JPS593447B2 - 持続性経口薬剤の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は作用物質を胃腸管中に一定速度で放出する新規
の経口薬剤の製法に関する。

ソリヴア及びスパイサー（５ｏｌｉｖａ ｕｎｄＳｐｅ
ｉｓｅｒ ） （ファーマシューテイ力 アクタ ヘル
ヴエテイア（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ａｃｔａ
Ｈｅ１ｖｅｔｉａｅ ）１９６６年４１巻１７６〜１９
１頁〕は持続性経口薬剤についての一般的な又生物勧学
的な見解を発表し、理論的考察からの結論として、理想
的な持続性薬剤においては作用物質の放出は一定速度で
、つまり反応次数が零の速度で行われるべきであると述
べている。

レーマン及びドレーヤ−（Ｌｅｈｍａｎｎ ｕｎｄＤｒ
ｅｈｅｒ ） （ファルマツオイテイツシエ インド
ウストリー（Ｐｈａｒｍ、 Ｉｎｄ、 ） １９６９
年３１巻３１９〜３２２頁及び４０９〜４１２頁〕はこ
の問題の解決策として、多孔性マトリックスで骨格錠剤
を製造し、同錠剤を薄い透過性のオイドラギット（Ｅｕ
ｄｒａｇｉｔ ）−レタード（Ｒｅｔａｒｄ ） （遅
延）−ランク＊で被覆することを提案した。

しかしこの方法では作用物質の放出がマトリックスの粘
度、マトリックスの量、錠剤の比表面積、プレス圧及び
使用するオイドラギット＊の量に依存するという欠点が
ある。

多くの要因に依存するために、恒常的の作用物質放出を
達成するためには錠剤を製造する際諸要因を複雑に妥協
させなげればならない問題が生じる。

その上骨格錠剤に機械的な作用が及ぼされる場合には作
用物質の放出は恒常的ではなくなる。

更にレーマン（Ｌｅｈｍａｎｎ ） （７アルマ イ
ンタ−ナチオナル（Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉ
ｏｎａｌ） １９７１年３巻３４〜４１頁〕は、使用す
る被覆物質の透過性を作用物質の溶解性に適応させる提
案を行った。

この提案に依れば不溶性オイドラギットーレタード＊と
腸内溶解性のタイプのオイドラギット＊とを組合せるこ
とにより弱塩基性作用物質を含有する薬剤の被覆の透過
性を環境依存性にすることが出来る。

すなわち被覆された薬剤が腸内に入り作用物質の溶解度
が減じた瞬間に被覆の透過性が増す。

しかしこの提案は、作用物質の放出を広範囲にわたって
正確に調節し得ないという欠点を有する。

それというのも小腸内溶解性のオイドラギットラックの
占める割合がより高い場合には、不溶性のオイドラギッ
トーレタードラツクから形成される透析膜が分解するか
らである。

すなわち溶解性オイドラギットラックが６０重量％以上
で不溶解性オイドラギットーレタードランクが４０重量
％以下という混合比では満足すべき透析膜は形成されな
い。

例えばオイドラギットーレタード５０重量％と小腸内溶
解性オイドラギット５０重量％とからの透析膜はｐＨ値
６〜７において遅くも４時間後にはすでに完全に分解す
る。

小腸内溶解性オイドラギソトの割合を６０重量％に増す
と、この透析値はｐＨ値７．３の人工腸液中ですでに１
時間以内に分解する。

（＊アクリラートないしはメタクリラートをベースとす
るこの重合ラック物質は、アー、ペー、フィードラ−（
Ａ、Ｐ。

Ｆｉｅｄｌｅｒ ）著、レキシコン デル ヒルフスシ
ュトツフエ ヒュア ファルマチー、コスメーテイツク
ラント アングレンツエンデ ゲビーテ（Ｌｅｘｉｋ
ｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｉｉｒ Ｐ
ｈａｒｍａｚｉｅ、Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇ
ｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ ）（Ｅｄｉｔｉｏ
Ｃａｎｔｏｒ ＫＧ ） ２０２〜２０３頁及びロエ
ーム ラント バース社（Ｆｉｒｍａ Ｒｏｈｍ ＆
Ｈａａｓ）のオイドラギットープロスペクト（Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔ −Ｐｒｏｓｐｅｋｔ ） （１９６７年）中
に記述されている。

ドイツ特許公開公報第２０１０４１６号には、遅延作用
を有する経口薬剤を製造するために、無害担体小球上に
作用物質をコーティングし、その様にコートされた小球
を、有利にはエチルセルローズと混合されているポリ酢
酸ビニルからなる吸収遅延性被覆で被覆する方法が提案
されている。

使用されるポリ酢酸ビニルはに値（フイケンチャー著、
セルローズ、１９３２年１３巻１８頁により測定）２０
〜４０を有すべきものであり、又使用されるエチルセル
ローズは粘度７〜１００ ｃｐｓでエトキシル含量４４
〜４９．９を有すべきものである。

しかし同方法は、全消化区域中その溶解度が等しく保た
れる様な作用物質にしか適用出来ないという欠点を有す
る。

ドイツ特許公開公報第２１４８３９１号にはなかんずく
、圧搾して錠剤に形成される直径１５０μの粒子用の接
着剤として酢酸フタル酸セルローズ約９０重量％とエチ
ルセルローズ約ｉｏ重ｉ％との混合物を、又遮断剤とし
て高級脂肪酸のカルシウム塩ないしはマグネ、シウム塩
を使用することが記述されている。

遮断剤は錠剤内部への液体の侵入を遅らせ、その様にし
て作用物質の放出を阻止するものである。

しかし同方法においては作用物質放出が非常に大ざっば
な直線状にしか行われないという欠点がある（同特許公
開公報実施例３参照）。

その上上記の遮断剤の使用によって作用物質の放出をｐ
Ｈ値に依存させて正確に調節することは出来ない。

ドイツ特許明細書第１４６７７８１号及び第１４６７７
８６号には、遅延された作用物質放出性を有する糖衣錠
剤が記述されている。

この糖衣錠剤は、膨潤剤５０〜５００重量％と水不溶性
ポリ酢酸ビニル又はフィルム形成性酢酸フタル酸セルロ
ーズ１０〜５０重量％（それぞれ圧搾体中の作用物質に
対して）とを含有する圧搾体からなる。

