JPS5934196B2 - Ｏ−置換された７β−アミノ−３−セフエム−３−オ−ル−４−カルボン酸化合物の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はエノール誘導体、詳しくは式 〔この式でＲ２はヒドロキシル基であるかまたは式中の
カルボニル基−Ｃ（−０）一といつしよになつて保護さ
れたカルボキシル基を形成している基Ｒ仝であり、そし
てＲ３はアルキル基、アラルキル基またはアシル基であ
る〕で表わされるＯ一置換された７β−アミノ−３−セ
フエム一３−オール−４−カルボン酸化合物または塩形
成基をもつこのような化合物の塩の製造に関するもので
ある。

本発明によるエノール誘導体は３−セフエム３−オール
化合物のエーテルおよびエステルである。

式−０（−０）−Ｒ合で示される保護されたカルボキシ
ル基は主にエステル化されたカルボキシル基であるが、
普通の混合無水物基または置換されている場合のあるカ
ルバモイル基またはヒドラジノカルボニル基であること
もできる。

故に、基Ｒ会は基−Ｃ（＝Ｏ）一といつしよにエステル
化されたカルボキシル基を形成している炭素原子の数が
好ましくは１８個までの有機基でエーテル化されたヒド
ロキシル基であることができる。

このような有機基は例えば脂肪族、脂環式、脂環一脂肪
族、芳香族または芳香脂肪族の基、殊にこの種類の置換
されている場合のある炭化水素基ならびに複素環式また
は複素環一脂肪族基である。また、基Ｒ仝は有機シリル
オキシ基または有機金属性基でエーテル化されたヒドロ
キシル基例えば相当する有機スタンニルオキシ基、殊に
炭素原子を好ましくは１８個までもつている置換されて
いる場合のある炭化水素基例えば脂肪族炭化水素基１〜
３個によつてそして場合によつては塩素原子のようなハ
ロゲン原子によつて置換されているシリルオキシ基また
はスタンニルオキシ基であることもできる。

基−Ｃ（−０）一といつしよに無水物基主に混合無水物
基を形成している基Ｒ仝は殊にアシルオキシ基であつて
、この基は炭素原子を好ましくは１８個までもつている
有機カルボン酸例えば脂肪族、脂環式、脂環一脂肪族、
芳香族または芳香脂肪族カルボン酸または炭酸半エステ
ルのような炭酸半誘導体の相当する基である。

基−Ｃ（−０）一といつしよにカルバモイル基を形成し
ている基Ｒ１ｆは置換されている場合のあるアミノ基で
ある。

この置換基は炭素原子を好ましくは１８個までもつてい
る置換されている場合のある１価または２価の炭化水素
基、例えば炭素原子１８個までをもつている置換されて
いる場合のある１価または２価の脂肪族、脂環式、脂環
脂肪族、芳香族または芳香脂肪族炭化水素基、さらに炭
素原子１８個までをもつ相当する複素環式または複素環
一脂肪族基および（または）官能性基例えば官能的に変
えられていることのできるヒドロキシル基殊に遊離ヒド
ロキシル基、さらにエーテル化またはエステル化された
ヒドロキシル基（そのエーテル化またはエステル化して
いる基は例えば前記の意味をもちそして好ましくは炭素
原子１８個までをもつている）またはアシル基主に炭素
原子を好ましくは１８個までもつ有機カルボン酸または
炭酸半誘導体のアシル基である。式−Ｃ（−０）−Ｒ合
で示される置換されたヒドラジノカルボニル基において
は、その１方または両方の窒素原子が置換されているこ
とができる。置換基としては主に炭素原子を好ましくは
１８個までもつている置換されていることのできる１価
または２価の炭化水素基、例えば炭素原子１８個までを
もつている置換されていることのできる１価または２価
の脂肪族、脂環式、脂環一脂肪酸、芳香族または芳香脂
肪族炭化水酸基、さらに炭素原子１８個までをもつてい
る相当する複素環式または複素環一脂肪族基および（ま
たは）官能性基例えばアシル基主に炭素原子を好ましく
は１８個までもつている有機カルボン酸または炭酸半誘
導体のアシル基が挙げられる。アシル基としてのＲ３は
主にぎ酸を含めた有機カルボン酸例えば脂環式、脂環一
脂肪族、芳香脂肪族、複素環式または複素環一脂肪族カ
ルボン酸のアシル基、殊に脂肪族カルボン酸、さらに芳
香族カルボン酸および炭酸半誘導体のアシル基である。

本明細書に記載の一般用語は例えば次の意味をもつてい
る。

脂肪族基（相当する有機カルボン酸の脂肪族基を含む）
ならびに相当するイリデン基は置換されている場合のあ
る１価または２価の脂肪族炭化水素基、殊に炭素原子を
例えば７価までそして好ましくは４個までもつているこ
とのできる低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルキニル基または低級アルキリデン基である。

このような基は場合によつては官能性基によつて、例え
ば遊離のまたはエーテル化またはエステル化されたヒド
ロキシル基またはメルカプト基、例えば低級アルコキシ
基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキレンジオキシ
基、置換されている場合のあるフエニルオキシ基または
フエニル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、置換
されている場合のあるフエニルチオ基またはフエニル低
級アルキルチオ基、複素環−チオ基または複素環一低級
アルキルチオ基、置換されている場合のある低級アルコ
キシカルボニルオキシ基または低級アルカノイルオキシ
基、またはハロゲン原子、さらにオキソ基、ニトロ基、
置換されている場合のあるアミノ基例えば代級アルキル
アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキレンア
ミノ基、オキサ低級アルキレンアミノ基またはアザ低級
アルキレンアミノ基ならびにアシルアミノ基例えば低級
アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミ
ノ基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニルアミノ基、置
換されている場合のあるフエニル低級アルコキシカルボ
ニルアミノ基、置換されている場合のあるカルバモイル
アミノ基、ウレイドカルボニルアミノ基またはグアニジ
ノカルボニルアミノ基、さらにアルカリ金属塩のような
塩の形で存在する場合のあるスルホアミノ基、アジド基
、低級アルカノイル基やベンゾイル基のようなアシル基
、官能的に変えられている場合のあるカルボキシル基例
えば塩の形にあるカルボキシル基、低級アルコキシカル
ボニル基のようなエステル化されたカルボキシル基、Ｎ
一低級アルキル一またはＮ−Ｎ−ジ低級アルキル−カル
バモイル基のような置換されている場合のあるカルバモ
イル基、さらに、置換されている場合のあるウレイドカ
ルボニル基またはグアニジノカルボニル基、またはシア
ノ基、官能的に変えられている場合のあるスルホ基例え
ばスルフアモイル基または塩の形にあるスルホ基、また
は０−モノ−またほｏ−σ−ジ一置換されている場合の
あるホスホノ基（その置換基は例えば置換されている場
合のある低級アルキル基、フエニル基またほフエニル低
級アルキル基であつて、ｏ一非置換またはｏ−モノ置換
されたホスホノ基はアルカリ金属塩のような塩の形であ
ることもできる）によつてモノ置換、ジ置換またはポリ
置換されていることができる。２価脂肪族カルボン酸の
脂肪族基を含めて２価の脂肪族基は例えば低級アルキレ
ン基または低級アルケニレン基であつて、これらは場合
によつては前記脂肪族基のようにモノ置換、ジ置換また
はポリ置換されていることができそして（または）その
鎖中に酸素、窒素またはいおう原子のようなヘテロ原子
が介在していることができる。

脂環式基または脂環一脂肪族基（相当する有機カルボン
酸における脂環式基または脂環一脂肪族基を含む）なら
びに相当する脂環式または脂環一脂肪族イリデン基は置
換されている場合のある単環式または２環式脂環式また
は脂環一脂肪族炭化水素基、例えば単環式、２環式また
は多環式のシクロアルキル基またはシクロアルケニル基
、さらにシクロアルキリデン基、またはシクロアルキル
−またはシクロアルケニル一低級アルキル基または一低
級アルケニル基、さらにシクロアルキル一低級アルキリ
デン基またはシクロアルケニル一低級アルキリデン基で
ある。

これらの基においてシクロアルキルおよびシクロアルキ
リデンは例えば環炭素原子を１２個まで、例えば３〜８
個、好ましくは３〜６個もつており、またシクロアルケ
ニルは例えば環炭素原子を１２個まで、例えば３〜８個
、例えば５〜８個、好ましくは５個または６個もちそし
て２重結合１個または２個をもつており、そして脂環一
脂肪族基の脂肪族部分は炭素原子を例えば７個まで、好
ましくは４個までもつていることができる。これらは脂
環式基または脂環−脂肪族基は所望ならば例えば置換さ
れている場合のある脂肪族炭化水素基によつて、例えば
前に挙げた置換されている場合のある低級アルキル基に
よつてまたは例えば前記脂肪族炭化水素基のように官能
性基によつてモノ置換、ジ置換またはポリ置換されてい
ることができる。芳香族基（相当するカルボン酸の芳香
族基を含む）は置換されている場合のある芳香族炭化水
素基、例えば単環式、２環式または多環式の芳香族炭化
水素基、殊にフエニル基ならびにビフエニリル基または
ナフチル基であつて、これらは例えば前記の脂肪族およ
び脂環式炭化水素基のように場合によつてはモノ置換、
ジ置換またはポリ置換さえていることができる。

芳香族カルボン酸の２価の芳香族基はとりわけ１・２−
アリーレン基特に１・２−フエニレン基であつて、これ
らは例えば前記の脂肪族および脂環式炭化水素基のよう
に場合によつてはモノ置換、ジ置換またはポリ置換され
ていることができる。

前記の芳香脂肪族基（相当するカルボン酸における芳香
脂肪族基を含む）およびまた芳香脂肪族イリデン基は例
えば置換されている場合のある芳香脂肪族炭化水素基、
例えば置換されている場合のある単環式、２環式または
多環式芳香族炭化水素基を３価までもつている置換され
ている場合のある脂肪族炭化水素基であつて、とりわけ
フエニル一低級アルキル基またはフエニル一低級アルケ
ニル基、ならびにフエニル一低級アルキニル基およびま
たフエニル一低級アルキリデン基であり、そしてこのよ
うな基は例えばフエニル基１〜３個をもつておりそして
場合によつては例えば前記の脂肪族および脂環式基のよ
うにその芳香族および（または）脂肪族部分においてモ
ノ置換、ジ置換またはポリ置換されていることができる
。複素環式基（複素環一脂肪族基におけるもの、および
相当するカルボン酸における複素環式基または複素環一
脂肪族基を含む）は芳香族性をもつ特に単環式ならびに
２環式または多環式のアザ類式、チア環式、オキサ環式
、チアザ環式、チアジアザ環式、オキサアザ環式、ジア
ザ環式、トリアザ環式またはテトラアザ環式基およびさ
らにこの種類の相当する部分的にまたは全体的に飽和さ
れた複素環式基であつて、このような基は場合によつて
（ま例えば前記の脂環式基のようにモノ置換、ジ置換ま
たはポリ置換されていることができる。

複素環一脂肪族基における脂肪族部分は例えば相当する
脂環一脂肪族基または芳香脂肪族基に与えた意味をもつ
。炭酸半誘導体のアシル基は相当する半エステルのアシ
ル基（このエステル基の有機基は置換されている場合の
ある脂肪族、脂環式、芳香族または芳香脂肪族の炭化水
素基または複素環一脂肪族基である）、とりわけ炭酸の
低級アルキル半エステルのアシル基（これは例えばその
α−またはβ−位置で置換されていることができる。

）およびその有機基において置換されている場合のある
炭酸の低級アルケニル、シクロアルキル、フエニルまた
はフエニル一低級アルキル半エステルのアシル基である
のが好ましい。炭酸半エステルのアシル基は、さらに、
その低級アルキル部分が複素環式基例えば芳香族性の前
記複素環式基の１つをもつている炭酸の低級アルキル半
エステルの相当する基であつて、その低級アルキル基お
よび複素環式基はいずれも場合によつては置換されてい
ることができる。さらに、炭酸半誘導体のアシル基はハ
ロゲン化されている場合のあるＮ一低級アルキルカルバ
モイル基のようなＮ一置換されている場合のあるカルバ
モイル基であることもできる。エーテル化されたヒドロ
キシル基は主として置換されている場合のある低級アル
コキシ基（その置換基は主として遊離のまたは官能的に
変性例えばエーテル化またはエステル化されたヒドロキ
シル基、殊に低級アルコキシ基またはノーロゲン原子で
ある）、さらに低級アルケニルオキシ基、シクロアルキ
ルオキシ基または置換されている場合のあるフエニルオ
キシ基、ならびに複素環−オキシ基または複素環一低級
アルコキシ基、殊に置換されている場合のあるフエニル
低級アルコキシ基である。置換されている場合のあるア
ミノ基は例えばアミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低
級アルキルアミノ基、低級アルキレンアミノ基、オキサ
低級アルキレンアミノ基、チア低級アルキレンアミノ基
、アザ低級アルキレンアミノ基、ヒドロキシアミノ基、
低級アルコキシアミノ基、低級アルカノイルオキシアミ
ノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基または低級ア
ルカノイルアミノ基である。

置換されている場合のあるヒドラジノ基は例えばヒドラ
ジノ基、２一低級アルキルヒドラジノ基、２・２−ジ低
級アルキルヒドラジノ基、２一低級アルコキシカルボニ
ルヒドラジノ基または２一低級アルカノイルヒドラジノ
基である。低級アルキル基は例えばメチル基、エチル基
、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イ
ソブチル基、第２ブチル基、第３ブチル基、ならびにｎ
−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソ
ヘキシル基またはｎ−ヘプチル基であり、また低級アル
ケニル基は例えばビニル基、アリル基、イソプロペニル
基、２−または３−メタリル基または３−ブテニル基で
あることができ、低級アルキニル基は例えばプロパルギ
ル基または２−ブチニル基であることができ、そして低
級アルキリデン基は例えばイソプロピリデン基またはイ
ソブチリデン基であることができる。

低級アルキレン基は例えば１・２−エチレン基、１・２
−または１・３−プロピレン基、１・４−ブチレン基、
１・５−ペンチレン基または１・６一ヘキシレン基であ
り、また低級アルケニレン基は例えば１・２−エテニレ
ン基または２−ブテン−１・４−イレン基である。

