JPS5933564B2

JPS5933564B2 - 利胆剤の製造法

Info

Publication number: JPS5933564B2
Application number: JP49081370A
Authority: JP
Inventors: 春治大塩; 威弥小宮; 誠津久井; 敏郎松岡
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1974-07-15
Filing date: 1974-07-15
Publication date: 1984-08-16
Also published as: JPS519709A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は制服剤等の医薬用途に有用な新規有効物質の製
造法に関する。

さらに詳しくは、本発明はカワラヨモギを極性溶媒で抽
出し、抽出物から、カピラリシン、メチルカピラリシン
を採取することを特徴とする新規有効物質の製造法に関
する。従来、カワラヨモギ〔アルテミシア・カピラーリ
ス（Ａｒｔｅｍｉｓｉａｃａｐｉｌｌａｒｉｓ）〕は
、特にその花・果実の乾燥品は菌薩蔦その葉の乾燥品は
綿菌薩と称され、消炎、利尿、制服等の医薬効果のある
ところから黄痘の治療薬として用いられてきた。又、こ
の生薬の有効成分についての研究も行なわれ、エスクレ
チンー６・７−ジメチルエーテルが制服作用を有
することが確認されている。しかしながら、このエスク
レチンー６・７−ジメチルエーテルの制服作用が
必ずしも満足しうるものではないところから、カワラヨ
モギから有効作用物質を有利に製造する方法ならびにそ
の有効成分について鋭意研究した結果、カワラヨモギま
たはその処理物を極性溶媒で抽出し、その抽出物からエ
スクレチンー６・７−ジメチルエーテル等の非ま
たは低利胆作用物質を除去することにより極めて簡単に
強力な制服作用を有する新規医薬が製造されうることを
見出した。さらに、本発明者らは、このようにして製造
される医薬作用物質から作用成分の単離に成功し、高利
胆作用物質が新規かつ文献未載のカピラリシンおよびメ
チルカピラリシンであることを確認した。従つて本願明
細書で述べる新規有効物質とはカピラリシンおよび／ま
たはメチルカピラリシンのみならずカワラヨモギの極性
溶媒抽出物から葉緑素、樹脂状物質、エスクレチンー６
・７−ジメチルエーテル等の非または低利胆作用物質
を除去して製造され制服作用を有する有効作用物質を含
む。本発明は、上記新知見ののち、さらに検討を重ねて
、完成されたものである。本発明の原料物質として、カ
ワラヨモギが用いられ、全草、花、果実、特に一部花を
含む果実が最も好都合に用いられる。

原料物質は、たとえばカワラヨモギを乾燥、細切、粉砕
など適宜に加工して製造したカワラヨモギの処理品であ
つてもよい。本発明方法はこのようなカワラヨモギを極
性溶媒で抽出し、抽出物からカピラリシン、メチルカピ
ラリシンを採取することにより行われる。

次に本発明方法の好ましい実施態様を示す。まず、原料
のカワラヨモギを極性溶媒で抽出するのであるが、その
ような極性溶媒として、具体的には、たとえばメタノー
ル、エタノール等のアルコール類、たとえばテトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、たとえばアセ
トン、メチルエチルケトンなどのケトン類、たとえば酢
酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類、たとえばクロ
ロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、水
又はそれらの混合物などが挙げられる。

そして透電恒数（２５℃における）約２．１程度以上の
極性を有する通常の溶媒が好都合に採用される。極性溶
媒の使用量は溶媒の種類その他の抽出条件により異なる
ため一概にはいえないが、新鮮カワラヨモギ１１＜ｇに
対して通常約２ｋ９乃至５ｋ９である。

抽出温度は通常室温でよいが所望により最高、抽出溶媒
の沸点まで加温して抽出効率を向上させることもできる
。抽出時間も抽出溶媒の種類、抽出時間その他の抽出条
件により異なるため一概にはいえないが通常約１日乃至
７日程度であり、抽出時間が長いほど抽出効率がよい。
抽出操作は一度に行なつてもよいし、数度にわたつて行
なつてもよい。このようにしてえられる抽出液を濃縮乾
固すると通常濃緑色のアメ状の濃縮残渣が得られる。つ
いで、このようにして製造される抽出物（抽出液または
その不完全濃縮液もしくは濃縮乾固物）から葉緑素、樹
脂状物質、エスクレチン一６・７ージメチルエーテル等
の非または低利胆作用物質を除去することによりカピラ
リシン、メチルカピラリシンを含有する新規医薬作用物
質を製造することができる。

葉緑素と樹脂状物質は抽出物を上記で使用された極性溶
媒と混和し難い有機溶媒で処理することにより除去され
うる。

すなわち、抽出液又はその不完全濃縮液に前工程で使用
された極性溶媒と混和し難い有機溶媒を加えると利胆有
効成分は極性溶媒層に残るが、葉緑素は上記有機溶媒層
に移行し、樹脂状物質が沈澱するので、上記有機溶媒層
ならびに沈澱物質を除去して極性溶媒層を取得すればよ
い。また抽出液の濃縮乾固物を使用する場合は、これを
一旦極性溶媒（特にメタノールが好ましい）に溶解させ
、ついで上記と同様に極性溶媒と混和し難い溶媒を加え
て極性溶媒相を取得すればよい。使用されうる極性溶媒
と混和し難い有機溶媒としてはたとえば、ｎ−ヘキサン
、石油エーテル、石油ベンジン、リグロィンなどの脂肪
族炭化水素、が挙げられる。