膨潤剤としてはなかんず（、セルローズエーテル例えば
カルボキシメチルセルローズ、メチルセルローズ、オキ
シエチルセルローズ：ポリアクリル酸、アルギン酸ナト
リウム又はペクチンが挙げられる。

しかしこの薬剤においては、作用物質が人工消化液中で
も又胃腸管中でも一定速度で放出されないという主な欠
点がある。

このことは上記ドイツ特許明細書第１４６７７８１号の
実施例３から明らかである。

ＵＳＰ（米国薬局方）■の試験法でテストした同実施例
の作用物質放出には、著しく大きい許容限度が認められ
る。

同糖衣錠剤は服用後作用個所例えば胃の中で殆ど崩壊し
ないことから、胃の内容物が腸に移る時、個々の糖衣錠
剤は共に腸に移るのか、或はなお胃の中に留まるのか保
証することが出来ない。

従って作用物質の放出が、制御不可能な要因に依存する
ことになる。

同錠剤における別の欠点は、作用物質量の割合が比較的
少なく、担体物質の量の割合が大きい場合にのみ、与え
られた許容限度内で幾分か均一な作用物質放出が達成出
来るという点である。

従って本発明の課題は、上記の欠点を克服する経口薬剤
の製法を提供することである。

この新規の持続性経口薬剤は作用物質を含有し透析膜＊
を備えた球状粒子を有するもので、同透析膜のフィルム
形成物質は、胃腸管のｐＨ範囲内テハ不溶性で又酵素で
は減成しないセルローズエーテルと大体において腸管の
アルカリ性範囲内でのみ溶解性の１種以上の有機化合物
を含有する。

（＊透析膜−薬剤物質粒子上の本発明による被覆で、そ
の透過性は環境依存性、特にｐＨ依存性であり、それに
よって胃腸管の種々の位置における薬剤物質の溶解度の
差が均衡され、均一な作用物質の放出が達成される）。

作用物質を含有する球状粒子は有利に投与量単位形態に
まとめられる。

使用されるセルローズエーテルはアルコキシ基含量４３
〜５０重量％と粘度的７〜１００ ｃｐｓを有するもの
である。

この粘度は２５℃におけるトルオ−ルーエタノール混合
物（８０： ２０ 重量部、”中のセルローズエーテル
の５重量％溶液に基ずく６特に有利すものはメチルセル
ローズ、エチルセルローズ及びプロピルセルローズであ
る。

大体において腸管のアルカリ性範囲においてのみ溶解性
の有機化合物は、遊離カルボキシル基を５〜４０重量％
含有することで特徴ずけられる。

その様な化合物は以降簡単にアルカリ溶解性化合物と称
する。

その様な物質の例はなかんずく、天然樹脂例えばシェラ
ツク、サンダラック、コロホ・ニウム及びコーパル樹脂
、及び合成樹脂例えば部分又は半エステル化無水マレイ
ン酸共重合体、特にメチルビニルエーテル−無水マレイ
ン酸共重合体、エチレン−無水マレイン酸共重合体、無
水マレイン酸共重合体のメチル−、エチル−１ｎ−ブチ
ル−、インブチル−及び２−エチルヘキシルエステル、
更に部分ポリカルボン酸エステル又は低級脂肪族モノカ
ルボン酸のセルローズエステル（単核芳香族ポリカルボ
ン酸と低級脂肪族酸例えば酢酸、プロピオン酸及び酪酸
との結合から誘導される様なエステルも含む）である。

この種の物質の有利なものは、酪酸フタル酸セルローズ
、酢酸フタル酸セルローズ、グロピオン酸フタル酸セル
ローズ及びフタル酸ヒドロキシグロビルメチルセルロー
ズの部分エステル及び半エステルである。

新規薬剤の製造に適当するアルカリ性範囲で溶解性の化
合物の別の例は、溶融点が３０℃以上の高級脂肪酸例え
ばステアリン酸である。

透析膜のフィルム形成性成分は、使用する作用物質に応
じてセルローズエーテル１５〜７０重量％及びアルカリ
溶解性化合物３０〜８５重量％とを含有する。

下記の表は本発明による有利なアルカリ溶解性化合物、
その物理特性、その遊離カルボキシル基含量及び新規透
析膜中におけるその有利な重量割合を示す（アー、ペー
、フィードラ−（Ａ、Ｐ。

Ｆｉｅｄｌｅｒ ） 、レキシコン デル ヒルフスシ
ュトツフエ ヒュア ファルマチー、コスメーテイツク
ラント アングレンツエンデケビーテ（Ｌｅｘｉｋｏ
ｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｉｉｒ Ｐｈ
ａｒｍａｚｉｅ。

Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ
Ｇｅｂｉｅｔｅ ）、Ｅｄｉｔｉｏ Ｃａｎｔｏｒ Ｋ
Ｇ、１９７１年参照）。

アルカリ性範囲では水溶性であり、酸性範囲では水不溶
性の化合物を新規薬剤の透析膜中に合体させることによ
って、作用物質放出の正確な調節が可能になる。

それというのも透析膜の透過性を胃腸管の個々の領域に
おける作用物質の溶解性にその都度適応させることが出
来るからである。

非常に多くの薬剤物質が弱塩基の塩である。

これらは確かに酸性範囲では非常に溶解性があるが、中
性又はアルカリ性範囲ではこれらの物質の溶解度は１０
の数巾程減少する。

これらの医薬物質においては透析膜内部の作用物質の濃
度は胃の酸性領域においては腸のアルカリ性領域におけ
るよりもずっと大きい。

濃度勾配は胃−膜通過の間に数倍も変ることが多い。

しかし新規透析膜の透過性は胃−膜通過の間のその都度
のｐＨ範囲に適応するから、透析膜中の濃度勾配の変動
はそれによって均衡され、胃−腸の全通過の間等量づつ
の作用物質が放出される。

