来る。治療剤として
゛ｒＸＡ２シンセターゼ阻害削がより有用である。例え
ばアールゴーマンの「トロンボキサンシンセターゼ阻害
剤の薬理学的評価」プロスタグランジン及びトロンボキ
サン研究に於ける１色歩６ ： ４１７ （１９８０）
及びその中に引用される引用を参照。最も重すメなのは
上４己”Ｉ”ＸＡ２シンセタ〜ゼｆ選択的に阻害する化
合物である。 多−くの゛Ｔ’ＸＡ２シンセターゼ阻害物が知られてい
６つ例えば米国特許第４１１２２２４号に開示されたビ
ー復水’１ｆｆ９．１＋−トリデオギシーＴ）＋〕Ｆ型
化合物；ｓＱ・ｆン プロスタグランジン アンド ｌ
・ロンボキナン−り田−チ６：４；う７ （１！１８０
）に開示；ピリジン及びその誘導体、ミャモト等、ア
ドパンシズイン プロスタグランジンアンド トロンボ
キサン リサーチ６ ： ４３３ （１９８０）、没び
莢国特杵出願２ｔ）３９９０３へ（−ダーウエント フ
ァームドックＮｏ ５ｆ）１１１ Ｃ（１９８０）に抜
草）を参照。寸たエイー千タイ等アドパンシズイン プ
ロスタグランジン アンド トロンボキサン リサーチ
６ ： ４７７ （＋９８０ ）参照。トロンボキサン
シンセターゼ阻害剤として開示されている他の化合物は
すｌリウム■）−ベンジル−４−（１−オキソ−２−（
４−クロロベンジル）−３−フェニルプロピル）フェニ
ルホスフェート、イミダゾール類、ノルジヒドログアヤ
レチン酸、及び１２ Ｌ−ヒドロパーオキシ−５，８，
１０，１４−エイコサテトラエン酸（ＨＥＴＥ）を含む
。しかし上に名前を挙げた英国特許明細書でわかる様に
、これらの後者の化合物のトロンボキサン合成酵素に対
する阻害活性は非常に弱く、このことは化合物を実際上
有効な医薬としては不満足なものにしている。 フランス特許第１５８５０８５ （ダーウェント ファ
ームドック４０３８９ Ｒ）は成るＮ−ピリジニル／ア
ントラニル酸を開示しており、これらは鎮痛、解熱、抗
炎症、及び抗リウマチ剤として有用なものと述べられて
ｂる。日本特許公開昭和閏年第１１１０７６号（ダーウ
エント ファームドック１０２４ Ｘ ）け抗炎症、抗
リウマチ、及び鎮痛剤と述ぺらルている成るビリシロキ
シ−フェニルアルカン酸誘尋体又はビリシロキシ安甜香
酸誘導体を開示している。ヨーロツー’％ｉｆｆ第１７
６ （ダーウエント ファームドック０２３０９ Ｂ
）は除草剤及び植物生長調整剤として有用であると述べ
られている成るピリジロキシフエノギシアル・力／酸誘
導体を開示している。デニー等１．Ｔ、 Ａｅｄ、 Ｃ
″ｈａｍ、 ｚｌｌ ： １２４２ （１９７７）はピ
リジニルアントラニル酸を開示している。 成る２−ピリジニル−フェニレン化合・すｌけダーウエ
ント ファームドック…２０５３６ Ｆ ； ２９４０
２ Ｆ ；１１ｉ１５６ Ｔ ； ０６４ｆ）ｌ八；１
１シ）１１ Ｂ ； １２３８０ Ｂ ；及び５０２９
１ Ｃ；及びＣ，Ａ、８ｆｉ ： １７１３５ ＴＩに
開示されていイ、。他のピリジニルフェニレン化合物は
ダーウエント ファームドックＮ１１７５９７５ ）ｔ
； ７５００２ Ｕ ；及び０３８４７ Ｄに開示こ
れている。 驚くべきことにかつ意外にも選択的なトロンボギザンシ
ンセターゼ阻害が式Ｉの化庁物又は薬理学的に受は入れ
られる酸付Ｉｎｏ ＋爺を用いることによって達成出来
る。 式中Ｘ工は （ａ） −０−１（ｂ）−ｓ −５又け（ｃ）−ｔＪＲ
３−であり、Ｙｌは （ａ） −０−１（ｂ） −５−１（ｃｌ−ＮＲ３−又
は（ｄｌ−価の結合であり、 Ｒ２は （→水素、（ｂ）ヒト［コキシ、（ｃ）メトキシ、（ｄ
）アセトキシ、（ｅ）フルオロ、（ｆ）クロロ、（ｇ）
ブロモ、（ｈ）メチル、（１）トリフルオロメチル、（
ｊ）ジメチルアミノ、又は（ｋ）ニトロであり、 Ｑよは （ａ） −ＣＣｈＲｘ 、 （１−１） −ＣＩ２０Ｈ
１（Ｃ） ＯＨ、ｆｄ） −８Ｈ又はｆｅ！ −ＮＲ，
、であり、 Ｒ□け （ａ）水素、（１））薬学的に受は入れられる陽イオン
、ｆｃ） （Ｃｘ’ Ｃｚｇ ）アルキル、（ｄ） （
Ｃ３−ｃｍ。）シクロアルキル、（ｅ） （Ｃ７Ｃ１１
１）アラルギル、（ｆ）フェニル、ｆｇｌクロロ、区は
（Ｃ１−Ｃａ ）アルキルでモノ、ジ、又ｄ１・り置換
されたフェニル、 又け（ｈ） ｍ −１Ｈｃｏ Ｒ２６、（２） ０−Ｃ
ｏ−Ｒ２ａ 、（３） Ｃｏ Ｒ２４、（４） −０
−ｃｏ”（ｐ−ｐｈ） ｎ２７又は（５） −ＣＨ＝Ｉ
−Ｔ−ＮＨ−ＣＯ−ＩＴＨ２でノｅう置換されたフェニ
ルであって、ここでＲ２４に１．フェニル又はアセトア
ミドフェニル、Ｒ２，はメチル、フェニル、アセトアミ
ドフェニル、ベンズアミドフェニル、又ハアミン、Ｒ２
６ハメチル、フェニル、アミン、又はメトキシ、ＲＩａ
フは水素又はアセトアミド、そして−（ｐ−Ｐｂ）は１
，４−フェニレンであり、Ｉ３は（ａ）水素、（ｂ）
（Ｃｘ Ｃ５）アルキル又は（ｃ） −ｃｓ。 であり、 ｍけ１から５までの整数、 ｎはＯから５までの整数であるが、但しＹｌが一抽の結
合でＱよが−Ｃ０２Ｂよであるときのみｎけ０である。 伸々Ω炭化水素゛卿有部分の炭素原子含着けその部分の
巖大及び最小炭素原子数を示す添字によって示され、即
ち添字（（４−０１）け整数１から整数ｊの炭素原子の
部分を示す。従って（ρ□−ｃ３）アルキルは１〜３個
の炭素原子のアルキルをさ［７、即ち、メチル、エチル
、プロピル、及ヒイソプロビルである。 炭素原子１〜１２個のアルギルの例はメチル、エチル、
フロビル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、及び
これらの異性体形である。 アルキル置換シクロデルキルを含めて３〜Ｉｏ １１の
炭素原子のシクロアルキルの例はシクロゾルピル、２−
メチルシクロプロピル、２．２−ジメチルシクロプロピ
ル、２，３−ジエチルシクロプロピル、２−ブチルシク
ロプロピル、シクロブチル、２−メチルシクロブチル、
３−プロピルシクロブチル、２．３．４− ） ＩＪエ
チルシクロブチル、シクロインチル、２．２−シメチル
シクＯＡ！ンチル、２−インチルシクロインチル、３−
第３−ブチルシクロペンチル、シクロヘキシル、４−第
３−ブチルシクロヘキシル、３−イソプロビルシクロヘ
−’ｔ−’／ ／ｌ／２．２−ジメチルシクロヘキシル
、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、及
びシクロデシルである。 ７〜１２個の炭−Ｊ／ｇ原子のアラルキルの向はベンジ
ル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、２−フ
ェニルプロピル、４−７エニルプチル、３−フェニルブ
チル、２−（１−ナフチルエチル）、及び１−（２−ナ
フチルメチル）である。 クロロ又Ｆｉ１〜３個の炭素原子のアルキルの１〜３個
で置換されたフェニルの例は、ｐ−クロロフェニル、
ｍ−クロロフェニル、２．４−シクロロフェニル、２，
４．６− ）ジクロロフェニル、ｐ−トリル、ｍ−）
’Ｊル、〇−トリル、ｐ−エチルアミン／ｌ／、２．５
− ジメチルフェニル、４−Ｊｏｏ−２−メチルフェニ
ル及び２．４−ジクロロ−３−メチルフェニルである。 本発明の化合物は薬理学的に受は入れられる塩の形でよ
い。これらの塩１ｄ ’Ｒ１が薬理学的に受は入れらｆ
する陽イオンのときに形成される。その様々陽イオンＨ
：薬理学的にダ・け入ねられる金属陽イオン、アンモニ
ウム、−アミノ陽イオン、又ｒｒ ｇ ４ 級アンモニ
ウム１場イオンである。 特に好ましい金属１惺イオンはアルカリ全域例えばリチ
ウム、ナトリウム、及びカリウムから誘導さｆ］るもの
、アルカリ土類金４例えばマグネシウム及びカルシウム
から誘導されるものであるが、他の金属、例えばアルミ
ニウム、１１１鉛、＆ ヒ鉄ノ１匂イオン形は本発明の
範囲内にある。 薬理学的に受は入れられるアミン陽イオンは第１級、第
２級又は第３級アミンに由来するものである。適当なア
ミン類の例はメチルアミン、ジメチルアミン、トリエチ
ルアミン、エチルアミン、ジブチルアミン、トリイソゾ
ロビルアミン、Ｎ−メチルヘギシルアミン、デシルアミ
ン、ドブフルアミン、アリルアミン、クロチルアミン、
シクロペンチルアミ／、ジシクロヘキシルアミン、ベン
ジルアミン、ジベンジルアミン、α−フェニルエチルア
ミン、β−フェニルエチル゛ｆミン、エチレンジアミン
、ジエナレントリアミン、及びｄ（以の脂肪族、環状脂
肪族、アジリファデックアミンの約１８個までの炭淋原
子を有するもの並びに複素環式アミン、例えばピペリジ
ン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、これらの低
級アルキル誘導体、例えば１−メチルピペリジン、４−
エチルモルホリン、１−・ｆソプロピルビロリジン、２
−メチルピロリジン、１，４−ジメチルピペラジン、２
−メチルピペリジンなど、並びに水可溶化又は親水基を
含むアミン例えば七ノー、ジー及びトリエタノールアミ
ン、エチルジェタノールアミン、Ｎ−ブチルエタノール
アミン、２−アミノ−１−ブタノール、２−アミノ−２
−エチル−１，３−プロパンジオール、２−アミノ−２
−メチル−１−プロパツール、トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン、Ｎ−フェニルエタノール“アミノ、
Ｎ−（ｐ−第３アミノフエニル）ジェタノールアミン、
ガラクタミン、Ｎ−メチルピリジン、Ｎ−メチルグルコ
ザミン、エフェドリン、フェニルエフリン、エピネフリ
ン、プロ力インなどである。四に有用なアミン塩は膓基
性アミノ酸臨、例えばリジン及びアルギニンであＺ）。 適当な薬理学的に受は人−ｈ、られる第４級アンモニウ
ム陽イオンの例ｊ叶テトラメチルアンモニウム、テトラ
エチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム
、フェニルトリエチルアンモニウムなどである。 製薬学的に受は入れられる酸付加塩は複素環アミン部分
に形成され、本発明の化合物を投与するのに有用である
。こｈらの塩にはｔＭ ｍ２塩、史化水素酸１詰、ヨウ
化水素酸壌、（砒酸塩、・燐酸塩、・Ｖ） ｔｘン塩、
ゾロピオン酸塩、乳酸地、マレイン酸塩、りんご酸塩、
こはく酸塩、酒石酸塩などが含まれる。 本発明の化合物はケミカル゛ｒブストラクト番号系を使
用して本明刈１４で命名されるであろう（７６巻インデ
ックスガイドからび月Ｖセクションのりプリントである
第９口金体１υ１間（１９７２−ＩＱ７６ ）の間のケ
ミカルアブストラクト用の化学ｅ＋質の品名及び索引伺
け、、） 本発明の化合物−次の様ｉ、ｒ ’ｒＸＡ２阻害につい
て試録された。 うさぎの大動脈片をクレブス溶液で内列負流［７か。ト
ロンボギザンＡ２（′ＰｙＡ２）はプロスタグランジン
Ｈ２（ｐｏｈ２）を人の血小板ミクロソー１． （ＨＰ
）４）と／ＩＬ８−することによりイ１−生させた。 ｉ目方のある阻害剤はｐｆｌＴ（２とＨＰｈ７４−反応
９ζ１、体中で試験化合物なしに混合し製造さね、るＴ
ＸＡ、のけに対するうさぎの大動脈の応答、そ比から次
にＨＰ）４とＰＧＨ２を混合する５分前にＨＰＭ ｉｃ
試験ｒヒ合物ｋ ｊｎ＋ ＊−たときに製造されるＴＸ
Ａ２の畦に対するうさぎの大動脈の応答を比較すること
にＪ：つて試験（〜だ。この手段によってＴＸＡ、シン
セターゼを選択的に１ｉｆｔ ！する化合物を見出した
。ＴＸＡ２シンセターゼ１≦１１害試験の議論について
は例えば上記アールゴーマンを６照。 この系を使用Ｌ７て３つの化合物、即ちナトリウム２−
ヒドロキシ−５〜〔Ｎ−（３−ピリジニル）アミノメチ
ル〕ベンゾエート、（実施例８）、ナトリ１クム２−メ
トキシ−５−，（Ｎ−（３−ピリジニル）アミノメチル
〕ベンゾエート、（実ｍＦｐ！！１６）及び４−ＣＣ（
３−ピリジニルアミノ）メチル〕フェノキシ〕酢酸ナト
リウム塩（実施例４）が丁ＩＶＡ、生成を阻害すＺ２の
に最も有効であることが示さｈた。これらの化合物はそ
れぞれ１０ ｎ？ 、’ｍｌ 、 １０と］＋１０ ｎ
９ ／ｒｙｅの間、及び１０とＩＱＯｆ’ｌ ｎｇ／
ｒｎｌの間のこの系のおよそのＥ”Ｄ５ｏを有している
。 本発明の新規化合物はこのようにトロンボキサンシンセ
ターゼ酵素系の選択的阻害剤として非常に活性があるこ
とが示された。従ってこれらの新規化合物はこの糸を阻
害することが医学的に望ましいときはいつも人を含めだ
哺乳類に投与するのに有用である。ＴＸＡ、、阻害剤の
有用性の議論については、例えばダーウエント ファー
ムドック借号１８３９９ Ｂ 、 ７２８９６ Ｂ、
７２８９７ Ｂ 、 ６３４０９ Ｂ 、 ０３７
５５Ｃ１０３７６８Ｃ、及び５０１１１ Ｃを参照。 従ってレリえばこＩｔらの新規化合物蘭は哺乳類そして
特に人間の１７ｒ炎症剤として有用であり、この目的の
ために全身的そして好ましくは経口的に艮゛与される。 経口投与のためには、人の体重のギロ、 ダラム当た
り０．０５ないしヌ）〃夕の投与範囲が関節リウマチな
どの炎症疾患と関連する苦痛の軽減を与えるのに使用さ
れる。これらはまた苦痛の軽減が達成されるまで毎分に
ｇ当たり好ましくはｏ 、（−１１ないし１００μｇの
投与範囲で炎症のひどい場合に静脈内にも投与出来る。 これらの目的のために使用するときは、これらの新規化
合物はしＵえばアスピリン及びインドメタシンなど炎症
を治療するのに使用される既知の合成阻害剤が生じるよ
りもより回数が少なくかつ小さい望まれぬ副作用を生じ
る。これらの新規化合物が経口的に投与されるときは、
これらは錠剤、カプセル又は液体調製剤として、通常の
製薬担体、結合剤などと共に処方される。 静脈内１史用には滅菌等張溶液が好゛ましい。 これらの化合物は血小板凝集を阻止し、血小板の接着性
を減少させ、人、うさき′、犬及びラットを卿めた唾乳
類の血栓の形成を除去又は予防する。 例λ−（・ず、これらの化合物は心筋こうそくの治療及
び予防、手術後の血栓の治療及び予防、外科手術のあと
の血管移植の開存促進、アテローム性動脈硬化症、動脈
硬化庁脂肪面症のための血液、凝固楡害、及びもとにな
る病因が脂質不均衡、又は高脂肪面庁である他の１症症
状を治療するのに有用である。これらの目的にはこれら
の化合物に寸全身的例えば静脈内、皮下、・筋肉内、そ
して持続活性のためＫは滅菌移植片の形で投与されろ。 特に緊急−の場合の急速応答のだめには、静脈内投醇経
路が好ましい。１日体重にｇ当たり約０ 、 （＋０５
ないし、約加〃ｌの範囲の投与が〔ヂ用され、正確な投
与量は年令、体重、患者と動物の症状、及び投与の頻度
と経路にＣへ存する。 これらの化合物は更に血イダ、血液製品、代替血液、又
は例えば四肢や１１峨器のもとの体に付いたもの又は移
植のために取り除かれて１呆存又は調製されだもの又は
新しい体に取り付けられたものなど、単離された体の部
分の人工体外循環又は潅流に使用される他の流体として
有用である。これらの循環や潅流の間、凝集した血小板
は血管及び循環装置の部分を封じる傾向がある。この封
鎖はこれらの化合物の存在によって避けることが出来る
。この目的には化合物を徐々に、又は単−若しくは複数
部分として、循環血液へ、供与動物の血液へ、＃Ｉ流さ
れた付いた捷−まか離れている身体部分へ、レシピエン
ド（受ける１１４１１）へ、又はこれらの２つ又はすべ
てに、循１ｆ流体ｅ当り約０．０１ないし１０〜の定常
状態投与量で加えられる。これらの化合物を実験室動物
例えば手、犬、うさＡ゛、さる、及びねずみに臓器や四
肢移植の新しい方法を開発する目的で使用するのが特に
好ましい。 本発明の化合物は人及びある種の有用動物、例えば犬や
ぶたを含めた哺乳類で、胃腸のかいよう生成の減少又は
回避、そのような胃腸管に既に存在するかいようの治癒
促進に有用である。この目的にはこれらの化合物は静脈
内、皮下、又は筋肉内に１分当たりの体重キログラム当
り約０．１μ９〜約５００μｙの注入投与範囲又は注射
又は注入による毎日の全投与様で１日当たり体重キログ
ラム当たり約０．１ないし約２０ ｍ；ｔ ／ ｋｇの
範囲で注射又は注入されるが正確な投与隈は患者、動物
の年令、体重、及び症状及び投与の頻度及び経路に依存
している。 新規化合物は上記目的のために遊離酸形、エステル形、
及び製薬上受は入れられる塩形で１φ用される。エステ
ル形が使用されるときにはエステルは上記Ｒ工の定義内
の任意のものである。しかしエステルが１〜１２個の炭
素原子のアルキルであることが好ましい。アルキルエス
テルのうち、メチル及びエチルが、体又は実験動物系に
よって化合物が最適吸収されるのに特に好捷しい。そし
て直鎖オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びド
デシルが体又は実験動物中の長い活性のためには特に好
ましい。 トロンボキサン合成酵素ｈ１ＰＧＨ２（−ｉロスタクラ
ンジンエンドｉ９−オキシトラをＴＸＡ２に変換する。 ＰＧＴ（、もプロスタサイクリンにＰＧＤ、、及び他の
化合物に他の酵素で変換される。従って、本発明の化合
物がトロンボキサンＡ２シンセターゼｋ ｌ＞Ｉｔ Ｗ
−ｆるので、これらはＰＧＨ２拭質を」ｌ卯１２、従っ
て内生のプロスタサイクリンの計を増加する。（ｉｅっ
で、これらはプロスタサイクリンが用すらａる多くの薬
学目的にも有用である。 一／′ロスタサイクリン’ｕ）トｒｚンボギサンシンセ
ターゼ阻害剤は両方とも腫瘍ｊｉｌｔ Ｊ＠物質を抑え
るの（＝Ｃ有効であることが示され＝Ｃいる。（クリオ
げケーホーン等の［トロンボキサンシンセターゼ（（［
ｌ害Ａｌｌ及びプロスタサイクリンｔｇ中ａ糸１１１１
１釦転禾多１１≦ｅ刺小來’ｆ＝ｔＪジャーナル オブ
七ルパイオロジー骨く７：＋’ｉ、Ｉ （１９８０）
中のアメリカンソサエティー フォーセルバイオロジー
の第２０年１ケ会合の抜孕を参１ｉＮ ０同様にプロス
タダイクリンは有効な杭高血）Ｆ削であることが示され
ている。本発明の１ヒ倉°吻はこの目的にも有用でちる
。（例えば英国特許明々出沓第２０３９９０３ Ａ号参
照）、。 内生のプロスタサイクリン全阻害する゛Ｌ’ＸＡ２合成
酵素の有用性の一般的議論についてはニーキン（へ１ｋ
ｅｎ ）等のＪ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ＦＨｘｐ、
Ｔｈｅｒ、 ２１９ ＋ ２９９（ＩＳ＋８１ ）を
６照。 ４・元明の化Ｕ物（−１反応経路Ａ−Ｄに描かれた方法
によって製造３れる。 反応経路ＡでｔＪ式Ａ−１（良く知らり、た接見に人手
出来る化合物）の３−アミノピリジンを式Ａ−２の適当
なアルデヒドと縮合させて式Ａ−３のイミンを生成し、
これを水素化ホウ素すトリウムで還元して式Ａ−４の生
成物を生じる。これは実施例１により詳しく浩己されて
いる。この反応経路はχ、が−〇−１−８−１又は−Ｎ
）七−でＹ工が一価の結合でｎがＯである本発明の化合
物の製法も記している。式Ａ−２の適当なアルデヒドを
４（素化ホウ素ナトリウムで還元して武人−６の化合物
を生ｈＶ、する。式Ａ−６のアルコールは（Ｙ２がクロ