極性溶媒と混和し難い有機溶媒の使用量は一概にはいえ
ないが濃縮乾固物１ｋ９に換算して通常約３ｋｇ乃至１
０ｋｇ程度である。

なお、不完全濃縮液もしくは濃縮乾固物を使用する場合
は、極性溶媒と混和し難い有機溶媒による処理に先だつ
て、まず比較的少量のアセトンとよく混和したのち不溶
物を除去したアセトン溶液またはその濃縮物を得て、こ
れを極性溶媒と混和し難い溶媒と処理するようにしても
よい。

この場合のアセトン使用量も一概には云えないが、第一
工程の濃縮物１ｋ９に対して通常約３乃至５ｋｇ程度で
ある。このようにして用意した極性溶媒相を薄層クロマ
トグラフイ一〔固定層：シリカゲルＧ（タルク社製）；
展開溶媒クロロホルム（１０溶量部）とメタノール（１
溶量部）の混液；紫外線（２５４ｍｍ）で検出〕に付す
るとＲｆ値約０．３８にカビラリシン、Ｒｆ値約０．４
６にメチルカピラリシン、Ｒｆ値約０．６１にエクスレ
ン一６・７ージメチルエーテルが認められる。

この極性溶媒層を適宜に濃縮するかあるいは濃縮乾固し
たのち、少量のメタノールに溶解せしめ放置するとエク
スレン一６・７ージメチルエーテルが析出するのでこれ
を沢数などの手段で除去することにより、カピラリシン
およびメチルカピラリシンを含有する溶液を得る。

放置期間は室温の場合、通常約１〜３日間である。この
溶液を濃縮乾固することにより、カピラリシンおよびメ
チルカピラリシンを有効成分として含有する利胆剤が得
られる。又、さらにこのようにして製造される利胆剤か
らカピラリシンおよびメチルカピラリシンを単離しても
よい。

単離操作は、カピラリシンおよびメチルカピラリシンを
含有する溶液、その濃縮液又はその濃縮乾固物をたとえ
ばクロマトグラフイ一などの自体公知の精製手段に付す
ることにより行われる。カラムクロマトグラフイ一を利
用する場合は、吸着剤としてシリカゲルが好まし５く、
クロロホルム（または塩化メチレン）ついでクロロホル
ム（または塩化メチレン）に適当な比率でメタノールを
混和させた溶剤で、またはベンゼン、アセトンの混合溶
剤で溶出し、先の薄層クロマトグラフイ一によつてＲｆ
値０．３８およびＲｆ値０− ４６を示す化合物を含む
画分をそれぞれ濃縮すると、カピラリシンまたはメチル
カピラリシンを高濃度に含む粉末が得られる。本粉末を
それぞれ少量のアセトンに熱時溶解させ、ｎ−ヘキサン
を加えるとカピラリシン（無色プリズム状晶）またはメ
チルカピラリシン（無色鱗片状晶）が得られる。これら
の物質は従来の文献には記載のない新規化合物で次のよ
うな物性を有する。

カピラリシン融解点：２２６〜２２８℃ 元素分析：Ｃｌ６Ｈｌ２Ｏ７計算値Ｃ６Ｏ．７６％Ｈ３．８２％実測値Ｃ６Ｏ．９９％Ｈ３．５３％赤外線吸収スペクトル（臭化カリウムデイスク）儂−１
：３２５０、１６５２、１６１２、１５６３、１４８
７、１４６８、１４０９、１３８１、１３０７、１２２
９、１１６２紫外線吸収スペクトル：λＭｅＯＨ（Ｎｍ
）、ＭａＸ２３４、２８８核磁気共鳴スペクトル：δ（重ジメチルスルホキサイド
）、３．７３ｐｐｍ（３Ｈ）、５．０１（ＩＨ）、６
．４１（ＩＨ）、６．９９（４Ｈ）、９．７０（ＩＨ
）、う１０．５４（ＩＨ）、１２．９１（ＩＨ）質量ス
ペクトル：分子イオンピーク３１６メチルヵピラリシン融解点：２０３〜２０５℃ 元素分析：Ｃｌ７Ｈｌ４Ｏ７計算値Ｃ６ｌ．８２Ｈ４．２７実測値Ｃ６２．Ｏ４Ｈ４．２Ｏ赤外線吸収スペクトル：（臭化カリウムデイスク）（Ｖ
７！−１、３１８０、１６５８、１６１２、１５９６、
１５６０、１５１１、１４９５、１４５３、１４２９、
１３６１、１３０１、１２２９、１１０８Ｍｅ０Ｈ紫外線吸収スペクトル：λ （Ｎｍ）、Ｍａｘ２３２、２９０核磁気共鳴スペクトル：δ（重ジメチルスルホキサイド
）、３．６８ｐｐｍ（３Ｈ）、３．８４（３Ｈ）、
５．０１（ＩＨ）、６．６５（ＩＨ）、６．９６（４Ｈ
）、９．６５（ＩＨ）、１２．７７（ＩＨ）質量スペク
トル：分子イオンピーク３３０ラツトを用いてカピラリ
シン、メチルカピラリシン、公知物質エスクレチン一
６・７ −ジメチルエーテルの利胆作用を比較検討
した。