胃の酸性範囲においては新規透析膜中の弱塩基性薬剤物
質の濃度勾配は大きいけれども膜の透過性は小さい。

他方アルカリ性腸管中では作用物質の溶解度が小さくな
るために膜中の濃度勾配が低くなるが、同時に膜のアル
カリ溶解性成分が溶解して膜の透過性が高まる。

種々の薬剤物質において胃−膜通過の間の溶解挙動は非
常に様々であるために、あらゆる薬剤物質に通用する透
析膜形成物質（セルローズエーテル＋アルカリ溶解性化
合物）：薬剤物質の重量比を提示することは出来ない。

しかしＵＳＰ （米国薬局方）−崩壊テストにおける生
変化法に従って又バー、ストリッカー（Ｈｏ５ｔｒｉｃ
ｋｅｒ ）による機械的荷重付きのサルトリウス（５ａ
ｒｔｏｒｉｕｓ ）−溶解モデルでの生変化法に従って
作用物質放出を測定することにより当事者は簡単なテス
トを基礎にしてこの重量比を容易に知ることが出来る。

その場合に新規の透析膜に対しては、胃−及び腸管内の
薬剤物質の溶解度の差が大きければ大きい程、アルカリ
溶解性化合物の重量割合を高（しなげればならないとい
う原則が与えられる。

しかし透析膜を形成するセルローズエーテルとアルカリ
溶解性化合物の重量比は広い限界内で変化し得るから、
この新規遅延薬剤は普遍的に適用することが出来る。

新規透析膜は、小腸溶解性化合物を８５重量％まで含有
する場合も、機械的荷重の下で小腸内でなお保持される
。

この様な重量比は胃腸管の酸性領域とアルカリ性領域に
おける作用物質の溶解度の差が大きい場合に必要である
。

この意想外な安定性は公知の透析膜においてはない。

上記のＵＳＰＣ米国薬局法）−崩壊テストにおける生変
化法とは下記の方法をいう。

装置：米国薬局方ＸＸ、９５８頁に記載のＵＳＰＸＸ−
崩壊テスター 試験液： （ａ） 人工胃液： 塩化ナトリウム２グ＋塩酸（３７％）７ｍｌ、これに水
を加えて１０１００Ｏにする。

（ｂ） 人工腸液： 燐酸二ナトリウム・２Ｈ２０８，０５グ＋燐酸二水素ナ
トリウム・Ｈ２Ｏ１，５６Ｐこれに水を加えて１０１０
０Ｏにする。

（ｐＨ値７．４±０．１）方法実施： 生変化法においては、１時間経過する毎に、試験媒体（
最初は人工胃液、ｐＨ１，１）の半分を人工腸液（ｐＨ
７，４）と交換する。

この過程を全体で８時間繰返す。

試験媒体のｐＨ値は以下の様に変化する： １時間目 ｐＨ１，１±０．１ ２２時間目 ｐＨ２，０±ｏ、 ｉ ３３時間目 ｐＨ６，３±０，１ ４４時間目 ｐＨ６，９±０．１ ５５時間目 ｐＨ７，１±０．１ ６６時間目 ｐＨ７，３±０．１ ７７時間目 ｐＨ７，４±０．１ ８８時間目 ｐＨ７，４±０．１ 正確に秤量した持続性薬剤をビーカーに入れる。

次いで３７℃の胃液８００ｍ１を添加する。

１時間経過する毎に、試験溶液４００１ｎｌを取出し、
残りの液中に３７℃の腸液４００ｍ１を入れる。

取出した試験液中の作用物質濃度を適当な方法で測定し
、作用物質放出量を、使用量に対する百分率で計算する
。

この新規の遅延原理は、全胃腸管中では易溶性であり、
又中性〜アルカリ性の腸領域においては難溶性である作
用物質を使用する場合に特に適する。

易溶性作用物質例えば有機酸の易溶性塩例えばサリチル
酸の易溶性塩特にサリチル酸ナトリウム（溶解度：２０
℃における水１００ｍ１中に１１１’）及び弱有機塩基
の塩例えば、酸性及びアルカリ性胃腸管中で溶解度に大
きな差のあるデキストログロポキシフエン・ＨＣＩ
（溶解度：１）Ｈ２及び２０℃においては、５０１以上
／１００７７１１水：ｐＨ７及び２０℃においては１２
以下／１００ｍ１水）を１０時間まで作用物質の均一な
放出が可能な持続性薬剤に加工することが出来る。

従って本発明の有利な薬剤は、加工される作用物質が窒
素を含有する有機塩基（塩基のｐＫＢ値：１４以下）又
はその塩基の塩であることを特徴とする。

上記ＰＫＢ値は反応方程式：％式％ 〔Ｂ・−・・・・塩基、ＢＨ対応する陽イオン酸〕、質
量作用の法則： 及び ｐＫＢ ＝ ｌｏｇｌｏＫＢ から誘導される。

加工作用物質のｐＫＢ値は特に５〜１４である。

この様な作用物質の例はアルカロイドである。

有利に新規持続性薬剤は更に、胃中とアルカリ性腸管中
の溶解度の商が２：１〜１５００ ： １である薬剤物
質を含有する。

作用物質を含有し透析膜を備え、有利に投与量単位にま
とめられる新規薬剤の球状粒子は任意の大きさを有する
。

それらはより大きい粉末粒子形状、より大きな球状の結
晶形、円い顆粒形状〔ファルマツオイテイツシエ イン
ドウストリ＝（Ｐｈａｒｍ、Ｉｎｄ、 ） １９６９
年３１巻３１９−３２２頁〕又は小球状、いわゆるペレ
ット形状であることが出来る。