ロ、フルオロ、ブロモ又は−（”ｌ−トシーレートの）
式Ａ−７のトシレート又はハライド（クロライド、ブロ
マイド又はア−（Ａダイト）に当技術で良く知られた方
法で変換される。武人−７の化合物を３＝ヒト°ロキシ
ピリジン（アルドリッチケミカルカンパニー）３−メル
カプトピリジン〔エイチアニールスト等Ｊ、 Ｐｒａｋ
ｔ、 Ｃｈｅｍ、 ３６．１６０ （１９６７） ）又
は３−アミノピリジン（アルドリッチケミカルカンパニ
ー）から生じた陰イオンで、塩基として用してアルキル
化すると式Ａ−８の生成物が得られる。対応する製薬上
受は入れられる塩は当技術で良く知られた手段、例えば
メタノール中の水酸化ナトリウム処理によって製造され
、Ｒよがナトリウムである式Ａ−５又はＡ−９化合物゛
を生１ｉｉする。 反応経路ＢけＹ、が−０−１Ｘ１が一〇−１−Ｓ−又は
−ＮＲ５−である本発明の化合物の製法を描く。 弐Ｂ−１のアルコールを弐Ｘ！ｌ （ＣＨａ ）ｎＣＯ
１ｌＣＨ３（式中Ｘ、はクロロ、ブロモ又はヨードであ
る）のハロゲン化アルキルと適当な塩基及び溶媒例えば
炭酸カリウム及びｔグリムの存在下で反応させ弐Ｂ−２
のアルデヒド−エステルを生成する。これは副製例１に
よシ詳しく記載されている。この弐Ｂ−２のアルデヒド
−エステルを次に３−アミンビリジンと縮合させて対応
する弐Ｂ−３のイミンを生成する。この弐Ｂ−３のイミ
ンを水素化ホウ累ナトリウムで還元して弐Ｂ −４／Ｊ
びＢ−５に対応する本発明の化合物を生成する。弐Ｂ−
２のアルデヒドニスデルを水素化ホウ素すトリウムで鏝
元して弐Ｂ−６の化合物を生成する。弐Ｔ’３−６のア
ルコールを当技術で良く知られた方法によって弐Ｂ−７
のトシレート又はハロゲン化物（フロラ・イド、ブロマ
イド又はアイオダイド）に変換する。弐Ｂ−７の化合物
を（式Ａ−７化合物のＡ−８化合物への変換につき上に
記した様に）アルキル化′すると弐Ｒ−８の生成物を与
える。対応する薬学的に受は入れられる塩は上記の様に
調製することが出来る。 反応経路Ｃは本発明のＹ、が−５−１Ｘ□が−〇−１−
Ｓ＝又は−７’１Ｒａ−でちる化合物を調製する方法を
描く。式ｃ −ｉのアルコールをテトラヒドロフラン、
ベンジル又はジメチル−ｔ−ブチルシリル基などの弐Ｆ
）１８のアルコール保護基で当技術で良く知られた方法
により保護し、弐〇−２化合物を得る。 こ（ｎ式ｃ−２のメチルチオアリール化合物を式Ｃ−３
のアリールチオール化合物に当技術で知られた方法によ
って変換する〔例えば、ｒ、 Ｍ、ジノ９ニツシユ、テ
トラヘドロンｔ／ターズ３８４７ （１０７３）参照。 〕。この式Ｃ−３化合物を式Ｘ３（ＣＴＴ２ ）ｒｌ
Ｃ０２ＣＨ５（式中Ｘ５ｉｔクロロ、ブロモ、又はヨー
ド〕の７１０ゲン化アルキルで摘当な塩基及び溶媒、例
えば炭酸カリウムとＩグリムの存在下でアルキル化する
と式Ｃ−４のエステルを生成する。アルコール保護基を
除去すると式Ｃ−５のアルコールを生成する。このアル
コールをトシレート又はハライドに変換し、次にアルキ
ル化する（Ａ−６→Ａ−７→Ａ−８の変換に関し上に配
した様に）とｘｌが一〇−１−ｓ−１又は−ＮＲ５−０
式Ｃ−７の化合物を生成する。対応する薬学上受は入れ
られる塩は上記の通り調製される。 反応経路りはＹｌが−ＮＲ３−１Ｘ、が−０−１−ｓ−
又は−ＮＲ，−である本発明の化合物を製造する方法を
描く。式Ｄ−１のアルコールを上記の様なアルコール保
賎基で保護して式Ｄ−２の化合物を得る。 アルキル化（Ｄ−２からＤ−３）、アルコール１呆繕基
の脱保護基（Ｄ −３からＤ−４）、アルフールのトシ
Ｖ−）又ハノ・ライドへの変換（Ｄ−１からＤ−５）及
びアルキ２し化（Ｄ−５からＤ−６）（王制の通り）に
よって、ｘｌが一〇−１ｑ−１又は−ＮＲ３−の弐ｒ〕
−６の化合物を得ろ。対応する薬学上受は入れられろ３
ｘ ｔ：ｔ＋記の通り調製啓−乙。 こり、らの反「己経路に於てＲ１８け式−８ｉ（’）ｉ
）ａの゛ンリ７１・保護基であり、Ｇよ１′ｔ１〜４［
固の炭素原子のアルキル、３〜１０個の炭素回子のシク
ロアルキル・、７〜１２個の炭素原子のアラルキル、）
Ｌニル、又＋ｄフルオロ、クロロ、又は１〜４個の炭素
原子のアルギルの１又は２（固装置１負されたフェニル
でちるが、−１’１ｉ（Ｇ□）５部分で種々のＧ工は同
じか異なってい−Ｃ少なくとも１個のＧ□は障害を受け
ている（例えば第３ブチル）ことを条件とする。−ｑｔ
（ｏ工）３の範囲のシリルｆｆｆｌ ｉ？：ｉ ａ ｒ
ｔ：’ｔジメチＩレフーニルシリル、トリフェニルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、又はメチルフェニルペ
ンジルシリルヲ含ム。−）１ ｆ’こ関して、アルキル
の例はメチル、エチル、プロピル、イソブチル、ブチル
、第２ブチル、第３ブチル、フェニル、などである。ア
ラルキルの例ハヘンジル、フェニルエチル、α−フェニ
ルエチル、３−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル
、及び２−（α−ナフチル）エチルである。ハロ又はア
ルキルでｔｉｔ換されたフェニルの例ハル−クロロフェ
ニル、ｍ−フルオロフェニル、ｏ −トリル、２．４−
ジクロロフェニル、ｐ−第３−ブｆルフエ二／ｌ／、４
−りｏロー２−メチルフェニル、及ヒ２．４−ジクロロ
−３−メチルフェニルである。第３ブチルジメチルシリ
ルはシリル化剤として最も好ましい。 これらのシリル基は当技術で知られている。例えばピア
ース、「有機化合物のシリル化」、ピアース ケミカル
カンノ母ニー、イリノイ州ロックフォード（１９６８
）を参照。下記の反応経路のシリル化生成物がクロマト
グラフィーによる精製に供される場合には、クロマトグ
ラフィーに不安定であることが知られているシリル基の
使用は避ける。 史にシリル基を選択的に導入しようとするときはＪ−１
ｆｆ的シリル化に容易に入手しつるか又は有用であるこ
とが知られているシリル化剤を用いる。例えばトリノエ
ニルシリル及びｔ−ブチルジメチルシリル基を】へ択的
導入が必安なときに用いる。この目的に特に有用なシリ
ル基に１第三ブチルジメチルシリルであるが、その油の
シリル基も同じく使用を１１る。 Ｒ１，１４の範囲内のその他の１呆１基は、ヒドロキシ
の水素と（イき代わり、本明、咄書に１史用される転化
で（少われる試薬にヒドロキシはど攻撃を受けず反芯的
でもなく、その後酸加水分解によって水素とｌｊ７１第
できる任意の基である。曵つかのこのような滉穫基、例
えば子トラヒドロピラニルと置換テトラヒドロピラニル
がこの技術で知られている。参考としてイー・ジエイ
・コリー（Ｆ、Ｊ、ｃｏｒｅｖ ）等、化学研究に関す
るロバ−１・・エイ・ウエルチ（Ｒｏ−ｂｅｒｔ Ａ、
、 Ｗｅｌｃｂ ）財団会議碌、Ｘｌｌ 、有機合成、
５１〜７９負（１９６９年）、を参照。有用であること
がわかった封鎖基は次のものを包・ぼする。 （、） テトラヒドロピラニル （ｂ） テトラヒドロフラニル （Ｃ）式−Ｃ（ＯＲＩ、１）（Ｒ４２） ＣＦ（（１（
１３）（Ｒ］４）の基或中Ｂ□１は１〜１．８ ｆｉ、
！ｄの炭素原子のアルキル、３〜１０個の炭素原子のシ
クロアルキル、７〜１２個の炭素原子のアラルキル、フ
ェニル、又ｉ１１〜４個の炭素原子のアルキル１〜３個
で１ａ換されたフェニルでちり、Ｒユ２とＲよ、し１１
〜４蘭の炭素原子のアルキル、フェニル、１〜４個の炭
素原子のアルギルの１．２又は３個で置換されたフェニ
ルであるか、又は’Ｒ１，２とＲ１５が結び付いた時は
−（Ｃ）Ｔ２）、−１又は−（ＣＨ２）ｂ−〇−（ＣＨ
２）。でちり、ここでａは３．４又は５であり、ｂは１
．２又け３であり、Ｃけ１，２又は３であるが、但しｂ
プラスＣは２．３又は４−であること、更に８１２とＲ
１３け同じもの又は別のものであることを条件とし、ま
たＲ１４は水素又はフェニルである。 封鎖基Ｂ１８がテトラヒドロピラニルの時には、本明細
書のＣＢＡ型中間体類のヒドロキシ部分のテトラヒドロ
ピラニルエーテル誘導体は、ｐ−１ルエンスルホン酸又
はピリジンＪＭ酸塩のような醒縮合０１１の存在下に不
活性溶媒、例えばジクロロメタン中でヒドロキシ含有化
合物と２，３−ジヒドロピランとの反応によって得られ
る。ジヒドロピランｔま化学曖論的大過剰で、好ましく
は化学量論址の４〜１００倍で使用される。反応は通常
加〜５０ ’Ｃで１時間未満に終了する。 １呆樽基がテトラヒドロフラニルの時には、前節で述べ
たとおりに２，３−ジヒドロピランの代わりに２，３−
ジヒドロフランを使用する、１呆穫基が式−〇（○Ｂユ
、） （Ｒ，２）−ＣＨ−（Ｒ□３）（Ｒよ、）（式中
Ｒ□□、Ｒ工２、Ｒよ。及びＲ１４は上で定義され／こ
とおｉ） ）のものである時番寸、ビニルエーテル又は
不飽和環式又は複素環式化合物、例えば１−シクロヘキ
セン−１−イルメチルエーテル又ハ５ ｒ ６ ’ｙ
ヒドロー４−メトキシー２Ｈ−−ランを使用する。シー
・ヒー、リーｙ、、 （Ｃ，Ｂ、 Ｒｅｅｓｅ ）等、
Ｊ、 Ｃｈｅｍ、 ＳＯＣ，８１３巻３３６６頁（１９
６７年）を参照。このようなビニルエーテル及び不飽不
ｎ化合物類の反応条件は上のジヒドロぎランに対するも
のと同様である。 Ｒ１８で定義される保護基は、温水１な酸加水分解によ
って除去される。レリえば（１）メタノール中の塩ｉｆ
、＋２）酢酸、水、テトラヒドロフランの混合物、又は
（３）テトラヒドロフラン中の〈λん酸水溶液又は燐酸
水溶液と５５℃より低い温度で反応はせることによって
、封鎖基の加水分解が達成される。 ＲｌＢの１呆縛基はベンジリックの基でもｔい。この渫
禰基は当技術で間知である２、例えばアル：１−ルの臭
化ヘンシル及び酸化銀でのジメチルポルムアミド（ｎｈ
、＜Ｆ）中でのベンジル化によりベンジルエーテルを非
常に廁い収率−て”イ４る。〔イーライン７毛ルド及び
ケーディーハインケ１ｌｅｒ 、 １０４２ｆｉ５（７
，９７１） 〕。ベンジル基の除去＆ｉ４妾触水素添加
で′容易ンＣ東行出来るっ 本発明のある化合物類ガ好寸り、０、すｆ Ｌ−、ちＡ
ｌｒｌが持合、ｎが０１ｙ１が−０−１−８−又は−Ｎ
）Ｔ−１０、がＣｎ２Ｂ□である場合の式ｒ化合物が好
ま１７い。 この類の化合Ｉ山中より好牛１７いのけ）１１が水索又
ｊ寸メチル、そしてＲ２が水素、ヒドロキン、メトキシ
、又はアセトキシである化合物、Ｒ□−が水素ヌ１．」
メチル、そしてＲ２がフルオロ又はトリフルオロメチル
である化合物、Ｒ１が製薬上受は入れられる賜イオンナ
トリウム、カリウム、又はカルシウムから醪ばれ、Ｒ２
が水素、ヒドロキ／、メチル又はアセ１ギシでちる化ａ
物、Ｒ□が製薬」二受は人り、られる陽イオンのナトリ
ウム、カリウム、又し」カルシウム１１５− ラ８げれ
、
オキサ、アザ、チア及びフェニレン基＝５＝側釦に含む
３−ピリジル−ω−カルボン酸に関する。これらの化合
物は強力なトロンボキサンＡ２阻害削であって、従って
薬剤として有用なものである。 人の血小板がプロスタグランジンエンド／？−オキシド
（ｐｎＨ，）をトロンボキサン八ａ （ＴＸ４２ ）と
して知られている不安定な強凝集分子に＃ぐ−るという
発見以来、Ｔ’ＸＡ２の生物活性を選択的に阻害出来る
化合物を捜す研究が行われている。この目的は２つの異
なる方法で達成出来つる。即ち、ＴＸＡ２の合成ｌ−１
ＴＸＡ２シンセターゼ（合成酵素）を阻害することによ
って封じることが出来、又は化合物は’ｒＸΔ２の受容
器レベルでの拮抗剤でちることも出来る。治療剤として
゛ｒＸＡ２シンセターゼ阻害削がより有用である。例え
ばアールゴーマンの「トロンボキサンシンセターゼ阻害
剤の薬理学的評価」プロスタグランジン及びトロンボキ
サン研究に於ける１色歩６ ： ４１７ （１９８０）
及びその中に引用される引用を参照。最も重すメなのは
上４己”Ｉ”ＸＡ２シンセタ〜ゼｆ選択的に阻害する化
合物である。 多−くの゛Ｔ’ＸＡ２シンセターゼ阻害物が知られてい
６つ例えば米国特許第４１１２２２４号に開示されたビ
ー復水’１ｆｆ９．１＋−トリデオギシーＴ）＋〕Ｆ型
化合物；ｓＱ・ｆン プロスタグランジン アンド ｌ
・ロンボキナン−り田−チ６：４；う７ （１！１８０
）に開示；ピリジン及びその誘導体、ミャモト等、ア
ドパンシズイン プロスタグランジンアンド トロンボ
キサン リサーチ６ ： ４３３ （１９８０）、没び
莢国特杵出願２ｔ）３９９０３へ（−ダーウエント フ
ァームドックＮｏ ５ｆ）１１１ Ｃ（１９８０）に抜
草）を参照。寸たエイー千タイ等アドパンシズイン プ
ロスタグランジン アンド トロンボキサン リサーチ
６ ： ４７７ （＋９８０ ）参照。トロンボキサン
シンセターゼ阻害剤として開示されている他の化合物は
すｌリウム■）−ベンジル−４−（１−オキソ−２−（
４−クロロベンジル）−３−フェニルプロピル）フェニ
ルホスフェート、イミダゾール類、ノルジヒドログアヤ
レチン酸、及び１２ Ｌ−ヒドロパーオキシ−５，８，
１０，１４−エイコサテトラエン酸（ＨＥＴＥ）を含む
。しかし上に名前を挙げた英国特許明細書でわかる様に
、これらの後者の化合物のトロンボキサン合成酵素に対
する阻害活性は非常に弱く、このことは化合物を実際上
有効な医薬としては不満足なものにしている。 フランス特許第１５８５０８５ （ダーウェント ファ
ームドック４０３８９ Ｒ）は成るＮ−ピリジニル／ア
ントラニル酸を開示しており、これらは鎮痛、解熱、抗
炎症、及び抗リウマチ剤として有用なものと述べられて
ｂる。日本特許公開昭和閏年第１１１０７６号（ダーウ
エント ファームドック１０２４ Ｘ ）け抗炎症、抗
リウマチ、及び鎮痛剤と述ぺらルている成るビリシロキ
シ−フェニルアルカン酸誘尋体又はビリシロキシ安甜香
酸誘導体を開示している。ヨーロツー’％ｉｆｆ第１７
６ （ダーウエント ファームドック０２３０９ Ｂ
）は除草剤及び植物生長調整剤として有用であると述べ
られている成るピリジロキシフエノギシアル・力／酸誘
導体を開示している。デニー等１．Ｔ、 Ａｅｄ、 Ｃ
″ｈａｍ、 ｚｌｌ ： １２４２ （１９７７）はピ
リジニルアントラニル酸を開示している。 成る２−ピリジニル−フェニレン化合・すｌけダーウエ
ント ファームドック…２０５３６ Ｆ ； ２９４０
２ Ｆ ；１１ｉ１５６ Ｔ ； ０６４ｆ）ｌ八；１
１シ）１１ Ｂ ； １２３８０ Ｂ ；及び５０２９
１ Ｃ；及びＣ，Ａ、８ｆｉ ： １７１３５ ＴＩに
開示されていイ、。他のピリジニルフェニレン化合物は
ダーウエント ファームドックＮ１１７５９７５ ）ｔ
； ７５００２ Ｕ ；及び０３８４７ Ｄに開示こ
れている。 驚くべきことにかつ意外にも選択的なトロンボギザンシ
ンセターゼ阻害が式Ｉの化庁物又は薬理学的に受は入れ
られる酸付Ｉｎｏ ＋爺を用いることによって達成出来
る。 式中Ｘ工は （ａ） −０−１（ｂ）−ｓ −５又け（ｃ）−ｔＪＲ
３−であり、Ｙｌは （ａ） −０−１（ｂ） −５−１（ｃｌ−ＮＲ３−又
は（ｄｌ−価の結合であり、 Ｒ２は （→水素、（ｂ）ヒト［コキシ、（ｃ）メトキシ、（ｄ
）アセトキシ、（ｅ）フルオロ、（ｆ）クロロ、（ｇ）
ブロモ、（ｈ）メチル、（１）トリフルオロメチル、（
ｊ）ジメチルアミノ、又は（ｋ）ニトロであり、 Ｑよは （ａ） −ＣＣｈＲｘ 、 （１−１） −ＣＩ２０Ｈ
１（Ｃ） ＯＨ、ｆｄ） −８Ｈ又はｆｅ！ −ＮＲ，
、であり、 Ｒ□け （ａ）水素、（１））薬学的に受は入れられる陽イオン
、ｆｃ） （Ｃｘ’ Ｃｚｇ ）アルキル、（ｄ） （
Ｃ３−ｃｍ。）シクロアルキル、（ｅ） （Ｃ７Ｃ１１
１）アラルギル、（ｆ）フェニル、ｆｇｌクロロ、区は
（Ｃ１−Ｃａ ）アルキルでモノ、ジ、又ｄ１・り置換
されたフェニル、 又け（ｈ） ｍ −１Ｈｃｏ Ｒ２６、（２） ０−Ｃ
ｏ−Ｒ２ａ 、（３） Ｃｏ Ｒ２４、（４） −０
−ｃｏ”（ｐ−ｐｈ） ｎ２７又は（５） −ＣＨ＝Ｉ
−Ｔ−ＮＨ−ＣＯ−ＩＴＨ２でノｅう置換されたフェニ
ルであって、ここでＲ２４に１．フェニル又はアセトア
ミドフェニル、Ｒ２，はメチル、フェニル、アセトアミ
ドフェニル、ベンズアミドフェニル、又ハアミン、Ｒ２
６ハメチル、フェニル、アミン、又はメトキシ、ＲＩａ
フは水素又はアセトアミド、そして−（ｐ−Ｐｂ）は１
，４−フェニレンであり、Ｉ３は（ａ）水素、（ｂ）
（Ｃｘ Ｃ５）アルキル又は（ｃ） −ｃｓ。 であり、 ｍけ１から５までの整数、 ｎはＯから５までの整数であるが、但しＹｌが一抽の結
合でＱよが−Ｃ０２Ｂよであるときのみｎけ０である。 伸々Ω炭化水素゛卿有部分の炭素原子含着けその部分の
巖大及び最小炭素原子数を示す添字によって示され、即
ち添字（（４−０１）け整数１から整数ｊの炭素原子の
部分を示す。従って（ρ□−ｃ３）アルキルは１〜３個
の炭素原子のアルキルをさ［７、即ち、メチル、エチル
、プロピル、及ヒイソプロビルである。 炭素原子１〜１２個のアルギルの例はメチル、エチル、
フロビル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、及び
これらの異性体形である。 アルキル置換シクロデルキルを含めて３〜Ｉｏ １１の
炭素原子のシクロアルキルの例はシクロゾルピル、２−
メチルシクロプロピル、２．２−ジメチルシクロプロピ
ル、２，３−ジエチルシクロプロピル、２−ブチルシク
ロプロピル、シクロブチル、２−メチルシクロブチル、
３−プロピルシクロブチル、２．３．４− ） ＩＪエ
チルシクロブチル、シクロインチル、２．２−シメチル
シクＯＡ！ンチル、２−インチルシクロインチル、３−
第３−ブチルシクロペンチル、シクロヘキシル、４−第
３−ブチルシクロヘキシル、３−イソプロビルシクロヘ
−’ｔ−’／ ／ｌ／２．２−ジメチルシクロヘキシル
、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、及
びシクロデシルである。 ７〜１２個の炭−Ｊ／ｇ原子のアラルキルの向はベンジ
ル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、２−フ
ェニルプロピル、４−７エニルプチル、３−フェニルブ
チル、２−（１−ナフチルエチル）、及び１−（２−ナ
フチルメチル）である。 クロロ又Ｆｉ１〜３個の炭素原子のアルキルの１〜３個
で置換されたフェニルの例は、ｐ−クロロフェニル、
ｍ−クロロフェニル、２．４−シクロロフェニル、２，
４．６− ）ジクロロフェニル、ｐ−トリル、ｍ−）
’Ｊル、〇−トリル、ｐ−エチルアミン／ｌ／、２．５
− ジメチルフェニル、４−Ｊｏｏ−２−メチルフェニ
ル及び２．４−ジクロロ−３−メチルフェニルである。 本発明の化合物は薬理学的に受は入れられる塩の形でよ
い。これらの塩１ｄ ’Ｒ１が薬理学的に受は入れらｆ
する陽イオンのときに形成される。その様々陽イオンＨ
：薬理学的にダ・け入ねられる金属陽イオン、アンモニ
ウム、−アミノ陽イオン、又ｒｒ ｇ ４ 級アンモニ
ウム１場イオンである。 特に好ましい金属１惺イオンはアルカリ全域例えばリチ
ウム、ナトリウム、及びカリウムから誘導さｆ］るもの
、アルカリ土類金４例えばマグネシウム及びカルシウム