ヘテロ原子の介在する低級アルキレン基は例えば３−オ
キサ−１・５−ペンチレン基のようなオキサ低級アルキ
レン基、３−チア一１・５−ペンチレン基のようなチア
低級アルキレン基、または３一低級アルキル−３一アザ
一１・５−ペンチレン基例えば３−メチル−３−アザ−
１・５−ペンチレン基のようなアザ低級アルキレン基で
ある。シクロアルキル基は例えばシクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基ま
たはシクロヘプチル基、ならびにアダマンチル基であり
、シクロアルケニル基は例えばシクロプロペニル基、１
−、２−または３−シクロペンテニル基、１−、２−ま
たは３−シクロヘキセニル基、３−シクロヘプテニル基
または１・４一シクロヘキサジエニル基であつて、シク
ロアルキリデン基は例えばシクロペンチリデン基または
シクロヘキシリデン基である。

シクロアルキル低級アルキル基またはシクロアルキル一
低級アルケニル基は例えばシクロプロピル一、シクロペ
ンチル一、シクロヘキシル一またはシクロヘプチル−メ
チル基、−１・１−エチレン基（ＣＨ３ＣＨ（１１１，
）、−１・２−エチレン基（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、−
１・１−プロピレン基（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（）、−１・
２−プロピレン基（−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ３）又は一１
・３−プロピレン基（−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２−）、−
ビニル基または−アリル基であつて、シクロアルケニル
一低級アルキル基またはシクロアルケニル一低級アルケ
ニル基は例えば１−、２−または３−シクロペンチル−
、１− ２−または３−シクロヘキセニル−または１−
２−または３−シクロヘプテニルーメチル基、−１・
１−エチレン基（ＣＨ３ＣＨ＜）、−１・２−エチレン
基（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、−１・１−プロピレン基（
ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（）、−１・２−プロピレン基（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ−ＣＨ，）又は−１・３−プロピレン基（−
ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、−ビニル基または−アリ
ル基である。シクロアルキル一低級アルキリデン基は例
えばシクロヘキシルメチレン基でありそしてシクロアル
ケニル一低級アルキリデン基は例えば３−シクロヘキセ
ニルメチレン基である。ナフチル基は１−または２−ナ
フチル基であつて、ビフエニリル基は例えば４−ビフエ
ニリル基である。

フエニル一低級アルキル基またはフエニル一低級アルケ
ニル基は例えばベンジル基、１−または２−フエニルエ
チル基、１−、２−または３−フエニルプロピル基、ジ
フエニルメチル基、トリチル基、１−または２−ナフチ
ルメチル基のようなナフチル一低級アルキル基、スチリ
ル基またはシンナミル基であつて、フエニル一低級アル
キリデン基は例えばベンジリデン基である。

複素環式基はとりわけ芳香族性をもつ置換されている場
合のある複素環式基、例えば相当する単環式のモノアザ
環式、モノチア環式またはモノオキサ環式基例えば２−
ピリル基や３−ピリル基のようなピリル基、２−、３−
または４−ピｊノジル基のようなピリジル基およびピリ
ジニウム基、２一または３−チエニル基のようなチエニ
ル基または２−フリル基のようなフリル基、２環式のモ
ノアザ環式、モノオキサ環式またはモノチア環式基例え
ば２−または３−インドリル基のようなインドリル基、
２−または４−キノリニル基のようなキノリニル基、１
−イソキノリニル基のようなイソキノリニル基、２−ま
たは３−ベンゾフラニル基のようなベンゾフラニル基ま
たは２−または３ベンゾチエニル基のようなベンゾチエ
ニル基、単環式のジアザ環式、トリアザ環式、テトラア
ザ環式、オキサアザ環式、チアザ環式またはチアジアザ
環式基、例えば２−イミダゾリル基のようなイミダゾリ
ル基、２−または４−ピリミジニル基のようなピリミジ
ニル基、１・２・４−トリアゾール−３−イル基のよう
なトリアゾリル基、１一または５−テトラゾリル基のよ
うなテトラゾリル基、２−オキサゾリル基のようなオキ
サゾリル基、３−または４−イソオキサゾリル基のよう
なイソオキサゾリル基、２−チアゾリル基のようなチア
ゾリル基、３−または４−イソチアゾリル基のようなイ
ソチアゾリル基、または１・２・４−チアジアゾール一
３−イル基や１・３・４−チアジアゾール一２−イル基
のような１・２・４−または１・３・４−チアジアゾリ
ル基、あるいは２環式のジアザ環式、オキサアザ環式ま
たはチアザ環式基例えば２−ベンズイミダゾリル基のよ
うなベンズイミダゾリル基、２−ベンズオキサゾリル基
のようなベンズオキサゾリル基または２−ベンズチアゾ
リル基のようなベンズチアゾリル基である。

相当する部分的にまたは全体に飽和された基は例えば２
−テトラヒドロチエニル基のようなテトラヒドロチエニ
ル基、２−テトラヒドロフリル基のようなテトラヒドロ
フリル基または２−または４一ピペリジル基のようなピ
ペリジル基である。複素環一脂肪族基は複素環式基特に
上記の基をもつ低級アルキル基または低級アルケニル基
である。前記の複素環式基は、例えば置換されている場
合のある脂肪族または芳香族炭化水素基特にメチル基の
ような低級アルキル基によつてまたは場合によつては塩
素原子のようなハロゲン原子により置換されたフエニル
基例えばフエニル基または４ークロルフエニル基によつ
てまたは例えば前記脂肪族炭化水素基のように官能性基
によつて置換されていることができる。低級アルコキシ
基は例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基
、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基
、第２ブトキシ基、第３ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基
または第３ペントキシ基である。

これらの基は例えばハロゲノ一低級アルコキシ基特に２
−ハロゲノ一低級アルコキシ基例えば２・２・２−トリ
クロルエトキシ、２−クロル−、２−ブロム−または２
−ヨード−エトキシ基におけるように置換されているこ
とができる。低級アルケニルオキシ基は例えばビニルオ
キシ基またはアリルオキシ基であり、低級アルキレンジ
オキシ基は例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキ
シ基またはイソプロピリデンジオキシ基であり、シクロ
アルコキシ基は例えばシクロペンチルオキシ基、シクロ
ヘキシルオキシ基またはアダマンチルオキシ基であり、
フエニル一低級アルコキシ基は例えばベンジルオキシ基
または１−または２−フエニルエトキシ基、ジフエニル
メトキシ基または４・４′−ジメトキシージフエニルメ
トキシ基であり、また複素環一オキシ基または複素環一
低級アルコキシ基は例えば２−ピリジルメトキシ基のよ
うなピリジル一低級アルコキシ基、フルフリルオキシ基
のようなフリル一低級アルコキシ基または２−テニルオ
キシ基のようなチエニル一低級アルコキシ基である。低
級アルキルチオ基は例えばメチルチオ基、工チルチオ基
またはｎ−ブチルチオ基であり、低級アルケニルチオ基
は例えばアリルチオ基であつて、フエニル一低級アルキ
ルチオ基は例えばベンジルチオ基であり、また複素環式
基または複素環一脂肪族基でエーテル化されたメルカプ
ト基は特に４ピリジルチオ基のようなピリジルチオ基、
２−イミダゾリルチオ基のようなイミダゾリルチオ基、
２−チアゾリルチオ基のようなチアゾリルチオ基、１・
２・４−チアジアゾール一３−イルチオ基や１・３・４
−チアジアゾール一２−イルチオ基のような１・２・４
−または１・３・４−チアジアゾリルチオ基または１−
メチル−５−テトラゾリルチオ基のようなテトラゾリル
チオ基である。

エステル化された水酸基はとりわけハロゲン原子例えば
ふつ素、塩素、臭素またはよう素原子、ならびに低級ア
ルカノイルオキシ基例えばアセトキシ基またはプロピオ
ニルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基例え
ばメトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオ
キシ基またはｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ基、２
−ハロゲノ低級アルコキシカルボニルオキシ基例えば２
・２・２−トリクロルエトキシカルボニルオキシ基、２
−ブロムエトキシカルボニルオキシ基または２−ヨード
エトキシカルボニルオキシ基、またはアリールカルボニ
ルメトキシカルボニルオキシ基例えばフエナシルオキシ
カルボニルオキシ基である。低級アルコキシ−カルボニ
ル基は例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカ
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基またはｔ−ペン
トキシカルボニル基である。Ｎ一低級アルキル−カルバ
モイル基またはＮ・Ｎ−ジ低級アルキル−カルバモイル
基は例えばＮ一メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカル
バモイル基、Ｎ−Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−Ｎ
一ジエチルカルバモイル基であるが、Ｎ一低級アルキル
スルフアモイル基は例えばＮ−メチルスルフアモイル基
またはＮ−Ｎ−ジメチルスルフアモイル基である。

アルカリ金属塩の形にあるカルボキシル基またはスルホ
基は例えばナトリウム塩またはカリウム塩の形にあるカ
ルボキシル基またはスルホ基である。

低級アルキルアミノ基またはジ一低級アルキルアミノ基
は例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルア
ミノ基またはジエチルアミノ基であり、低級アルキレン
アミノ基は例えばピロリジノ基またはピペリジノ基であ
り、オキサ一低級アルキレンアミノ基は例えばモルホリ
ノ基、チア低級アルキレンアミノ基は例えばチオモルホ
リノ基そしてアザ一低級アルキレンアミノ基は例えばピ
ペラジノ基または４−メチルピペラジノ基である。

アシルアミノ基は特にカルバモイルアミノ基、メチルカ
ルバモイルアミノ基のような低級アルキルカルバモイル
アミノ基、ウレイドカルボニルアミノ基、グアニジノカ
ルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基
例えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニ
ルアミノ基またはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、２
・２・２一トリクロルエトキシカルボニルアミノ基のよ
うなハロゲノ低級アルコキシカルボニルアミノ基、４−
メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ基、のような
フエニル低級アルコキシカルボニルアミノ基、アセチル
アミノ基やプロピオニルアミノ基のような低級アルカノ
イルアミノ基、さらにフタルイミド基または塩例えばナ
トリウム塩のようなアルカリ金属塩またはアンモニウム
塩の形にあることのできるスルホアミノ基である。低級
アルカノイル基は例えばホルミル基、アセチル基、プロ
ピオニル基またはピバロイル基である。

０一低級アルキルーホスホノ基は例えばｏ−メチル−ま
たはｏ−エチルーホスホノ基、０・０′−ジ低級アルキ
ルーホスホノ基は例えばｏ−０′−ジメチルーホスホノ
基またはｏ・♂−ジエチル−ホスホン基、ｏ−フエニル
低級アルキルーニスホノ基は例えばｏ−ベンジルーホス
ホノ基そしてｏ低級アルキル−０′−フエニル低級アル
キルーホスホノ基は例えばｏ−ベンジル−ｄ−メチルー
ホスホノ基である。

低級アルケニルオキシカルボニル基は例えばビニルオキ
シカルボニル基であつて、シクロアルコキシカルボニル
基およびフエニル一低級アルコキシカルボニル基は例え
ばアダマンチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基
、ジフエニルメトキシカルボニル基またはα−４−ビフ
エニリル一α−メチルエトキシカルボニル基である。

その低級アルキル基が例えば単環式のモノアザ環式、モ
ノオキサ環式またはモノチア環式基をもつているような
低級アルコキシカルボニル基は例えばフルフリルオキシ
カルボニル基のようなフリル一低級アルコキシカルボニ
ル基または２−テニルオキシカルボニル基のようなチエ
ニル一低級アルコキシカルボニル基である。２一低級ア
ルキルヒドラジノ基および２・２−ジ低級アルキルヒド
ラジノ基は例えば２−メチルヒドラジノ基または２・２
−ジメチルヒドラジノ基であり、２一低級アルコキシカ
ルボニルヒドラジノ基は例えば２−メトキシカルボニル
ヒドラジノ基、２−エトキシカルボニルヒドラジノ基ま
たはｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ基であつて、低
級アルカノイルヒドラジノ基は例えば２−アセチルヒド
ラジノ基である。

エーテル化されたヒドロキシル基Ａ会は、式中のカルボ
ニル基といつしよに、好ましくは容易に分裂できるかま
たは他の官能的に変えられたカルボキシル基（例えば、
カルバモイル基またはヒドラジノカルボニル基）に容易
に変えることのできるエステル化されたカルボキシル基
を形成している。

このような基Ｒ会は例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ
−プロポキシ基またはイソプロポキシ基のような低級ア
ルコキシ基であつて、これらはカルボニル基といつしよ
にエステル化されたカルボキシル基を形成しており、こ
れらを殊に２−セフエム化合物においては容易に遊離カ
ルボキシル基にまたは他の官能的に変えられたカルボキ
シル基に変えることができる。基−Ｃ（＝Ｏ）一といつ
しよに特に容易に分裂することのできるエステル化され
たカルボキシル基を形成しているエーテル化されたヒド
ロキシル基Ｒ仝は、例えば、・・ロゲン原子として原子
量が１９以上のものをもつている２−ハロゲノ一低級ア
ルコキシ基である。

このような基は基一Ｃ（−０）一といつしよに、中性ま
たは弱酸性条件下で化学的還元剤例えば含水酢酸の存在
下で亜鉛で処理することにより容易に分裂することので
きるエステル化されたカルボキシル基またはこのような
基に容易に変えることのできるエステル化されたカルボ
キシル基を形成している。

このような基は例えば２・２・２−トリクロルエトキシ
基または２−ヨードエトキシ基、あるいは２−ヨードエ
トキシ基に容易に変えることのできる２−クロルエトキ
シ基または２−ブロムエトキシ基である。さらに、同様
に中性または弱酸性条件下で化学的還元剤例えば含水酢
酸の存在下で亜鉛で処理することによつてまたはナトリ
ウムチオフェノラードのような適当な親核反応剤で処理
することによつて容易に分裂することのできるエステル
化されたカルボキシル基を基−Ｃ（＝Ｏ）一といつしよ
に形成しているエーテル化されたヒドロキシル基Ｒ会と
しては、アリールカルボニルメトキシ基（アリールは殊
に置換されている場合のあるフエニル基である）そして
好ましくはフエナシルオキシ基である。