本発明の意義においては、直径０．１〜２ｍｍ、有利に
は０．８〜１．６ｍｍのペレットが有利である。

すべてのペレットを出来るだけ均一な大きさにすること
によって、特別に均一な作用物質放出を達成することが
出来る。

新規薬剤を構成する粒子は、作用物質の投与量が高い場
合には、９０重量％までの作用物質含量を有することが
出来る。

作用物質投与量の低い場合には、粒子は担体物質を８０
重量％まで含有する。

新規フィルム形成性被覆は常用の助剤例えば可塑剤、湿
潤剤及び着色剤を含有することが出来る。

可塑剤は特に、小腸管中で溶解性の合成又は天然の重合
体物質を共に使用する場合には必要である。

適当なものは、例えばフタル酸エステル、燐酸エステル
、くえん酸エステル及びグリセリンエステルの系列から
選ばれる薬物学的に受容出来る可塑剤である。

有利にはフタル酸ジエチルが使用される。

アルカリ溶解性化合物として融点が３０℃以上の脂肪酸
を使用する場合には可塑剤は必要ではない。

被覆をレーキで着色すべき場合には湿潤剤が必要である
。

例えばソルビタン脂肪酸エステル又はジオクチルスルホ
こはく酸の塩が該当する。

透析膜を備え遅延作用物質放出を行う新規粒子は実際直
接に、例えばスプーンでのむことも出来るが、一般には
調合形態の方が好まれる。

本発明の意義において有利な新規薬剤は、新規透析膜を
備え作用物質を含有する球状粒子から構成される錠剤、
特に有利にはカプセルである。

両ドイツ特許明細書第１４６７７８１号及び第１４６７
７８６号に膨潤物質として記載されているセルローズエ
ーテルは、粘度１ｏＯＯセンチポイズ（ｃｐｓ ）を有
する高分子物質（ドイツ特許明細書第１４６７７８１号
中の実施例１〜４及びドイツ特許明細書第１４６７７８
６号中の実施例１〜３）で水中で膨潤してゲル化する。

これに対して本発明により使用されるセルローズエーテ
ルは上記のものと比較して低分子であり、従って水中で
膨潤してゲルにはならない。

本発明による新規持続性薬剤を製造するための方法は、
球状薬剤物質粒子を自体公知の方法で製造した後又は製
造の間に同粒子上に、フィルム形成物質としてアルコキ
シ基含量４３〜５０重量％及び粘度的７〜１００ ｃｐ
ｓ （２５℃におけるトルオ−ルーエタノール混合物（
８０：２０重量部）中のセルローズエーテルの５重量％
溶液〕を有するセルローズエーテル１５〜７０重量％と
腸管のアルカリ性範囲内で溶解する物質−８５〜３０重
量％とを含有する透析膜を設け、場合により同透析膜を
備えた薬剤物質粒子を自体公知の方法で投与量単位にま
とめることを特徴とする。

フィルム形成物質としてはセルローズエーテルと腸管ノ
アルカリ性範囲内で可溶の物質との混合物を使用するこ
とも出来る。

本発明の意義において有利なフィルム形成性成分の選択
のためには上記の記述が参照される。

以下に製法の各工程について記述する。

■、薬剤物質粒子の製造 薬剤物質は、投与量が中位又は低い場合には球状担体粒
子例えば同形球状物〔ホメオパーティツシエ ストロイ
キューゲルヒエン （ｈｏｍ６ｏｐａｔｉｓｃｎｅ Ｓｔｒｅｕｋｊｉｇｅ
ｌｃｈｅｎ） ＝ペレット又は球：文献：エフ ゲステ
ィルナ−（Ｆ。

Ｇｓｔｉｒｎｅｒ ）、アインフイールング イン デ
イフエルファーレンステクニック デル アールツナイ
フオルムング（Ｅｉｎｆｊｉｈｒｕｎｇ ｉｎ ｄｉｅ
Ｖｅｒｆａｈｒｅｎｓｔｅｃｈｎｉｋ ｄｅｒ Ａｒｚ
ｎｅｉｆｏｒｍｕｎｇ ）第４版、出版所： Ｗｉ ５
ｓｅｎｓｃｈａｆ ｔ ｌ ｉ ｃｈｅＶｅｒｌａｇｓ
ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ＧｍｂＨｌ シュテユッ
トガルト、１９７２年３９４頁〕上にコートすることが
出来、薬剤物質の投与量が高い場合には担体粒子の代り
に薬剤物質結晶を使用することが出来、それによって担
体物質の重量割合を減することが出来る。

同様にしてメルメリザ（Ｍｅｒｕｍｅｒｉｚａ ）法〔
エイ、ディー、レイノルズ（Ａ、Ｄ、Ｒｅｙｎｏｌｄｓ
）、マヌファクチャリング ケミスト アンド エア
ロゾル ニュース（Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔ ａｎｄ ＡｅｒｏｓｏｌＮｅｗｓ ） １
９７０年４１巻４０〜４３頁〕によって９０重量％まで
の作用物質含量を有する薬剤物質ペレットを製造するこ
とが出来る。

不活性担体小球上に作用物質を被覆することは付着剤を
使用して行われる。

この場合に付着剤としては天然又は合成物質、特にゼラ
チン溶液、澱粉糊、溶性澱粉、糖シロップ又は葡萄糖シ
ロップ、グアルーゴム糊、やけずつのまた、アルギン酸
、セルローズエーテル例えばメチル−１？−トロキシエ
チル−、エチル−及びエチルヒドロキシエチルセルロー
ズエーテル溶液、ポリビニルピロリドン、ベントナイト
、コールローゼ（Ｃｏｕｒｌｏｓｅ ）又はタピオカペ
ーストが使用される。

作用物質は大抵は微細粉末形状で、しばしば粉末状助剤
の存在下で不活性担体小球上にコートされる。

その場合粉末状助剤は作用物質に対して５〜８０重量％
の量で使用することが出来る。

被覆作業は任意の回数繰返すことが出来る。

遅延吸収されるべき薬剤物質が塩基である場合には、こ
れと適度に可溶性の塩を形成する様な医薬的に無害の酸
を同薬剤物質に混入し、この薬剤物質−酸混合物を担体
粒子上にコートするのが有利である。

これは、酸の添加によって胃液中での薬剤物質の溶解度
が減少し、それによって小腸管に移行する際の膜の内部
の作用物質の濃度差がそれ程太き（ならないという利点
をもたらす。

薬剤物質粒子を製造する際には、フィルム形成性成分を
均一に被覆し得る様に、同粒子が出来るだけ均一な大き
さを有する様に留意すべきである。

個々には有利な方法形式に従って次の様に行う：糖、乳
糖又はとうもろこし澱粉からなる有利には直径約１間の
担体小球を糖衣処理装置中でアルコール中のエチルセル
ローズ溶液で均一に湿らし、薬剤物質−タルカム混合物
と、小球が再び自由に転がる様になるまで混合する。