から誘導されるものであるが、他の金属、例えばアルミ
ニウム、１１１鉛、＆ ヒ鉄ノ１匂イオン形は本発明の
範囲内にある。 薬理学的に受は入れられるアミン陽イオンは第１級、第
２級又は第３級アミンに由来するものである。適当なア
ミン類の例はメチルアミン、ジメチルアミン、トリエチ
ルアミン、エチルアミン、ジブチルアミン、トリイソゾ
ロビルアミン、Ｎ−メチルヘギシルアミン、デシルアミ
ン、ドブフルアミン、アリルアミン、クロチルアミン、
シクロペンチルアミ／、ジシクロヘキシルアミン、ベン
ジルアミン、ジベンジルアミン、α−フェニルエチルア
ミン、β−フェニルエチル゛ｆミン、エチレンジアミン
、ジエナレントリアミン、及びｄ（以の脂肪族、環状脂
肪族、アジリファデックアミンの約１８個までの炭淋原
子を有するもの並びに複素環式アミン、例えばピペリジ
ン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、これらの低
級アルキル誘導体、例えば１−メチルピペリジン、４−
エチルモルホリン、１−・ｆソプロピルビロリジン、２
−メチルピロリジン、１，４−ジメチルピペラジン、２
−メチルピペリジンなど、並びに水可溶化又は親水基を
含むアミン例えば七ノー、ジー及びトリエタノールアミ
ン、エチルジェタノールアミン、Ｎ−ブチルエタノール
アミン、２−アミノ−１−ブタノール、２−アミノ−２
−エチル−１，３−プロパンジオール、２−アミノ−２
−メチル−１−プロパツール、トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン、Ｎ−フェニルエタノール“アミノ、
Ｎ−（ｐ−第３アミノフエニル）ジェタノールアミン、
ガラクタミン、Ｎ−メチルピリジン、Ｎ−メチルグルコ
ザミン、エフェドリン、フェニルエフリン、エピネフリ
ン、プロ力インなどである。四に有用なアミン塩は膓基
性アミノ酸臨、例えばリジン及びアルギニンであＺ）。 適当な薬理学的に受は人−ｈ、られる第４級アンモニウ
ム陽イオンの例ｊ叶テトラメチルアンモニウム、テトラ
エチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム
、フェニルトリエチルアンモニウムなどである。 製薬学的に受は入れられる酸付加塩は複素環アミン部分
に形成され、本発明の化合物を投与するのに有用である
。こｈらの塩にはｔＭ ｍ２塩、史化水素酸１詰、ヨウ
化水素酸壌、（砒酸塩、・燐酸塩、・Ｖ） ｔｘン塩、
ゾロピオン酸塩、乳酸地、マレイン酸塩、りんご酸塩、
こはく酸塩、酒石酸塩などが含まれる。 本発明の化合物はケミカル゛ｒブストラクト番号系を使
用して本明刈１４で命名されるであろう（７６巻インデ
ックスガイドからび月Ｖセクションのりプリントである
第９口金体１υ１間（１９７２−ＩＱ７６ ）の間のケ
ミカルアブストラクト用の化学ｅ＋質の品名及び索引伺
け、、） 本発明の化合物−次の様ｉ、ｒ ’ｒＸＡ２阻害につい
て試録された。 うさぎの大動脈片をクレブス溶液で内列負流［７か。ト
ロンボギザンＡ２（′ＰｙＡ２）はプロスタグランジン
Ｈ２（ｐｏｈ２）を人の血小板ミクロソー１． （ＨＰ
）４）と／ＩＬ８−することによりイ１−生させた。 ｉ目方のある阻害剤はｐｆｌＴ（２とＨＰｈ７４−反応
９ζ１、体中で試験化合物なしに混合し製造さね、るＴ
ＸＡ、のけに対するうさぎの大動脈の応答、そ比から次
にＨＰ）４とＰＧＨ２を混合する５分前にＨＰＭ ｉｃ
試験ｒヒ合物ｋ ｊｎ＋ ＊−たときに製造されるＴＸ
Ａ２の畦に対するうさぎの大動脈の応答を比較すること
にＪ：つて試験（〜だ。この手段によってＴＸＡ、シン
セターゼを選択的に１ｉｆｔ ！する化合物を見出した
。ＴＸＡ２シンセターゼ１≦１１害試験の議論について
は例えば上記アールゴーマンを６照。 この系を使用Ｌ７て３つの化合物、即ちナトリウム２−
ヒドロキシ−５〜〔Ｎ−（３−ピリジニル）アミノメチ
ル〕ベンゾエート、（実施例８）、ナトリ１クム２−メ
トキシ−５−，（Ｎ−（３−ピリジニル）アミノメチル
〕ベンゾエート、（実ｍＦｐ！！１６）及び４−ＣＣ（
３−ピリジニルアミノ）メチル〕フェノキシ〕酢酸ナト
リウム塩（実施例４）が丁ＩＶＡ、生成を阻害すＺ２の
に最も有効であることが示さｈた。これらの化合物はそ
れぞれ１０ ｎ？ 、’ｍｌ 、 １０と］＋１０ ｎ
９ ／ｒｙｅの間、及び１０とＩＱＯｆ’ｌ ｎｇ／
ｒｎｌの間のこの系のおよそのＥ”Ｄ５ｏを有している
。 本発明の新規化合物はこのようにトロンボキサンシンセ
ターゼ酵素系の選択的阻害剤として非常に活性があるこ
とが示された。従ってこれらの新規化合物はこの糸を阻
害することが医学的に望ましいときはいつも人を含めだ
哺乳類に投与するのに有用である。ＴＸＡ、、阻害剤の
有用性の議論については、例えばダーウエント ファー
ムドック借号１８３９９ Ｂ 、 ７２８９６ Ｂ、
７２８９７ Ｂ 、 ６３４０９ Ｂ 、 ０３７
５５Ｃ１０３７６８Ｃ、及び５０１１１ Ｃを参照。 従ってレリえばこＩｔらの新規化合物蘭は哺乳類そして
特に人間の１７ｒ炎症剤として有用であり、この目的の
ために全身的そして好ましくは経口的に艮゛与される。 経口投与のためには、人の体重のギロ、 ダラム当た
り０．０５ないしヌ）〃夕の投与範囲が関節リウマチな
どの炎症疾患と関連する苦痛の軽減を与えるのに使用さ
れる。これらはまた苦痛の軽減が達成されるまで毎分に
ｇ当たり好ましくはｏ 、（−１１ないし１００μｇの
投与範囲で炎症のひどい場合に静脈内にも投与出来る。 これらの目的のために使用するときは、これらの新規化
合物はしＵえばアスピリン及びインドメタシンなど炎症
を治療するのに使用される既知の合成阻害剤が生じるよ
りもより回数が少なくかつ小さい望まれぬ副作用を生じ
る。これらの新規化合物が経口的に投与されるときは、
これらは錠剤、カプセル又は液体調製剤として、通常の
製薬担体、結合剤などと共に処方される。 静脈内１史用には滅菌等張溶液が好゛ましい。 これらの化合物は血小板凝集を阻止し、血小板の接着性
を減少させ、人、うさき′、犬及びラットを卿めた唾乳
類の血栓の形成を除去又は予防する。 例λ−（・ず、これらの化合物は心筋こうそくの治療及
び予防、手術後の血栓の治療及び予防、外科手術のあと
の血管移植の開存促進、アテローム性動脈硬化症、動脈
硬化庁脂肪面症のための血液、凝固楡害、及びもとにな
る病因が脂質不均衡、又は高脂肪面庁である他の１症症
状を治療するのに有用である。これらの目的にはこれら
の化合物に寸全身的例えば静脈内、皮下、・筋肉内、そ
して持続活性のためＫは滅菌移植片の形で投与されろ。 特に緊急−の場合の急速応答のだめには、静脈内投醇経
路が好ましい。１日体重にｇ当たり約０ 、 （＋０５
ないし、約加〃ｌの範囲の投与が〔ヂ用され、正確な投
与量は年令、体重、患者と動物の症状、及び投与の頻度
と経路にＣへ存する。 これらの化合物は更に血イダ、血液製品、代替血液、又
は例えば四肢や１１峨器のもとの体に付いたもの又は移
植のために取り除かれて１呆存又は調製されだもの又は
新しい体に取り付けられたものなど、単離された体の部
分の人工体外循環又は潅流に使用される他の流体として
有用である。これらの循環や潅流の間、凝集した血小板
は血管及び循環装置の部分を封じる傾向がある。この封
鎖はこれらの化合物の存在によって避けることが出来る
。この目的には化合物を徐々に、又は単−若しくは複数
部分として、循環血液へ、供与動物の血液へ、＃Ｉ流さ
れた付いた捷−まか離れている身体部分へ、レシピエン
ド（受ける１１４１１）へ、又はこれらの２つ又はすべ
てに、循１ｆ流体ｅ当り約０．０１ないし１０〜の定常
状態投与量で加えられる。これらの化合物を実験室動物
例えば手、犬、うさＡ゛、さる、及びねずみに臓器や四
肢移植の新しい方法を開発する目的で使用するのが特に
好ましい。 本発明の化合物は人及びある種の有用動物、例えば犬や
ぶたを含めた哺乳類で、胃腸のかいよう生成の減少又は
回避、そのような胃腸管に既に存在するかいようの治癒
促進に有用である。この目的にはこれらの化合物は静脈
内、皮下、又は筋肉内に１分当たりの体重キログラム当
り約０．１μ９〜約５００μｙの注入投与範囲又は注射
又は注入による毎日の全投与様で１日当たり体重キログ
ラム当たり約０．１ないし約２０ ｍ；ｔ ／ ｋｇの
範囲で注射又は注入されるが正確な投与隈は患者、動物
の年令、体重、及び症状及び投与の頻度及び経路に依存
している。 新規化合物は上記目的のために遊離酸形、エステル形、
及び製薬上受は入れられる塩形で１φ用される。エステ
ル形が使用されるときにはエステルは上記Ｒ工の定義内
の任意のものである。しかしエステルが１〜１２個の炭
素原子のアルキルであることが好ましい。アルキルエス
テルのうち、メチル及びエチルが、体又は実験動物系に
よって化合物が最適吸収されるのに特に好捷しい。そし
て直鎖オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びド
デシルが体又は実験動物中の長い活性のためには特に好
ましい。 トロンボキサン合成酵素ｈ１ＰＧＨ２（−ｉロスタクラ
ンジンエンドｉ９−オキシトラをＴＸＡ２に変換する。 ＰＧＴ（、もプロスタサイクリンにＰＧＤ、、及び他の
化合物に他の酵素で変換される。従って、本発明の化合
物がトロンボキサンＡ２シンセターゼｋ ｌ＞Ｉｔ Ｗ
−ｆるので、これらはＰＧＨ２拭質を」ｌ卯１２、従っ
て内生のプロスタサイクリンの計を増加する。（ｉｅっ
で、これらはプロスタサイクリンが用すらａる多くの薬
学目的にも有用である。 一／′ロスタサイクリン’ｕ）トｒｚンボギサンシンセ
ターゼ阻害剤は両方とも腫瘍ｊｉｌｔ Ｊ＠物質を抑え
るの（＝Ｃ有効であることが示され＝Ｃいる。（クリオ
げケーホーン等の［トロンボキサンシンセターゼ（（［
ｌ害Ａｌｌ及びプロスタサイクリンｔｇ中ａ糸１１１１
１釦転禾多１１≦ｅ刺小來’ｆ＝ｔＪジャーナル オブ
七ルパイオロジー骨く７：＋’ｉ、Ｉ （１９８０）
中のアメリカンソサエティー フォーセルバイオロジー
の第２０年１ケ会合の抜孕を参１ｉＮ ０同様にプロス
タダイクリンは有効な杭高血）Ｆ削であることが示され
ている。本発明の１ヒ倉°吻はこの目的にも有用でちる
。（例えば英国特許明々出沓第２０３９９０３ Ａ号参
照）、。 内生のプロスタサイクリン全阻害する゛Ｌ’ＸＡ２合成
酵素の有用性の一般的議論についてはニーキン（へ１ｋ
ｅｎ ）等のＪ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ＦＨｘｐ、
Ｔｈｅｒ、 ２１９ ＋ ２９９（ＩＳ＋８１ ）を
６照。 ４・元明の化Ｕ物（−１反応経路Ａ−Ｄに描かれた方法
によって製造３れる。 反応経路ＡでｔＪ式Ａ−１（良く知らり、た接見に人手
出来る化合物）の３−アミノピリジンを式Ａ−２の適当
なアルデヒドと縮合させて式Ａ−３のイミンを生成し、
これを水素化ホウ素すトリウムで還元して式Ａ−４の生
成物を生じる。これは実施例１により詳しく浩己されて
いる。この反応経路はχ、が−〇−１−８−１又は−Ｎ
）七−でＹ工が一価の結合でｎがＯである本発明の化合
物の製法も記している。式Ａ−２の適当なアルデヒドを
４（素化ホウ素ナトリウムで還元して武人−６の化合物
を生ｈＶ、する。式Ａ−６のアルコールは（Ｙ２がクロ
ロ、フルオロ、ブロモ又は−（”ｌ−トシーレートの）
式Ａ−７のトシレート又はハライド（クロライド、ブロ
マイド又はア−（Ａダイト）に当技術で良く知られた方
法で変換される。武人−７の化合物を３＝ヒト°ロキシ
ピリジン（アルドリッチケミカルカンパニー）３−メル
カプトピリジン〔エイチアニールスト等Ｊ、 Ｐｒａｋ
ｔ、 Ｃｈｅｍ、 ３６．１６０ （１９６７） ）又
は３−アミノピリジン（アルドリッチケミカルカンパニ
ー）から生じた陰イオンで、塩基として用してアルキル
化すると式Ａ−８の生成物が得られる。対応する製薬上
受は入れられる塩は当技術で良く知られた手段、例えば
メタノール中の水酸化ナトリウム処理によって製造され
、Ｒよがナトリウムである式Ａ−５又はＡ−９化合物゛
を生１ｉｉする。 反応経路ＢけＹ、が−０−１Ｘ１が一〇−１−Ｓ−又は
−ＮＲ５−である本発明の化合物の製法を描く。 弐Ｂ−１のアルコールを弐Ｘ！ｌ （ＣＨａ ）ｎＣＯ
１ｌＣＨ３（式中Ｘ、はクロロ、ブロモ又はヨードであ
る）のハロゲン化アルキルと適当な塩基及び溶媒例えば
炭酸カリウム及びｔグリムの存在下で反応させ弐Ｂ−２
のアルデヒド−エステルを生成する。これは副製例１に
よシ詳しく記載されている。この弐Ｂ−２のアルデヒド
−エステルを次に３−アミンビリジンと縮合させて対応
する弐Ｂ−３のイミンを生成する。この弐Ｂ−３のイミ
ンを水素化ホウ累ナトリウムで還元して弐Ｂ −４／Ｊ
びＢ−５に対応する本発明の化合物を生成する。弐Ｂ−
２のアルデヒドニスデルを水素化ホウ素すトリウムで鏝
元して弐Ｂ−６の化合物を生成する。弐Ｔ’３−６のア
ルコールを当技術で良く知られた方法によって弐Ｂ−７
のトシレート又はハロゲン化物（フロラ・イド、ブロマ
イド又はアイオダイド）に変換する。弐Ｂ−７の化合物
を（式Ａ−７化合物のＡ−８化合物への変換につき上に
記した様に）アルキル化′すると弐Ｒ−８の生成物を与
える。対応する薬学的に受は入れられる塩は上記の様に
調製することが出来る。 反応経路Ｃは本発明のＹ、が−５−１Ｘ□が−〇−１−
Ｓ＝又は−７’１Ｒａ−でちる化合物を調製する方法を
描く。式ｃ −ｉのアルコールをテトラヒドロフラン、
ベンジル又はジメチル−ｔ−ブチルシリル基などの弐Ｆ
）１８のアルコール保護基で当技術で良く知られた方法
により保護し、弐〇−２化合物を得る。 こ（ｎ式ｃ−２のメチルチオアリール化合物を式Ｃ−３
のアリールチオール化合物に当技術で知られた方法によ
って変換する〔例えば、ｒ、 Ｍ、ジノ９ニツシユ、テ
トラヘドロンｔ／ターズ３８４７ （１０７３）参照。 〕。この式Ｃ−３化合物を式Ｘ３（ＣＴＴ２ ）ｒｌ
Ｃ０２ＣＨ５（式中Ｘ５ｉｔクロロ、ブロモ、又はヨー
ド〕の７１０ゲン化アルキルで摘当な塩基及び溶媒、例
えば炭酸カリウムとＩグリムの存在下でアルキル化する
と式Ｃ−４のエステルを生成する。アルコール保護基を
除去すると式Ｃ−５のアルコールを生成する。このアル
コールをトシレート又はハライドに変換し、次にアルキ
ル化する（Ａ−６→Ａ−７→Ａ−８の変換に関し上に配
した様に）とｘｌが一〇−１−ｓ−１又は−ＮＲ５−０
式Ｃ−７の化合物を生成する。対応する薬学上受は入れ
られる塩は上記の通り調製される。 反応経路りはＹｌが−ＮＲ３−１Ｘ、が−０−１−ｓ−
又は−ＮＲ，−である本発明の化合物を製造する方法を
描く。式Ｄ−１のアルコールを上記の様なアルコール保
賎基で保護して式Ｄ−２の化合物を得る。 アルキル化（Ｄ−２からＤ−３）、アルコール１呆繕基
の脱保護基（Ｄ −３からＤ−４）、アルフールのトシ
Ｖ−）又ハノ・ライドへの変換（Ｄ−１からＤ−５）及
びアルキ２し化（Ｄ−５からＤ−６）（王制の通り）に
よって、ｘｌが一〇−１ｑ−１又は−ＮＲ３−の弐ｒ〕
−６の化合物を得ろ。対応する薬学上受は入れられろ３
ｘ ｔ：ｔ＋記の通り調製啓−乙。 こり、らの反「己経路に於てＲ１８け式−８ｉ（’）ｉ
）ａの゛ンリ７１・保護基であり、Ｇよ１′ｔ１〜４［
固の炭素原子のアルキル、３〜１０個の炭素回子のシク
ロアルキル・、７〜１２個の炭素原子のアラルキル、）
Ｌニル、又＋ｄフルオロ、クロロ、又は１〜４個の炭素
原子のアルギルの１又は２（固装置１負されたフェニル
でちるが、−１’１ｉ（Ｇ□）５部分で種々のＧ工は同
じか異なってい−Ｃ少なくとも１個のＧ□は障害を受け
ている（例えば第３ブチル）ことを条件とする。−ｑｔ
（ｏ工）３の範囲のシリルｆｆｆｌ ｉ？：ｉ ａ ｒ
ｔ：’ｔジメチＩレフーニルシリル、トリフェニルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、又はメチルフェニルペ
ンジルシリルヲ含ム。−）１ ｆ’こ関して、アルキル
の例はメチル、エチル、プロピル、イソブチル、ブチル
、第２ブチル、第３ブチル、フェニル、などである。ア
ラルキルの例ハヘンジル、フェニルエチル、α−フェニ
ルエチル、３−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル
、及び２−（α−ナフチル）エチルである。ハロ又はア
ルキルでｔｉｔ換されたフェニルの例ハル−クロロフェ
ニル、ｍ−フルオロフェニル、ｏ −トリル、２．４−
ジクロロフェニル、ｐ−第３−ブｆルフエ二／ｌ／、４
−りｏロー２−メチルフェニル、及ヒ２．４−ジクロロ
−３−メチルフェニルである。第３ブチルジメチルシリ
ルはシリル化剤として最も好ましい。 これらのシリル基は当技術で知られている。例えばピア
ース、「有機化合物のシリル化」、ピアース ケミカル
カンノ母ニー、イリノイ州ロックフォード（１９６８
）を参照。下記の反応経路のシリル化生成物がクロマト
グラフィーによる精製に供される場合には、クロマトグ
ラフィーに不安定であることが知られているシリル基の
使用は避ける。 史にシリル基を選択的に導入しようとするときはＪ−１
ｆｆ的シリル化に容易に入手しつるか又は有用であるこ
とが知られているシリル化剤を用いる。例えばトリノエ
ニルシリル及びｔ−ブチルジメチルシリル基を】へ択的
導入が必安なときに用いる。この目的に特に有用なシリ
ル基に１第三ブチルジメチルシリルであるが、その油の
シリル基も同じく使用を１１る。 Ｒ１，１４の範囲内のその他の１呆１基は、ヒドロキシ
の水素と（イき代わり、本明、咄書に１史用される転化
で（少われる試薬にヒドロキシはど攻撃を受けず反芯的
でもなく、その後酸加水分解によって水素とｌｊ７１第
できる任意の基である。曵つかのこのような滉穫基、例
えば子トラヒドロピラニルと置換テトラヒドロピラニル
がこの技術で知られている。参考としてイー・ジエイ
・コリー（Ｆ、Ｊ、ｃｏｒｅｖ ）等、化学研究に関す
るロバ−１・・エイ・ウエルチ（Ｒｏ−ｂｅｒｔ Ａ、
、 Ｗｅｌｃｂ ）財団会議碌、Ｘｌｌ 、有機合成、
５１〜７９負（１９６９年）、を参照。有用であること
がわかった封鎖基は次のものを包・ぼする。 （、） テトラヒドロピラニル （ｂ） テトラヒドロフラニル （Ｃ）式−Ｃ（ＯＲＩ、１）（Ｒ４２） ＣＦ（（１（
１３）（Ｒ］４）の基或中Ｂ□１は１〜１．８ ｆｉ、
！ｄの炭素原子のアルキル、３〜１０個の炭素原子のシ
クロアルキル、７〜１２個の炭素原子のアラルキル、フ
ェニル、又ｉ１１〜４個の炭素原子のアルキル１〜３個
で１ａ換されたフェニルでちり、Ｒユ２とＲよ、し１１
〜４蘭の炭素原子のアルキル、フェニル、１〜４個の炭
素原子のアルギルの１．２又は３個で置換されたフェニ
ルであるか、又は’Ｒ１，２とＲ１５が結び付いた時は
−（Ｃ）Ｔ２）、−１又は−（ＣＨ２）ｂ−〇−（ＣＨ
２）。でちり、ここでａは３．４又は５であり、ｂは１