さらに、基Ｒ会は、そのアリール基が殊に単環式の好ま
しくは置換されている芳香族炭化水素基であるアリール
メトキシ基であることもできる。

このような基は、中性または酸性条件下で照射好ましく
は紫外線照射によつて容易に分裂することのできるエス
テル化されたカルボキシル基を基一Ｃ（−０）−といつ
しよに形成している。このようなアリールメトキシ基に
おけるアリール基は殊に低級アルコキシフエニル基例え
ばメトキシフニニル基〔そのメトキシ基は主として３−
、４一および（または）５一位置にあるものとする〕お
よび（または）とりわけニトロフエニル基（そのニトロ
基は好ましくは２一位置にあるものとする）である。こ
のような基は特に低級アルコキシ一、例えばメトキシ一
および（または）ニトロ−ベンジルオキシ基、主として
３−または４−メトキシベンジルオキシ基、３・５−ジ
メトキシベンジルオキシ基、２−ニトロベンジルオキシ
基または４・５−ジメトキシ−２−ニトロベンジルオキ
シ基である。さらに、エーテル化されたヒドロキシル基
Ｒ仝は、酸性条件下で例えばトリフルオル酢酸またはぎ
酸で処理することにより容易に分裂できるエステル化さ
れたカルボキシル基を基−Ｃ（−０）一といつしよに形
成している基であることもできる。

このような基は主として、そのメチル基が置換されてい
る場合のある炭化水素基殊に脂肪族または芳香族炭化水
素基例えばメチル基のような低級アルキル基および（ま
たは）フエニル基によつてポリ置換されているかまたは
電子供与性置換基をもつ炭素環式アリール基によつてま
たは環構成員として酸素またはいおう原子をもつ芳香族
性の複素環式基によつてモノ置換されているメトキシ基
であるかまたはそのメチル基が多環式脂肪族炭化水素基
における環構成員またはオキサ脂環式またはチア脂環式
基における酸素またはいおう原子に対するα一位置を占
める環構成員を成しているようなメトキシ基である。こ
の種類のポリ置換されたメトキシ基のうちで好ましいも
のはｔ一低級アルコキシ基例えばｔ−ブチルオキシ基ま
たはｔ−ペンチルオキシ基、置換されている場合のある
ジフエニルメトキシ基、例えばジフエニルメトキシ基ま
たは４・４′−ジメトキシージフエニルメトキシ基、さ
らに２−（４一ビフエニリル）−２−プロピルオキシ基
であり、上記の置換されたアリール基または複素環式基
をもつメトキシ基は例えば４−メトキシベンジルオキシ
基や３・４−ジメトキシベンジルオキシ基のようなα一
低級アルコキシフエニル一低級アルコキシ基または２−
フルフリルオキシ基のようなフルフリルオキシ基である
。

メトキシ基のメチル基を好ましくは３重に分枝した環構
成員としてもつている多環式脂肪族炭化水素基は例えば
１−アダマンチル基のようなアダマンチル基であり、そ
してメトキシ基のメチル基を酸素またはいおう原子に対
するα一位置の環構成員としてもつている上記のオキサ
一またはチア一脂環式基は例えば環原子５〜７個をもつ
２−オキサ−または２−チア一低級アルキレン基または
一低級アルケニレン基、例えば２−テトラヒドロフリル
基、２−テトラヒドロピラニル基または２・３−ジヒト
ロー２−ピラニル基または相当するいおう化合物の基で
ある。さらに、基Ｒ会は加水分解によつて例えば弱塩基
性または弱酸性条件下で分裂することのできるエステル
化されたカルボキシル基を基−Ｃ（−０）−といつしよ
に形成しているエーテル化された水酸基であることもで
きる。

このような基は好ましくは活性化されたエステル基を基
一Ｃ（＝０）一といつしよに形成しているエーテル化さ
れた水酸基例えば４−ニトロフエニルオキシ基や２・４
−ジニトロフエニルオキシ基のようなニトロフエニルオ
キシ基、４−ニトロベンジルオキシ基のようなニトロフ
エニル低級アルコキシ基、４−ヒドロキシ−３・５−ｔ
−ブチル−ベンジルオキシ基のようなヒドロキシ一低級
アルキルーベンジルオキシ基、２・４・６−トリクロル
フエニルオキシ基や２・３・４・５・６−ペンタクロル
フエニルオキシ基のようなポリハロゲノフエニルオキシ
基、さらにシアノメトキシ基ならびにアシルアミノメト
キシ基例えばフタルイミノメトキシ基またはサクシニル
イミノメトキシ基である。また、基Ｒ会は水素添加分解
条件の下で分裂できるエステル化されたカルボキシル基
をカルボニル基−Ｃ（−０）一といつしよに形成してい
るエーテル化されたヒドロキシル基であることもでき、
これは例えばベンジルオキシ基、４−メトキシベンジル
オキシ基または４−ニトロベンジルオキシ基のような例
えば低級アルコキシ基やニトロ基で置換されていること
のできるα−フエニル低級アルコキシ基である。また、
基Ｒ会は生理学的条件の下で分裂することのできるエス
テル化されたカルボキシル基をカルボニル基−Ｃ（−０
）一といつしよに形成しているエーテル化されたヒドロ
キシル基、主としてアシルオキシメトキシ基（そのアシ
ル基は例えば有機カルボン酸、主に置換されている場合
のある低級アルカンカルボン酸の基であるかまたはその
アシルオキシメチル部分はラクトンの基を形成している
ものとする）であることもできる。

このようなエーテル化されたヒドロキシル基は低級アル
カノイルオキシメトキシ基例えばアセチルオキシメトキ
シ基またはピバロイルオキシメトキシ基、アミノ一低級
アルカノイルオキシメトキシ基殊にα−アミノ−低級ア
ルカノイルオキシメトキシ基例えばグリシルオキシメト
キシ基、Ｌ−バリルオキシメトキシ基、Ｌ−ロイシルオ
キシメトキシ基、さらにフタリジルオキシ基である。シ
リルオキシ基またはスタンニルオキシ基としてのＲ会は
置換基として好ましくは置換されている場合のある脂肪
族、脂環式、芳香族または芳香脂肪族炭化水素基例えば
低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、シクロアル
キル基、フエニル基またはフエニル低級アルキル基、ま
たは変性されている場合のある官能性基例えば低級アル
コキシ基のようなエーテル化されたヒドロキシル基また
は塩素原子のような・・ロゲン原子をもつており、主と
してトリメチルシリルオキシ基のようなトリ低級アルキ
ルシリルオキシ基、クロル−メトキシ−メチル−シリル
基のようなハロゲノ一低級アルコキシ一低級アルキル−
シリル基またはトリ−ｎ一ブチルスタンニルオキシ基の
ようなトリ低級アルキルスタンニルオキシ基である。

基−Ｃ（＝０）一といつしよに好ましくは加水分解によ
つて分裂することのできる混合無水物基を形成している
アシルオーキシ基としてのＲ会は例えば前記有機カルボ
ン酸゛または炭酸半誘導体のアシル基をもつており、例
えば場合によつてはふつ素や塩素原子のようなハロゲン
原子によつて好ましくはα一位置で置換されていること
のできる低級アルカノイルオキシ基例えばアセチルオキ
シ基、ピバリルオキシ基またはトリクロルアセチルオキ
シ基あるいは低級アルコキシカルボニルオキシ基例えば
メトキシカルボニルオキシ基またはエトキシカルボニル
オキシ基である。

さらに、置換されている場合のあるカルバモイル基また
はヒドラジノカルボニル基を基一Ｃ（−０）一といつし
よに形成している基としてのＲ会は例えばアミノ基、メ
チルアミノ基やエチルアミノ基のような低級アルキルア
ミノ基、ジメチルアミノ基やジエチルアミノ基のような
ジ低級アルキルアミノ基、ピロリジノ基やピペリジノ基
のような低級アルキレンアミノ基、モルホリノ基のよう
なオキサ低級アルキレンアミノ基、ヒドロキシアミノ基
、ヒドラジノ基、２−メチルヒドラジノ基のような２一
低級アルキルヒドラジノ基または２・２−ジメチルヒド
ラジノ基のような２・２一低級アルキルヒドラジノ基で
ある。

置換されている場合のある脂肪族炭化水素基としてのＲ
３は殊に炭素原子７個まで、好ましくは４個までをもつ
低級アルキル基例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ一ブチル基、イソブチル基ま
たは第２ブチル基、さらに低級アルケニル基例えばアリ
ル基、そのｔ−アミノ基と酸素原子との間に少くとも２
個の炭素原子が介在するｔ−アミノ−低級アルキル基例
えば２−または３−ジ低級アルキルアミノ一低級アルキ
ル基例えば２−ジメチルアミノエチル基、２−ジエチル
アミノエチル基または３−ジメチルアミノプロピル基、
またはそのエーテル化されたヒドロキシル基殊に低級ア
ルコキシ基と酸素原子との間に少くとも２個の炭素原子
が介在しているエーテル化されたヒドロキシ一低級アル
キル基例えば２−または３一低級アルコキシ一低級アル
キル基例えば２−メトキシエチル基または２−エトキシ
エチル基である。

置換されている場合のある芳香脂肪族炭化水素基として
のＲ３は主として置換されている場合のあるフエニル低
級アルキル基殊に置換されている場合のあるフエニル基
１〜３個をもつ１−フエニル低級アルキル基例えばベン
ジル基またはジフエニルメチル基であつて、その置換基
としては例えばエステル化またはエーテル化されたヒド
ロキシル基例えばふつ素、塩素または臭素原子のような
ハロゲン原子またはメトキシ基のような低級アルコキシ
基が挙げられる。脂肪族カルボン酸のアシル基としての
Ｒ３は主として置換されている場合のある低級アルカノ
イル基例えばアセチル基、プロピオニル基またはピバロ
イル基であつて、これらは例えばエステル化またはエー
テル化されたヒドロキシル基例えばふつ素や塩素原子の
ようなハロゲン原子またはメトキシ基やエトキシ基のよ
うな低級アルコキシ基によつて置換されていることがで
きる。芳香族カルボン酸のアシル基としてのＲ３は例え
ば置換されている場合のあるベンゾイル基、例えばベン
ゾイル基または置換基としてエステル化またはエーテル
化された水酸基例えばふつ素または塩素原子のようなハ
ロゲン原子、メトキシ基やエトキシ基のような低級アル
コキシ基またはメチル基のような低級アルキル基をもつ
ベンゾイル基である。炭酸半誘導体のアシル基としての
Ｒ３は殊にメトキシカルボニル基やエトキシカルボニル
基のような低級アルコキシカルボニル基である。塩は、
殊に遊離カルボキシル基をもつ式（１）の化合物の塩で
あつて、主として金属塩またはアンモニウム塩、例えば
ナトリウム、カリーウム、マグネシウムまたはカルシウ
ムの塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の
塩、ならびにアンモニアまたは適当な有機アミンとのア
ンモニウム塩である。

塩の形成に使用できる有機アミンはとりわけ脂肪族、脂
環式、脂環一脂肪族および芳香脂肪族の第１、第２また
は第３モノアミン、ジアミンまたはポリアミンならびに
複素環式塩基であつて、このようなアミンはトリエチル
アミンのような低級アルキルアミン、２−ヒドロキシエ
チルアミン、ビス一（２−ヒドロキシエチル）−アミン
またはトリ一（２−ヒドロキシエチル）−アミンのよう
なヒドロキシ一低級アルキルアミン、４−アミノ安息香
酸−２−ジエチルアミノ−エチルエステルのようなカル
ボン酸の塩基性脂肪族エステル、１−エチルピペリジン
のような低級アルキレンアミン、ビシクロヘキシルアミ
ンのようなシクロアルキルアミンまたはＮ−Ｎ−ジベン
ジルエチレンジアミンのようなベンジルアミンおよびま
たピリジン、コリシンまたはキノリンのようなピリジン
型の塩である。また、式（１）の化合物は酸付加塩例え
ば塩酸、硫酸またはりん酸のような無機酸または適当な
有機カルボン酸またはスルホン酸例えばトリフルオル酢
酸または４−メチルフエニルスルホン酸との酸付加塩を
形成することができる。遊離カルボキシル基を有する式
（１）の化合物は分子内塩の形すなわち双極イオンの形
であることもできる。本発明による新規化合物は薬理活
性をもつ化合物を製造するための価値ある中間体であり
、これは例えば特願昭４８−７４３５４に記載の方法に
よつて前記薬埋活性化合物に変えることができる。