乾燥後、全作用物質がコートされるまで同工程を繰返す
。

この方法は、機械的作用に対して特に高い安定性を有し
全作用物質が拡散放出された後でもなおその外形を保持
する様な薬剤物質小球が生成するという利点を有する。

得られる小球の機械的自己変形性が小さいために、その
上に設けられる透析膜は強い機械的作用の下においてす
ら殆ど損傷されない。

タルク（滑石）の代りに炭酸カルシウム又は粉末状蔗糖
を使用することも出来る。

薬剤物質を付着剤に溶かすかないしは分配して、この溶
液又は懸濁液を粒子表面上に均一にコートすることも可
能である。

２、薬剤物質粒子上への透析膜の被覆 薬剤物質粒子上への透析膜の被覆は自体公知の方法によ
り行われる。

しかし透析膜の出来るだけ均一な被膜を可能ならしめる
様な被覆法が有利である。

従って大抵は両フィルム形成物質の溶液が使用される。

この両成分のための溶剤としては大抵の場合低沸点の有
機溶剤が適する。

特に有利なものは低級アルコール例えばメタノール、エ
タノール又はイングロパノール、低沸沸点のハロゲン化
炭素水素例えば塩化メチレン、低沸点のケトン例えばア
セトン、エチルメチルケトン、シクロヘキザノン、低沸
点のエステル例えば酢酸メチル、酢酸エチル、芳香族炭
化水素例えばペンゾール及びこれらの物質の混合物であ
る。

透析膜を形成するラック溶液は、有利な方法形式に従っ
て、スプレー装置を用いて微細に分配された形で薬剤物
質小球の表面にもたらされる。

これは高速回転の糖衣処理装置中で行うことが出来るが
、最も有利には流動層被覆法で行われる。

その場合に溶剤ないしはスプレー装置の形状は、溶剤が
薬剤物質粒子の表面に衡突した際蒸発する様に選ぶこと
が出来る。

それによって乾燥工程を中間に設けることなく透析膜を
連続的に被覆することが可能になる。

薬剤物質の投与量がより少ない場合には、上記方法工程
１及び２を一つにまとめて、薬剤物質をタルクと共に遅
延ラック溶液中に分配し、この懸濁液を流動層被覆法で
担体粒子上にスプレーすることが出来る。

その様に得られた新規透析膜を備え作用物質遅延放出性
の薬剤物質粒子を直接患者に投与しない場合には（治療
範囲の大きい薬剤の場合に可能である様に）、この新規
の薬剤物質粒子を更に別の工程で投与量単位にまとめる
： ３、カプセル、錠剤等の製法 有利に被覆薬剤物質粒子をカプセル、有利にはゼラチン
嵌め込みカプセルにみたす。

調合のためには薬剤物質粒子を秤量するか又は調剤鋏又
は充満装置で区分し、カプセル充填装置でカプセル中に
満たし、次いでこれを閉じる。

しかし新規薬剤物質粒子を別の製薬補助物質と混合し、
圧搾して錠剤に形成することも出来る。

これは直径１龍までの薬剤物質粒子の場合透析膜を損傷
することなく可能である。

上記製法が公知法に比べてすぐれている点は、必要な放
出率を達成するために、例えば公知法による製法の場合
の様に、はじめに種々に調製された粒子分を製造し混合
するのではないことである。

そうではなくて等量ずつが嵌め込みカプセル中にみたさ
れるか又は別の製薬補助物質と混合されて錠剤に圧搾さ
れるのである。

セルローズエーテルとアルカリ溶解性化合物の重量比を
薬剤物質の溶解度性に関連させて方法工程を変化させる
ことな（広範囲内で変化させることが出来るのである。

新規持続性薬剤は治療的血量レベルの速やかな到達を可
能とし、所望の期間にわたって一定の血漿水準を保持さ
せ、均一に持続する生物学的作用を達成し、又濃度集中
を避けることによって望ましからざる副作用を減少する
。

この新規遅延原理は例えばトランキライザー、利尿剤、
鎮静剤、抗生物質、ビタミン、鎮痛剤、降血圧剤、ホル
モン、精神薬物及び抗凝固剤の持続性薬剤形を製造する
ために適する。

例えば以下の作用物質を持続性薬剤の形に調製すること
が出来る：１・２−ジメチル−４（γ−（４’−（。

−メトキシルフェニル）〕−〕〕〕ピペラジニルー１プ
ロピルアミノ−ウラシル、デキストロプロポキシフェン
ヒドロクロリド、サリチル酸ナトリウム、■−ｐ−クロ
ルフェニルー２・３−ジメチル−４−ジメチルアミノブ
タノール−（２）−ヒドロクロリド、テキストロアンフ
エタミンスルファート、１−フェニル−１−（２−ピ＋
Ｊジル）−３−ジメチルアミノプロパン−マレイン酸水
素Ｌ １−（２−フェニルエチル）−ビグアニド−ヒド
ロクロリド、トリフルオペラジンージヒドロクロリド、
マレイン酸クロルフェナミン及びＤ−Ｌ−２−アミノ−
１−（４−ヒドロキシフェニル）−エタン−１−オール
−ヒドロクロリド。

有利に新規薬剤は薬剤物質の初期用量と組合せて投与さ
れる。

ある一定の初期用量も本発明の持続性経口薬剤の形を有
する二本発明による薬剤の透析膜が最初や一膨潤した状
態で恒常量の薬剤物質を放出することにより初期用量が
与えられる。

膨潤平衡（これは速やかに行われる）が生じる前に、先
ず初期用量として望まれる、より多量の作用物質が放出
される。

しかし膨潤平衡が達せられた後は作用物質放出はほぼ反
応次数が零の速度で行われる。

この新規遅延形式は遅延作用物質放出性を有する作用物
質複合物を製造するためにも適する。

使用する各作用物質がほぼ等しい溶解性を有し、又化学
的及び生理的に調和的であるならば、複合作用物質を含
有するペレットを製造し、これを本発明による遅延ラン
クで被覆することが出来る。