．２又け３であり、Ｃけ１，２又は３であるが、但しｂ
プラスＣは２．３又は４−であること、更に８１２とＲ
１３け同じもの又は別のものであることを条件とし、ま
たＲ１４は水素又はフェニルである。 封鎖基Ｂ１８がテトラヒドロピラニルの時には、本明細
書のＣＢＡ型中間体類のヒドロキシ部分のテトラヒドロ
ピラニルエーテル誘導体は、ｐ−１ルエンスルホン酸又
はピリジンＪＭ酸塩のような醒縮合０１１の存在下に不
活性溶媒、例えばジクロロメタン中でヒドロキシ含有化
合物と２，３−ジヒドロピランとの反応によって得られ
る。ジヒドロピランｔま化学曖論的大過剰で、好ましく
は化学量論址の４〜１００倍で使用される。反応は通常
加〜５０ ’Ｃで１時間未満に終了する。 １呆樽基がテトラヒドロフラニルの時には、前節で述べ
たとおりに２，３−ジヒドロピランの代わりに２，３−
ジヒドロフランを使用する、１呆穫基が式−〇（○Ｂユ
、） （Ｒ，２）−ＣＨ−（Ｒ□３）（Ｒよ、）（式中
Ｒ□□、Ｒ工２、Ｒよ。及びＲ１４は上で定義され／こ
とおｉ） ）のものである時番寸、ビニルエーテル又は
不飽和環式又は複素環式化合物、例えば１−シクロヘキ
セン−１−イルメチルエーテル又ハ５ ｒ ６ ’ｙ
ヒドロー４−メトキシー２Ｈ−−ランを使用する。シー
・ヒー、リーｙ、、 （Ｃ，Ｂ、 Ｒｅｅｓｅ ）等、
Ｊ、 Ｃｈｅｍ、 ＳＯＣ，８１３巻３３６６頁（１９
６７年）を参照。このようなビニルエーテル及び不飽不
ｎ化合物類の反応条件は上のジヒドロぎランに対するも
のと同様である。 Ｒ１８で定義される保護基は、温水１な酸加水分解によ
って除去される。レリえば（１）メタノール中の塩ｉｆ
、＋２）酢酸、水、テトラヒドロフランの混合物、又は
（３）テトラヒドロフラン中の〈λん酸水溶液又は燐酸
水溶液と５５℃より低い温度で反応はせることによって
、封鎖基の加水分解が達成される。 ＲｌＢの１呆縛基はベンジリックの基でもｔい。この渫
禰基は当技術で間知である２、例えばアル：１−ルの臭
化ヘンシル及び酸化銀でのジメチルポルムアミド（ｎｈ
、＜Ｆ）中でのベンジル化によりベンジルエーテルを非
常に廁い収率−て”イ４る。〔イーライン７毛ルド及び
ケーディーハインケ１ｌｅｒ 、 １０４２ｆｉ５（７
，９７１） 〕。ベンジル基の除去＆ｉ４妾触水素添加
で′容易ンＣ東行出来るっ 本発明のある化合物類ガ好寸り、０、すｆ Ｌ−、ちＡ
ｌｒｌが持合、ｎが０１ｙ１が−０−１−８−又は−Ｎ
）Ｔ−１０、がＣｎ２Ｂ□である場合の式ｒ化合物が好
ま１７い。 この類の化合Ｉ山中より好牛１７いのけ）１１が水索又
ｊ寸メチル、そしてＲ２が水素、ヒドロキン、メトキシ
、又はアセトキシである化合物、Ｒ□−が水素ヌ１．」
メチル、そしてＲ２がフルオロ又はトリフルオロメチル
である化合物、Ｒ１が製薬上受は入れられる賜イオンナ
トリウム、カリウム、又はカルシウムから醪ばれ、Ｒ２
が水素、ヒドロキ／、メチル又はアセ１ギシでちる化ａ
物、Ｒ□が製薬」二受は人り、られる陽イオンのナトリ
ウム、カリウム、又し」カルシウム１１５− ラ８げれ
、
【（４がフルオロ又ζ−ｊ ｔ−リフ ルオロメチル
である化色物である。 別の好呼しい化合物の類はＹ工が−０−１ｍが１、Ｘｌ
−／Ｈ−０−１−８−１又は−ＮＨ−そして（ｈが札０
２ Ｒ１でちるもので本、る。この後者の類のうちより
好楕１７い化合物類けＲ工が水素又はメチルでＲ１２が
Ｉｋ素、ヒドロキシ、メトキシ又はアセトキシでちるも
の、Ｒ□、グ水素又はメチルで、Ｒ２がフルオロ又Ｉｄ
ｌ−リフルオロメチルであるもの、Ｒ工／バ薬学上受
は入れられる、ナトリウム、カリウム及びカルシウムか
らなる群から選ばれる陽イオンでＲ２が水素、ヒドロキ
シ、メチル又はアセトτ／であるもの、又はＲ１がナト
リウム、カリウム、又はカルシウムから選ばれる薬理学
上受は入れられる陽イ４−ンでＲ２がフルオロ又はトリ
フルオロメチルであるものである。 ナトリウム２−ヒトＴスキシー５−（Ｎ−（３−ピリジ
ニル）アミ／メチル〕ベンゾエート、ナ ト リ ウ
ム ２− メ ト キ シ − ５ − （Ｎ
−（３−−゛リジニル）アミノメチル〕ベンゾエート、
及び４−Ｃ（３−ピリジニルアミノメチル）フェノキシ
〕酢酸ナトリウム塩が本発明の優も好ましい化合１勿で
ある。 本発明は以下の実姉し１］でより詳しくわかる。 実施例１ ４−（（３−ピリジニルアミノ）メチル〕安
息香酸メチルエステル（式ｒ： Ｘ、は−Ｎ）（−１ｍけ１、Ｒ３は水素、Ｙ工けＸ□−
（ＣＨ，、）ｍ−に対しパラで付いた一価の結合、ｍｄ
ＯｌＱｚは−Ｃ０２ＣＨ３）反応経路Ａを参照（Ａ−１
及び八−２のＡ〜４への賓換） ４−カルボキシベンズアルデヒドを過剰のジアゾメタン
−エーテルで処理し、溶媒を真空で除いて薄黄色の同体
を得る。この固体は精製せずに１史った。磁気借拌棒、
及び還流冷却器を装えた丸１芝ズアルデヒド、メチルエ
ステル、及び６０ ｍｌのトルエンに入れる。混合物を
１２０℃で窒素下に調時間加熱する。トルエンを減圧下
で除き、深い茶色の油を得る。この油を次に６０ｍ１の
メタノールに溶解１〜、溶液を一１０℃に窒素雰囲気下
で冷メ」１する。水素化ホウ素ナトリウム粉末（２，２
８９，６（）ミリモル）を５分かけて加える。混合物を
約−１０°〜−５°Ｃで関分檀拌する。飽和塩化アンモ
ニウムを次に混合物に加え、メタノールを減圧下に除去
する。１！縮物を飽和重炭酸す） ＩＪウムで処理して
酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗して、塩水で洗い
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。ヘギザンーｒ作酸
エチルから結晶化すると明るい数色の固体を得る。 ｔＩＪ：液を液体クロマトグラフィー精製にかける。生
成物を１６６ｇのシリカゲル６０ （４０−６３μ）
１６６ ｇを使ってクロマトグラフィーにかけ、１旅化
メチレン−アセトン（１：１）で沼川して４０ ｍｌの
画分−を集める。フラクション（２６−４０）け４層ク
ロマ１゜グラフィー（ＴＬＣ）によると均一（黄色の固
体として同一のＲｆ値）であり、−緒にして真空濃縮し
、固体を与えるっこの固体と黄色の固体を一緒にし、酢
Ｃｔエチルとヘギサンから再結晶にすると２．９９．９
（・１１チ）の白色固体を得る。これは融点１２３°Ｃ
である。１（ｈｆＲ（ｃＤＣＩ３、Ｔ）、Ｉｓδ）ス被
りトルは８．１８〜６．７２．４．−１０及び３．８８
にピークを示す。赤外（ＴＲ）スペクトル（νｍａｘ
）はピークを３２４０１３（３５（１，３０３５，２９
８０，２９５０，２９２５，２８７０，２８５０，１７
２５，１７２０，１５９０、１５３０、１４７０。 １４４０．１４２０．１３５０．１３１０．１３００．
１２８０゜１２６０．１１１０．１０２０．７７ｏ１
及び７１０．、−１１ｃ生ずる。高分解マススイクトル
はイオンをｍ／ｅ ２・１２．１０７４に生ずる。炭素
、水素、窒素（ｃ：Ｈ；Ｎ）比はｆｉ９．０３．６．０
８．１１．２７である。 実楕例２ ４−４（３−ピリジニルアミノ）メチル〕安
息香酸ナトリウム塩（μ姉例Ｉ のナトリウム塩） 磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに実姉例１のアミノエ
ステル１．２１！Ｉ（５，０ミリモル） 、５．２５ｔ
ｎｌのＩＮ水酸化ナトリウム及び１５．７５ｍ／のメタ
ノールを仕込んだ。混合物を室温で窒素′雰囲気下で４
８時間攪拌する。溶媒を真空で除いて明るい黄色の固体
（１，２，９）を得る。ＴＬＣ塩化メチレンーアーヒト
ン（１：１）はもとのところに一つ９） ン＜ポットを
示す。 調製例１４−（ホルミル）−フェノキシ酢ｒ擢メチルエ
ステル 反応経路Ｂを参照（Ｂ−１からｖ＋ −２への変（宛）
磁気撹拌棒を備え々丸底フラスコに１２．２．９ （ｔ
ｌ、 １モル）の４−ヒドロキシベンズアルデヒト”、
３１１ｊｉ９（０，２モル）のブロモアセテート、１６
．５．９（０，１２モル）の炭酸カリウム及び２００
ａｔのｊグＩＪムをイに込む。混合物（白色粉末を懸濁
１７た茶色の溶液）を室温で窒素化に４時間攪拌する。 ・ｒＬＣは出発物が残っていないことを示す。混合物を
１０％′市硫酸ナトリウムで中和し、２回エーテル（１
ｔ）で抽出する。エーテル層は水、飽和重炭酸ナトリウ
ム、文び塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾彰特・
する。ろ過して濃縮すると黄色の油を与える。Ｃ作【禮
エチルーヘキサンより２回結晶化すると薄赦色の固体１
４．６．９ （７５，３係収率）を得、こノＬは融点４
３．５−４４．５ ＠Ｃである。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．
ＴＭＥＩδ）スペクトルはピークｋ ９．９０．７．
９２．７．７６．７．１０．６．９６．４．７４、及び
３．７８に現わす。ＴＲ（νｌ１１ａｘ）スにクトルは
ピークを２７３０．１７７０．１７ｆｉ０．１７（’）
０゜１６８５．１６０５．１５８５．１５１０．１２３
０．１２１０．１１６５．１０８５、及び８２０□−１
に現わす。高分解マスクにクトルはイオンを１９４．０
５７９に現わす。Ｃ，Ｈ比はｌ’ｉ１．７６： ５．１
９゜ 実施例３ ［４（（３−ピリジニルアミノ）メチル］
フェノキシ〕酢酸メチル左ステル 及び２−［：４−（（３−ピリジニルアミン）メチル〕
フェノキシ〕−エタノ −／ｌ／ （式Ｔ ： ＸｌけＮＨ，ｍは１、Ｒ２は水
素、Ｙｌは一〇−で−ｘ□−（ＣＨ２）ｍ−に対してパ
ラ、ｎは１、そしてＱｌは−ＣＯ２ＣＨ３又は−ＣＨ，
ＯＨ） 反応経路Ｂを参照。（Ｂ−２０Ｂ−４とＢ−５への変換
）う 磁気撹拌棒及び環流冷却器を備えた丸底フラスコに２．
２５ ｆ （２４，０ミリモル）の３−アミノ−ピリジ
ン、３．８８Ｆ （２１）ミリモル）のｆＡ製例１のア
ルデヒドエステル及びｆ）（ｌ ｔｎｌのトルエンを仕
込む。混合物を１２０℃で５時間加熱する。冷却器を蒸
留ヘッドで＃換えて、トルエンを蒸留で除く（次に浴温
度を１００℃に、畔げる）。残留物（深（へ茶色の油）
を次に冷却して０−５℃にし、この間４０ ｍｌのメタ
ノールを溶解する。次に水素化ボウ素ナトリウム粉末（
１，５２（７４０ｍモル）をゆっくり１０分かけて加乏
、る。混合物（明るい茶色の溶液）を更に２０分攪拌す
る。この溶液を次に氷−水性塩化アンモニウムに注いで
メタ、ノールを減圧下に除く。残留物を温い酢酸エチル
で抽出する。有機相を水、１１臥で洗い、節水硫酸マグ
ネシウム−Ｆで乾燥する。活１牛炭を加ぐ−て色を除く
。セライトを通してろ過すると明るいピンク色の溶液を
得る。３２４ｇのシリカゲル（’＋Ｏ（４０−６：３７
＋ ）を１史い、自］自ジエチルーヘキサンーエタノー
ル（ｔＯ：１：１）で溶出する液体クロマトグラフィー
で５０ ｍｌ！のフラクションヲトルと極性のより小さ
い成分（フラクションＮｏ２３〜加）を得、これは酢酸
エチル−ヘキサンから結晶化するとアミンエステルを与
える（融点１０１−２°（：、１．７Ｎ ３１ ％収率
）。より極性の大きな成分（フラクションｔ、に＋ ４
１〜６３）は酢酸エチルーヘギサンから結晶化するとア
ミノ−アルコールを白色固体として与オる（融点１１０
・〜１１１℃、１．３３ｇ、２４．６≠）。ス被りトル
のデータは以下の通りである。 ｔｒｉ、 Ｋのより小サイアミノ−エステ／ｌ／。Ｎ１
．イＲ（ＣＩ”）Ｃｈ、Ｔ１．ＩＳ 、 δ）スペク
トルはピークを８．１８−７．８８．７．５０−６．７
４．４．６２．４．２８．７之び３．７８に現わす。 ＴＲ（νｍａＸ ）ス被りトルはピークを３２：う０．
３】５０、わす。高分解マスク（クトルはイーオンを２
７２．１１４８に現わす。Ｃ： Ｈ： Ｎ比は６６．２
４ ： Ｆｌ、９６ ： １０．２’ｌである。 極性のより高いアミノアルコールについてはＮＩｆｐ
（アセトン−ｔ３６ ’ｒｈ４ｓ、δ）ス被りトルはピ
ークを８．１６−６．７４、及び４．３８〜３．６４に
現わす。ＩＲス被クりル（νｍａｘ ）はピークを３２
８０．３１６０．１６１５．１５９５．１５９０．１５
８０．１５３０．１５１０．１４−８５．１３２（１、
１２５０．１１７０．１ｏξ４０．０１ｔｉＯ，９２０
，８１５，７りｏ及び７０：＞ ｃｍに現わす。高分解
マススペクトルＬ−」・ｒオンをｍ／′ｅ ２４４．１
２１３１２に現ゎ−ｊ−１実情列４ ４− ［（３−Ｌ
’リジニルーｆミノ）メナル〕フェノキン） ＱＩｌ：
酸化トリウム均（実願碓ｊ３のナトリウム塩） 磁気１′；？押棒を備、＝−ｒｃ丸ＩＪｋ −／ ラス
コに８１６７ｑ （：（、Ｑミリ七ル）のアミノエステ
ル（実／＋也ｍＪ ３ ） 、ａ、３２πｌのＩＮ／に
酸化ナトリウム、９ 、 Ｑ ）＋（ｅ・Ｄメタノール
を仕込む。混合゛吻合・３温で窒素貨囲ス丁に２４時間
撹拌する。溶媒を真空で除いて白色粉末（８０（１・ｔ
ｒｙ ）を°得る。酢酸エチル−ヘキサン−エタノール
（１゜：］：１）中の’ｒ’ＬＣけもとのところシＳ：
単一のス、＋？ツトのみを示した。 調ｍ Ｎ ２ メチル５−ン１（ルミルーンゾエート
及びメチル−５−ホルミ ル−２−ヒドロギン−ベンゾエート 反応経路Ａを参照（Ａ−２の調製） 磁気攪拌禅ケ備えた丸底フラスコに４．５ Ｎ（２７．
１ミリモル）の５−ポルミルサリチル酸（アルドリッチ
ケミカル カンｉ？ニー）を仕込む。エーテル中の新た
に調製したジアゾメタンを’ｒＬＣ分仇が出発物′戊が
残っていないことを示すまで加える。ニーデルを減圧で
除き、生じる油を３２４１のＨＰＬＣ等Ｘ浸シリカゲル
ｆ＋’史いクロロホルム（フラクション１−５０）、ク
ロロホルム−エタノール（ 、１０ ： １ ）（７ラ
クシヨン５１−１００）で溶出する液体クロマトグラフ
ィーにかけ、４０ＷＩｅのフラクションを集める。 ’ｒｒ，Ｃによると均一であるフラクションｌ’ｌ−５
０は一緒にして真空濃縮し、白色の１ネ１体（１．５！
ｙ，’１０チ）を得る。酢酸エチル−ヘキサンから結晶
化すると無色の針状結晶として２−ヒドロキシ化合物融
点８０−８１℃を４える。フラクション７３−１１０は
’］’ＬＣによると均一であって、−緒にして東空葭縮
すると薄黄色の盾１体（１．０Ｊｉ’１９幅）を与える
。酢酸エチルーヘギザンから結晶化すると２−メトキシ
化合物を与える。融点は８３〜８４℃。出発物質をＥｔ
ＯＡＣ − ＣＨ３０Ｈ （ １ ： １ ）中に溶か
して過剰のジアゾメタンで処理すると非常に少量の２メ
゛ト千シ化合物の生成しか観察されず、クロマトグラフ
ィーなしで９０俤収率よりもよい収率で２−ヒドロキシ
化合物を得る。２−メトキシ化合物のはわずが５９６に
すぎない。スペクトルのデーターは次の通り。 ２−メトキシ化合物に対しては、 ＮＭＲ （ Ｃｒ’）Ｃ１３、Ｔｈ４Ｓ 、 δ）ス
ペクトルｉ，ｉ ｅ−りを１０．０、８．３６ − ７
．０５、４．０２及び３．９４に現わす。 赤外（ヌジョール）スペクトルはピークを２９５５、２
９２５、２８７０、２８５０、１７】０、１７ｏ５、１
ｆｉ９０， １６７０。 １６１０、１５００、１４６０、１４４０， １４３０
， １３８０， １３２０。 １３００、１２７５、１２６０、１２１０、１１９０、
１１５０， １（１１０１８２０、８１０、７９０ｍ−
１に現わす。マススペクトル６」イオンｆｃｏ ／ ｅ
’１ ９４． ０５８３に生ずる。ｃ ： Ｈ比１ｄ
６１．５０： ５．１０ ２−ヒドロキシ化合物知対しては、 ＮＭＲ （ ＣＤＣＬｎ 、 ’］１．４Ｓδ）ス４ク
トルはピークを９、９８、８．４６ − ７．０５ 、
及び４．０２に現わす。赤外（ヌジョール）スペクトル
はピークを３０６５、３ ０１ （＋、２９５０、２９
３０、２８７０、１６２０、１５９０、１４９０， １
４５０。 １３９０、１３８０、１３５０、１３４５、１３００，
１２７０， １２３０。 １２１０、１１６０、１０９０、８４０、７９５、及び
７２０ｃｒｎ−’に現わす。マススペクトルはイオンを
ｍ／ｅ １８０．０４１９に現わす。Ｃ：Ｈ比は５９．
６６ ： ４．５１である。 実施例５ メチル２−メトキシ−５−（Ｎ−（３−ピリ
ジニル）アミノメチル〕ペンゾ エ ー ト （ 式 ｒ ： ＸｘＦｉ −
ＮＨ− 、 ｒｎ Ｉｄ １ 、Ｒ２はーＯ
ＣＨ３、そして−ｘｌ （ＣＨｇ ）ｔｏ− に対して
・そう、Ｙよは一価の結合、そして−ｘ，− （ＣＨ２
）ｍ−に対してメタ、ｎけ０、Ｑ，Ｉｄ−ＣＯ２ＣＴ（
３でちる） 反応経路Ａｆ滲照。（Ａ−２のＡ−４への変換）磁気攪
拌棒、凝縮器及びディーンスターク水分受βを備えた丸
底フラスコに５３６．４〜（ ５．７ ＋９モル）の３
−アミノピリジン、１．Ｏ Ｉｉ（ ５．２ミリモル）
のメチル５−ホルミル−２−メトキシベンゾエート、４
９．５■（ ０．２６ミリモル、５モル係）の。ートル
エンスルホン酸、及び８．２４のベンゼンを仕込む。混
合物を還流に加熱（浴温１１０°Ｃ）Ｌ、１６時間借押
押る。ベンゼンを次に減圧下で除く。茶色の濃縮物を２
０．８ｍｌのメタノールに溶解しｊ溶液を−加℃に窒素
雰囲気下で冷却する。この溶液に３９５．２７ノノ９
（１０，４ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウム粉末を
５分かけて力１１える。混合物を同幅Ｉ政で更に３０分
捜拌する。反応を飽４０水性ｊ訂化アンモニウムで冷却
し、メタノールを減圧で除く。濃縮物をクロロホルム（
５ｏｎ ｍｌ）で２回抽出する。有機ｊ（４を水洗し、
塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。ろ過
及び濃縮で明るい茶色の油を与オーる。液体クロマトグ
ラフィーは１６６ｇのＨＰＬＣ等級のシリカゲルを使っ
て、クロロポルム−エタノール（加：Ｉ）で溶出して実
施し１．ｉ＋）ｍｌのフラクションを集める。フラクシ
ョン６−２５ ｉｔ ＴＬＣによ−ると均一で、−緒（
・こ（７て貞空祷縮ｊ７て白色固体全与オーる。ヘキサ
ン−１□炸ｔ・；父エチルから結晶化すると純粋な標題
の結晶を辱λる。１．０ＦＶ、７５係収率、ＡＩＩＩＡ
１３２−３℃。ＩＪＭＲスペクトルは（ＣＤＣｅ３Ｔ
１４Ｓ１δ）ピークを８．２２−６．８０．４．３２及
び３．９（１に現わす。赤外（ヌジョール）スペクトル
はピークを３２４０．３０３０．３０１０．１７００．
１６２０．１５９（１，１５８０，１５００，１３５０
，１２９０，１２６＋）、１２１０、Ｔｏ（３０、及び
８１０（７ｎ−’に現わす。マススペクトルはイオン１
７ ｍ ／ ｅ２７２．１１６１に現わす、 Ｃ： Ｈ
： Ｎ比は６５，８１ ：５，９７： １０．１４
つ 実施例６ ナトリウム２−メトキシ−５、−（Ｎ−（３
−ピリジニル）゛アミノメチル〕ベンゾニー１・（実施
例５の１トリウム塩）磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコ
に５４ ・Ｉ 、 ６ｒｉｒｑ（２，０ｍモル）のメチ
ル２−メトギシ−５−〔１寸−（３−＆リジニル）アミ
ノメチル〕ベンゾエート（実施例５）、２．７ｍｌのＩ