本発明は殊に式（１）においてＲ２がヒドロキシル基、
低級アルコキシ基（これは場合によつては好ましくはα
一位置において、例えば置換されている場合のあるアリ
ールオキシ基例えば４−メトキシフエニルオキシ基のよ
うな低級アルコキシフエニルオキシ基、アセチルオキシ
基やピバロイルオキシ基のような低級アルカノイル゛オ
キシ基、グリシルオキシ基、Ｌ−バリルオキシ基または
Ｌロイシルオキシ基のようなα−アミノ低級アルカノイ
ルオキシ基、アリールカルボニル基例えばベンゾイル基
、または置換されている場合のあるアリール基例えばフ
エニル基、４−メトキシフエニル基のような低級アルコ
キシフエニル基、４一ニトロフエニル基のようなニトロ
フエニル基または４−ビフエニリル基のようなフエニリ
ル基によつてまたはβ一位置においてハロゲン原子例え
ば塩素、臭素またはよう素原子によつてモノ置換または
ポリ置換されていることができる）例えばメトキシ基、
エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキ
シ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｔ一ブチルオキシ基または
ｔ−ペンチルオキシ基、低級アルコキシ置換されている
ことのできるビスーフエニルオキシーメトキシ基例えば
ビス−４−メトキシフエニルオキシーメトキシ基、低級
アルカノイルオキシ−メトキシ基例えばアセチルオキシ
メトキシ基またはピバロイルオキシメトキシ基、α−ア
ミノ低級アルカノイルオキシ−メトキシ基例えばグリシ
ルオキシメトキシ基、フエナシルオキシ基、置換されて
いることのできるフエニル低級アルコキシ基殊にフエニ
ルメトキシ基のような１−フエニル低級アルコキシ基（
このような基は例えば置換基例えばメトキシ基のような
低級アルコキシ基、ニトロ基またはフエニル基によつて
置換されている場合のあるフエニル基１〜３個をもつこ
とができる）、例えばベンジルオキシ基、４メトキシベ
ンジルオキシ基、２−ビフエニリル一２−プロピルオキ
シ基、４−ニトロベンジルオキシ基、ジフエニルメトキ
シ基、４・ｌ−ジメトキシージフエニルメトキシ基また
はトリチルオキシ基、または２−ハロゲノ低級アルコキ
シ基例えば２・２・２−トリクロルエトキシ基、２−ク
ロルエトキシ基、２−ブロムエトキシ基または２−ヨー
ドエトキシ基である）、さらに２−フタリジルオキシ基
ならびにアシルオキシ基（例えば、メトキシカルボニル
オキシ基やエトキシカルボニルオキシ基のような低級ア
ルコキシカルボニルオキシ基またはアセチルオキシ基や
ピバロイルオキシ基のような低級アルカノイルオキシ基
）、トリメチルシリルオキシ基のようなトリ低級アルキ
ルシリルオキシ基、またはアミノ基またはヒドラジノ基
（これらは場合によつては例えばメチル基のような低級
アルキル基またはヒドロキシル基によつて置換されてい
ることができる。例えば、アミノ基、メチルアミノ基の
ような低級アルキルアミノ基、ジメチルアミノ基のよう
なジ低級アルキルアミノ基、ヒドラジノ基、２−メチル
ヒドラジノ基のような２一低級アルキルヒドラジノ基、
２・２一ジメチルヒドラジノ基のような２・２−ジ低級
アルキルヒドラジノ基またはヒドロキシアミノ基である
）であり、そしてＲ３が低級アルキル基例えばメチル基
、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、または
ｎ−ブチル基、低級アルケニル基例えばアリル基、置換
されている場合のあるフエニル低級アルキル基殊に例え
ばメトキシ基のような低級アルコキシ基で置換されてい
る場合のあるフエニル基１個または２個をもつ１−フエ
ニル低級アルキル基例えばベンジル基またはジフエニル
メチル基、低級アルカノイル基例えばアセチル基または
プロピオニル基、低級アルコキシカルボニル基例えばメ
トキシカルボニル基またはベンゾイル基（これは場合に
より例えばメチル基のような低級アルキル基、メトキシ
基のような低級アルコキシ基またはふつ素や塩素原子の
ようなハロゲン原子で置換されていることができる）で
ある３−セフエム一化合物または塩形成基をもつこのよ
うな化合物の塩に関するものである。式（１）の３−セ
フエム一化合物または塩形成基をもつこれら化合物の塩
においては、主として、Ｒ２がヒドロキシル基、低級ア
ルコキシ基殊にα−位置で高度に分枝した低級アルコキ
シ基例えばｔ−ブトキシ基、さらにメトキシ基またはエ
トキシ基、２−ハロゲノ低級アルコキシ基または２・２
・２−トリクロルエトキシ基、２−ヨードエトキシ基ま
たはこの基に容易に変えることのできる２−クロルエト
キシ基または２−ブロムエトキシ基、フエナシルオキシ
基、低級アルコキシ基またはニトロ基で置換されている
ことのできるフエニル基１〜３個をもつ１−フエニル低
級アルコキシ基例えば４−メトキシベンジルオキシ基、
４−ニトロベンジルオキシ基、ジフエニルメトキシ基、
４・４′−ジメトキシージフエニルメトキシ基またはト
リチルオキシ基．低級アルカノイルオキシメトキシ基例
えばアセチルオキシメトキシ基またはピバロイルオキシ
メトキシ基、α−アミノ低級アルカノイルオキシメトキ
シ基例えばグリシルオキシメトキシ基、２−フタリジル
オキシメトキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基
例えばエトキシカルボニルオキシ基または低級アルカノ
イルオキシ基例えばアセチルオキシ基、さらにトリ低級
アルキルシリルオキシ基例えばトリメチルシリルオキシ
基であり、そしてＲ３は主として低級アルキル基例えば
メチル基、エチル基またはｎ−ブチル基、さらに低級ア
ルケニル基例えばアリル基、１−フエニル低級アルキル
基例えばベンジル基またはジフエニルメチル基、しかし
また低級アルカノイル基例えばアセチル基またはプロピ
オニル基、低級アルコキシカルボニル基例えばメトキシ
カルボニル基またはベンゾイル基である。

本発明は主として式（１）においてＲ２が主としてヒド
ロキシル基、さらに低級アルコキシ基殊にα一位置で高
度に分枝した低級アルコキシ基例えばｔ−ブトキシ基、
２−ハロゲノ一低級アルコキシ基例えば２・２・２−ト
リクロルエトキシ基、２−ヨードエトキシ基または２−
ブロムエトキシ基、または例えばメトキシ基のような低
級アルコキシ基で置換されている場合のあるジフエニル
メトキシ基例えばジフエニルメトキシ基または４・４′
−ジメトキシージフエニルメトキシ基、さらにトリメチ
ルシリルオキシ基のようなトリ低級アルキルシリルオキ
シ基でありそしてＲ３は低級アルキル基例えばメチル基
、エチル基またはｎ−ブチル基、低級アルケニル基例え
ばアリル基またはフエニル低級アルキル基例えばベンジ
ル基、さらに低級アルカノイル基例えばアセチル基また
はプロピオニル基、または低級アルコキシカルボニル基
例えばメトキシカルボニル基である３−セフエム一化合
物またはこのような化合物の塩例えばＲ２がヒドロキシ
ル基である化合物のナトリウム塩のようなアルカリ金属
塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩またはア
ミン塩を含めたアンモニウム塩、またはＲ２がヒドロキ
シル基である化合物の分子内塩に関するものである。

主として、式（１）の３−セフエム一化合物またはこの
ような化合物の塩においてはＲ２は主としてヒドロキシ
ル基、さらに２一位置でハロゲン原子例えば塩素、臭素
またはよう素原子で置換されそいる場合のある低級アル
コキシ基殊にα一位置で高度に分枝した低級アルコキシ
基例えばｔ−ブトキシ基、２−ハロゲノ一低級アルコキ
シ基例えば２・２・２−トリクロルエトキシ基、２−ヨ
ードエトキシ基または２−ブロムエトキシ基、または例
えばメトキシ基のような低級アルコキシ基で置換されて
いる場合のあるジフエニルメトキシ基例えばジフエニル
メトキシ基または４・４′−ジメトキシージフエニルメ
トキシ基、さらにトリメチルシリルオキシ基のようなト
リ低級アルキルシリルオキシ基でありそしてＲ３は低級
アルキル基例えばメチル基、エチル基またはｎ−ブチル
基、低級アルケニル基例えばアリル基、フエニル低級ア
ルキル基例えばベンジル基である。

本発明は主として７β−アミノ−３一低級アルコキシ−
３−セフエム一４−カルボン酸（その低級アルコキシ基
は炭素原子を４個までもつもの、例えばエトキシ基また
はｎ−ブトキシ基、しかし主にメトキシ基である）およ
びそれらのジフエニルメチルエステルそして主に７β−
アミノ−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸
および相当するジフエニルメチルエステルに関するもの
である。

本発明方法によれば、例えば、式 で表わされるセフエム一３−オン化合物またはその２・
３−または３・４一位置に二重結合をもつ相当するエノ
ールを、式−０−Ｒ３で示される官能的に変性されたヒ
ドロキシル基を３一位置にもつているエノール誘導体に
変え、そして所望により、得られた式（１）の化合物に
おいて式一Ｃ（＝０）−Ｒ令の保護されたカルボキシル
基を遊離のまたは他の保護されたカルボキシル基に変え
、そして（または）所望により、得られた塩形成基をも
つ化合物を塩に変えまたは得られた塩を遊離化合物また
は他の塩に変え、そして（または）所望により、得られ
た異性体化合物の混合物を個個の異性体に分離すること
によつて、式（１）の化合物またはそれらの塩が得られ
る。

式（）のセフエム一３−オン化合物はケト型および（ま
たは）エノール型であることができる。

一般に、式（）の化合物はエノール型から式（１）のエ
ノール誘導体に変えられる。さらに、式（）の化合物と
相当する１−オキシドとの混合物を原料として使うこと
もでき、こうした生成物として式（）の化合物と相当す
る１−オキシドとの混合物が得られる。従つて、式（）
の化合物を純粋な形でまたはその製造に際して得られる
粗製の反応混合物の形で使うことができる。式（）の化
合物はそれ自体公知の方法によつてエノール誘導体に変
えられる。すなわち、エノールエーテル〔すなわち、式
（１）におけるＲ３が置換されている場合のある炭化水
素基である化合物〕は、エノール基のエーテル化に適す
る任意の方法によつて得られる。

エーテル化剤としては、その置換されている場合のある
炭化水素基Ｒ３に相当する式で表わされるジアゾ化合物
、主として置換されている場合のあるジアゾ低級アルカ
ン例えばジアゾメタン、ジアゾエタンまたはジアゾ−ｎ
−ブタン、さらに置換されている場合のあるフエニルー
ジアゾ低級アルカン例えばフエニルジァゾメタンやジフ
エニルジアゾメタンのような１−フエニルジアゾ低級ア
ルカンを使うのが好ましい。

これら反応剤を適当な不活性溶媒例えばヘキサン、シク
ロヘキサン、ベンゼンまたはトルエンのような脂肪族、
脂環式または芳香族炭化水素、塩化メチレンのようなハ
ロゲン化された脂肪族炭化水素、メタノール、エタノー
ルまたはｔ−ブタノールのような低級アルカノール、エ
ーテル例えばジエチルエーテルのようなジ低級アルキル
エーテルまたはテトラヒドロフランやジオキサンのよう
な環状エーテルまたはそれらの溶媒混合物の存在の下で
そしてジアゾ化合物によつて冷却、室温または僅かに加
熱の下で、さらに必要ならば密封容器内でそして（また
は）窒素ガスのような不活性ガスの下で使う。さらに、
置換されている場合のある炭化水素基Ｒ３に相当する式
で表わされるアルコールの反応性エステルで処理するこ
とによつて、式（１）のエノールエーテルを生成するこ
とができる。

適するエステルは主として強い無機または有機酸、例え
ば・・ロゲン化水素酸例えば塩酸、臭化水素酸またはよ
う化水素酸、硫酸またはフルオル硫酸のようなハロゲノ
硫酸あるいは強い有機スルホン酸例えばふつ素のような
ハロゲンで置換されている場合のある低級アルカンスル
ホン酸、または芳香族スルホン酸例えばメチル基のよう
な低級アルキル基、臭素のような・゛ロゲン原子および
（または）ニトロ基で置換されていることのできるベン
ゼンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオ
ルメタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸との
エステルである。これらエーテル化剤殊に硫酸ジメチル
のような硫酸ジ低級アルキル、さらにフルオル硫酸メチ
ルのようなフルオル硫酸低級アルキルまたはトリフルオ
ルメタンスルホン酸メチルのようなハロゲン置換されて
いることのできるメタンスルホン酸低級アルキルエステ
ルを一般には溶媒例えば塩素化のようなハロゲン化され
ている場合のある脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素
例えば塩化メチレン、ジオキサンやテトラヒドロフラン
のようなエーテル、メタノールのような低級アルカノー
ルまたはそれらの混合物の中で使う。この場合に、適当
な縮合剤例えばナトリウムやカリウムのようなアルカリ
金属の炭酸塩または重炭酸塩（一般に硫酸エステルの場
合に）または有機塩基例えばＮ・Ｎ−ジイソプロピル−
Ｎ−エチルアミンのような一般に立体障害のあるトリ低
級アルキルアミン（好ましくはハロゲノ硫酸低級アルキ
ルエステルまたはハロゲン置換されている場合のあるメ
タンスルホン酸低級アルキルエステルの場合に）を使う
のが好ましい。この反応を冷却、室温または加熱の下で
例えば約−２０〜５０℃でそして必要ならば密封容器内
でそして（または）窒素のような不活性ガスの下で操作
する。さらに、脂肪族性の同一炭素原子に式 で示されるエーテル化されたヒドロキシル基２〜３個を
もつ化合物すなわち相当するアセタールまたはオルトエ
ステルで酸性剤の存在の下で処理することによつて、エ
ノールエーテルを作ることもできる。

従つて、エーテル化剤として例えば２・２−ジメトキシ
プロパンのようなＧｅｍ一低級アルコキシ低級アルカン
をｐ−トルエンスルホン酸のような強い有機スルホン酸
の存在の下でそして適当な溶媒例えばメタノールのよう
な低級アルカノールまたはジメチルスルホキシドのよう
なジ低級アルキル一または低級アルキレン−スルホキシ
ドの存在の下で、またはオルトぎ酸トリエチルエステル
のようなオルトぎ酸トリ低級アルキルエステルを硫酸の
ような強い無機酸またはｐ−トルエンスルホン酸のよう
な強い有機スルホン酸の存在の下でそして適当な溶媒例
えばエタノールのような低級アルカノールまたはジオキ
サンのようなエーテルの存在の下で使うことができ、こ
うしてＲ３がメチル基またはエチル基のような低級アル
キル基である式（１）の化合物が得られる。さらに、式
（）の化合物を、式で表わされるトリ−Ｒ３−オキソニ
ウム塩（いわゆるメールワイン塩）または式で表わされ
るジ一Ｒ３Ｏ− 式 カルベニウム塩または Ｘ１はブロモニウムイオンのようなハロニウムィオンで
ある）で表わされるジ−Ｒ３−ハロニウム塩で処理する
場合にも、式（１）のエノ一ルエーテルが得られる。

このような反応体として、主にトリ低級アルキルオキソ
ニウム塩、ジ低級アルコキシカルペニウム塩またはジ低
級アルキルハロニウム塩、殊に錯ふつ素含有酸との相当
する塩、例えば相当するテトラフルオルボレート、ヘキ
サフルオルホスフエート、ヘキサフルオルアンチモネー
トまたはヘキサクロルアンチモネートが挙げられる。こ
のような反応体は例えばトリメチルオキソニウムーまた
はトリエチルオキソニウムーヘキサフルオルアンチモネ
ート、−ヘキサクロルアンチモネート、ヘキサフルオル
ホスフエートまたはーテトラフルオルボレート、ジメト
キシカルベニウムヘキサフルオルホスフエートまたはジ
メチルブロモニウムーヘキサフルオルアンチモネートで
ある。これらエーテル化剤を好ましくは不活性溶媒例え
ばジエチルエーテルやテトラヒドロフランのようなエー
テルまたは塩化メチレンのようなハロゲン化された炭化
水素またはそれらの混合物の中で、必要ならば塩基例え
ば好ましくは立体障害のあるトリ低級アルキルアミン例
えばＮ−Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンのよう
な有機塩基の存在の下でそして冷却、室温または僅かに
加熱の下で例えば約−２０〜＋５０℃で、必要ならば密
封容器内でそして（または）窒素のような不活性ガスの
下で使う。さらに、式（■）の化合物を、３一位置で置
換された１−Ｒ３−トリアゼン化合物（■）（すなわち
、置換−Ｎ−Ｎ−ＮＨ−Ｒ３をもつ化合物）で処理する
ことによつても、式（１）のエノ一ルエーテルが作られ
る。