しかし使用する作用物質がそれぞれ異なる溶解性を有す
る場合には、別の方法を取らなければならない。

前記した様に、ＵＳＰ（米国薬局方）−崩壊テストにお
ける生変化法及び／又はバー・ストリッカー（Ｈ，５ｔ
ｒｉｃｋｅｒ ）によるサルトリウス（５ａｒｔｏｒｉ
ｕｓ ）−溶解モデルでの機械的荷重付き生変化法を用
いて個々の作用物質に対スる透析膜形成物質（セルロー
ズエーテル十アルカリ溶解性化合物）：薬剤物質の重量
比を別々に測定する。

引続いて各作用物質に対しこの重量比を顧慮して薬剤物
質ペレットを相当する量の透析膜形成物質で被覆する。

引続いてこの種々のペレットを所望の投薬量比で混合し
、カプセルにみたすことが出来る。

例１ 平均直径０．８ ｍｍの糖小球７ｋｇを回転糖衣処理装
置中でエチルセルローズの１０％アルコール溶液（２５
℃で測定した粘度： １０ ｃｐｓ ）約３００７で均
一に湿らし、次いで以下の組成： ■・２−ジメチル−４（ｒ−（４’−・・・・−１２，
００ｋｇ−（０−メトキシ−フェニル）〕 一ピペラジニルー（１）−プロピ ルアミノ）−ウラシル（ウラビジ ル） フマル酸 ・・・・・ ・・・・・・・・・
・・・・・ ４．００ｋｇタルカム ・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・−・・・・・・・
・・・ ３．００ｋｇからなる微細粉末状混合物４０ｏ
ｚをその上に被覆し、送風空気で乾燥する。

全部の作用物質混合物がもたらされるまでこの作業を繰
返す。

このためには上記のエチルセルローズの１０％アルコー
ル溶液１５ｋｇが必要である。

生成した作用物質ペレットは１．４〜１，６間の粒径を
有し、ウラピジルをその重量の５６％含有する。

このペレット上に流動層被覆装置中でジクロルメタン１
２を中の、エトキシル基含量４８〜４９．５重量％、粘
度１０ｃｐｓのエチルセルローズ３５０グとステアリン
酸３５０ｔ？どの溶液を噴霧する。

ＵＳＰ（米国薬局方）崩壊テストにおける生変化法によ
って作用物質放出量が以下の様に測定された： １時間 １４．９％ ２時間 ２５．３％ ３時間 ３３．０％ ４時間 ４３．８％ ５時間 ５３．７％ ６時間 ６２．８％ ７時間 ７３．７％ ８時間 ８５．４％ ９時間 ９２．０％ バー、ストリッカー（Ｈ６５ｔｒｉｃｋｅｒ ）による
サルトリウス（５ａｒｔｏｒｉｕｓ ）−溶解モデル中
での生変化法（機械的荷重付き）による作用物質放出量
測定では以下の様な殆ど等しい値が得られた２１時間
１６．３％ ２時間 ２８．４％ ３時間 ４０．４％ ４時間 ４８．４％ ５時間 ５５．８％ ６時間 ６４．１％ ７時間 ７２．０％ ８時間 ７９．０％ ９時間 ８７．０％ 作用物質放出量は４０℃及び５０℃において３ケ月間貯
蔵した後でも変化しない。

又この期間を経た後の外見も同様に不変である。

作用物質含量９０ｍ９に相当する容積等級３０カプセル
中に充填する。

同じペレットを公知法に従って市販のアクリル酸重合体
（オイドラギットレタード Ｓ及びオイドラギット レ
タード Ｌｌ：１）被覆すると、以下の様な結果を得る
：ペレットの重量に対するラック重量３．４％の場合： １時間 ３８．０％ ２時間 ６２．０％ ３時間 ７３．０％ ４時間 ７７．５％ ５時間 ８２．５％ ６時間 ８５．０％ ７時間 ８７．０％ ８時間 ８８．５％ ペレットの重量に対するラック重量６．２％の場合： １時間 ２０．０％ ２時間 ４５．０％ ３時間 ５５．０％ ４時間 ６１．０％ ５時間 ６５．０％ ６時間 ６８．０％ ７時間 ７０．５％ ８時間 ７３．０％ 上記の数値から認められる様に、放出率は次第に小さく
なるから、その様な製剤では均一な商量レベルを達成す
ることは出来ない。

例２ 例１で製造されたペレットに以下の溶液を噴霧する。

：エチルセルローズ（エトキシル基金・・・・・・２５
０Ｐ量４８〜４９．５重量％、粘度１０ ｃｐｓ ） オイドラギットＬの形の含カルボキ・・・・・・２５０
１シル基アクリル酸重合体（カルボキ シル基金量〜２６重量％を有するポ リカルボン酸エステル） フタル酸ジエチル ・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・ ４０ゲステアリン酸マグネシウム ・・・
・・・・・・・・・・・・２５ｏｚ溶剤としてはジクロ
ルメタン７ｔと変性アルコ−ルアｔとの混合物を使用す
る。

例１に記述した方法の１つにより測定された放出量は以
下の様な値を有する： １時間 ２２％ ２時間 ３８％ ３時間 ５３％ ４時間 ６５％ ５時間 ７８％ ６時間 ９２％ ７時間 １００％ 例１に比べて放出はより大きいが非常に均一な比率で行
われる。

フィルム形成物質として、カルボキシル基含量３４〜４
０重量％を有するアクリル酸重合体２００ｙとエチルセ
ルローズ３００ｆ？とを使用する場合にも同様に良好な
透析膜が得られる。

例３ 直径０．６朋の糖小球１４ゆを回転糖衣処理装置中でエ
チルセルローズの１０％アルコール溶液（エトキシル基
含量４５〜４６重量％、粘度１０ｃｐｓ ）約５００１
で均一に湿らし、次いでその上に微細粉末状サリチル酸
ナトリウム５００ｆを被覆する。

サリチル酸ナトリウム３８ｋｇ全部が被覆するまでこの
作業を繰返す。

そのためにはエチルセルローズの１０％アルコール溶液
３０ｋｇが必要である。

その様に製造された作用物質ペレットは粒径が１．４〜
１．６朋で、サリチル酸ナトリウムをその重量の８４％
含有する。

このペレットに流動層被覆装置中で変性アルコール３８
ｔとジクロルメタン３８ｔとの混合物中のカルボキシル
基含量６重量％のシェラツク３．８に９と上記明細のエ
チルセルローズ７００２との溶液を噴霧する。