本発明の利胆剤、カピラリシンおよびメチルカピラリシ
ンは公知デヒドロコール酸と同様に胆汁分泌促進剤とし
て使用されうる。

実施例１カワラヨモギ地上部の乾燥カツト品３．５ｋ９にメタノ
ール１５１を加え、２日間浸漬する。

これを沢過後残渣に再度メタノール１５１を加え１日放
置後沢過し、両戸液を合し濃縮乾固すると濃緑色のアメ
状物質２３０ｙを得る。本物質にメタノール３００ｍ１
，．ｎ−ヘキサン８００ｍιを加えよくかきまぜた後、
不溶物および炭化水素可溶部を除き、メタノール可溶部
を分離する。メタノール可溶部を濃縮したのち少量のメ
タノールに再び溶解せしめ１日放置するとエスクレチン
一６・７ −ジメチルエーテルが析出する。これ
を沢過して除き、得られた母液を濃縮乾固し、少量のク
ロロホルムに溶解せしめ、シリカゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇ
ｅｌＯ．Ｏ５一０．２ｍｍタルク社製）１．５ｋｇのカ
ラムクロマトグラフイ一に付し、クロロホルム１０１１
ついでクロロホルム（１００）：メタノール（１）の混
合溶媒１０１で溶出し、薄層クロマトグラフイ一〔固定
層：シリカゲルＧ、タルク社製、展開層：クロロホルム
（１０）：メタノール（１）、検出：紫外線照射（２５
４ｍｍ）〕によつてカピラリシン（Ｒｆ値０．３８）お
よびメチルカピラリシン（Ｒｆ値０．４６）を含む画分
を得る。両画分を濃縮乾固し、それぞれ少量のアセトン
に熱時溶解せしめ、ｎ−ヘキサンを加えてカピラリシン
（１．７ｙ）メチルカピラリシン（５００η）を析出せ
しめる。ここに得られたカピラリシンは、無色プリズム
状晶で融解点２２６〜２２８℃、メチルカピラリシンは
無色鱗片状晶で融解点は２０３〜２０５℃を示す。実施
例２カワラヨモギ地上部の乾燥カツト品１５ｋｇにメタノー
ル１００１を加え、１日浸漬しこれを沢過後残渣に再度
メタノール１００ｅを加え、さらに１日放置後沢過し、
両沢液を合し、濃縮乾固すると濃緑色のアメ状物質１．
０５ｋｇを得る。

本物質をアセトン４１中に徐々に懸濁させた後遠心分離
により不溶物を除く。上澄を濃縮乾固し、これにメタノ
ール１．５１，．ｎ−ヘキサン８１を加え、よくかきま
ぜた後生じた不溶物および炭化水素可溶部を除きメタノ
ール可溶部を分離する。本画分を濃縮したのち以後実施
例１に習つてカラムクロマトグラフイ一などの処理を施
し、カピラリシン（７．８７）メチルカピラリシン（２
．２ｆ）を得る。実施例３閃薩萬（市場品）１．０ｋ
９にアセトン８／？を加え、２日間放置し、これを沢過
後ｆ液を濃縮乾固し、得られた濃緑色のアメ状物質にア
セトン２００ｍ１を加えよくかきまぜる。

遠心分離により沈澱を除き、上澄を濃縮乾固し、シリカ
ゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ、０．０５−０．２ｍ』タル
ク社製）８００ｆのカラムにかけ、ベンゼン２１？、つ
いでベンゼン（２０）：アセトン（１）の混合溶媒３１
で溶出し、カピラリシン（４５０η）メチルカピラリシ
ン（５０η）を得る。実施例４閃藏嵩（市場品）５００ｙに水２／？を加え３０分間沸
煮させた後、沢過し、沢液を酢酸エチル１．０１とよく
振りまぜ、酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾
燥後濃縮乾固する。

乾固物を少量のクロロホルムに溶解させた後、実施例１
に習つてカラムクロマトグラフイ一を実施し、カピラリ
シン２５η、メチルカピラリシン３〜を得る。実施例
５綿薗薩（市場品）５００ｔにメタノール３１を加え５
日間浸漬する。

Claims

【特許請求の範囲】

１カワラヨモギを極性溶媒で抽出し、抽出物からカピ
ラリシン、メチルカピラリシンを採取することを特徴と
する新規有効物質の製造法。