この３一窒素原子の置換基は炭素原子を介して結合して
いる有機基好ましくは炭素環式アリール基、例えば置換
されている場合のあるフエニル基例えば４−メチルフエ
ニル基のような低級アルキルフエニル基である。このよ
うなトリアゼン化合物は３−アリール−１一低級アルキ
ルートリアゼン例えば３−（４−メチルフエニル）−１
−メチルートリアゼン、３−（４−メチルフエニル）−
１−エチルートリアゼン、３一（４−メチルフエニル）
−１−ｎ−プロピルートリアゼンまたは３−（４−メチ
ルフエニル）−１ーイソプロピルートリアゼン、３−ア
リール−１低級アルケニルートリアゼン例えば３〜（４
メチルフエニル）−アリルートリアゼンまたは３一アリ
ール−１−フエニル低級アルキルートリアゼン例えば３
−（４−メチルフエニル）−１−ベンジルートリアゼン
である。これら反応体を一般に不活性溶媒例えばハロゲ
ン化されている場合のある炭化水素例えばベンゼンまた
はエーテルまたは溶媒混合物の中でそして冷却、室温ま
たは好ましくは高めた温度の下で例えば約２０〜１００
℃で、必要ならば密封容器内でそして（または）窒素の
ような不活性ガスの中で使う。エノ一ルエステルすなわ
ちＲ３がアシル基である式（１）の化合物はエノ一ル基
のエステル化に適する任意の方法によつて得られる。

この場合に、式（■）の化合物において遊離アミノ基が
同時にアシル化されるのを防ぐために、７一位置のアミ
ノ基を保護しておくのが好ましい。アシル化剤として、
そのアシル基に相当する式で表わされるカルボン酸また
はその反応性酸誘導体、殊に相当する無水物（これはカ
ルボン酸の分子内無水物すなわちケテンまたはカルバミ
ン酸やチオカルバミン酸の分子内無水物すなわちイソシ
アネートやイソチオシアネート、または混合無水物例え
ばふつ化水素酸や塩酸のようなハロゲン化水素酸、シア
ン化水素酸、クロルぎ酸のエチルエステルやイソブチル
エステルのようなハロゲノぎ酸低級アルキルエステルま
たはトリクロル酢酸クロライドを使つて生成されるよう
な無水物すなわち相当するふつ化物や塩化物のようなハ
ロゲン化物さらに偽ハロゲン化物、そのカルボン酸に相
当するシアノカルボニル化合物または低級アルコキシカ
ルボニルオキシカルポニル化合物例えばエトキシカルボ
ニルオキシカルボニル化合物またはイソブトキシカルボ
ニルオキシカルボニル化合物をも包含する）または活性
化されたエステル例えばビニル属アルコール（すなわち
、エノ一ル）とのエステル例えば酢酸イソプロペニルエ
ステルのような低級アルカンカルボン酸のビニル属低級
アルカノ一ルエステルを使い、そして必要ならば適当な
縮合剤の存在の下で、例えば酸を使えばジシク口ヘキシ
ルカルボジイミドのようなカルボジイミド化合物または
ジイミダゾリルカルボニルのようなカルボニル化合物の
存在の下で、反応性酸誘導体を使えば例えば塩基性剤例
えばトリエチルアミンのようなトリ低級アルキルアミン
またはピリジンのような複素環式塩基の存在の下でそし
てビニル属アルコールとのエステルを使えば酸性剤例え
ば硫酸のような無機酸またはｐ−トルエンスルホン酸の
ような強いスルホン酸の存在の下で操作する。

このアシル化反応を溶媒または溶媒混合物の不在または
存在の下で、冷却、室温または加熱の下でそして必要な
らば密封容器内でそして（または）窒素のような不活性
ガスの下で行うことができる。適する溶媒は例えば置換
殊に塩素化されている場合のある脂肪族、脂環式または
芳香族炭化水素例えばベンゼンまたはトルエンであり、
この場合に無水酢酸のような適当なエステル化剤を希釈
剤として使うこともできる。上記のエーテル化またはエ
ステル化反応においては、原料および反応条件によつて
、式（１）の純粋な化合物またはこれと相当する２−セ
フエム化合物との混合物が得られる。

後者は、例えば２価クロムの化合物のような重金属化合
物を含む式（）の化合物を使う場合に生成するかまたは
この化合物をその製造に際して式（）の化合物から単離
せずに相当する不純な式（）の化合物を使う場合に生成
するかまたは塩基性条件下で反応させる場合に生成する
。こうして得られた混合物をそれ自体公知の力法例えば
適当な分離方法によつて、例えばシリカゲルまたは酸化
アルミニウムのような適当な吸着剤と溶離剤とを使うク
ロマトグラフイ（カラム、ペーパーおよび薄層クロマト
グラフイ）を含めた吸着および分別溶離によつて、さら
に分別結晶化、溶媒分配その他によつて分離することが
できる。こうして得た、式（１）における基 護されたカルボキシル基でありそして（または）アミノ
基が保護されている化合物において、これらの基をそれ
自体公知の方法によつて例えば後記の方法に従つてそれ
ぞれ遊離カルボキシル基または他の保護されたカルボキ
シル基に変えることができる。

式（１）の化合物の前記製法で使う式（）の化合物は例
えば次のようにして作られる。

式（この式でＲｔは水素原子または好ましくはアミノ保
護基Ｒ会例えばアシル基でありそしてＲ２は好ましくは
ヒドロキシル基であるが、基Ｒ多でもある）で表わされ
る３−セフエム化合物において、アセチルオキシメチル
基を例えばＰＨ９〜１０の水酸化ナトリウム水溶液のよ
うな弱塩基性媒質中で加水分解するかまたは適当なエス
テラーゼ例えばリゾビウム・トリトリイ（ＲｈｉｚＯｂ
ｉｕｍｔｒｉｔＯｌｉｉ）リゾビウム・ルピニイ（Ｒｈ
ｉｚＯｂｉｕｍｌｕｐｉｎｉｉ）、リゾビウム・ジャポ
ニカム（ＲｈｉｚＯｂｉｕｍｊａｐＯｎｉｃｕｍ）また
はバチルス・サブチリス（ＢａｃｉＩｌｕｓＳＵｂｔｉ
ｌｌＳ）からの相当する酵素で処理してヒドロキシメチ
ル基に変え、式一Ｃ（＝０）−Ｒ２の遊離カルボキシル
基を適当な方法によつて官能的に変え（例えば、ジフエ
ニルジアゾメタンのようなジアゾ化合物で処理してエス
テル化し）、そして上記のヒドロキシメチル基を例えば
ハロゲン化剤例えば塩化チオニルのような塩素什剤また
はＮ−メチル−Ｎ−マージシクロヘキシルーカルボジイ
ミジウムアイオダイドのようなよう素化剤で処理してク
ロルメチル基またはヨードメチル基のようなハロゲノメ
チル基に変える。

クロルメチル基にこれを例えば適当な２価クロム化合物
例えば２価クロムの塩化物や酢酸塩のような無機または
有機塩でジメチルスルホキシドのような適当な溶媒中で
処理して直接にメチレン基に変えるか、または間接的に
そのヨードメチル基（これは例えばクロルメチル化合物
をアセトンのような適当な溶媒中でよう化ナトリウムの
ような金属よう化物で処理することによつて生成される
）にしてから、このヨードメチル化合物を酢酸の存在下
で亜鉛のような適当な還元剤で処理してメチレン基に変
える。こうして得た式で表わされる化合物〔これは式（
ＸＩ）の化合物から、例えば電気化学的還元または２価
クロム塩やアル゛ミニウムアマルガムで還元することに
よつても得られる〕において、７ー位置の場合により保
護されていることのあるアミノ基を遊離化した後に、メ
チレン基を酸化的に減成すれば、式（）の化合物が所望
の式（）の化合物に変えられる。

式（）の化合物において、７ー位置の保護されたアミノ
基をそれ自体公知の方法によつて遊離アミノ基に変える
ことができる。すなわち、アミノ保護基Ｒト殊に容易に
分裂できるアシル基をそれ自体公知の方法によつて、例
えばｔ−ブトキシカルボニル基のようなα一位置で高度
に分枝した低級アルコキシカルボニル基はこれをトリフ
ルオル酢酸で処理することによつて、また２・２・２−
トリクロルエトキシカルボニル基や２−ヨードエトキシ
カルボニル基のような２一ハロゲノ低級アルコキシカル
ボニル基またはフエナシルオキシカルボニル基はこれを
適当な金属または金属化合物例えば亜鉛または２価クロ
ムの塩化物や酢酸塩のような２価クロム化合物で、有利
にはこの金属または金属化合物といつしよに発生期の水
素を生成するような水素給体の存在の下で、好ましくは
含水酢酸の存在の下で処理することによつて、除去する
ことができる。

さらに、式（）の什合物において、式 −Ｃ（−０）−Ｒ２のカルボキシル基が好ましくは例え
ばシリル化を含めたエステル化によつて、例えばトリメ
チルクロルシランのような適当な有機ハロゲノけい素化
合物または卜．リ一ｎ−ブチルすずクロライドのような
有機・・ロゲノすず（）化合物との反応によつて保護さ
れたカルボキシル基である場合には、アシル基Ｒ＋（こ
の基中に存在することのできる遊離の官能性基は場合に
よつては保護されていることができる）を除去するよう
に、イミド−ハライド形成剤で処理し、得られたイミド
−ハライドをアルコールと反応させそしてこうして生成
したイミノエーテルを分裂することができる。

この反応の過程中に、保護例えば有機シリル基で保護し
ておいたカルボキシル基をすでに遊離させることができ
る。ハロゲン原子が親電子性中心原子に結合しているイ
ミド−ハライド形成剤はとりわけ酸ハロゲン化物、例え
ば酸臭化物および特に酸塩化物である。

これらは主として無機酸とりわけりん含有酸の酸・・ロ
ゲン化物例えばオキシ・・ロゲン化りん、３ハロゲン什
りんおよび特に５−・ロゲン化りん、例えばオキシ塩化
りん、３塩化りんおよび主に５塩化りんならびにピロカ
テキル一３塩化りん、ならびにいおう含有酸またはカル
ボン酸の酸ハロゲン什物特に塩化物、例えば塩化チオニ
ル、ホスゲンまたは塩化オキザリルである。上記イミド
−ハライド形成剤の１つと反応させるには、一般に適当
な塩基特に有機塩基とりわけ第３アミン例えば第３脂肪
族モノアミンまたはジアミン例えばトリ一低級アルキル
アミン例えばトリメチルアミン、トリエチルアミンまた
はＮ−Ｎ一ジイソプロピル一Ｎ−エチル−アミン、また
はＮ−Ｎ−Ｖ−マーテトラ一低級アルキル一低級アルキ
レンジアミン例えばＮ−Ｎ−Ｖ−Ｎ′−テトラメチル−
１・５−ペンチレンジアミンまたはＮ・Ｎ−Ｎ′・Ｎ′
−テトラメチル−１・６−ヘキシレンジアミン、単環式
または２環式のモノアミンまたはジアミン例えばＮ一置
換（例えばＮ一低級アルキル化）されたアルキレンアミ
ン、アザアルキレンアミンまたはオキサアルキレンアミ
ン例えばＮ−メチルピペリジンまたはＮ−メチルモルホ
リン、または２・３・４・６・７・８−ヘキサヒドロー
ピローロ〔１・２−ａ〕ピリミジン（すなわち、ジアザ
ビシクロノネン、ＤＢＮ）、または第３芳香族アミン例
えばジ一低級アルキルアニリン例えばＮ−Ｎ−ジメチル
アニリンまたはとりわけ第３複素環式単環式または２環
式塩基例えばキノリンやイソキノリン、特にピリジンの
存在の下で、好ましくは・・ロゲン化（例えば塩素化）
されている場合のある脂肪族または芳香族炭化水素例え
ば塩化メチレンのような溶媒の存在の下で反応させる。

この反応においては、イミド−ハライド形成剤および塩
基をほぼ当モル量で使うことができるが、塩基を過剰に
または当量より少い量で、例えば約０．２〜１倍量また
は約１０倍の過剰量までの量、特に３〜５倍過剰量の量
で使うこともできる。このイミド−ハライド形成剤との
反応を冷却しながら、例えば約−５０〜＋１０℃で行う
のが好ましいが、原料の安定性および生成物の安定性が
一層高い温度を許容するならば一層高い温度すなわち例
えば約７５℃までの温度で反応させることもできる。こ
うして生成したイミド−ハライド生成物を一般に単離し
ないで、好ましくは前記塩基の１つの存在の下で、アル
コールど反応させてイミノエーテルを得る。

アルコールとしては例えば脂肪族または芳香脂肪族アル
コール、とりわけ・・ロゲン化（例えば塩素化）のよう
な置換されている場合のある低級アルカノールまたは別
にヒドロキシル基をさらにもつ低級アルカノール、例え
ばエタノール、プロパノール、ブタノール、特にメタノ
ール、ならびに２・２・２−トリクロルエタノールや２
一プロムエタノールのような２−ハロゲノ低級アルカノ
ール、およびまた置換されている場合のあるフエニル一
低級アルカノール例えばベンジルアルコールが適する。
このアルコールを一般に過剰量例えば１００倍までの過
剰量で使い、そしてその工程を冷却しながら例えば約−
５０〜＋１０℃で行うのが好ましい。こうして生成した
イミノエーテル生成物を有利には単離せずに分裂するこ
とができる。