生変化法により測定した作用物質放出量は以下の様な値
を有する： １時間 ２５．６％ ２時間 ４０．８％ ３時間 ５５．３％ ４時間 ６５．１％ ５時間 ８３．２％ ６時間 ９５．４％ ７時間 １０３．５％ バー・ストリッカー（Ｈｏ５ｔｒｉｃｋｅｒ ）による
サルトリウス（５ａｒｔｏｒｉｕｓ ）−溶解モデルで
の生変化法により測定した作用物質放出量値も±３％以
上の偏差はなかった。

例３に対する比較例 例３により製造されたペレットに、変性７＃コール３８
ｔとジクロルメタン３８ を中の、カルボキシル基含量
３６〜３７％のメタクリル酸−メタクリル酸エステル−
共重合体（オイドラギツ）Ｌ）３、８ ｋｇとカルボキ
シル基含量２２〜２３％のメタクリル酸−メタクリル酸
エステル−共重合体（オイドラギツ）Ｓ）７００Ｐとの
溶液を噴霧する。

生変化法による作用物質放出量値は以下の様である： １時間 ０％ ２時間 ２％ ３時間 １００％ この例は腸液溶解性物質を単独使用する場合には作用物
質放出は中性点の付近で即座に行われることを示す。

この様な性質を有する薬剤は抗胃液性薬剤と称すべきも
ので、均一な商量レベルを達成するためには適さない。

例４ 直径０．７〜０．９ｍｍの糖小球１０ｋｇに渦動成層噴
霧装置（例えばブラット社（Ｆａ、 Ｇｌａｔｔ ）の
ＷＳＧ１５）中で以下の溶液を噴霧する：Ｄ−Ｌ−２−
７ミノー１− （４−・・曲５．０００ｋｇヒドロキシ
フェニル）−エタン− ■−オールーヒドロクロリド ポリビニルピロリドン ・・・・・・・・・・・・・・
・・・・０．７００ｋｙピロ亜硫酸ナトリウム ・・・
・・・・・・・・・・・・・・・０．００５ｋｇ蒸溜水
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・５．０００ｋｇその場
合流入空気温度は８０〜１００℃に調整される。

上記溶液が被覆された後、粒径１．０〜Ｌ２ｍｒｎで作
用物質含量３０％を有する作用物質ペレツ］・に直ちに
以下の溶液を被覆する：エチルセルローズ（エトキシル
基金・・・・・・５００Ｐ量４８〜４９重量％、１０
ｃｐｓ ） フタル酸ヒドロキシグロピルメチル・・・・・・２１５
Ｉ？セルローズ（カルボキシル基含量８ 〜１２％） 変性アルコール ・・・・・・・・・・・・・
・・ ７４ジクロルメタン ・・・・・・
・・・・・・・・・ ７ｔその様にして作用物質含
量３０％のペレット１６．４２０ｋｇが得られる。

このペレットを顆粒状乳糖１０ｋｙ、直接圧搾可能の澱
粉３．２ ｋｇ及びステアリン酸マグネシウム３８０１
と混合し、１個につき６００〜、直径１２ｍ７ＩＬの錠
剤に圧搾する。

この錠剤は水中で３分間以内に分解して作用物質ペレッ
トを遊離する。

生変化法による作用物質放出量測定値は以下の様である
： １時間 ２８．９％ ２時間 ４０．２％ ３時間 ５２，２％ ４時間 ６５．２％ ５時間 ８４．１％ ６時間 ９７．６％ 例５ 直径０．７〜０．９ｍｍの糖小球８−８ ｋｇを回転糖
衣処理装置中でエチルセルローズの１０％アルコール溶
液（エトキシル基含量４８〜４９重量％、１０ｃｐｓ
） ３００ｍｌで湿し、デキストログロポキシフエンヒ
ドロクロリド１９ｋｇ、フマル酸４．８ｋｇ、タルカム
４．８ｋｇ及びエアロシル（Ａｅｒｏｓｉｌ ） ５０
０？からなる混合物の中３００ｚで被覆する。

全作用物質混合物が被覆するまでこの作業を繰返す。

その様にして以下の組成のペレッ）４１．２ｋｇを得る
： デキストログロポキシフエン ・・・・・・・・・・・
・１９．０ｋｇヒドロクロリド フマル酸 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ４．８
ｋｇメタルム ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ４．８
ｋｇエアロシル ・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・−・・・・・・・・・・・・・・・・ ０．５ｋ
ｇ糖小球 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ８．
８ ｋｇエチルセルローズ ・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・ ３．３ ｋｇ４１．
２ｋｇ このペレットに流動層被覆装置中で、変性アルコール１
５ｔとジクロルメタン３０ｔとの混合物中の： エチルセルローズ（エトキシル基金・・・・・・２．２
０ｋｇ量４８〜４９重量％、１０ ｃｐｓ ） ステアリン酸 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・０．８０ｋｇメタクリ
ル酸−メタクリル酸エステ・・・・・・０．８０ ｋｇ
ルー共重合体（酸基２９２） からなる溶液を噴霧する。

このペレットを容積等級１の硬質ゼラチンカプセル中に
みたす。

■カプセルにはデキストログロポキシフエンヒドロクロ
リド１５Ｑｒ１１９に相当するペレツ） ３６０１ｖが
含有される。

ＵＳＰ（米国薬局方）Ｘ■による崩壊テスター中での生
変化法で測定した作用物質放出量は以下の様である： １時間 １３．６％ ２時間 ２６．８％ ３時間 ３７．８％ ４時間 ４８．７％ ５時間 ６４．８％ ６時間 ７９．８％ ７時間 ８８．８％ ８時間 ９９．９％ バー、ストリッカー（Ｈｏ５ｔｒｉｃｋｅｒ ）による
サルトリウス（５ａｒｔｏｒｉｕｓ ）−溶解モデルで
の生変化法で測定した作用物質放出量も殆ど等しい値を
示した。