Ｎ水酸化ナトリウム、８．４ｍｌのメタノールを什込ん
だ。混合物ｆ窒素雰囲気下に室温で５１］攪拌する。混
合声は次に凍請乾・喚して白色の固体を与える。アセト
ン−水から結、情死すると標題の生成物（５００ｎｑ融
点２４０−８℃、分解）を与える。 ＮＭＲスペクトル
はナトリウムｔＭ ｋ 示す。ＴＬ、Ｃはクロロホルム
−エタノール（２０：１）中にもとの」局所に一つのス
、１ヒツトのみを示す。 失地しｌ ７ メチル２−ヒドロキシ−５−〔’ｒｑ
−（３−ピリジニル）アミノメチル〕ベ ンゾエート（式ｒ ： Ｘ１６１−ＮｔＩ−、ｔｅｌ
Ｎ’、 １、Ｒ２ば一０Ｈ１そしてＸＩ （ＣＦ（２）
ｔｎ−に交、１１．てパラ、Ｙｌば一１曲の禾吉合でχ
ｚ （ｃｕ２）ｍ−に対してメタ、ｎ ｉｉ： ０、そ
して（）１け−（コ＋ ）２ｔ’、ｌ（３でちる） 反応経路Ａを参１ｉ＠ｏ（Ａ −２のＡ−４への変換）
磁気攪拌棒、ｌｔ／ｆ、！ｉ′ｉｉ器、ティーンスター
ク水外受器を備オーた丸底フラスコに５．２！９ｒ５５
τ０モル）の３−アミノピリジン、９，０ 、’７ （
５０Ｔｌ１モル）のメチル２−ヒドロキシ−５−ホルミ
ルベンゾエート（調製例２）、０．４７５９ （５モル
＋１８トフ）Ｄ−トルエンスルポン酸、乃び２！５０ｒ
ｎｌ！のベンゼンヲ什込んｔＯ混合物を還流（浴幅叶１
１（じＣ）に力１１熱し、３時間攪拌する。少覇１０こ
はぐ色の沈殿が世、わ−！する。 ＴＴ、Ｃ同出発物質が残っていないことを示す。ベンゼ
ンを減圧で除いて茶色の固体を与える。この固体を１０
０罰のメタノールに溶かし、溶成を一１５°Ｃと−１（
１’Ｃの間に窒素雰囲気下で冷やす。水素化ホウ素ナト
リウム粉末（５，７９、０，１５モル）を１０分にわた
ってゆっくりと加える。混合・・吻全次にこの温度で更
に関分情拌する。 ＴＬＣは反応が完了したことを示す
。混合物をゆっくり１００ｒｎ７！の飽和水１’１１話
化アンモニウムと砕いた氷を含む混合物に注ぐ。 メタノールを減圧ドに１余〈。残留物をｒａｍｌの１１
＋７ｋ ｆｆ１２化ナトリウムで処理して２回１Ｌ１￥
酸１千ル（１１）で抽出する。有機層を塩水で洗い、無
・ｋ１流酸マグネシウムで乾燥する。ろ過して（襲縮１
−イ、と茶色の油を与シーム。／ｌＶ体クロマトグラフ
ィーをＨＰＴ−Ｃ等級のシリカゲ２しく 、１９０ ｐ
）を使用し、り１】ロホルムーエタノール（＝１０：
１’ ）で溶出して行い、−１０１ｎｌのフラクショ
ンを廉める。フラクション・１３− ｉｉ５けＴＴ−Ｃ
によると均一であって、−緒１・てしｌｃ空コＣｉ３縮
１７て純粋な標題生成物（１１，７！；ｌ ！Ｉｔｌ係
）を与えろ。 ヘギサンー酢酸エチルから結晶化すると灰色がかった固
体を与え、これは融点７７Ｎ８℃を有する。 １ＪＩＡＲ（ＣＤＣｌ３、Ｔ！、（Ｓ、δ）スペクトル
はピークを８．２２ Ｌ ６．７０．４．３２及び３．
９４に現わす。赤外（ヌジョール）スペクトルはピーク
を３２：う０．３０４０．２９８５．２９５０．１６！
Ｈ１，１５８０，１４９０，１４２０，１３４５，１３
３５，１３２５，１３１５，１２９５，１２１０，１１
９１）、１１８０、１ （１８５，８００及び７９０（
−ｒｎ−１に埃わす。マススペクｌ−／ｌ／けイオンを
［１１／１９２５８．１０２０に生成する。Ｃ： Ｈ：
Ｎ比は６５．１０ ： ５．９５ ： １０．８３−Ｃ
あルッ央ｒｓｌＩｆ３’ＩＪ ８ ナトリウム２−ヒ
ドロキシ−５−〔Ｎ−（３−ピリジニル）アミノメチル
ウ ベンゾエート（実施例７のナトリウム 塩） 磁気情拌棒を晦えた丸底フラスコに１゜（＋３９（４，
０ミリモル）のメチル２−ヒドロキシ−５−［Ｎ −に
３−ピリジニル）アミノメチルＪベンゾエート（実楕例
７）、４．２ｍｌの１． Ｎ ＮａＯＨ１及び８．４ｗ
ｔ１のメタ／−ルを仕込んだ。窒素下２４時間溶液拷拌
後’Ｔ’ＴＪＣけ５０チ完了以Ｆでちることを示した。 Ｉ ＮｔＪａ○１（（４，２＋＋＋／）のシｊｌの部分
を加え、生じる混合物を７２時間搏押した。メタノール
を減Ｆ「下テ除キ、残漬をアセトン−水から結晶化させ
ると灰色ががった固体（律題生Ｉｌｉ物） ｉ 、０：
ｌを生成した。１評点２２０〜２４０°Ｃ（分解）。赤
外（５（シＥ −／Ｌ／ シ、、、ｘ）スペクトルはピ
ークを３３１０．１６７０．１６３５及び１５８０１
に示す。 実施ｆヅ！＋９ ３−ＣＮ−（２’−メトキシ力ルポニ
ルメトキシ）ベンジル］アミノピリジン 及び３− （Ｎ −（２’−ヒドロキシエトキシ）ベン
ジルコ−アミノピリジン （式Ｉ：Ｘ１は−ｒ、ＩＨ−１ｍは１ 、ＹＪ、−１’
−（’）−で−Ｘニー（ＣＴ（２）ｍ−に対してオルソ
、１（２け水素、ｎ １１７ｔ １、Ｑｌは−ｃｏ２ｃ
Ｈ３又け−ＣＨ２０Ｈ） 反応経路Ｂを参照。（Ｂ−２のＢ−４とＢ−５への変換
） 人臣 ２−ホルミルフェノキシ酢酸（３，１４Ｆ１７．
４ミリモル）（アルドリッチケミカル カンノぞニー）
をおよそ５０ ａｔの酢酸エチルに懸濁Ｌ、過剰のエー
テル性ジアゾメタンで処理する。すべでのＮｋ、ｎａ
（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ、δ）ス（クトルｔ−ｔピークを
１０．６３．７．９７−６．８０ 、４．７８及び３．
７７に現わす。 赤外（フィルムシｍａｘ ）吸収スペクトルはピークを
２９５０．２８５０．１７４５．１６７５．１５９５．
１４８５．１４３０．１３９０．１２８０．１２００．
１１０５．１０６５．８３５．７６０．７１０、及び６
４５（：Ｉｎ−１に現わす。Ｂ部で使用の粗製メチルエ
ステルは更に梢製することなしに使用する。 Ｂ部ｆｆｌ製メチルエステルヲ１００１１Ｌｌのベンゼ
ンに溶かし、３−アミノピリジン（１，９３９，２０，
５Ｉｎモル）とｐ−トルエンスルホン酸（０，２０ｇ１
．１ｍモル）を加える。反応フラスコにディーンスター
クトラップと凝縮器を取付は磁気攪拌混合物を４時１１
１１ｉ？流加熱する。この時間の後に、いくらかの未反
応メチルエステルはＴＬＣで寸だ貼ることが出き、 ０
．１ 、！ｉ’のｐ−）ルエンスルホン酸を加える。 虹に１８時間還流（ｌ−続けても、反応の進行にほとん
ど変化けなかった。反応混合物を冷却しセライトの詰め
物を通してろ過した。ろ液は減圧で濃縮し、暗い茶色の
油として粗製イミン生成物を与える、Ｃ部 この油ｆ
５０ ｒｔｔｌのメタノール中に溶かして空素雰囲気下
に−２０’Ｃに冷却する。水素化ホウ素ナトリウム（１
，２Ｆ、３２ミリモル）を少ｔづつ２〜３分かけて加え
、生ずる混合物を４５分間攪拌し、その時点でＴＬＣ分
析は還元が完了していることを示す。飽和水性堪化アン
モニウム（２，５＋＋＋／）を反応釈する。この混合物
を２０（１＋ｘ／の塩化メチレンで抽出し、有機相を１
００ｍｅの塩水で洗い、乾燥しＯＪｇＳｒｌａ）、ろ過
して濃縮して５．７５ｇの和製生＋＋ｖ物混合゛吻を暗
ｌ／１褐色油として得る。この物質を１９４９の■（ｐ
ｔ、ｃ神級のシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて
ヘキサン−酢酸エチル−エタノール（５：５：１）で抽
出し、４０ｍ１のフラクションを集める。フラクション
１６−２５はＴＬＣによると均質であり、これを−緒に
して濃縮し、２．１”Ｈ？ （・＋６９１））の標題エ
ステルを得る。このものは固化して、酢酸二チル／ヘキ
サンから再結晶Ｌ、薄′に色の粒状の固体をイｎ、こｈ
Ｉ′を融点が７６−７８°Ｃである。同様にフラクショ
ン３１−５４は２．０６．！ｉ’ （４８係）のアルコ
ールを与λ−１これは後に固化する。１作酸エチル／ヘ
キザンから再結晶化すると薄赦色の針状結晶上Ｌ７て生
ｈυ物を与え、融点は１１７−１１８℃である。 ｔ＋！ｊ１４：データーは次の通りである。 エステルについては問Ｒ（ＣＤＣｌ３ ＴＭ８ 、δ）
のスペクトルのピークは８．２０−６．７３．４．７２
．４．４３、及び３．８０に捩られる。赤外（ヌジョー
ルνｍａｘ ）スーξクトルのピークは３３９０．１７
４０．１６０１．１５８６．１５７７．１５１３．１４
９２．１４８３．１４３５．１４ｑ４．１３１０．１２
８５．１２５５．１２４０．１２１３．１１７７．１１
６４．１１１２、Ｈ）８４．１０６９．９７６．９１０
．８１２．７９４．７５７、及び６２８ａｍ−１テアル
。マススペクトルはイオンをｍ ／ ｅ２７２．１１７
０．２４４．２１３．１９９．１９８．１７９．１５１
．１３３．１２１．１０７．９１、及び７８に現わす、
Ｃ：見：Ｎ比は６５．７７ ： ６．１３ ： １０．
１２である。 ７ ル：７− ｋに対しては？ＪＭＲ（ｄ４−１．４ｅ
ＯＨ、ＴＭＳ１δ）ス４クトルはピークを８，０３−６
．７７．４．８２．４．３８績び４．２１−３．８０に
現わす。赤外（ヌジョール袖ａｘ）ス硬りトルはピーク
を３３１９．３１１０．１５９８．１５８３．１５２８
．１４８９．１４０４．１３５８．１３１７．１２７８
．１２５４．１２３８．１１１】、１０９０．１０４８
．１０１５．９２７．９０３．７９１．７４，８．７０
４．６３５、及び６２２Ｃｍ’−”に現わす。マススペ
クトルはイオンをｍｌｅ ２４４，１２２０．２２７．
２１４．１９９．１８１．１５１．１３３、及び１０７
に現わす。Ｃ：ＨニドＴ比は６８．２７ ニア、６２
： １１．４３である。 実施ｆｙ！１１０ ２−（（３’−ピリジニル）アミノ
メチルシフエノキシ酢酸ナトリウム塩（火 桶しＩＪ ９ Ｂ −４化合物のすトリウム均）実姉レ
リ９の出発エステル（１，９１９７，０２ミリモル）を
２５ｍ１のメタノール中に溶解する。水酸化ナトリウム
試薬（１，ＯＮ 、 ７．４０ ｑｅ、 ７．４ミリモ
ル）を加え、生じる溶液を室温で２４時間椿拌（２、そ
の時点でＴＬＣは加水分解が了４−示す。メタノールを
減バーで除去し、濃縮物を５０ｒＲ１の水で希釈する。 ７にイ１′ＩをＺ５ ｔｔｔｌの酢酸エチルで洗う（薄
黄邑溶液脱色のだめ）。 有り（口を捨てる。混合−物を綿栓でろ過し、凍結して
凍結乾燥して１，９７９の標題化合物を白色のふ７）ふ
わした粉末と
である化色物である。 別の好呼しい化合物の類はＹ工が−０−１ｍが１、Ｘｌ
−／Ｈ−０−１−８−１又は−ＮＨ−そして（ｈが札０
２ Ｒ１でちるもので本、る。この後者の類のうちより
好楕１７い化合物類けＲ工が水素又はメチルでＲ１２が
Ｉｋ素、ヒドロキシ、メトキシ又はアセトキシでちるも
の、Ｒ□、グ水素又はメチルで、Ｒ２がフルオロ又Ｉｄ
ｌ−リフルオロメチルであるもの、Ｒ工／バ薬学上受
は入れられる、ナトリウム、カリウム及びカルシウムか
らなる群から選ばれる陽イオンでＲ２が水素、ヒドロキ
シ、メチル又はアセトτ／であるもの、又はＲ１がナト
リウム、カリウム、又はカルシウムから選ばれる薬理学
上受は入れられる陽イ４−ンでＲ２がフルオロ又はトリ
フルオロメチルであるものである。 ナトリウム２−ヒトＴスキシー５−（Ｎ−（３−ピリジ
ニル）アミ／メチル〕ベンゾエート、ナ ト リ ウ
ム ２− メ ト キ シ − ５ − （Ｎ
−（３−−゛リジニル）アミノメチル〕ベンゾエート、
及び４−Ｃ（３−ピリジニルアミノメチル）フェノキシ
〕酢酸ナトリウム塩が本発明の優も好ましい化合１勿で
ある。 本発明は以下の実姉し１］でより詳しくわかる。 実施例１ ４−（（３−ピリジニルアミノ）メチル〕安
息香酸メチルエステル（式ｒ： Ｘ、は−Ｎ）（−１ｍけ１、Ｒ３は水素、Ｙ工けＸ□−
（ＣＨ，、）ｍ−に対しパラで付いた一価の結合、ｍｄ
ＯｌＱｚは−Ｃ０２ＣＨ３）反応経路Ａを参照（Ａ−１
及び八−２のＡ〜４への賓換） ４−カルボキシベンズアルデヒドを過剰のジアゾメタン
−エーテルで処理し、溶媒を真空で除いて薄黄色の同体
を得る。この固体は精製せずに１史った。磁気借拌棒、
及び還流冷却器を装えた丸１芝ズアルデヒド、メチルエ
ステル、及び６０ ｍｌのトルエンに入れる。混合物を
１２０℃で窒素下に調時間加熱する。トルエンを減圧下
で除き、深い茶色の油を得る。この油を次に６０ｍ１の
メタノールに溶解１〜、溶液を一１０℃に窒素雰囲気下
で冷メ」１する。水素化ホウ素ナトリウム粉末（２，２
８９，６（）ミリモル）を５分かけて加える。混合物を
約−１０°〜−５°Ｃで関分檀拌する。飽和塩化アンモ
ニウムを次に混合物に加え、メタノールを減圧下に除去
する。１！縮物を飽和重炭酸す） ＩＪウムで処理して
酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗して、塩水で洗い
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。ヘギザンーｒ作酸
エチルから結晶化すると明るい数色の固体を得る。 ｔＩＪ：液を液体クロマトグラフィー精製にかける。生
成物を１６６ｇのシリカゲル６０ （４０−６３μ）
１６６ ｇを使ってクロマトグラフィーにかけ、１旅化
メチレン−アセトン（１：１）で沼川して４０ ｍｌの
画分−を集める。フラクション（２６−４０）け４層ク
ロマ１゜グラフィー（ＴＬＣ）によると均一（黄色の固
体として同一のＲｆ値）であり、−緒にして真空濃縮し
、固体を与えるっこの固体と黄色の固体を一緒にし、酢
Ｃｔエチルとヘギサンから再結晶にすると２．９９．９
（・１１チ）の白色固体を得る。これは融点１２３°Ｃ
である。１（ｈｆＲ（ｃＤＣＩ３、Ｔ）、Ｉｓδ）ス被
りトルは８．１８〜６．７２．４．−１０及び３．８８
にピークを示す。赤外（ＴＲ）スペクトル（νｍａｘ
）はピークを３２４０１３（３５（１，３０３５，２９
８０，２９５０，２９２５，２８７０，２８５０，１７
２５，１７２０，１５９０、１５３０、１４７０。 １４４０．１４２０．１３５０．１３１０．１３００．
１２８０゜１２６０．１１１０．１０２０．７７ｏ１
及び７１０．、−１１ｃ生ずる。高分解マススイクトル
はイオンをｍ／ｅ ２・１２．１０７４に生ずる。炭素
、水素、窒素（ｃ：Ｈ；Ｎ）比はｆｉ９．０３．６．０
８．１１．２７である。 実楕例２ ４−４（３−ピリジニルアミノ）メチル〕安
息香酸ナトリウム塩（μ姉例Ｉ のナトリウム塩） 磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに実姉例１のアミノエ
ステル１．２１！Ｉ（５，０ミリモル） 、５．２５ｔ
ｎｌのＩＮ水酸化ナトリウム及び１５．７５ｍ／のメタ
ノールを仕込んだ。混合物を室温で窒素′雰囲気下で４
８時間攪拌する。溶媒を真空で除いて明るい黄色の固体
（１，２，９）を得る。ＴＬＣ塩化メチレンーアーヒト
ン（１：１）はもとのところに一つ９） ン＜ポットを
示す。 調製例１４−（ホルミル）−フェノキシ酢ｒ擢メチルエ
ステル 反応経路Ｂを参照（Ｂ−１からｖ＋ −２への変（宛）
磁気撹拌棒を備え々丸底フラスコに１２．２．９ （ｔ
ｌ、 １モル）の４−ヒドロキシベンズアルデヒト”、
３１１ｊｉ９（０，２モル）のブロモアセテート、１６
．５．９（０，１２モル）の炭酸カリウム及び２００
ａｔのｊグＩＪムをイに込む。混合物（白色粉末を懸濁
１７た茶色の溶液）を室温で窒素化に４時間攪拌する。 ・ｒＬＣは出発物が残っていないことを示す。混合物を
１０％′市硫酸ナトリウムで中和し、２回エーテル（１
ｔ）で抽出する。エーテル層は水、飽和重炭酸ナトリウ
ム、文び塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾彰特・
する。ろ過して濃縮すると黄色の油を与える。Ｃ作【禮
エチルーヘキサンより２回結晶化すると薄赦色の固体１
４．６．９ （７５，３係収率）を得、こノＬは融点４
３．５−４４．５ ＠Ｃである。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．
ＴＭＥＩδ）スペクトルはピークｋ ９．９０．７．
９２．７．７６．７．１０．６．９６．４．７４、及び
３．７８に現わす。ＴＲ（νｌ１１ａｘ）スにクトルは
ピークを２７３０．１７７０．１７ｆｉ０．１７（’）
０゜１６８５．１６０５．１５８５．１５１０．１２３
０．１２１０．１１６５．１０８５、及び８２０□−１
に現わす。高分解マスクにクトルはイオンを１９４．０
５７９に現わす。Ｃ，Ｈ比はｌ’ｉ１．７６： ５．１
９゜ 実施例３ ［４（（３−ピリジニルアミノ）メチル］
フェノキシ〕酢酸メチル左ステル 及び２−［：４−（（３−ピリジニルアミン）メチル〕
フェノキシ〕−エタノ −／ｌ／ （式Ｔ ： ＸｌけＮＨ，ｍは１、Ｒ２は水
素、Ｙｌは一〇−で−ｘ□−（ＣＨ２）ｍ−に対してパ
ラ、ｎは１、そしてＱｌは−ＣＯ２ＣＨ３又は−ＣＨ，
ＯＨ） 反応経路Ｂを参照。（Ｂ−２０Ｂ−４とＢ−５への変換
）う 磁気撹拌棒及び環流冷却器を備えた丸底フラスコに２．
２５ ｆ （２４，０ミリモル）の３−アミノ−ピリジ
ン、３．８８Ｆ （２１）ミリモル）のｆＡ製例１のア
ルデヒドエステル及びｆ）（ｌ ｔｎｌのトルエンを仕
込む。混合物を１２０℃で５時間加熱する。冷却器を蒸
留ヘッドで＃換えて、トルエンを蒸留で除く（次に浴温
度を１００℃に、畔げる）。残留物（深（へ茶色の油）
を次に冷却して０−５℃にし、この間４０ ｍｌのメタ
ノールを溶解する。次に水素化ボウ素ナトリウム粉末（
１，５２（７４０ｍモル）をゆっくり１０分かけて加乏
、る。混合物（明るい茶色の溶液）を更に２０分攪拌す
る。この溶液を次に氷−水性塩化アンモニウムに注いで
メタ、ノールを減圧下に除く。残留物を温い酢酸エチル
で抽出する。有機相を水、１１臥で洗い、節水硫酸マグ
ネシウム−Ｆで乾燥する。活１牛炭を加ぐ−て色を除く
。セライトを通してろ過すると明るいピンク色の溶液を
得る。３２４ｇのシリカゲル（’＋Ｏ（４０−６：３７
＋ ）を１史い、自］自ジエチルーヘキサンーエタノー
ル（ｔＯ：１：１）で溶出する液体クロマトグラフィー
で５０ ｍｌ！のフラクションヲトルと極性のより小さ
い成分（フラクションＮｏ２３〜加）を得、これは酢酸
エチル−ヘキサンから結晶化するとアミンエステルを与
える（融点１０１−２°（：、１．７Ｎ ３１ ％収率
）。より極性の大きな成分（フラクションｔ、に＋ ４
１〜６３）は酢酸エチルーヘギサンから結晶化するとア
ミノ−アルコールを白色固体として与オる（融点１１０
・〜１１１℃、１．３３ｇ、２４．６≠）。ス被りトル
のデータは以下の通りである。 ｔｒｉ、 Ｋのより小サイアミノ−エステ／ｌ／。Ｎ１
．イＲ（ＣＩ”）Ｃｈ、Ｔ１．ＩＳ 、 δ）スペク
トルはピークを８．１８−７．８８．７．５０−６．７
４．４．６２．４．２８．７之び３．７８に現わす。 ＴＲ（νｍａＸ ）ス被りトルはピークを３２：う０．
３】５０、わす。高分解マスク（クトルはイーオンを２
７２．１１４８に現わす。Ｃ： Ｈ： Ｎ比は６６．２
４ ： Ｆｌ、９６ ： １０．２’ｌである。 極性のより高いアミノアルコールについてはＮＩｆｐ
（アセトン−ｔ３６ ’ｒｈ４ｓ、δ）ス被りトルはピ
ークを８．１６−６．７４、及び４．３８〜３．６４に
現わす。ＩＲス被クりル（νｍａｘ ）はピークを３２
８０．３１６０．１６１５．１５９５．１５９０．１５
８０．１５３０．１５１０．１４−８５．１３２（１、