このイミノエーテルの分裂は適当なヒドロキシ化合物で
処理することによつて、好ましくは加水分解またはさら
にアルコーリシスによつて達せられる。アルコーリシス
を、上記イミノエーテルの生成に引続いて過剰量のアル
コールを使つて行うのが適する。この場合に、水または
アルコール特にメタノールのような低級アルカノｉル、
またはアルコールのような有機溶媒の水との混合物を使
うのが好ましい式（）の化合物におけるアシルアミノ基
のアシル基Ｒ会の中では、例えば５−アミノ−５−カル
ボキシーバレリル基〔そのカルボキシル基は例えばエス
テル化によつて、特にジフエニルメチル基によつて、そ
して（または）アミノ基は例えばアシル化によつて、特
に有機カルボン酸のアシル基例えばジクロルアセチル基
のようなハロゲノ低級アルカノイル基またはプタロール
基によつて保護されていることもできる〕は塩化二トロ
シルのようなニトロシル化剤、ベンゼンジアゾニウムク
ロライドのような炭素環式アレンージアゾニウム塩また
はＮ−ハロゲン−アミドまたはＮ−ハロゲン−イミド例
えばＮ−ブロムこはく酸イミドのような陽性ハロゲン原
子を放出する反応剤で、好ましくは適当な溶媒または溶
媒混合物例えばニトロ−低級アルカンまたはシアノ一低
級アルカンといつしよにぎ酸の中で処理し、その反応生
成物を水または低級アルカノール例えばメタノールのよ
うな水酸基をもつ化合物と混合するか、または基Ｒ会と
しての５−アミノ−５−カルボキシーバレリル基におけ
るアミノ基が非置換でありそしてカルボキシル基が例え
ばエステル化によつて保護されている場合には、ジオキ
サンまたはハロゲン化された脂肪族炭化水素例えば塩化
メチレンのような適当な溶媒の中で放置し、そして必要
ならばこうして生成した遊離のまたはモノアシル化され
たアミノ化合物をそれ自体公知の方法によつて後処理す
ることによつて、分裂させることができる。

ホルミル基Ｒｈ瓢酸性剤例えばｐ−トルエンスルホン酸
または塩酸、弱塩基性剤例えば希薄なアンモニアまたは
脱カルボニル化剤例えばトリス（トリフエニルホスフイ
ン）一ロジウムクロライドで処理することによつて除去
することもできる。トリチル基のようなトリアリールメ
チル基Ｒ会は、例えば無機酸のような酸件剤例えば塩酸
で処理することによつて除去できる。

式（）の化合物のメチレン基をセフアム環の３一位置に
オキソ基を形成しながら酸化分裂するには、オゾンで処
理してオゾン化合物を生成させて行うのが好ましい。

この場合に、オゾンを一般に溶媒例えば低級アルカノー
ル例えばメタノールやエタノールのようなアルコール、
低級アルカノン例えばアセトンのようなケトン、ハロゲ
ン化されている場合のある脂肪族、脂環式または芳香族
炭化水素例えば塩化メチレンや四塩化炭素のようなハロ
ゲノ低級アルカンまたは水性混合物を含めた溶媒混合物
の中でそして冷却または加熱の下で例えば約−９０〜＋
４０℃で使う。こうして中間体として生成するオゾニド
を還元分裂する。

この場合に、接触的に活性化された水素例えばニツケル
またはパラジウム触媒（好ましくは炭酸カルシウムや炭
のような適当な担体上に担持する）のような重金属水素
化触媒の存在下の水素、または化学的還元剤例えば重金
属合金または重金属アマルガムを含めた還元性重金属例
えば水素給体例えば酢酸のような酸または低級アルカノ
ールのようなアルコールの存在下での亜鉛、還元性無機
塩例えば水素給体例えば酢酸のような酸の存在下でのよ
う化ナトリウムのようなアルカリ金属よう化物またはぎ
酸のような還元性有機化合物、還元性サルフアイド化合
物例えばジメチルサルフアイドのようなジ低級アルキル
サルフアイド、ホスフインのような還元性有機りん化合
物（これは置換されている場合のある脂肪族または芳香
族炭化水素基を置換基としてもつていることができる）
例えばトリ−ｎ−ブチルホスフインのようなトリ低級ア
ルキルホスフインまたはトリフエニルホスフインのよう
なトリアリールホスフイン、さらに置換されている場合
のある脂肪族炭化水素基を置換基としてもつているホス
フアイト例えばトリメチルホスフアイトのようなトリ低
級アルキルホスフアイト（これは一般には相当するアル
コール付加化合物の形にある）または置換されている場
合のある脂肪族炭化水素基を置換基としてもつている亜
りん酸トリアミド例えばヘキサメチル亜りん酸トリアミ
ドのようなヘキサ低級アルキル亜りん酸トリアミド（こ
れは好ましくはメタノール付加物の形にある）またはテ
トラシアノエチレンを使うことができる。上記の一般に
は単離しないオゾニドを通常その製造に採用した条件の
下で、すなわち適当な溶媒または溶媒混合物の存在の下
でそして冷却または僅かに加熱して分裂させる。この酸
化反応を行うことによつて、式（）の化合物または相当
する１−オキシドまたはこれら両化合物の混合物が得ら
れる。このような混合物を例えば分別結晶什またはクロ
マトグラフイ（例えば、カラムクロマトグラフイ、薄層
クロマトグラフイ）によつて式（）の化合物と相当する
１−オキシドとに分けることができる。式（）の化合物
を式（１）のエノール誘導体に変えるにはその製造後に
単離しないで使う。

すなわち、式（）の化合物を、好ましくは粗製反応混合
物の形で、式（）の化合物からの製造後に一挙に式（１
）の相当するエノール誘導体に変えることができる。本
発明方法によつて得られた、式 一Ｃ（−０）−Ｒ合の保護殊にエステル化されたカルボ
キシル基をもつ式（１）の化合物において、これをそれ
自体公知の方法によつて例えば基Ｒ全の種類によつて、
遊離カルボキシル基に変えることができる。

エステル化例えば低級アルキル基殊にメチル基またはエ
チル基でエステル化されたカルボキシル基を弱塩基性媒
質中で加水分解することにより、例えばアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩例えば水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの水溶液で好まし
くは約９〜１０のＰＨ値でそして場合によつては低級ア
ルカノールの存在の下で処理することにより、遊離カル
ボキシル基に変えることができる。適当な２−ハロゲノ
低級アルキル基またはアリールカルボニルメチル基でエ
ステル化されたカルボキシル基はこれを例えば化学的還
元剤例えば亜鉛のような金属または２価クロム塩例えば
２価クロムの塩化物のような還元性金属塩で、一般にそ
の金属によつて発生期の水素を生成することのできる水
素給体例えば酸主に酢酸またはぎ酸あるいはアルコール
（好ましくはこれらに水を加える）の存在の下で処理す
ることによつて、またアリールカルボニルメチル基でエ
ステル化されたカルボキシル基はこれをナトリウムチオ
フェノラードまたはよう化ナトリウムのような親核性の
好ましくは塩形成性の反応剤で処理することによつて、
また適当なアリールメチル基でエステル化されたカルボ
キシル基はこれを例えば照射によつて〔好ましくはその
アリールメチル基が３−、４−および（または）５一位
置において例えば低級アルコキシ基および（または）ニ
トロ基で置換されている場合のあるベンジル基であれば
例えば２９０ｍμ以下の紫外線を使いそしてそのアリー
ルメチル基が例えば２一位置でニトロ基によつて置換さ
れたベンジル基であれば例えば２９０ｍμ以上の長波長
紫外線を使う〕、またｔ−ブチル基やジフエニルメチル
基のような適当に置換されたメチル基でエステル化され
たカルボキシル基はこれを例えばぎ酸またはトリフルオ
ル酢酸のような適当な酸性剤で、場合によつてはフエノ
ールやアニソールのような親核性化合物を加えて処理す
ることによつて、また活性エステル化されたカルボキシ
ル基およびまた無水物の形にあるカルボキシル基はこれ
を加水分解例えば塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液また
はＰＨ約７〜９のりん酸カリウム緩衝水溶液のような酸
性または弱塩基性の水性剤で処理することによつて、そ
してまた水素添加分解で分裂できるエステル化されたカ
ルボキシル基はこれを例えばパラジウム触媒のような貴
金属触媒の存在の下で水素で処理することによつて分裂
させることができる。保護例えばシリル化またはスタン
ニル化によつて保護されているカルボキシル基は、これ
を常法によつて例えば水またはアルコールで処理して遊
離化することができる。

式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２のエステル化された基をもつ得ら
れた化合物においては、この基を同じ式で表わされる他
の基に変えることができる。

例えば、２−クロルエトキシカルボニル基または２−ブ
ロムエトキシカルボニル基をアセトンのような適当な溶
媒の存在の下でよう化ナトリウムのようなよう素塩で処
理して２−ヨードエトキシカルボニル基に変えることが
できる。式（１）の化合物の塩はそれ自体公知の方法に
よつて製造される。

すなわち、酸性基をもつ式（１）の化合物を例えば適当
なカルボン酸のアルカリ金属塩のような金属化合物例え
ばα一エチルカプロン酸のナトリウム塩でまたはアンモ
ニアまたは適当な有機アミンで処理することによつて、
その塩を生成することができる。この目的には、その塩
形成剤を化学量論的量または僅かに過剰な量で使うのが
好ましい。また、式（１）の化合物の酸付加塩は常法に
よつて、例えば酸または適当な陰イオン交換剤で処理す
ることによつて得られる。塩形成するアミノ基と遊離カ
ルボキシル基とをもつ式（１）の化合物の分子内塩は、
例えばその酸付加塩のような塩を等電点まで例えば弱塩
基で中和するかまたは液状イオン交換剤で処理すること
によつて生成される。塩はこれを常法により遊離化合物
に変えることができる。

例えば、金属塩およびアンモニウム塩を適当な酸で処理
することによつて、また酸付加塩を例えば適当な塩基性
剤で処理することによつて、遊離化合物に変えることが
できる。得られた異性体混合物は、これをそれ自体公知
の方法によつて、例えばジアステレオマ一異性体の混合
物を分別結晶化、吸着クロマトグラフイ（カラムクロマ
トグラフイまたは薄層クロマトグラフイ）または他の適
当な分離方法によつて個個の異性体に分けることができ
る。

得られたラセミ体は、これを常法によつて、適当ならば
適当な塩形成基を導入した後に、例えば光学活性の塩形
成剤とのジアステレオマ一塩混合物を生成し、この混合
物を各ジアステレオマ一塩に分けそしてこうして分けた
ジアステレオマ一塩を遊離化合物に変えることによつて
、または光学活性の溶媒から分別結晶化することによつ
て、個個の対掌体に分けることができる。本発明は．そ
の工程で中間体として生成する化合物を原料として使い
そして残りの工程段階を行うかまたはその工程を任意の
段階で中断するような態様をも包含する。

さらに、原料を誘導体の形で使うことができるしまたは
その反応中に生成させることができる。なお、原料およ
び反応条件としては、先に殊に好ましいものとして挙げ
た化合物が得られるように選ぶのが好ましい。

なお、本明細書において、「低級』と示された有機基は
特に定義してない限り炭素原子を７個まで、好ましくは
４個までもつものである。

「アシル基』は炭素原子を２０個まで、好ましくは１２
個までそして主として７個までもつものである。次に実
施例によつて本発明をさらに具体的に説明する。例１ ７β−アミノーセフアム一３−オン−４ξ一カルボン酸
−ジフエニルメチルエステルの４−メチルフエニルスル
ホン酸塩（これは主にエノール型、すなわち７β−アミ
ノ−３−セフエム一３−オール−４−カルボン酸ジフエ
ニルメチルエステルの４−メチルフエニルスルホン酸塩
として存在する）の０．５０７をメタノール２５Ｔ１１
１に溶かしそしてＯ℃でジアゾメタンのジエチルエーテ
ル溶液を黄色が消えなくなるまで加える。

これを氷浴中で１０分間かきまぜてから蒸発する。残分
をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。トルエンと
酢酸エチルとの２：１の混合物によつて油状の７β−ジ
メチルアミノ−３−メトキシ−３−セフエム一４−カル
ボン酸ジフエニルメチルエステルが溶離される。薄層ク
ロマトグラム（シリカゲル、よう素蒸気で検出）：Ｒｆ
〜０．３９（系：酢酸エチル）、紫外吸収スペクトル（
エタノール中）：λＭａｘ２６５ｍμ（ε−６１００）
、赤外吸収スペクトル（塩化メチレン中）：３．３３μ
、５．６３μ、５．８１μおよび６．２３μに特性バン
ド。酢酸エチルでさらに溶離すれば油状の７β−アミノ
−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸ジフエ
ニルメチルエステルが溶離される。薄層クロマトグラム
（シリカゲル、よう素蒸気で検出）：Ｒｆ〜０．２０（
系：酢酸エチル）、紫外吸収スペクトル（エタノール中
）：λＭａｘ＝２６５ｍ〃（ε−５９００）、赤外吸収
スペクトル（塩化メチレン中）：２，９８μ、３．３３
μ、５．６２μ、５．８１μおよび６．２４μに特性バ
ンド。ジアゾメタンの代りに、無水炭酸カリウムの存在
下での硫酸ジメチル、あるいは１−メチル−３−（４−
メチルフエニル）一トリアゼン、あるいはジイソプロピ
ル−エチル−アミンの存在下でのトリメチルオキソニウ
ムーテトラフルオルポレートあるいはジイソプロピル−
エチル−アミンの存在下でのトリフルオルメタンスルホ
ン酸メチルエステルを使えば、所望の７β−アミノ−３
−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸ジフエニル
メチルエステルが得られる。また、ジアゾ−ｎ−ブタン
、１−エチル−３一（４−メチルフエニル）一トリアゼ
ンまたは１−ベンジル−３−（４−メチルフエニル）一
トリアゼンを使えば、同様の方法によつてそれぞれ７β
一アミノ一３−ｎ−ブチルオキシ−３−セフエムー４−
カルボン酸ジフエニルメチルエステル、７β−アミノ−
３−エチルオキシ−３−セフエム４−カルボン酸ジフエ
ニルメチルエステルまたは７β−アミノ−３−ベンジル
オキシ−３−セフエム一４−カルボン酸ジフエニルメチ
ルエステルが得られる。