酸性領域から中性領域への移行の際のデキストロプロポ
キシフェンの溶解度差がほぼ１０００：１である場合で
もこの直線的放出率が達成される。

デキストロプロポキシフェンの溶解度は、ｐＨ２におい
ては５０１以上／ １００ ｍ１． ｐＨ６、５におい
ては０．０８ Ｐ／１００ｍｌ又はｐＨ７，５において
は０．０５１／１００ｍ１と測定された。

例６ 直径０．５〜０．６ｍｍの糖ペレット５．１９ｋｇに流
動層被覆装置中で以下の組成： テオフィリン ・・・・・・・・・・−・・・・・・・
・・・・・・・・・ ７９．００ｋｇエチルセルロース
（エトキシル・・・・・・ ３．９６１ｙ基含量４８
〜４９重量％、１０ ｃｐｓ ） ポリビニルピロリドン（平均分・・・・・・ １１．８
５ｋｇ子量２５Ｏ００） 変性アルコール ・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・３１６．０ ｔジクロルメタン ・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．・６５２
．６ ｔの懸濁液を噴霧する。

作用物質含量７９％のテオフィリンペレット１００ｋｇ
を得る。

このペレットに更に以下の組成： エチルセルローズ（エトキシル基金・・・・・・４５０
Ｐ量４８〜４９重量％、１０ ｃｐｓ ） ステアリン酸 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・−・・・・・・・２２５１カルボキシル
基を含有するアクリル・・・・・・２２５１酸重合体（
オイドラギットＬ） 変性アルコール ・・・・・ ・・・・・・・・
・・・・・・ ｌＯｔジクロルメタン ・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・−・・・・ １
０ｔの遅延ラック溶液を噴霧する。

ＵＳＰ （米国薬局方）崩壊テストにおける生変化法で
測定した作用物質放出量は以下の様であった： １時間 １２．６％ ２時間 ２６．７％ ３時間 ４１．５％ ４時間 ５０．９％ ５時間 ６１．２％ ６時間 ７６．３％ ７時間 ９０ ％ ８時間 ９８ ％ サルトリウス（５ａｒｔｏｒｉｕｓ ）−溶解モデル中
での生変化法によっても以下の様な殆ど等しい値が見出
された： １時間 ８．９％ ２時間 ２１．９％ ３時間 ４０．９％ ４時間 ５４．９％ ５時間 ６８．１％ ６時間 ８１．３％ ７時間 ９２．０％ ８時間 １０２ ％ 例１に記載の降圧剤ウラピジルは、ニブランチイル（Ｅ
ｂｒａｎｔｉｌ ）■の商品名で市販され、大きな成果
をおさめている。

本発明による吸収遅延処理が施されているために、半崩
壊時間が比較的短い（２，２±０．２時間）のに、−日
一回服用するだけでよい。

これは本発明方法のすぐれた効果を証明するものである
。

第１図、第２ａ図及び第２ｂ図並びに第３図に本発明に
よる持続性薬剤（ウラピジル、テオフィリン／エチレン
ジアミン（オイフイリン （Ｅｕｐｈｙｌｌ ｉｎ ）■）並びに二硝酸イソソル
ビド）の時間に対する吸収率カーブを示す。

各吸収率は血液測定から算定されたものである。

第１図はウラビジルー持続性カプセル （Ｅｂｒａｎｔｉ ｌ■）投与後の”実吸収率″を示す
。

吸収が１２時間にわたって非常に狭い限界内で行われる
ことが認められる。

これは良好な生体内持続放出性を裏付けるものである。

第２ａ図はオイフイリンー持続性カプセル投与後の”実
吸収率″を、又第２ｂ図は血清白濃度カーブを示す。

吸収は２４時間にわたって持続的に行われる。

その結果第３時間口から第１２時間口の長時間にわたっ
て１、血清内テオフィリン濃度がほぼ一定に保持された
ことが第２ｂ図から認められる。

これは生体内でも非常にすぐれた持続放出が行われるこ
との証明である。

第３図は二硝酸インソルビド（ＩＳＤＮ）−持続性錠剤
投与後の血漿白濃度を、放出速度の高い標準錠剤と比較
して示す。

第２表は１５ＤＮ−持続性丸薬の”実吸収率″を、又第
３表は生変化法−より試験管内で測定された放出値と生
体内測定値との比較を示す。

同表から、生変化法による試験管内測定値と生体内測定
値とが良好な相関関係にあることが認められる。

【図面の簡単な説明】

第１図はウラビジルー持続性カプセル投与後の実吸収率
を示す曲線図、第２ａ図はオイフイリンー持続性カプセ
ル投与後の実吸収率を示す曲線図、第２ｂ図はオイフィ
リンー持続性カプセル投与後の血清内の平均テオフィリ
ン濃度を示す曲線図、第３図は二硝酸インソルビド（Ｉ
ＳＤＮ）−持続性錠剤投与後における血漿中の１５ＤＮ
平均濃度を示す曲線図である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ フィルム形成成分としての成分ａと成分すとからな
   る透析膜を備えた球状薬剤物質粒子を含有する持続性経
   口薬剤（成分ａとしてエチルセルローズを、又成分すと
   して多塩基酸とのモノエステル結合を有する腸溶性セル
   ローズ誘導体を、ａ対すの混合比７０〜３０重量％：３
   ０〜７０重量％で含有する透析膜を備えた薬剤を除く）
   を製造するに当り、球状薬剤物質粒子の自体公知の製造
   の後で又は製造中に、そのフィルム形成物質が成分ａ１
   ５〜７０重量％と成分ｂ８５〜３０重量％とを含有し、
   成分ａはアルコキシ基含量４３〜５０重量％と粘度約７
   〜１００ｃｐｓ（トルオ−ルーエタノール混合物（８０
   ：２０重量部）中のセルローズエーテルの５重量％溶液
   、２５℃において〕を有し胃腸管のｐＨ範囲内では不溶
   解性で又酵素により減成しないセルローズエーテルであ
   り、成分すは遊離カルボキシル基を５〜４０重量％含有
   し大体において腸管のアルカリ性範囲内でのみ溶解性の
   １種以上の有機化合物である透析膜で上記球状薬剤物質
   粒子を被覆することを特徴とする持続性経口薬剤の製法
   。