１２５０．１１７０．１ｏξ４０．０１ｔｉＯ，９２０
，８１５，７りｏ及び７０：＞ ｃｍに現わす。高分解
マススペクトルＬ−」・ｒオンをｍ／′ｅ ２４４．１
２１３１２に現ゎ−ｊ−１実情列４ ４− ［（３−Ｌ
’リジニルーｆミノ）メナル〕フェノキン） ＱＩｌ：
酸化トリウム均（実願碓ｊ３のナトリウム塩） 磁気１′；？押棒を備、＝−ｒｃ丸ＩＪｋ −／ ラス
コに８１６７ｑ （：（、Ｑミリ七ル）のアミノエステ
ル（実／＋也ｍＪ ３ ） 、ａ、３２πｌのＩＮ／に
酸化ナトリウム、９ 、 Ｑ ）＋（ｅ・Ｄメタノール
を仕込む。混合゛吻合・３温で窒素貨囲ス丁に２４時間
撹拌する。溶媒を真空で除いて白色粉末（８０（１・ｔ
ｒｙ ）を°得る。酢酸エチル−ヘキサン−エタノール
（１゜：］：１）中の’ｒ’ＬＣけもとのところシＳ：
単一のス、＋？ツトのみを示した。 調ｍ Ｎ ２ メチル５−ン１（ルミルーンゾエート
及びメチル−５−ホルミ ル−２−ヒドロギン−ベンゾエート 反応経路Ａを参照（Ａ−２の調製） 磁気攪拌禅ケ備えた丸底フラスコに４．５ Ｎ（２７．
１ミリモル）の５−ポルミルサリチル酸（アルドリッチ
ケミカル カンｉ？ニー）を仕込む。エーテル中の新た
に調製したジアゾメタンを’ｒＬＣ分仇が出発物′戊が
残っていないことを示すまで加える。ニーデルを減圧で
除き、生じる油を３２４１のＨＰＬＣ等Ｘ浸シリカゲル
ｆ＋’史いクロロホルム（フラクション１−５０）、ク
ロロホルム−エタノール（ 、１０ ： １ ）（７ラ
クシヨン５１−１００）で溶出する液体クロマトグラフ
ィーにかけ、４０ＷＩｅのフラクションを集める。 ’ｒｒ，Ｃによると均一であるフラクションｌ’ｌ−５
０は一緒にして真空濃縮し、白色の１ネ１体（１．５！
ｙ，’１０チ）を得る。酢酸エチル−ヘキサンから結晶
化すると無色の針状結晶として２−ヒドロキシ化合物融
点８０−８１℃を４える。フラクション７３−１１０は
’］’ＬＣによると均一であって、−緒にして東空葭縮
すると薄黄色の盾１体（１．０Ｊｉ’１９幅）を与える
。酢酸エチルーヘギザンから結晶化すると２−メトキシ
化合物を与える。融点は８３〜８４℃。出発物質をＥｔ
ＯＡＣ − ＣＨ３０Ｈ （ １ ： １ ）中に溶か
して過剰のジアゾメタンで処理すると非常に少量の２メ
゛ト千シ化合物の生成しか観察されず、クロマトグラフ
ィーなしで９０俤収率よりもよい収率で２−ヒドロキシ
化合物を得る。２−メトキシ化合物のはわずが５９６に
すぎない。スペクトルのデーターは次の通り。 ２−メトキシ化合物に対しては、 ＮＭＲ （ Ｃｒ’）Ｃ１３、Ｔｈ４Ｓ 、 δ）ス
ペクトルｉ，ｉ ｅ−りを１０．０、８．３６ − ７
．０５、４．０２及び３．９４に現わす。 赤外（ヌジョール）スペクトルはピークを２９５５、２
９２５、２８７０、２８５０、１７】０、１７ｏ５、１
ｆｉ９０， １６７０。 １６１０、１５００、１４６０、１４４０， １４３０
， １３８０， １３２０。 １３００、１２７５、１２６０、１２１０、１１９０、
１１５０， １（１１０１８２０、８１０、７９０ｍ−
１に現わす。マススペクトル６」イオンｆｃｏ ／ ｅ
’１ ９４． ０５８３に生ずる。ｃ ： Ｈ比１ｄ
６１．５０： ５．１０ ２−ヒドロキシ化合物知対しては、 ＮＭＲ （ ＣＤＣＬｎ 、 ’］１．４Ｓδ）ス４ク
トルはピークを９、９８、８．４６ − ７．０５ 、
及び４．０２に現わす。赤外（ヌジョール）スペクトル
はピークを３０６５、３ ０１ （＋、２９５０、２９
３０、２８７０、１６２０、１５９０、１４９０， １
４５０。 １３９０、１３８０、１３５０、１３４５、１３００，
１２７０， １２３０。 １２１０、１１６０、１０９０、８４０、７９５、及び
７２０ｃｒｎ−’に現わす。マススペクトルはイオンを
ｍ／ｅ １８０．０４１９に現わす。Ｃ：Ｈ比は５９．
６６ ： ４．５１である。 実施例５ メチル２−メトキシ−５−（Ｎ−（３−ピリ
ジニル）アミノメチル〕ペンゾ エ ー ト （ 式 ｒ ： ＸｘＦｉ −
ＮＨ− 、 ｒｎ Ｉｄ １ 、Ｒ２はーＯ
ＣＨ３、そして−ｘｌ （ＣＨｇ ）ｔｏ− に対して
・そう、Ｙよは一価の結合、そして−ｘ，− （ＣＨ２
）ｍ−に対してメタ、ｎけ０、Ｑ，Ｉｄ−ＣＯ２ＣＴ（
３でちる） 反応経路Ａｆ滲照。（Ａ−２のＡ−４への変換）磁気攪
拌棒、凝縮器及びディーンスターク水分受βを備えた丸
底フラスコに５３６．４〜（ ５．７ ＋９モル）の３
−アミノピリジン、１．Ｏ Ｉｉ（ ５．２ミリモル）
のメチル５−ホルミル−２−メトキシベンゾエート、４
９．５■（ ０．２６ミリモル、５モル係）の。ートル
エンスルホン酸、及び８．２４のベンゼンを仕込む。混
合物を還流に加熱（浴温１１０°Ｃ）Ｌ、１６時間借押
押る。ベンゼンを次に減圧下で除く。茶色の濃縮物を２
０．８ｍｌのメタノールに溶解しｊ溶液を−加℃に窒素
雰囲気下で冷却する。この溶液に３９５．２７ノノ９
（１０，４ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウム粉末を
５分かけて力１１える。混合物を同幅Ｉ政で更に３０分
捜拌する。反応を飽４０水性ｊ訂化アンモニウムで冷却
し、メタノールを減圧で除く。濃縮物をクロロホルム（
５ｏｎ ｍｌ）で２回抽出する。有機ｊ（４を水洗し、
塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。ろ過
及び濃縮で明るい茶色の油を与オーる。液体クロマトグ
ラフィーは１６６ｇのＨＰＬＣ等級のシリカゲルを使っ
て、クロロポルム−エタノール（加：Ｉ）で溶出して実
施し１．ｉ＋）ｍｌのフラクションを集める。フラクシ
ョン６−２５ ｉｔ ＴＬＣによ−ると均一で、−緒（
・こ（７て貞空祷縮ｊ７て白色固体全与オーる。ヘキサ
ン−１□炸ｔ・；父エチルから結晶化すると純粋な標題
の結晶を辱λる。１．０ＦＶ、７５係収率、ＡＩＩＩＡ
１３２−３℃。ＩＪＭＲスペクトルは（ＣＤＣｅ３Ｔ
１４Ｓ１δ）ピークを８．２２−６．８０．４．３２及
び３．９（１に現わす。赤外（ヌジョール）スペクトル
はピークを３２４０．３０３０．３０１０．１７００．
１６２０．１５９（１，１５８０，１５００，１３５０
，１２９０，１２６＋）、１２１０、Ｔｏ（３０、及び
８１０（７ｎ−’に現わす。マススペクトルはイオン１
７ ｍ ／ ｅ２７２．１１６１に現わす、 Ｃ： Ｈ
： Ｎ比は６５，８１ ：５，９７： １０．１４
つ 実施例６ ナトリウム２−メトキシ−５、−（Ｎ−（３
−ピリジニル）゛アミノメチル〕ベンゾニー１・（実施
例５の１トリウム塩）磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコ
に５４ ・Ｉ 、 ６ｒｉｒｑ（２，０ｍモル）のメチ
ル２−メトギシ−５−〔１寸−（３−＆リジニル）アミ
ノメチル〕ベンゾエート（実施例５）、２．７ｍｌのＩ
Ｎ水酸化ナトリウム、８．４ｍｌのメタノールを什込ん
だ。混合物ｆ窒素雰囲気下に室温で５１］攪拌する。混
合声は次に凍請乾・喚して白色の固体を与える。アセト
ン−水から結、情死すると標題の生成物（５００ｎｑ融
点２４０−８℃、分解）を与える。 ＮＭＲスペクトル
はナトリウムｔＭ ｋ 示す。ＴＬ、Ｃはクロロホルム
−エタノール（２０：１）中にもとの」局所に一つのス
、１ヒツトのみを示す。 失地しｌ ７ メチル２−ヒドロキシ−５−〔’ｒｑ
−（３−ピリジニル）アミノメチル〕ベ ンゾエート（式ｒ ： Ｘ１６１−ＮｔＩ−、ｔｅｌ
Ｎ’、 １、Ｒ２ば一０Ｈ１そしてＸＩ （ＣＦ（２）
ｔｎ−に交、１１．てパラ、Ｙｌば一１曲の禾吉合でχ
ｚ （ｃｕ２）ｍ−に対してメタ、ｎ ｉｉ： ０、そ
して（）１け−（コ＋ ）２ｔ’、ｌ（３でちる） 反応経路Ａを参１ｉ＠ｏ（Ａ −２のＡ−４への変換）
磁気攪拌棒、ｌｔ／ｆ、！ｉ′ｉｉ器、ティーンスター
ク水外受器を備オーた丸底フラスコに５．２！９ｒ５５
τ０モル）の３−アミノピリジン、９，０ 、’７ （
５０Ｔｌ１モル）のメチル２−ヒドロキシ−５−ホルミ
ルベンゾエート（調製例２）、０．４７５９ （５モル
＋１８トフ）Ｄ−トルエンスルポン酸、乃び２！５０ｒ
ｎｌ！のベンゼンヲ什込んｔＯ混合物を還流（浴幅叶１
１（じＣ）に力１１熱し、３時間攪拌する。少覇１０こ
はぐ色の沈殿が世、わ−！する。 ＴＴ、Ｃ同出発物質が残っていないことを示す。ベンゼ
ンを減圧で除いて茶色の固体を与える。この固体を１０
０罰のメタノールに溶かし、溶成を一１５°Ｃと−１（
１’Ｃの間に窒素雰囲気下で冷やす。水素化ホウ素ナト
リウム粉末（５，７９、０，１５モル）を１０分にわた
ってゆっくりと加える。混合・・吻全次にこの温度で更
に関分情拌する。 ＴＬＣは反応が完了したことを示す
。混合物をゆっくり１００ｒｎ７！の飽和水１’１１話
化アンモニウムと砕いた氷を含む混合物に注ぐ。 メタノールを減圧ドに１余〈。残留物をｒａｍｌの１１
＋７ｋ ｆｆ１２化ナトリウムで処理して２回１Ｌ１￥
酸１千ル（１１）で抽出する。有機層を塩水で洗い、無
・ｋ１流酸マグネシウムで乾燥する。ろ過して（襲縮１
−イ、と茶色の油を与シーム。／ｌＶ体クロマトグラフ
ィーをＨＰＴ−Ｃ等級のシリカゲ２しく 、１９０ ｐ
）を使用し、り１】ロホルムーエタノール（＝１０：
１’ ）で溶出して行い、−１０１ｎｌのフラクショ
ンを廉める。フラクション・１３− ｉｉ５けＴＴ−Ｃ
によると均一であって、−緒１・てしｌｃ空コＣｉ３縮
１７て純粋な標題生成物（１１，７！；ｌ ！Ｉｔｌ係
）を与えろ。 ヘギサンー酢酸エチルから結晶化すると灰色がかった固
体を与え、これは融点７７Ｎ８℃を有する。 １ＪＩＡＲ（ＣＤＣｌ３、Ｔ！、（Ｓ、δ）スペクトル
はピークを８．２２ Ｌ ６．７０．４．３２及び３．
９４に現わす。赤外（ヌジョール）スペクトルはピーク
を３２：う０．３０４０．２９８５．２９５０．１６！
Ｈ１，１５８０，１４９０，１４２０，１３４５，１３
３５，１３２５，１３１５，１２９５，１２１０，１１
９１）、１１８０、１ （１８５，８００及び７９０（
−ｒｎ−１に埃わす。マススペクｌ−／ｌ／けイオンを
［１１／１９２５８．１０２０に生成する。Ｃ： Ｈ：
Ｎ比は６５．１０ ： ５．９５ ： １０．８３−Ｃ
あルッ央ｒｓｌＩｆ３’ＩＪ ８ ナトリウム２−ヒ
ドロキシ−５−〔Ｎ−（３−ピリジニル）アミノメチル
ウ ベンゾエート（実施例７のナトリウム 塩） 磁気情拌棒を晦えた丸底フラスコに１゜（＋３９（４，
０ミリモル）のメチル２−ヒドロキシ−５−［Ｎ −に
３−ピリジニル）アミノメチルＪベンゾエート（実楕例
７）、４．２ｍｌの１． Ｎ ＮａＯＨ１及び８．４ｗ
ｔ１のメタ／−ルを仕込んだ。窒素下２４時間溶液拷拌
後’Ｔ’ＴＪＣけ５０チ完了以Ｆでちることを示した。 Ｉ ＮｔＪａ○１（（４，２＋＋＋／）のシｊｌの部分
を加え、生じる混合物を７２時間搏押した。メタノール
を減Ｆ「下テ除キ、残漬をアセトン−水から結晶化させ
ると灰色ががった固体（律題生Ｉｌｉ物） ｉ 、０：
ｌを生成した。１評点２２０〜２４０°Ｃ（分解）。赤
外（５（シＥ −／Ｌ／ シ、、、ｘ）スペクトルはピ
ークを３３１０．１６７０．１６３５及び１５８０１
に示す。 実施ｆヅ！＋９ ３−ＣＮ−（２’−メトキシ力ルポニ
ルメトキシ）ベンジル］アミノピリジン 及び３− （Ｎ −（２’−ヒドロキシエトキシ）ベン
ジルコ−アミノピリジン （式Ｉ：Ｘ１は−ｒ、ＩＨ−１ｍは１ 、ＹＪ、−１’
−（’）−で−Ｘニー（ＣＴ（２）ｍ−に対してオルソ
、１（２け水素、ｎ １１７ｔ １、Ｑｌは−ｃｏ２ｃ
Ｈ３又け−ＣＨ２０Ｈ） 反応経路Ｂを参照。（Ｂ−２のＢ−４とＢ−５への変換
） 人臣 ２−ホルミルフェノキシ酢酸（３，１４Ｆ１７．
４ミリモル）（アルドリッチケミカル カンノぞニー）
をおよそ５０ ａｔの酢酸エチルに懸濁Ｌ、過剰のエー
テル性ジアゾメタンで処理する。すべでのＮｋ、ｎａ
（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ、δ）ス（クトルｔ−ｔピークを
１０．６３．７．９７−６．８０ 、４．７８及び３．
７７に現わす。 赤外（フィルムシｍａｘ ）吸収スペクトルはピークを
２９５０．２８５０．１７４５．１６７５．１５９５．
１４８５．１４３０．１３９０．１２８０．１２００．
１１０５．１０６５．８３５．７６０．７１０、及び６
４５（：Ｉｎ−１に現わす。Ｂ部で使用の粗製メチルエ
ステルは更に梢製することなしに使用する。 Ｂ部ｆｆｌ製メチルエステルヲ１００１１Ｌｌのベンゼ
ンに溶かし、３−アミノピリジン（１，９３９，２０，
５Ｉｎモル）とｐ−トルエンスルホン酸（０，２０ｇ１
．１ｍモル）を加える。反応フラスコにディーンスター
クトラップと凝縮器を取付は磁気攪拌混合物を４時１１
１１ｉ？流加熱する。この時間の後に、いくらかの未反
応メチルエステルはＴＬＣで寸だ貼ることが出き、 ０
．１ 、！ｉ’のｐ−）ルエンスルホン酸を加える。 虹に１８時間還流（ｌ−続けても、反応の進行にほとん
ど変化けなかった。反応混合物を冷却しセライトの詰め
物を通してろ過した。ろ液は減圧で濃縮し、暗い茶色の
油として粗製イミン生成物を与える、Ｃ部 この油ｆ
５０ ｒｔｔｌのメタノール中に溶かして空素雰囲気下
に−２０’Ｃに冷却する。水素化ホウ素ナトリウム（１
，２Ｆ、３２ミリモル）を少ｔづつ２〜３分かけて加え
、生ずる混合物を４５分間攪拌し、その時点でＴＬＣ分
析は還元が完了していることを示す。飽和水性堪化アン
モニウム（２，５＋＋＋／）を反応釈する。この混合物
を２０（１＋ｘ／の塩化メチレンで抽出し、有機相を１
００ｍｅの塩水で洗い、乾燥しＯＪｇＳｒｌａ）、ろ過
して濃縮して５．７５ｇの和製生＋＋ｖ物混合゛吻を暗
ｌ／１褐色油として得る。この物質を１９４９の■（ｐ
ｔ、ｃ神級のシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて
ヘキサン−酢酸エチル−エタノール（５：５：１）で抽
出し、４０ｍ１のフラクションを集める。フラクション
１６−２５はＴＬＣによると均質であり、これを−緒に
して濃縮し、２．１”Ｈ？ （・＋６９１））の標題エ
ステルを得る。このものは固化して、酢酸二チル／ヘキ
サンから再結晶Ｌ、薄′に色の粒状の固体をイｎ、こｈ
Ｉ′を融点が７６−７８°Ｃである。同様にフラクショ
ン３１−５４は２．０６．！ｉ’ （４８係）のアルコ
ールを与λ−１これは後に固化する。１作酸エチル／ヘ
キザンから再結晶化すると薄赦色の針状結晶上Ｌ７て生
ｈυ物を与え、融点は１１７−１１８℃である。 ｔ＋！ｊ１４：データーは次の通りである。 エステルについては問Ｒ（ＣＤＣｌ３ ＴＭ８ 、δ）
のスペクトルのピークは８．２０−６．７３．４．７２
．４．４３、及び３．８０に捩られる。赤外（ヌジョー
ルνｍａｘ ）スーξクトルのピークは３３９０．１７
４０．１６０１．１５８６．１５７７．１５１３．１４
９２．１４８３．１４３５．１４ｑ４．１３１０．１２
８５．１２５５．１２４０．１２１３．１１７７．１１
６４．１１１２、Ｈ）８４．１０６９．９７６．９１０
．８１２．７９４．７５７、及び６２８ａｍ−１テアル
。マススペクトルはイオンをｍ ／ ｅ２７２．１１７
０．２４４．２１３．１９９．１９８．１７９．１５１
．１３３．１２１．１０７．９１、及び７８に現わす、
Ｃ：見：Ｎ比は６５．７７ ： ６．１３ ： １０．
１２である。 ７ ル：７− ｋに対しては？ＪＭＲ（ｄ４−１．４ｅ
ＯＨ、ＴＭＳ１δ）ス４クトルはピークを８，０３−６
．７７．４．８２．４．３８績び４．２１−３．８０に
現わす。赤外（ヌジョール袖ａｘ）ス硬りトルはピーク
を３３１９．３１１０．１５９８．１５８３．１５２８
．１４８９．１４０４．１３５８．１３１７．１２７８
．１２５４．１２３８．１１１】、１０９０．１０４８
．１０１５．９２７．９０３．７９１．７４，８．７０
４．６３５、及び６２２Ｃｍ’−”に現わす。マススペ
クトルはイオンをｍｌｅ ２４４，１２２０．２２７．
２１４．１９９．１８１．１５１．１３３、及び１０７
に現わす。Ｃ：ＨニドＴ比は６８．２７ ニア、６２
： １１．４３である。 実施ｆｙ！１１０ ２−（（３’−ピリジニル）アミノ
メチルシフエノキシ酢酸ナトリウム塩（火 桶しＩＪ ９ Ｂ −４化合物のすトリウム均）実姉レ
リ９の出発エステル（１，９１９７，０２ミリモル）を
２５ｍ１のメタノール中に溶解する。水酸化ナトリウム
試薬（１，ＯＮ 、 ７．４０ ｑｅ、 ７．４ミリモ
ル）を加え、生じる溶液を室温で２４時間椿拌（２、そ
の時点でＴＬＣは加水分解が了４−示す。メタノールを
減バーで除去し、濃縮物を５０ｒＲ１の水で希釈する。 ７にイ１′ＩをＺ５ ｔｔｔｌの酢酸エチルで洗う（薄
黄邑溶液脱色のだめ）。 有り（口を捨てる。混合−物を綿栓でろ過し、凍結して
凍結乾燥して１，９７９の標題化合物を白色のふ７）ふ
わした粉末と
【７て得る。
実１曲ｆｌｌｌｌ ３− （Ｎ−（３’−メトヤシノ
１ルボニルメトキシ）ベンジル〕アミンピリジン 及び３−（Ｎ−（３’−ヒドロキシエトキシ）ベンジル
コアミノピリジン （式ｒ ： Ｋｌｋ：ｔ、−ＮＨ−１ｍはｌ 、ＹＪ’
ｉ ０−１そして−Ｘｈ （ＣＩ２ ）ｍ−に対してメ
タ、Ｒ２は水＊、ｎは１、Ｑｌは−（”Ｑ２ＣＨ３又け
Ｃ１（２！’）Ｆ！ ’） 反応経路Ｂを参照。（Ｈ−２（／’）Ｂ−４とＰＩ−５
への変換） ／、−＆Ｂ ３−ポルミルフェノキシ酢酸（５，１１
ｇ２８ミリモル）（テファルツ アンドバウアーインコ
ー７１ｅレーテッド）をｂ・よぞ５０ Ｊの酢酸毛チル
に懸／ｌ Ｌ、過剰のニーナル性ジ了ゾメタンで処理す
る。 未溶解固体けすべ゛Ｃ徐々ｊ／Ｃ溶解し、減圧下１゛の
γ濤縮は燈色の油として粗製メチルエステルを４舜、る
。 ＋Ｉ（（［（（（’ＤＣ／！３、Ｔ：、５Ｓ、δ）スペ
クトルはピークを１０、ｒ１２．７．６：’ｌ −７，
１５，４，７２及び３．８０に川−すす、赤外（フィル
ムシｍ；ｒｘ ） ｉ′、ｔ ＋−’−りを２９５０．
２８３４１．２７３０．１７５５．１６９５．１５ り
（１，１４８５，１４，１（１，１３９０，１２１０（
ブロード）、＋１７０．１１５（１，１０７５、］０＋
１０．９１０．７９０．７４５．６８５、及び６５０Ｃ
１ｒＬ−１に現わす。粗製メチルエステルは１３部で更
に精製することなく使用する。 ８部 粗製メチ・レエステル全１５１）ｍｌのベンゼン
に溶かし、３−アミノピリジン（３，１ｇ、；３３ミリ
モル）及びｐ−トルエンスルホン酸（０，３２ｇ、１．
７ミリモル）を加える。フラスコにディーンスタークト
ラップと凝縮器を取付け、磁気（η拌混合物を４時間加
熱還流する。この時間の後に、未反応のメチルエステル
がＴＬＣでまだみられ、追１１１１の１、Ｏｇの３−ア
ミノピリジンを加える。続けて１時間還流すると反応の
過程に変化けほとんどみられなかった。反応混合物を冷
却し、セライトのパッドを通してろ過し、追加のベンゼ
ンで洗う。−緒にしたろ液を濃縮ｉ〜で赤い油として粗
製のイミン生成物を得る。 ０部 この油を８０ ｍｅのメタノールに溶かして窒素