７β−アミノ−３−ｎ−ブチルオキシ−３−セフエム一
４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル：ＩＲ−スペ
クトル（ＣＨ２Ｃｌ２）吸収帯、５．６３μ、５．８０
μ、６．２５μ；７β一アミノ一３−エチルオキシ−３
−セフエム一４一カルボン酸ジフエニルメチルエステル
：ＩＲ−スベクトル（ＣＨ２Ｃｌ２）吸収帯、５．６４
μ、５．７８μ、６．２４μ；７β−アミノ−３−ベン
ジルオキシ−３−セフエム一４−カルボン酸ジフエニル
メチルエステル：ＩＲ−スペクトル（ＣＨ２Ｃｌ２）吸
収帯、５．６３μ、５．８０μ、６．２４μｏ上記実施
例で使つた原料は例えば次のようにして作ることができ
る。

３−ヒドロキシメチルー７β−フエニルアセチルアミノ
一３−セフエム一４−カルボン酸の粗製ナトリウム塩〔
これは、バチルス・サブチリス（ＢａｃｉｌｌｕｓＳＵ
ｂｔｉｌｉＳ）菌株ＡＴＣＣ６６３３からの精製した酵
素抽出物を使つて３−アセトキシメチルー７β−フエニ
ルアセチルアミノ一３−セフエム一４−カルボン酸のナ
トリウム塩を酵素脱アセチル化しそしてこの反応溶液を
真空凍結乾燥することによつて作られた〕１１．８２７
を水２００Ｔ！ＬｔｖＣ溶かして酢酸エチル４００ｍ１
で覆いそして濃いりん酸水溶液を加えてＰＨ値２の酸性
とする。

水性相を分けて酢酸エチル１５０ｍ１ずつで２回再抽出
する。有機抽出液を合わせて水５０ｍ１ずつで４回洗い
、硫酸マグネシウムで乾かし、約４００ｍ１に濃縮する
。この溶液を過剰のジフエニルジアゾメタンと混合し、
室温で３時間放置してから、粒状結晶性沈殿をろ別する
。そのろ液を約２００ｍ１に濃縮し、熱時にシクロヘキ
サンで希釈しそして室温に冷却した後に約４０℃でしば
らく放置する。沈殿をろ別しそしてアセトンとシクロヘ
キサンとの混合物から再結晶する。こうして得た３−ヒ
ドロキシメチルー７β−フエニルアセチルアミノ一３−
セフエム一４−カルボン酸ジフエニルメチルエステルは
１７６〜１７６．５℃（未補正）で―解する。〔α〕賀
一一６７±１５（クロロホルム中でｃ−１．２３１％）
、薄層クロマトグラム（シリカゲル、よう素蒸気または
λ＝２５４ｍμの紫外線で検出）：Ｒｆ＝０．４２（系
：クロロホルム・アセトン４：１）、Ｒｆ−０．４３（
系：トルエン・アセトン２：１）そしてＲｆ＝０，４１
（系：塩什メチレン・アセトン６：１）。３−ヒドロキ
シメチルー７β−フエニルアセチルアミノ一３−セフエ
ム一４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル１．０３
ｙとＮ−メチル−Ｎ・Ｖ−ジシクロヘキサシルカルボジ
イミジウムアイオダイド１。

０５ｙとを窒素の下で無水テトラヒドロフラン２５ｍ１
１ｆＣ．溶かして、３５℃に１時間加熱する。

これにさらにＮ−メチル−Ｎ−Ｎ′−ジシクロヘキシル
カルボジイミジウムアイオダイド１，０５７を無水テト
ラヒドロフラン１５ｍ１に溶かして加えそして窒素の下
で室温で１７時間放置する。反応混合物を回転式蒸発器
内で減圧下で蒸発する。残分を塩化メチレンに溶かして
、シリカゲル（蒸留水１０％添加）５０ｆの塔でろ過す
る。これを塩化メチレン１００ｍ１ずつで４回洗う。こ
の溶離液を少量まで濃縮しそしてシリカゲルカラム（９
０ｙ、蒸留水１０％を添加して不活性化した）でクロマ
トグラフ処理する。トルエンと塩化メチレンとの３：７
の混合物の全量９００ｄで無極性不純物を溶離する。次
に塩化メチレン２００ｄずつの２つの溶離区画から３−
ヨードメチルー７β−フエニルアセチルアミノ一３−セ
フエム一４−カルボン酸ジフエニルメチルエステルが生
成する。この薄層クロマトグラフイで均質な区画をベン
ゼンから真空凍結乾燥する。赤外吸収スペクトル（塩化
メチレン中）：３．００μ、５．６２μ、５．８２μ、
５．９５μ、６．７０μ、７．３２μおよび８．１６μ
に特性バンド。上記のよう素化剤は次のようにして作ら
れる。

電磁かきまぜ機と還流冷却器と直立した窒素気球とを備
えた２５０ｍ１の丸底フラスコ内で窒素の下で室温でよ
う化メチル９０ｍ１に新らしく蒸留したＮ−Ｍ−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド４２７を溶かしそしてこの無
色の反応混合物を７０℃の浴温で７２時間かきまぜる。
この反応時間の後にこの赤褐色溶液から余分のよう化メ
チルを減圧下で留去しそして粘稠な赤褐色残分を無水ト
ルエン１５０ｄに４０℃で溶かす。こうして数時間のう
ちに自然に晶出した結晶物質を空気を避けてガラスフイ
ルタ一によつて直立した窒素気球を使つて母液から分離
し、反応容器を氷冷した無水トルエン２５ｄずつで３回
すすぎそしてガラスフィルター上の淡黄色結晶物質を同
じトルエンで無色になるまで洗う。０．１ｍ１ＬＨｇそ
して室温で２０時間乾かした後に、Ｎ−メチル−Ｎ−Ｎ
Ｌジシクロヘキシルカルボジイミジウムアイオダイドが
無色結晶の形で得られる。

融点１１１〜１１３℃、赤外吸収スペクトル（クロロホ
ルム中）：４．７２μ、および６．００μに特性バンド
。９０％の含水酢酸１５ｄに溶かした３−ヨードメチル
ー７β−フエニルアセチルアミノ一３−セフエム一４−
カルボン酸ジフエニルメチルエステル０．４００ｙの溶
液を氷浴中で０℃に冷却しそして十分にかきまぜながら
亜鉛末２．０ｆを少しずつ加える。

０℃で３０分間反応した後に未反応の亜鉛末をニユツチ
エ上でけいそう土製剤を使つてろ去する・そのフイルタ
一残分を新らしい塩化メチレン中に懸濁してろ過する操
作を何回も行う。

それらろ液を合わせて減圧下で濃縮し、無水トルエンと
混合しそして減圧下で蒸発乾燥する。残分をかきまぜな
がら塩化メチレン５０ｍ１とりん酸水素二カリウムの０
．５モル水溶液３０ｄとの間に分配し、水相を分けて塩
化メチレン３０ｄずつで２回抽出してから棄てる。有機
抽出液を塩化ナトリウムの飽和水溶液で数回洗い、硫酸
マグネシウムで乾かしそして減圧下で濃縮する。残分を
シリカゲル（水１０％添加）２２ｙの塔でクロマトグラ
フ処理する。塩化メチレンおよび酢酸メチル２％を含む
塩化メチレンによつて３−メチレンー７βフエニルアセ
チルアミノーセフアム一４α一カルボン酸ジフエニルメ
チルエステルを溶離しそして塩化メチレンとヘキサンと
の混合物から結晶として取り出す。融点１４４〜１４７
℃、〔α〕青一一１８出±１融（クロロホルム中でｃ＝
０．７１５）、紫外吸収スペクトル（９５％エタノール
水溶液中）：λＭａｘ−２５４ｍμ（ε−１５４０）お
よび２６０ｍμ（ε＝１５５０）、赤外吸収スペクトル
（塩化メチレン中）：２．９４μ、５．６５μ、５．７
４μ、５．９４μ、６．２６μおよび６．６７μに特性
バンド。無水塩化メチレン８０ｍ１に溶かして−１５℃
に冷却した３−メチレンー７β−フエニルアセチルアミ
ノーセフアム一４α一カルボン酸ジフエニルメチルエス
テル２．０７の溶液を無水ピリジン３．２ｄおよび５塩
化りんの８％塩化メチレン溶液３２ｍ１と混合しそして
窒素の下で−１０〜−５℃で１時間かきまぜる。

次に反応混合物を−２５℃に冷却して無水メタノール２
５ｍ１と混合し、−１０℃で１時間そして次に室温で１
．５時間かきまぜる。これにりん酸二水素カリウムの０
．５モル水溶液８０ｍ１を混合し、２．０％りん酸水溶
液でＰＨ値を２に調整して、この混合物を室温で３０分
間かきまぜる。その有機相を分ける。

水性相を塩化メチレン１５０ゴずつで２回抽出しそして
それら有機溶液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾わしてか
ら蒸発する。油状残分を酢酸エチル２５ｍ１に溶かしそ
して４−メチルフエニルスルホン酸・１水和物１４１４
７の酢酸エチル２５ｍ１に溶かした溶液とＯ℃で混合す
る。こうしてかさ高い沈殿が析出するから、これをろ別
し、冷えた酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗い、
乾かしそして塩化メチレンとジエチルエーテルとの混合
物から再結晶する。こうして無色針状として７β−アミ
ノ−３−メチレンーセフアム一４α一カルボン酸ジフエ
ニルメチルエステルの４−メチルスルホン酸塩が得られ
る。 ．融点１５３〜１５５℃、〔α〕Ｄ−一１４れ
±１ （メタノール中でｃ−０．９７）、紫外吸収スペ
クトル（エタノール中）：λＭａｘ＝２．５７ｍμ（ε
一１５００）、赤外吸収スペクトル（塩化メチレン中）
：３．５μ、５．６０μ、５．７３μ、８．５０μ、１
９．６８μおよび９．９２ｔｔに特性バンド。メタノー
ル５０ｍ１に溶かして−６０℃に冷却した７β−アミノ
−３−メチレンーセフアム一４α一カルボン酸ジフエニ
ルメチルエステルの４−メチルフエニルスルホン酸塩０
．５５３７の溶液中に １酸素とオゾンとの混合物（毎
分オゾン０．３５ミリモルを含む）の気流を４分間通す
。ごの淡青色溶液をさらに５分間後にジメチルサルフア
イド０，３ｄと混合する。この混合物を−７０℃で１５
分間、−１２℃で１時間そして氷浴中で１時間かきまぜ
２てから蒸発する。残分を少量の塩化メチレンに溶か
し、濁りを生ずるまでジエチルエーテルを加えてから放
置する。こうして生成した巨大結晶性の赤色の粉末状沈
殿をろ別すれば、７β−アミノーセフエム一３−オン−
４ξ一カルボン酸ジフエニ ２ルメチルエステルの４−
メチルフエニルスルホン酸塩を与える。これは主として
エノール型において、すなわち７β−アミノ−３−セフ
エム一３−オール−４−カルボン酸ジフエニルメチルエ
ステルの４−メチルフエニルスルホン酸塩として存在
３する。融点１４３〜１４５℃（分解を伴う）、薄層ク
ロマトグラム（シリカゲル）：Ｒｆ〜０。２８（系：酢
酸エチル・ピリジン・水８５：１０：５）、紫外吸収ス
ペクトル（エタノール中）：λＭａｘ２６２ｍμ（ε−
３０５０）および２８２ｍμ ３（ε−３０２０）、赤
外吸収スペクトル（塩化メチレン中）：５．５８μ、５
．７７μ（肩）、６．０２μおよび６．２２μに特性バ
ンド。

例２ ７β−アミノ−３−メトキシ−３−セフエム一 ４４−
カルボン酸ジフエニルメチルエステル１．６５７とアニ
ソール２ｍ１との懸濁液を予冷したトリフルオル酢酸２
０ｍ１と混合して氷浴中で１５分間かきまぜる。

この混合物を冷えたトルエン１００ｍ１で希釈しそして
減圧下で蒸発する。その暗褐色残分を高真空下で乾かし
そしてジエチルエーテルを加えてかきまぜる。その沈殿
をろ別し、アセトンおよびジエチルエーテルで洗つてか
ら乾かす。こうして得た７β−アミノ−３−メトキシ−
３−セフエム一４−カルボン酸のトリフルオル酢酸塩を
水１０ｍ１に溶かし、この水溶液を酢酸エチル１０ｄず
つで２回洗いそしてトリエチルアミンの１０％メタノー
ル溶液を加えてＰＨを４．５にする。これをアセトンで
希釈して、０℃で１時間かきまぜる。その沈殿をろ別し
、アセトンと・ジエチルエーテルとの１：２の混合物で
洗いそして高真空下で乾かす。こうして７β−アミノ−
３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸が分子内
塩の形で得られる。薄層クロマトグラム（シリカゲル）
：Ｒｆ−０．１６（系：ｎ−ブタノール・酢酸・水６７
：１０：２３）、紫外吸収スペクトル（０．１Ｎの塩酸
中）：λＭａｘ−２６１ｍμ（ε一５４００）。

上記の方法によつて作つた７β−アミノ−３メトキシ−
３−セフエム一４−カルボン酸をトリメチルクロルシラ
ンで処理してそのカルボキシル基をトリメチルシリル基
で保護されたカルボキシル基に変えることができ（なお
、そのシリル化剤を過剰に使つてアミノ基も同様に保護
されたアミノ基に変えることができる）、こうしてトリ
メチルシリル化した７β−アミノ−３−メトキシ−３一
セフエム一４−カルボン酸をフエニルアセチルクロライ
ドで処理してそのアミノ基をアシル基することができる
。

これを常法により水の存在下で後処理すれば、３−メト
キシー７β−フエニルアセチルアミノ一３−セフエム一
４−カルボン酸が得られる。３−メトキシー７β−フエ
ニルアセチルアミノ一３−セフエム一４−カルボン酸：
ＩＲスペクトル（ＣＨ２Ｃｌ２）吸収帯、３．０３μ、
５．６０μ、５．７４μ、５．９２μ、６．２４μ、６
．６７μｏ実馳 ３ 乾燥テトラヒドロフラン（３５ｍ０中のｐ−ニトロベン
ジルJメ[アミノ一３−ヒドロキシ−３−セフエム一４−
カルボキシレートヒドロクロリド（４４５即）の攪拌さ
れた懸濁液に、１当量のトリエチルアミン、次いで過剰
量のジアゾメタンのエーテル溶液１０ｍ１を加える。

３０分後に、溶媒及び過剰量のジアゾメタンを蒸発せし
め、残渣を水と酢酸エチルとの混合物中に溶解せしめる
。

有機相を分離し、水洗しそして乾燥する。乾燥した酢酸
エチル溶液を蒸発乾固してｐ−ニトロベンジルJメ[アミ
ノ一３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボキシレー
トを得る。ジエチルエーテルでこすることにより、生成
物が結晶として得られる。赤外吸収スペクトル（Ｎｕｊ
ＯｌＭｕｌｌ）： ２．９９（アミド）、５，７５（広
、β−ラクタム及びエステルカルボニル）及び５．９８
（アミドカルボニル）ミクロンに吸収ピーク。紫外線吸
収スペクトル（エタノール）：吸収極大２６８ｍμ、ε
−１４６０００Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯｄ７）：７．１
０（広Ｓｌ２ＨｌＣ７ＮＨ２）、６．２２（Ｓｌ２Ｈ．
．Ｃ２Ｈ２）、６．２０（ｓ、３Ｈ，．Ｃ３メトキシメ
チル）、５．２７（ｄ、１Ｈ．．Ｃ６Ｈ）、４．９３（
ＤｌｌＨ、Ｃ７Ｈ）、４．６０（Ｓｌ２ＨｌエステルＣ
Ｈ２）及び２，３５−１．６（Ｑｌ４Ｈｌ芳香族Ｈ）Ｔ
ａｕにシグナル。

実施例 ４ 水（２０ｍ１）及びアセトニトリル（２０ｍ１）中ｐ−
ニトロベンジルJメ[アミノ一３−メトキシ−３−セフエ
ム一４−カルボキシレート（７３０ワ）溶液を濃塩酸で
一時ＰＨｌにまで酸性化する。

その後直ちに、この溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムでＰＨ
２．５まで逆滴定する。次いで、この溶液を蒸発乾固し
、そして残留物をＴＨＦ４Ｏｍｌｌメタノール８０ｍ１
及び水６ｄの混合物中に溶解せしめる。然る後に、水素
圧５０ｐｓｉ下、室温において２時間この溶液を５％パ
ラジウム担持炭素（エタノール中であらかじめ還元され
ている）７３０ワの存在下において水素添加する。触媒
を▲去し、ＴＨＦ及び水で洗浄する。

合した洗液及び▲液を蒸発せしめ、そして水性残渣を酢
酸エチルでスラリーにする。スラリーのＰＨを３．５に
調整し、そして水相を分離し、酢酸エチルで洗浄する。
水相を容量４ｍ１に濃縮し次いで冷却すると、７ーアミ
ノ一３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸が結
晶質固体として沈澱する。赤外線吸収スペクトル（Ｎｕ
ｊＯｌＭｕｌｌ）：５．６１ミクロン（β−ラクタムカ
ルボニル）に吸収ピーク。Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯｄ６
）：６．３５（Ｓｌ２ＨｌＣ２Ｈ２）、６．２０（Ｓｌ
３ＨｓＣ３メトキシル）、５．３０（ＤｌｌＨ．．Ｃ６
Ｈ）及び４．９４（ＤｌｌＨ．．Ｃ７Ｈ）Ｔａｕにシグ
ナル。

紫外線吸収スペクトル（ＰＨ７緩衝液）：λＭａｘ２６
８ｍμ（ε＝６５００）。

実施例 ５ 塩化メチレン（２０ｄ）中７β−アミノ−３−メトキシ
−３−セフエム一４α一カルボン酸ジフエニルメチルエ
ステルの４−メチルフエニルースルホネート（１ｇ）の
溶液をＰＨ７〜８の燐酸塩緩衝液といつしよに振盪する
。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、０℃において
は塩化水素で飽和しそして同温度に３０分間放置する。
この混合物を減圧下において低温で蒸発せしめる。残渣
を水４ｍ１中に溶解せしめそして塩化メチレンで抽出す
る。水相をジオキサン４０ｍ１で処理する。７β−アミ
ノ−３−メトキシ−３−セフエム一４一カルボン酸ヒド
ロクロリドジオキサネートの結晶を▲別し、そして水及
びジオキサンから再結晶する。

融点：〉３００′ＣＯ 紫外線スペクトル（０．１Ｎ炭酸水素ナトリウム）：λ
ＭＯ−２７０ｍμ（ε−７６００）。

「α］碧−＋１３４（±１７（ｃ−１；０．５Ｎ炭酸水
素ナトリウム）。

実施例 ６ ０℃に冷却した２３ｍ１のジメチルアセトアミド中２．
３ｙの７β−アン−３−メトキシ−３−セフエム一４−
カルボン酸の懸濁液に、窒素中で強く撹拌しながら、１
．３ｍ１の１・８−ジアザビシクロ〔５・４・Ｏ〕ウン
デカーJメ[エンを加える。

これから１０分間後、この溶液に１０分間以内に３．６
７のヨウドメチルピバレートを加える。さらに１０分間
攪拌した後、６０ｍ１の冷酢酸エチルにより反応混合物
を稀釈し、そして塩化ナトリウム１０％水溶液で洗浄す
る。有機相を硫酸ナトリウム乾燥し、木炭で処理し、そ
して・・イフロ（▲材）で▲過する。▲液を、酢酸エチ
ル申１。５Ｎ塩化水素（８．２ｍ０で処理する。

沈澱を▲取し、そして室温、０．０５ｍ７７！Ｈｇにて
１６時間乾燥する。７βアミノ−３−メトキシ−３−セ
フエム一４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステ
ルを得る。

Ｒｆ（遊離塩基）〜０．６４（シリカゲル／酢酸工チッ
（ハ）；ＵＶ−スペクトル（エタノーノ（ハ）λＭａｘ
＝ ２７．２ｎｍ（ε〜７４００）。

実施例 ７ ｐ−ニトロベンジルJメ[アミノ一３−メトキシ− ３
−セフエム一４−カルボキシレートヒドロクロリド３０
ｍ１の塩化メチレン中４４５Ｗ１ｆ７のｐ−ニトロベン
ジルJメ[アミノ一 ３ −ヒドロキシ− ３ −セフェ
ム一 ４ −カルボキシレートヒドロクロリドの撹拌．
した懸濁液に、１３１ｍ９のモノ−トリメチルシリルア
セトアミドを加え、そして混合物を室温にて３０分間撹
拌した。

過剰のジアゾメタンのエーテル溶液を加え、そして２０
分後に混合物を蒸発せしめて溶剤及び過剰のジアゾメタ
ンを除去した。残渣を１ｍ１のメタノールで処理し、そ
して次に酢酸エチルー水混合物に溶解する。

酢酸エチル相を分離し、水で洗浄し、そして乾燥した。
乾燥した酢酸エチル相に塩化水素を通過せしめることに
より反応生成物であるｐ−ニトロベンジルJメ[アミノ一
３ −メトキシ−３−セフエム一４−カルボキシレー
トヒドロクロリドを沈澱せしめた。Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ Ｄ
ＭＳＯｄ６）：シグナル、６．９７＋（ＢｒＯａｄｓ．
３Ｈ．ＮＨ３）、６．３１（ ｓ ）２Ｈ．．Ｃ２−Ｈ
２）、６．２３（ｓ）３Ｈ，．Ｃ３メトキシル）、５．
３９（ｄ、ＩＨ、Ｃ６Ｈ）、５．０５（ ｄ） ＩＨ，
．Ｃ７Ｈ）、及び２．５〜 １．９２・（ｑ、４Ｈ、ア
ロマチツクＨ）タウ。

出発物質は次のようにして製造することができる。

（ａ） ｐ−ニトロベンジル７〜アミノ−３−メチレン
セフアム一４−カルボキシレートヒドロクロリド１０ｍ
１の塩化メチレン中９６５ｍ９（２ミリモル）のｐ−ニ
トロベンジルJメ[フエノキシアセトアミド一３−メチレ
ンセフアム一４−カルボキシレートの溶液に、１７５７
ｎｆ７の乾燥ピリジン及び４６０Ｔｎ９の五塩化燐を加
え、そして混合物を室温にて６時間攪拌した。

．’混合物に１ｍ１のイソブタノールを加え、次にこれ
をｏ℃にて１夜貯蔵した。結晶性沈澱物として生成した
反応生成物、ｐ−ニトロベンジルJメ[アミノ一３−メチ
レンセフアム一４−カルボキシレートヒドロクロリドを
沢過して４３０Ｗ１９（収率５８％）を得た。元素分析
：Ｃ，５Ｈｌ６Ｎ３Ｏ５ＳＣＩＣＨＮ 理論値：４６．６９４．１８１０．８９ 測定値：４６．４０４．２０１０．６２。

ＩＲ（ＮｕｊＯｌＭｕｌｌ）：カルボニル吸収５．６５
μ（β−ラクタム）及び５．７５μ（エステル）。

Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯｄ６）：シグナル６．３４（２
ｄ） ２Ｈ．Ｃ２−Ｈ２）、４．９８（ｄ）ＩＨ．Ｃ６
−Ｈ）、 ４．７〜 ４．４（ ｍ、６Ｈ、Ｃ４−Ｈ、
エステルＣＨ２、Ｃ４− ＣＨ２及びＣ７−Ｈ）、及び
２．４〜１．６（ｍ） ４Ｈ）アロマチツクＨ）タウ。

（ｂ） ｐ−ニトロベンジルJメ[アミノ一３−ヒドロキ
シ−３−セフエム＝ ４ −カノレボキシレートヒドロ
クロリド６００ｍ１のメタノール中前記のようにして調
製した３．８５Ｖのｐ−ニトロベンジルJメ[アミノ一３
−メチレンセフアム一４−カルボキシレートヒドロクロ
リドの溶液をアセトン−ドライアイス浴中で冷却した。

この反応混合物に約２０分間オゾンを泡立て、この時間
で反応混合物は淡青色に発色した。次に反応混合物に窒
素を通し過剰のオゾンを駆逐した。次に、反応混合物の
ヨウ化カリー澱粉反応がマイナスになるまで反応混合物
に二酸化硫黄を通すことにより、中間体オゾニドを分解
した。

反応混合物を真空蒸発せしめ、そして残渣を、塩化メチ
レン中０．ＩＮ塩化水素２００ｍ１中に溶解した。

溶液を蒸発乾燥し、そして残留した反応生成物をアセト
ンに溶解した。冷却することにより、３．１５Ｖのｐ−
ニトロベンジルJメ[アミノ一３−ヒドロキシ−３−セフ
エム一 ４ −カルボキシレートヒドロクロリドが結晶
性固体として沈澱した。ＩＲ（ＮｕｊＯｌＭｕｌｌ）：
カルボニル反応、５．５５μ（β−ラクタムカルボニル
）、及び５．０２μ（３−ヒドロキシに結合したエステ
ルカルボニル水素）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｒ＾
   Ａ＿２は式中のカルボニル基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよ
   になつて保護されたカルボキシル基を形成している基で
   ある〕で表わされる３−ヒドロキシ−３−セフエム化合
   物または相当するセフアム−３−オン互変異性化合物ま
   たはその塩を、アルキル基またはアラルキル基Ｒ＿３を
   導入するエーテル化剤で処理し；そして所望により、得
   られた塩形成基をもつ化合物を塩に変えまたは得られた
   塩を遊離化合物に変え；そして／または所望により、得
   られた異性体化合物の混合物を個個の異性体に分離する
   ことを特徴とする、式▲数式、化学式、表等があります
   ▼（ I ）（式中、Ｒ＾Ａ＿２は前記の意味を有し、Ｒ
   ＿３はアルキル基またはアラルキル基である）で表され
   る０−置換された７β−アミノ−３−セフエム−３−オ
   ール−４−カルボン酸化合物またはその塩の製法。 ２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾Ａ＿２は式中のカルボニル基−Ｃ（＝Ｏ）
   −といつしよになつて保護されたカルボキシル基を形成
   している基である〕で表わされる３−ヒドロキシ−３−
   セフエム化合物または相当するセフアム−３−オン互変
   異性化合物またはその塩を、アルキル基またはアラルキ
   ル基Ｒ＿３を導入するエーテル化剤で処理し；そして得
   られた化合物において式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ＾Ａ＿２の保
   護されたカルボキシル基を加溶媒分解または還元によつ
   て遊離のカルボキシル基に変え；そして所望により、得
   られた塩形成基をもつ化合物を塩に変えまたは得られた
   塩を遊離化合物または他の塩に変え；そして／または所
   望により、得られた異性体化合物の混合物を個個の異性
   体に分離することを特徴とする、式▲数式、化学式、表
   等があります▼（ I ′）（式中、Ｒ＿３はアルキル基
   またはアラルキル基である）で表わされる０−置換され
   た７β−アミノ−３−セフエム−３−オール−４−カル
   ボン酸化合物またはその塩の製法。 ３ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｒ＾
   Ａ＿２は式中のカルボニル基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよ
   になつてエステル化された形態で保護されたカルボキシ
   ル基を形成している基である〕で表わされる３−ヒドロ
   キシ−３−セフエム化合物または相当するセフアム−３
   −オン互変異性化合物またはその塩を、アルキル基また
   はアラルキル基Ｒ＿３を導入するエーテル化剤処理し；
   そして得られた化合物において−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ＾Ａ＿
   ２の保護されたカルボキシル基から加溶媒分解もしくは
   還元により保護基を脱離せしめて遊離カルボキシル基を
   形成しそしてエステル化剤で処理することによりこの遊
   離カルボキシル基を再び保護することによつて、保護さ
   れたカルボキシル基を他の保護されたカルボキシル基に
   変え；そして所望により、得られた化合物を塩に変えま
   たは得られた塩を遊離化合物または他の塩に変え；そし
   て／または所望により、得られた異性体化合物の混合物
   を個個の異性体に分離することを特徴とする、式▲数式
   、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾Ａ＿
   ２は前記の意味をもち、Ｒ＿３はアルキル基またはアラ
   ルキル基である）で表わされる０−置換された７β−ア
   ミノ−３−セフエム−３−オール−４−カルボン酸化合
   物またはその塩の製法。