雰囲気下で一５℃に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム
（１，９９５０ミリモル）を３分かけて小憎づつ加える
。生じるでＵ、合物を一２５℃で加分攪拌し、この時点
で３０ｔｎｌの飽和水性塩化アンモニウムを加えて反応
を停止させる。メタノールを減圧で除き、濃縮物を５０
ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び５０ ｔｎｌ
の水で希釈し、３００ ｕｔｌｌの酢酸エチルで抽出す
る。有機層は１００ｒｘ／の塩水で洗って乾燥（１，ｌ
に３ｏ、）し、ろ過して濃縮して粗生成物混合物を暗唱
色消として得る。この物質を１９４ｇのＴ（ＰＬＣ等級
シリカゲルでクロマトグラフィーにかけヘキサン−４１
１ｔエチル−エタノール（５：５：１）で溶出し、４０
ａｔのフラクションを集める。フラクション７−１７は
不縮なエステルを与えるが一方フラクション１８−３６
は不純物で汚染されたアルコールを与える。 不縮なエステル（フラクション７−１７ ）け１９４ｙ
のＨＰＬＣ等級のシリカゲル上で再度クロマトグラフィ
ーにかけ、塩化メチレン−アセトン（３：１）で油出し
、３０ｒｎｌのフラクションを集め乙。フラクション１
２−４０はＴＬＣＫよると均一でちって、−緒にして濃
縮すると薄黄色の油として６．０１Ｑ （７９％”）の
エステルを得る。同様に不純なアルコール（フラクショ
ン１８−３６ ）を５４９のＦ−ＴＰＬＣ等級のシリカ
ゲル上ラフィー上で再度クロマトグラフィーにかけてヘ
ギザンーアセトン（１：１）で溶出して３０ｍ１のフラ
クションを集める１、フラクション２１−４３はＴＬＣ
で均一であって、−緒にして濃縮して０．９８ｖ（１４
％）の純粋なアルコールを与えるっこの物質は固化し、
クロロホルム／ヘキサンから再結晶化すると融点９４−
９５℃の淡黄色の結晶を与える。特性データは以下の通
り。 エステルに対しては、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ１３、ＴＩＪＳ
、δ）スペクトルはピークを８．１７−６．７０．５．
２０．４．５７．４．２３、及び３．６８に現わし、赤
外（フィルムシｍ＝、ｘ）スペクトルはピークを３３９
８．３２６４．３０３５．２９５３．２８５１．１７５
８．１５９０．１４８６．１４３８．１４】８、】３７
６．１３０２．１２１３．１１５８．１０８８．１０１
０．８９０．８４９．７９４．７０９、及び６９’１ｃ
ｍ−１に現わす。マススペクトルはイオンをｍ／ｅ ２
７２．１１６６．２１３．１７９．１２１．１０７．９
１及び７８に生ずる。 ７ ／ｌ／ ：Ｉ−Ａ／に対しては、ｔＪＭＲ（ＣＤＣ
ｌａ、Ｔ１．（Ｊδ）ス被りトルはピークを８．１３−
６．７１．５．５８、績び４．１４〜３．７４に現わす
。赤外（ヌジョールν１Ｉ）ａＸ）スペクトルはピーク
を３３１６．１５９３．１５２６．１４９０．１４４０
．１３５７．１３２４．１２７５．１２４８．１１５３
．１１３３．１０９２．１０８２．１０６０１１０４６
．１０１２．９５１．９０６．８７】、７７３．７０５
．６９５、及び６３４ ｃｒｎ−’に現わす。−ｒ ス
／（ベクトルはイオンをｍ／ｅ ２４４．１２２０．２
１３．１９９．１８４．１６９．１５１．１３３．１０
７．９１及び７９に生ずる。Ｃ：ＨＥＮ比は６８．５２
： ６．８３ ： １１．４７である。 実施例１２３−（（３’−ピリジニル）アミノメチル〕
フェノキシ酢酸ナトリウム塩（実 施列＋１のＢ−４化合物のナトリウム１．軸実１ｉｉｌ
ｉ例１１の出発エステル（１，１６ｇ、４．２６ミリモ
ル）を１５ ＃Ｉｌｌのメタノール中に溶解する。水酸
化ナトリウム試薬（ＩＡ’ｘｉ、４．２５ｍ１．４．２
５ミリモル）を加え、生じる溶液を室温で１７＃間情拌
１−１この時点で゛ｒＬＣ分析で加水分解の完了を確Ｖ
するウメタノールを減圧下に除き、濃縮物を水希釈する
っ水相を５０ ｍｌの酢酸エチル−エーテル（１：１
）で助黄色溶蔽脱色の試みに洗う。有機１−を捨てる。 混合物を綿栓を通してろ過（７、凍結乾燥して１．２５
ｙの標題生成物を明るい褐色の顆粒状の固体として得る
。 調Ｈ＆ＩＪ ３ 、ｉ−カルボキシベンジルアルコー
ルメチルエステル 反応経路Ａを参照（Ａ−２のＡ−６への変換）’ＡＲ施
例流側４−カルボキシベンズアルデヒドメチルエステル
をメタノール中の２当楯の水素化ホウ素ナトリウムと一
１０±−５℃で加分反応させる。 反応混合物を実姉例１に記した様にワークアップして標
題生成物を得る。 １１４ 製（ｙｌｌ ４ ４−カルボベンジルクロライ
ド、メチルエステル 反応経路Ａを参照（八−６からＡ−７への変換）４−カ
ルボキシベンジルアルコール即チ、！１ｌｌｉｌ ＩＪ
例３のメチルエステルをトリフェニルポスフィン−四塩
化炭素で処理［’１．１．ｔドウニー１．Ｔ、 Ｔ’ｌ
、ホルメス、及び、Ｔ、 Ｂ、リー、Ｃｈｅｍ、 Ｉｎ
ｔｉ、９００ （１９６６））して、当技術で良く知ら
ノまた手段により顕題生ｈＶ物を得る。 実施例１３４−（（３−ピリジニルオキサ）メチル）安
、ＩＪ査酸メチルエステル（式■：Ｘ□け−０−１ｍは
１、Ｒ２は水素、ｙｌは一価の結合で−Ｘｌ （ＣＨｚ
）ｍ Ｋ対し、Ｃ／ｅ ラで付いており、ｍはＯ，Ｑ
、け−ＣＯ２ＣＨ３反応経路Ａを＃経路Ａ−７のＡ−８
へのに挨）。 磁気撹拌棒及びガス入口管を備えた丸底フラスコに窒累
下で５２８ ｍ７ （１１，ｆｌ ミ！Ｊモル）の水素
化す］・リウム（油申分（ｉ＋液中５０≠）を仕込んだ
。＊素化物を乾燥ヘキサノで２回洗い、粉末を’Ｘ）ｍ
ｅの１．１Ｆ中に懸７蜀する。４１〃ｇのＤ）、４Ｆ中
の３−ヒドロキシ−ピリジン（９５４１ｒｔｒＪ、１０
ミリモル、アルドリッチ ケミカル カン・Ｐニー）の
溶液を５分間かけて室温で加オーる。生じる混、合物を
至γ昌で１時間攪拌する。混合物を次に０−５℃に氷水
浴で冷却１７．４ ｍｅ （／”） １ｍＪＦ中ノ１中
側１調製（１，８４ｇＩｏミリモル）からの４−カルボ
キンベンジルクロライドメチルエステルの溶液を５分間
かけて加チ、る。反応を薄層クロマトグラフィー（’Ｔ
’Ｔ、ｃ）で暖視する。反［ト４、が完了しソテら反応
混合物を砕き氷を有する塩水に注ぐ。生ずる混合物を酢
酸エチルで抽出する。有機層を１負水で洗い、無水眺酸
マグネシウム上で乾燥する。ろ過とＨｆｉ６４の後でク
ロマトグラフィーを行って標題生成物を得る。 実施例１４４−（（：（−ピリジニルチオ）メチル〕安
息香酸メチルエステル（式ｔ：ｘ１は−５−１ｍは１、
Ｒ２け水素、Ｙｌは一価の結合で、−Ｘｌ−（ＣＨ２）
ｍ−に対してｚｆう、ｎけ０．ＱｘけＣ０２Ｃ）（３） 反応経路Ａを参照（八−７からＡ−８−１の変換）。 実〃―例１３に記さｔｔ ｆｃ手順を使用するが：う一
ヒドロキシピリジンを；３−メルカゾトビリジンに傅え
て（Ｈ，ツユ−レスト、ｈ、＜、ヘッチッヒ、支びＷ、
ジョーベル、Ｊ、Ｔ）ｒａｋｔ、 Ｃｈｅｍ、、３６．
１６０ （１９６７） ）表順生成′吻が雨られる。別
の方法として３−メルヵ−ｆ ）ピリジンを訓勲例４の
塩化物とパρ）（Ｆ又はグラ・ｒム中の炭酸カリウムの
存在下で攪拌すると標題生成物を生じる。 調％ （ＩＩＪ ５ ３ ＋ニドロキシメチルーフエ
ノキシ酢酸メチルエステル 反応経路Ｂを参１（（え（Ｂ−２のＢ−６への変換）実
施例１１の３−ホルミルフェノキシ酢酸メチルエステル
をメタノール中の２当量の水素化ホウ素ツートリウムで
約−２０〜１０°Ｃで加分処理し、標題生成物を得る。 生成物を結晶化又はクロマトグラフィーのいずれかでｆ
ｆｆｆする。 調製例６３−り１２０メチルーフエノギシ酢酸、メチル
エステル 反応経路Ｂを参照（Ｂ−６の８−７への変換）調製例５
の生ｒ：ｉ５．吻を調製例４の様にトリフエニ４・ホス
フィン−四（層化炭素で処理１．て標題生成物ｆ ｊｎ
る。 ’−Ｊ姉ｉ’＋１Ｊ１５ （３−（ピリジニルチオメ
チル）フェノキシ〕酢酸メチルエステル（式■： Ｘ、は−８−１ｒｎ １寸１、Ｒ３け水素、Ｙ、Ｍ−〇
−１そしてＭ、−（、Ｃ■（２）ｎｌ−に対してメタで
あ′！１］ 反応経路Ｂを参照。（Ｂ−７のＲ−８への？喚）３−メ
ルカゾトビリジンのアニオンを実施例１４の手順を使っ
て３−クロロメチルーフエノキン酢酸メチルエステル（
調製例６）でアルキル化すると表題生成物を与える。 ？１１４ 製ｆｌＪ ７ ｔ−フ゛チルジメチル・ン
リロキシメチル−４−メチルチオベンゼン 反応経路Ｃを参照（Ｃ−１からＣ−２への変換）。 磁気押押棒を備えた丸底フラスコに１５．４．９ （０
，１モル）のｐ−（メチルチオ）−ベンジルアルコール
（アルドリッチ ケミカル ）１ンノ？ニー）、１８＆
（０，１２モル）のも−ブチルジメチルシリルクロライ
ド（アルドリッチ ケミカル カンノＰニー）、１（５
，３＆ （０，２４モル）のイミダゾール、及び１００
屑ｌのｎＭＦを仕込Ｉｒつ生じる混合物を室温で１６時
時間光拌する。ＴＬＣを反応監耕、に１１１・用した。 ＹＩＩＬ、合物を次に１０ ｍｅの水で０−５て：で冷
やし、１１のスケリンルブＢ（本質的に１１−ヘキサノ
の市販？１１’、合掬）で抽出する。有機層を水、１０
’Ｚ重（１遷酸す） ＩＪウム、飽イ１１炭酸ナトリウ
ム、水及び１Ｍ水で洸１う。これを次に乾燥（１４ｇｒ
ｚＱ４ ’） １．、、ろ過し７．４縮する。粗生成物
ヲクーロマトグラフイー又は真空蒸留で精製するっ 調製ρ１１８．１−１．−ブイルジメチルシリ口キシメ
チルチオヘンゼン 反ＦＣ）経路Ｃを参照（Ｃ−２のＣ−３−１の変物）潤
ｆＡｆ＋ｌＪ ７の生成物乞・四基化炭素中の塩素で処
理し７、次ニアンパリスト１５イ珂ン交換イ釘月丘［０
丁、 ｈイ。 ラバニッシュ、デトラヘドロン レタース、３８１１７
、（１９７３）Ｊで処理して標題生成物を得る。 調製例９４−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシメチル）
フェニルチオ酢酸メチルニス デル 反Ｌｂ経路Ｃを参照（Ｃ−３のｃ−４への変換）。 調製例８の了り−ルチオールを調製例１に記載の手１１
１１をイ史つ−Ｃ１２当ｈ１のブロモアセテート、１．
２当量の炭酸カリウム及び溶媒としてグライムを使用し
てアルキル化する。生成物は・クロマトグラフィー又は
結晶化により精製する。 鴇９ｆ！ＡＪ １０ ４−ヒドロキシメチルフェニルチ
メ酢酸メチルエステル 反応経路１−をり照（ｃ−４のＣ−５への変換）、調製
例９の生成・吻から２当量のテトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムフルオライドを使いシリル保１φ基を除去（Ｅ、
Ｊ、コーリー、及びＡ、バンカテスワールル、Ｊ、 Ａ
ｍ、（”’ｋ１８ｍ、 Ｓｏｃ、 ９４．６１９０ （
１９７２） ）すると標題生成物分与える。 ７４ Ｍ例１１４−クロロメチルンエニルチオー酢酸メ
チルエステル 反応経路Ｃをし照（Ｃ−５のＣ−６への変換）調製し０
４の手順を１史用して調製例１０の化合物を標題生成物
に変換する。 実施例１６４−（（３−ビリジニルオギャ）メチル〕フ
ェニルチオｒ炸酸メチルエステル（式Ｉ ： Ｘｌけ一
〇−１ｍけ１、＋１２は水素、Ｙｌは−５−１ｎは１、
Ｑｌけ−ＣＯ２ＣＨ３）反応経路Ｃを参照。（Ｃ−６の
Ｃ−７への変団）。 調製例１１の生成物を実施例１３の手Ｉｌｌに従ってつ
くつ一、７ｒ、３−ヒドロキシピリジン陰イオンで処理
して、標題生成物を得る。精製を結晶（１ｊ又はクロマ
トグラフィーにより実極する。 調製例１２３−（Ｎ−ホルミル）アミノピリジン３−ア
ミノピリジンを無水酢酸−繕酸で々を理１２、（ｖ、Ｃ
，メーレンバツヒヤー、有機分析１．３７（１９５３）
； Ｗ、ステイーブンス及びＡ、パンニス、Ｒｅｃ、
Ｔｒａｖ、 ８３ ： １２８７．１２９４ （１９
６４） ） 、標題生成物を得る。 実施例１７ ４− （３−（Ｎ−ホルミル）ピリジニル
アミンメチル〕フェニルチオ酢酸、 メチルニスデル（式Ｉ ： Ｘ１１寸−ＮＣＨＯ−１ｍ
は１、Ｒ２は水素、Ｙ、け−８−１ｎけ１、Ｑｌは−Ｃ
Ｏ２ＣＨ３である） 反応経路Ｃを参照（Ｃ−６のＣ−７への変換′）。 実施例１３の手１１１に従って、３−（Ｎ−ホルミル）
アミノピリジン（調製例１２）の陰イオンを調製例１１
の塩化物と反応さ亡て標題生成物を得た。 調製例１３３−（Ｎ−メチル）アミノピリジン嘴製例１
２の３−（Ｎ−ホルミル）アミノピリジンをテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ ’）中の水素化リチウムアルミニウ
ムで処理し、（Ｃ，Ｆ、 ヒユーブナ−１Ｅ、 Ｍ、
ドノギュー、Ａ、 Ｊ、プラマー及びビーニーファーネ
ス、Ｊ、 ）４ｅｄ、 Ｃｈｅｍ、 ９．８３０ （１
９６６） ’ＩＩ標題生成物を生成する。 実施例１８ ４− （３−（Ｎ−メチル）ピリジニルア
ミンメチル〕フェニルチオ酢酸、メ チルニスゾール（式１：Ｘ、は−Ｎ（Ｊ（３−１ｍは１
、Ｒ２は水素、Ｙ□は−５−５ｎにｔｌ、Ｑｌは−ＣＯ
ｇＣＨ３） 反応経路Ｃを参照。（Ｃ−６からＣ−７への変換） 実施例１３０手順に従って３−（Ｎ−メチル）アミノピ
リジンの陰イオン（調製例１３ ）を調製例１１の塩化
物と反応させて標題生成物を得ろ。 調製例１４４−アセトアミドベンジルアルコール反応経
路りを参照（調製例＋）−１） ４−アセドアミドベンズアルデヒド（アルドリッチ ケ
ミカル カンノ！ニー）をメタノール中の水素化ホウ素
ナトリウムで、約−１０ないｌ−５’（”：の温１ｆで
調製例３に記された様に処理して標題中１＋Ｖ物を得る
。精製をクロマトグラフィー’Ｓｌ ｔ［栢晶化のいず
れかによって実ｌ准する。 ＋４ ’Ｍ （ｆｌＪ １５ ｔ、−ブチルジメチル
シリロキシメチル−４−アセトアミドベンゼン 反応経路りを参照（Ｄ−１カ・らｎ−２への変換）４−
アセトアミドベンジルアルコール（調ｆｆ ｒｌＪ１４
）をシリル化剤で調製例７に記載の通りに処理し、ｑｓ
＋＋ｆｉ生成物を得る。梢ｊｌＪ ｔｄクロマトグラ
フィー又は結晶化のいずれかで実ｈｒ４する。 ＮＵ Ｈ（ＩＵ １６ ｔ−プチルジメチルシリロキ
ンメチルフェニルー４−アセトアミド−Ｎ−酢 酸、メチルエステル 反応経路りを参Ｉｔ＠ （Ｄ −２からＤ−３への変換
）実殉例１３の手１１１に従って、ｔ−グチルジメチル
シリロキシメチル−４−アセトアミドベンゼン（調製例
１６）をブロモアセテートと反応させ標題生成物を得た
つ １／（ＩＭ ｆＨＪ １７ ヒト「１キシメチルフェ
ニル−４−アセトアミド−Ｎ−ｅ酸メチルエステル 反応経路りを参照（Ｄ−３からＤ −，１への変換）実
施例１０の手１随に従って調製例！６の生成物をＴＨＦ
中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドで処
理してンリル保″［ｉを除去した。積装をクロマトグラ
フ・イー又は結晶化で実楠して標題生成物を得た。 ＮＭ ？Ｊ ％Ｊ １ｓ クロロメチルフェニルー４
−アヒトアミドーＮ−酢酸メチルエステル 反応経路りを参照（Ｄ−４からｒ）−５への変換）調製
例４０手順をζ従って、調製例１７の生成物をトリフェ
ニルホスフィン−四塩化炭素で処理して標題生成物を得
る。梢製はクロマトグラフィー又は結晶化で行う。 実Ｍ例１９４−（：３−（ピリジニルチオメチル）７
工： ／ｌｚ ）−アザ−酢酸、メチルニスデル（式Ｉ
： Ｘｌは−Ｓ−１ｍ６ｉ’、 １ 、’Ｅ％は水
素、Ｙｌは−ＮＨ−ｎは１、Ｑｌｌす−ｃＱ２ＣＨ３）
反応縁ｕ Ｄ ｆ参照（ｎ−ｓのＤ−６とＤ−７への変
換） 実施例１４の手順に従ってに’４ Ｈ例１８の生成物を
３＝メルカプトピリジンの陰イオンと反応させテＸ１が
−８−である弐〇−６の生！戊物′ｆ祷る。９素に付い
ているアセチル基は当技術で良く知られた手段でエタノ
ール−水中の塩酸で処理して除いで（Ｊ。 Ｒ，ジョンノン等、Ｏｒｇ、 ５ｙｎｊｋ］、 Ｃｏ１
１．１ ％、１１１（１９３１））標題生成物を得る。 反応径路Ａ ８つ −９ 反応径路Ｃ Ｒ＋ Ｃ−１ ２ １Ｃ−？ ２ Ｃ−ｑ Ｃ−４ ん Ｃ−５ 反応往路Ｃ（つづき） ゝＮ −８ 反応径路Ｄ Ｒ１、 反応径路１）（つづき） ２ Ｄ−６ Ｒ３ Ｄ−７ ２ ■）−８
１ルボニルメトキシ）ベンジル〕アミンピリジン 及び３−（Ｎ−（３’−ヒドロキシエトキシ）ベンジル
コアミノピリジン （式ｒ ： Ｋｌｋ：ｔ、−ＮＨ−１ｍはｌ 、ＹＪ’
ｉ ０−１そして−Ｘｈ （ＣＩ２ ）ｍ−に対してメ
タ、Ｒ２は水＊、ｎは１、Ｑｌは−（”Ｑ２ＣＨ３又け
Ｃ１（２！’）Ｆ！ ’） 反応経路Ｂを参照。（Ｈ−２（／’）Ｂ−４とＰＩ−５
への変換） ／、−＆Ｂ ３−ポルミルフェノキシ酢酸（５，１１
ｇ２８ミリモル）（テファルツ アンドバウアーインコ
ー７１ｅレーテッド）をｂ・よぞ５０ Ｊの酢酸毛チル
に懸／ｌ Ｌ、過剰のニーナル性ジ了ゾメタンで処理す
る。 未溶解固体けすべ゛Ｃ徐々ｊ／Ｃ溶解し、減圧下１゛の
γ濤縮は燈色の油として粗製メチルエステルを４舜、る
。 ＋Ｉ（（［（（（’ＤＣ／！３、Ｔ：、５Ｓ、δ）スペ
クトルはピークを１０、ｒ１２．７．６：’ｌ −７，
１５，４，７２及び３．８０に川−すす、赤外（フィル
ムシｍ；ｒｘ ） ｉ′、ｔ ＋−’−りを２９５０．
２８３４１．２７３０．１７５５．１６９５．１５ り
（１，１４８５，１４，１（１，１３９０，１２１０（
ブロード）、＋１７０．１１５（１，１０７５、］０＋
１０．９１０．７９０．７４５．６８５、及び６５０Ｃ
１ｒＬ−１に現わす。粗製メチルエステルは１３部で更
に精製することなく使用する。 ８部 粗製メチ・レエステル全１５１）ｍｌのベンゼン
に溶かし、３−アミノピリジン（３，１ｇ、；３３ミリ
モル）及びｐ−トルエンスルホン酸（０，３２ｇ、１．
７ミリモル）を加える。フラスコにディーンスタークト
ラップと凝縮器を取付け、磁気（η拌混合物を４時間加
熱還流する。この時間の後に、未反応のメチルエステル
がＴＬＣでまだみられ、追１１１１の１、Ｏｇの３−ア
ミノピリジンを加える。続けて１時間還流すると反応の
過程に変化けほとんどみられなかった。反応混合物を冷
却し、セライトのパッドを通してろ過し、追加のベンゼ
ンで洗う。−緒にしたろ液を濃縮ｉ〜で赤い油として粗
製のイミン生成物を得る。 ０部 この油を８０ ｍｅのメタノールに溶かして窒素
雰囲気下で一５℃に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム
（１，９９５０ミリモル）を３分かけて小憎づつ加える
。生じるでＵ、合物を一２５℃で加分攪拌し、この時点
で３０ｔｎｌの飽和水性塩化アンモニウムを加えて反応
を停止させる。メタノールを減圧で除き、濃縮物を５０
ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び５０ ｔｎｌ
の水で希釈し、３００ ｕｔｌｌの酢酸エチルで抽出す
る。有機層は１００ｒｘ／の塩水で洗って乾燥（１，ｌ
に３ｏ、）し、ろ過して濃縮して粗生成物混合物を暗唱
色消として得る。この物質を１９４ｇのＴ（ＰＬＣ等級
シリカゲルでクロマトグラフィーにかけヘキサン−４１
１ｔエチル−エタノール（５：５：１）で溶出し、４０
ａｔのフラクションを集める。フラクション７−１７は
不縮なエステルを与えるが一方フラクション１８−３６
は不純物で汚染されたアルコールを与える。 不縮なエステル（フラクション７−１７ ）け１９４ｙ
のＨＰＬＣ等級のシリカゲル上で再度クロマトグラフィ
ーにかけ、塩化メチレン−アセトン（３：１）で油出し
、３０ｒｎｌのフラクションを集め乙。フラクション１
２−４０はＴＬＣＫよると均一でちって、−緒にして濃
縮すると薄黄色の油として６．０１Ｑ （７９％”）の
エステルを得る。同様に不純なアルコール（フラクショ
ン１８−３６ ）を５４９のＦ−ＴＰＬＣ等級のシリカ
ゲル上ラフィー上で再度クロマトグラフィーにかけてヘ
ギザンーアセトン（１：１）で溶出して３０ｍ１のフラ
クションを集める１、フラクション２１−４３はＴＬＣ
で均一であって、−緒にして濃縮して０．９８ｖ（１４
％）の純粋なアルコールを与えるっこの物質は固化し、
クロロホルム／ヘキサンから再結晶化すると融点９４−
９５℃の淡黄色の結晶を与える。特性データは以下の通
り。 エステルに対しては、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ１３、ＴＩＪＳ
、δ）スペクトルはピークを８．１７−６．７０．５．
２０．４．５７．４．２３、及び３．６８に現わし、赤
外（フィルムシｍ＝、ｘ）スペクトルはピークを３３９
８．３２６４．３０３５．２９５３．２８５１．１７５
８．１５９０．１４８６．１４３８．１４】８、】３７
６．１３０２．１２１３．１１５８．１０８８．１０１
０．８９０．８４９．７９４．７０９、及び６９’１ｃ
ｍ−１に現わす。マススペクトルはイオンをｍ／ｅ ２
７２．１１６６．２１３．１７９．１２１．１０７．９
１及び７８に生ずる。 ７ ／ｌ／ ：Ｉ−Ａ／に対しては、ｔＪＭＲ（ＣＤＣ
ｌａ、Ｔ１．（Ｊδ）ス被りトルはピークを８．１３−
６．７１．５．５８、績び４．１４〜３．７４に現わす
。赤外（ヌジョールν１Ｉ）ａＸ）スペクトルはピーク
を３３１６．１５９３．１５２６．１４９０．１４４０
．１３５７．１３２４．１２７５．１２４８．１１５３
．１１３３．１０９２．１０８２．１０６０１１０４６
．１０１２．９５１．９０６．８７】、７７３．７０５
．６９５、及び６３４ ｃｒｎ−’に現わす。−ｒ ス
／（ベクトルはイオンをｍ／ｅ ２４４．１２２０．２
１３．１９９．１８４．１６９．１５１．１３３．１０
７．９１及び７９に生ずる。Ｃ：ＨＥＮ比は６８．５２
： ６．８３ ： １１．４７である。 実施例１２３−（（３’−ピリジニル）アミノメチル〕
フェノキシ酢酸ナトリウム塩（実 施列＋１のＢ−４化合物のナトリウム１．軸実１ｉｉｌ
ｉ例１１の出発エステル（１，１６ｇ、４．２６ミリモ
ル）を１５ ＃Ｉｌｌのメタノール中に溶解する。水酸
化ナトリウム試薬（ＩＡ’ｘｉ、４．２５ｍ１．４．２
５ミリモル）を加え、生じる溶液を室温で１７＃間情拌
１−１この時点で゛ｒＬＣ分析で加水分解の完了を確Ｖ
するウメタノールを減圧下に除き、濃縮物を水希釈する
っ水相を５０ ｍｌの酢酸エチル−エーテル（１：１
）で助黄色溶蔽脱色の試みに洗う。有機１−を捨てる。 混合物を綿栓を通してろ過（７、凍結乾燥して１．２５
ｙの標題生成物を明るい褐色の顆粒状の固体として得る
。 調Ｈ＆ＩＪ ３ 、ｉ−カルボキシベンジルアルコー
ルメチルエステル 反応経路Ａを参照（Ａ−２のＡ−６への変換）’ＡＲ施
例流側４−カルボキシベンズアルデヒドメチルエステル
をメタノール中の２当楯の水素化ホウ素ナトリウムと一
１０±−５℃で加分反応させる。 反応混合物を実姉例１に記した様にワークアップして標
題生成物を得る。 １１４ 製（ｙｌｌ ４ ４−カルボベンジルクロライ
ド、メチルエステル 反応経路Ａを参照（八−６からＡ−７への変換）４−カ
ルボキシベンジルアルコール即チ、！１ｌｌｉｌ ＩＪ
例３のメチルエステルをトリフェニルポスフィン−四塩
化炭素で処理［’１．１．ｔドウニー１．Ｔ、 Ｔ’ｌ
、ホルメス、及び、Ｔ、 Ｂ、リー、Ｃｈｅｍ、 Ｉｎ
ｔｉ、９００ （１９６６））して、当技術で良く知ら
ノまた手段により顕題生ｈＶ物を得る。 実施例１３４−（（３−ピリジニルオキサ）メチル）安
、ＩＪ査酸メチルエステル（式■：Ｘ□け−０−１ｍは
１、Ｒ２は水素、ｙｌは一価の結合で−Ｘｌ （ＣＨｚ
）ｍ Ｋ対し、Ｃ／ｅ ラで付いており、ｍはＯ，Ｑ
、け−ＣＯ２ＣＨ３反応経路Ａを＃経路Ａ−７のＡ−８
へのに挨）。 磁気撹拌棒及びガス入口管を備えた丸底フラスコに窒累
下で５２８ ｍ７ （１１，ｆｌ ミ！Ｊモル）の水素
化す］・リウム（油申分（ｉ＋液中５０≠）を仕込んだ
。＊素化物を乾燥ヘキサノで２回洗い、粉末を’Ｘ）ｍ
ｅの１．１Ｆ中に懸７蜀する。４１〃ｇのＤ）、４Ｆ中
の３−ヒドロキシ−ピリジン（９５４１ｒｔｒＪ、１０
ミリモル、アルドリッチ ケミカル カン・Ｐニー）の
溶液を５分間かけて室温で加オーる。生じる混、合物を
至γ昌で１時間攪拌する。混合物を次に０−５℃に氷水
浴で冷却１７．４ ｍｅ （／”） １ｍＪＦ中ノ１中
側１調製（１，８４ｇＩｏミリモル）からの４−カルボ
キンベンジルクロライドメチルエステルの溶液を５分間
かけて加チ、る。反応を薄層クロマトグラフィー（’Ｔ
’Ｔ、ｃ）で暖視する。反［ト４、が完了しソテら反応
混合物を砕き氷を有する塩水に注ぐ。生ずる混合物を酢
酸エチルで抽出する。有機層を１負水で洗い、無水眺酸
マグネシウム上で乾燥する。ろ過とＨｆｉ６４の後でク
ロマトグラフィーを行って標題生成物を得る。 実施例１４４−（（：（−ピリジニルチオ）メチル〕安
息香酸メチルエステル（式ｔ：ｘ１は−５−１ｍは１、
Ｒ２け水素、Ｙｌは一価の結合で、−Ｘｌ−（ＣＨ２）
ｍ−に対してｚｆう、ｎけ０．ＱｘけＣ０２Ｃ）（３） 反応経路Ａを参照（八−７からＡ−８−１の変換）。 実〃―例１３に記さｔｔ ｆｃ手順を使用するが：う一
ヒドロキシピリジンを；３−メルカゾトビリジンに傅え
て（Ｈ，ツユ−レスト、ｈ、＜、ヘッチッヒ、支びＷ、
ジョーベル、Ｊ、Ｔ）ｒａｋｔ、 Ｃｈｅｍ、、３６．
１６０ （１９６７） ）表順生成′吻が雨られる。別
の方法として３−メルヵ−ｆ ）ピリジンを訓勲例４の
塩化物とパρ）（Ｆ又はグラ・ｒム中の炭酸カリウムの
存在下で攪拌すると標題生成物を生じる。 調％ （ＩＩＪ ５ ３ ＋ニドロキシメチルーフエ
ノキシ酢酸メチルエステル 反応経路Ｂを参１（（え（Ｂ−２のＢ−６への変換）実
施例１１の３−ホルミルフェノキシ酢酸メチルエステル
をメタノール中の２当量の水素化ホウ素ツートリウムで
約−２０〜１０°Ｃで加分処理し、標題生成物を得る。 生成物を結晶化又はクロマトグラフィーのいずれかでｆ
ｆｆｆする。 調製例６３−り１２０メチルーフエノギシ酢酸、メチル
エステル 反応経路Ｂを参照（Ｂ−６の８−７への変換）調製例５
の生ｒ：ｉ５．吻を調製例４の様にトリフエニ４・ホス
フィン−四（層化炭素で処理１．て標題生成物ｆ ｊｎ
る。 ’−Ｊ姉ｉ’＋１Ｊ１５ （３−（ピリジニルチオメ
チル）フェノキシ〕酢酸メチルエステル（式■： Ｘ、は−８−１ｒｎ １寸１、Ｒ３け水素、Ｙ、Ｍ−〇
−１そしてＭ、−（、Ｃ■（２）ｎｌ−に対してメタで
あ′！１］ 反応経路Ｂを参照。（Ｂ−７のＲ−８への？喚）３−メ
ルカゾトビリジンのアニオンを実施例１４の手順を使っ
て３−クロロメチルーフエノキン酢酸メチルエステル（
調製例６）でアルキル化すると表題生成物を与える。 ？１１４ 製ｆｌＪ ７ ｔ−フ゛チルジメチル・ン
リロキシメチル−４−メチルチオベンゼン 反応経路Ｃを参照（Ｃ−１からＣ−２への変換）。 磁気押押棒を備えた丸底フラスコに１５．４．９ （０
，１モル）のｐ−（メチルチオ）−ベンジルアルコール
（アルドリッチ ケミカル ）１ンノ？ニー）、１８＆
（０，１２モル）のも−ブチルジメチルシリルクロライ
ド（アルドリッチ ケミカル カンノＰニー）、１（５
，３＆ （０，２４モル）のイミダゾール、及び１００
屑ｌのｎＭＦを仕込Ｉｒつ生じる混合物を室温で１６時
時間光拌する。ＴＬＣを反応監耕、に１１１・用した。 ＹＩＩＬ、合物を次に１０ ｍｅの水で０−５て：で冷
やし、１１のスケリンルブＢ（本質的に１１−ヘキサノ
の市販？１１’、合掬）で抽出する。有機層を水、１０
’Ｚ重（１遷酸す） ＩＪウム、飽イ１１炭酸ナトリウ
ム、水及び１Ｍ水で洸１う。これを次に乾燥（１４ｇｒ
ｚＱ４ ’） １．、、ろ過し７．４縮する。粗生成物
ヲクーロマトグラフイー又は真空蒸留で精製するっ 調製ρ１１８．１−１．−ブイルジメチルシリ口キシメ
チルチオヘンゼン 反ＦＣ）経路Ｃを参照（Ｃ−２のＣ−３−１の変物）潤
ｆＡｆ＋ｌＪ ７の生成物乞・四基化炭素中の塩素で処
理し７、次ニアンパリスト１５イ珂ン交換イ釘月丘［０
丁、 ｈイ。 ラバニッシュ、デトラヘドロン レタース、３８１１７
、（１９７３）Ｊで処理して標題生成物を得る。 調製例９４−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシメチル）
フェニルチオ酢酸メチルニス デル 反Ｌｂ経路Ｃを参照（Ｃ−３のｃ−４への変換）。 調製例８の了り−ルチオールを調製例１に記載の手１１
１１をイ史つ−Ｃ１２当ｈ１のブロモアセテート、１．
２当量の炭酸カリウム及び溶媒としてグライムを使用し
てアルキル化する。生成物は・クロマトグラフィー又は
結晶化により精製する。 鴇９ｆ！ＡＪ １０ ４−ヒドロキシメチルフェニルチ
メ酢酸メチルエステル 反応経路１−をり照（ｃ−４のＣ−５への変換）、調製
例９の生成・吻から２当量のテトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムフルオライドを使いシリル保１φ基を除去（Ｅ、
Ｊ、コーリー、及びＡ、バンカテスワールル、Ｊ、 Ａ
ｍ、（”’ｋ１８ｍ、 Ｓｏｃ、 ９４．６１９０ （
１９７２） ）すると標題生成物分与える。 ７４ Ｍ例１１４−クロロメチルンエニルチオー酢酸メ
チルエステル 反応経路Ｃをし照（Ｃ−５のＣ−６への変換）調製し０
４の手順を１史用して調製例１０の化合物を標題生成物
に変換する。 実施例１６４−（（３−ビリジニルオギャ）メチル〕フ
ェニルチオｒ炸酸メチルエステル（式Ｉ ： Ｘｌけ一
〇−１ｍけ１、＋１２は水素、Ｙｌは−５−１ｎは１、
Ｑｌけ−ＣＯ２ＣＨ３）反応経路Ｃを参照。（Ｃ−６の
Ｃ−７への変団）。 調製例１１の生成物を実施例１３の手Ｉｌｌに従ってつ
くつ一、７ｒ、３−ヒドロキシピリジン陰イオンで処理
して、標題生成物を得る。精製を結晶（１ｊ又はクロマ
トグラフィーにより実極する。 調製例１２３−（Ｎ−ホルミル）アミノピリジン３−ア
ミノピリジンを無水酢酸−繕酸で々を理１２、（ｖ、Ｃ
，メーレンバツヒヤー、有機分析１．３７（１９５３）
； Ｗ、ステイーブンス及びＡ、パンニス、Ｒｅｃ、
Ｔｒａｖ、 ８３ ： １２８７．１２９４ （１９
６４） ） 、標題生成物を得る。 実施例１７ ４− （３−（Ｎ−ホルミル）ピリジニル
アミンメチル〕フェニルチオ酢酸、 メチルニスデル（式Ｉ ： Ｘ１１寸−ＮＣＨＯ−１ｍ
は１、Ｒ２は水素、Ｙ、け−８−１ｎけ１、Ｑｌは−Ｃ
Ｏ２ＣＨ３である） 反応経路Ｃを参照（Ｃ−６のＣ−７への変換′）。 実施例１３の手１１１に従って、３−（Ｎ−ホルミル）
アミノピリジン（調製例１２）の陰イオンを調製例１１
の塩化物と反応さ亡て標題生成物を得た。 調製例１３３−（Ｎ−メチル）アミノピリジン嘴製例１
２の３−（Ｎ−ホルミル）アミノピリジンをテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ ’）中の水素化リチウムアルミニウ
ムで処理し、（Ｃ，Ｆ、 ヒユーブナ−１Ｅ、 Ｍ、
ドノギュー、Ａ、 Ｊ、プラマー及びビーニーファーネ
ス、Ｊ、 ）４ｅｄ、 Ｃｈｅｍ、 ９．８３０ （１
９６６） ’ＩＩ標題生成物を生成する。 実施例１８ ４− （３−（Ｎ−メチル）ピリジニルア
ミンメチル〕フェニルチオ酢酸、メ チルニスゾール（式１：Ｘ、は−Ｎ（Ｊ（３−１ｍは１
、Ｒ２は水素、Ｙ□は−５−５ｎにｔｌ、Ｑｌは−ＣＯ
ｇＣＨ３） 反応経路Ｃを参照。（Ｃ−６からＣ−７への変換） 実施例１３０手順に従って３−（Ｎ−メチル）アミノピ
リジンの陰イオン（調製例１３ ）を調製例１１の塩化
物と反応させて標題生成物を得ろ。 調製例１４４−アセトアミドベンジルアルコール反応経
路りを参照（調製例＋）−１） ４−アセドアミドベンズアルデヒド（アルドリッチ ケ
ミカル カンノ！ニー）をメタノール中の水素化ホウ素
ナトリウムで、約−１０ないｌ−５’（”：の温１ｆで
調製例３に記された様に処理して標題中１＋Ｖ物を得る
。精製をクロマトグラフィー’Ｓｌ ｔ［栢晶化のいず
れかによって実ｌ准する。 ＋４ ’Ｍ （ｆｌＪ １５ ｔ、−ブチルジメチル
シリロキシメチル−４−アセトアミドベンゼン 反応経路りを参照（Ｄ−１カ・らｎ−２への変換）４−
アセトアミドベンジルアルコール（調ｆｆ ｒｌＪ１４
）をシリル化剤で調製例７に記載の通りに処理し、ｑｓ
＋＋ｆｉ生成物を得る。梢ｊｌＪ ｔｄクロマトグラ
フィー又は結晶化のいずれかで実ｈｒ４する。 ＮＵ Ｈ（ＩＵ １６ ｔ−プチルジメチルシリロキ
ンメチルフェニルー４−アセトアミド−Ｎ−酢 酸、メチルエステル 反応経路りを参Ｉｔ＠ （Ｄ −２からＤ−３への変換
）実殉例１３の手１１１に従って、ｔ−グチルジメチル
シリロキシメチル−４−アセトアミドベンゼン（調製例
１６）をブロモアセテートと反応させ標題生成物を得た
つ １／（ＩＭ ｆＨＪ １７ ヒト「１キシメチルフェ
ニル−４−アセトアミド−Ｎ−ｅ酸メチルエステル 反応経路りを参照（Ｄ−３からＤ −，１への変換）実
施例１０の手１随に従って調製例！６の生成物をＴＨＦ
中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドで処
理してンリル保″［ｉを除去した。積装をクロマトグラ
フ・イー又は結晶化で実楠して標題生成物を得た。 ＮＭ ？Ｊ ％Ｊ １ｓ クロロメチルフェニルー４
−アヒトアミドーＮ−酢酸メチルエステル 反応経路りを参照（Ｄ−４からｒ）−５への変換）調製
例４０手順をζ従って、調製例１７の生成物をトリフェ
ニルホスフィン−四塩化炭素で処理して標題生成物を得
る。梢製はクロマトグラフィー又は結晶化で行う。 実Ｍ例１９４−（：３−（ピリジニルチオメチル）７
工： ／ｌｚ ）−アザ−酢酸、メチルニスデル（式Ｉ
： Ｘｌは−Ｓ−１ｍ６ｉ’、 １ 、’Ｅ％は水
素、Ｙｌは−ＮＨ−ｎは１、Ｑｌｌす−ｃＱ２ＣＨ３）
反応縁ｕ Ｄ ｆ参照（ｎ−ｓのＤ−６とＤ−７への変
換） 実施例１４の手順に従ってに’４ Ｈ例１８の生成物を
３＝メルカプトピリジンの陰イオンと反応させテＸ１が
−８−である弐〇−６の生！戊物′ｆ祷る。９素に付い
ているアセチル基は当技術で良く知られた手段でエタノ
ール−水中の塩酸で処理して除いで（Ｊ。 Ｒ，ジョンノン等、Ｏｒｇ、 ５ｙｎｊｋ］、 Ｃｏ１
１．１ ％、１１１（１９３１））標題生成物を得る。 反応径路Ａ ８つ −９ 反応径路Ｃ Ｒ＋ Ｃ−１ ２ １Ｃ−？ ２ Ｃ−ｑ Ｃ−４ ん Ｃ−５ 反応往路Ｃ（つづき） ゝＮ −８ 反応径路Ｄ Ｒ１、 反応径路１）（つづき） ２ Ｄ−６ Ｒ３ Ｄ−７ ２ ■）−８
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １゜ 式■ 塩 （式中ｘ１は （ａ） −，０−１（ｂｌ −ｓ−又は（ｃｌ −１ｉ
Ｒ３−；Ｙ工は （ａ） −０−１（ｂ） −Ｓ−１（ｃｌ ＮＲ３−
又は（ｄ）−価の結合； Ｒ２は （ａ）水素、ｆｂ）ヒドロキシ、（Ｃ）メトキシ、（ｄ
）アセトキシ、（ｅ）フルオロ、（ｆ）クロロ、（ｇ）
ブロモ、（ｈｌメチル、（１））リンルオロメチル、（
ｊ）ジメチルアミ゛ノ、又は（ｋ）二ｌ・口； Ｃｈ＆’１ （ａ） ＣＯ２Ｒ１、（ｂ）−Ｃｙ＋、＋２ｏ＋１、
（ｄ−ＯＨ１（ｄｌ ＳＦ（’１． ）、ｔ（ｅｌ
ｆＪＲ３： Ｆｔ１１件 （ａ）水素。 ｆｂ）薬学的に受は入れられる陽イオン、（ｃ） （Ｃ
ニーＣ１，）アルキル、 （ｉｆ （Ｃｓ ＣＩＱ ）シクロアルキル、（ｅｌ
（Ｃ，ｒＣ□２）アラルキル、 （ｆ）フェニル、 （ｇｌクロロ、（ＣニーＣ３）アルキルでモノ−、ジー
、又はトリ置換されたフェニル、 （ｈ）ＩＩ−冊Ｃｏ−Ｒ２５、ｆ２）−〇−Ｃｏ−Ｒ２
６、＋３ｌ−Ｃｏ−Ｒ，、（４１−０−Ｃｏ−（ｐ−Ｐ
ｈ）−Ｒ２フ 、 又は（５＋ −ＣＩ＝Ｎ−トＩ
Ｔ（−ＣＯＮＨｚでパラ置換されたフェニルであるが但
１２、Ｒ２４ｎフェニル又はアセトアミドフェニル、Ｂ
２５はメチル、フェニル、アセトアミドフェニル、ベン
ズアミドフェニル、又はアミン、Ｒ２６はメチル、フェ
ニル、アミン、又はメトキシ、Ｆｔａ、、は水素又はア
セトアミド、そして−（ｐ−ｐｈ）は１．４−フェニレ
ンであり、 Ｒ３ｔ−，１ ｆＱ）水素、（ｂ） （Ｃａ Ｃ５）アルキル、（ｃ
） −ＣＨｏ であり、 ｍ Ｉ：ｒ １から５までの整数であり、０はＯから５
までの整数であり、但し、Ｙ工が一価の結合でＱよが−
Ｃ○２Ｒ１であるときのみｎけ０である。）
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US40251482A | 1982-07-28 | 1982-07-28 | |
| US402514 | 1982-07-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5933263A true JPS5933263A (ja) | 1984-02-23 |
Family
ID=23592223
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58132990A Pending JPS5933263A (ja) | 1982-07-28 | 1983-07-22 | Ｔｘａ↓２阻害剤としての３−ピリジニルカルボン酸 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPS5933263A (ja) |
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-
1983
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- 1983-07-22 JP JP58132990A patent/JPS5933263A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0100158A2 (en) | 1984-02-08 |
| EP0100158A3 (en) | 1985-03-27 |
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