JPS593452B2 - 立体規制されたネロリド−ルの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は立体規制されたネロリドールの製造方法に関す
る。

立体規制されたネロリドールはそれ自体、弱いが快い花
香を有しており、ジヤスミン、バイオレツトなどの花精
油調合に使用して高級香料としたり、フアルネソールや
幼若ホルモン活性を有する３・７・１１−トリメチル−
２・６・１０−ドデカトリエン酸エステル、及び抗潰瘍
活性を有すフアルネシル酢酸エステル等の合成中間体と
しても非常に重要である。

ネロリドールはビタミンＥの合成原料であるイソフイト
ール製造中間体として工業的に製造されており、その代
表的な合成ルートは次のとおりである。

即ちリナロールを等モル量のジケテンまたはアセト酢酸
エチルと作用させた後、加熱・脱炭酸をしてキヤロル転
位反応を行なわせしめるか、Ｐトルエンスルホン酸など
の酸性触媒存在下にイソプロペニルエーテルと加熱して
クライゼン転位反応を行なわせしめることによりゲラニ
ルアセトンを製造し、これをビニルグリニャール試薬と
反応させるかエチニル化反応後部分水素添加反応させる
ことにより、ネロリドールを高収率で得ることができる
。

しかしながらこの方法で得られるネロリドールはシス対
トランスの比率が約４対６の混合物である。他方、出発
原料として△２−シス ３・７ージメチル一２・６−オ
クタジエン−１−オールまたは△２−トランス−３・７
ージメチル一２・６−オクタジエン−１−オールを用い
、例えば三臭化燐などによりその立体構造を保ちながら
ハロゲン化を行ない、次いでアセト酢酸エチルとアルカ
リ存在下に縮合し、更に加水分解、脱炭酸を行なう事に
よりシスまたはトランスゲラニルアセトンとし、これを
ビニルグリニヤール試薬と反応させるか、エチニル化反
応を行なつた後部分水素添加することにより立体規制さ
れたネロリドールが得られることは知られているが、こ
の方法は反応工程が長く、かつ立体を保持する為の煩雑
な操作を必要とする為、工業的に大量に製造する場合、
適したものとは言えない。

このためシス、トランス混合ゲラニルアセトンからシス
又はトランスーゲラニルアセトンを分離し、これをシス
又はトランスーネロリドールに変換する方法も提案され
ている。

ＣＡ．Ｏｆｎｅｒ等、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．
、↓ヱ、２５７７〜２５８４、（１９５９）〕ｏしかし
ながら、この場合シス、トランス混合ゲラニルアセトン
の分離方法としては０．Ｉｓ１ｅｒ等がＨｅｌｖ．Ｃｈ
ｉｍ．Ａｃｔａ．．ｙ旦、８９７〜９０４（１９５６）
に報告しているセミカルバゾン一再結晶法または、０．
Ｉｓ１ｅｒ等がＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．、±胆
、１７４５〜１７５１（１９６０）に報告している低温
結晶化法等が知られているが、いずれも種々の試薬を用
いるか、複雑な操作を経なければならない為、工業的な
実用化が困難であつた。

また、一般にシス、トランス異性体の蒸留による分離は
Ｒ．Ｂ．Ｂａｔｅｓ等がＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２８
、１０８６〜１０８９（１９６３）に報告している様に
炭素数１０のネロール及びゲラニオールの混合物を分離
する場合は適しているが、更に分子量の大きな炭素数１
５のフアルネソール等では非常に効率が悪いとされてき
た。

しかるに本発明によれば意外にもシス トランス混合ゲ
ラニルアセトンを精密蒸留すると効率よくシス体とトラ
ンス体とに分離することができる。

また適当な触媒を用いるとゲラニルアセトンのシスモミ
トランス異性化が容易に行なえることを見い出した。本
発明方法はこれらの知見に基づいて完全されたものであ
り、式で表わされるΔ５−シス、トランス混合ゲラニル
アセトンを精密蒸留してシスーゲラニルアセトンまたは
トランスーゲラニルアセトンを得、該シスーゲラニルア
セトンまたはトランスーゲラニルアセトンを（１）アセ
チレンと反応させてエチニル化したのち部分水素添加す
るがあるいは（２）ビニルグリニヤール試薬と反応させ
ることにより、式で表わされる△６−シスまたはトラン
スに立体規制されたネロリドールを製造する方法である
。

この方法によれば従来法にくらべて簡単な操作で安価に
、立体規制されたネロリドールを製造することができる
。上記精密蒸留によりシスーゲラニルアセトンまたはト
ランスーゲラニルアセトンを得る際、所望ならば残りの
成分（すなわちシスーゲラニルアセトンを得る場合には
トランスーゲラニルアセトン、逆にトランスーゲラニル
アセトンを得る場合にはシスーゲラニルアセトンを主と
する混合物）を異性化触媒の存在下に加熱してトランス
ーゲラニルアセトンをシスーゲラニルアセトンに、また
はシスーゲラニルアセトンをトランスゲラニルアセトン
に異性化したのち再度精密蒸留に付して追加のシスーゲ
ラニルアセトンまたはトランスーゲラニルアセトンを得
ることができる。また、シス、トランス−混合ネロリド
ールを精密蒸留することにより分離することも可能であ
るが、ゲラニルアセトンと比較して、より高沸点である
為、蒸留の際の熱安定性、蒸留分離効率などからしてあ
まり好ましいものではない。本発明方法によれば原料中
のシス体とトランス体の割合の如何を問わずに、目的と
するシス体又はトランス体を簡単な操作で、ほぼ定量的
に製造することが可能である。

なおシスーゲラニルアセトンを製造する場合、シス体の
方がトランス体よりも低沸点であるので、バツチ方式を
必ずしも採用する必要性はなく、異性化触媒の存在下に
反応を行なうと同時にシス体を取り出す連続方式を採用
しても良い。

本発明の実施に際して使用される蒸留塔の理論段数は当
然の事ながら理論段数の低い蒸留塔を用いても原理的に
は分離可能であるが、目的物であるシス体またはトラン
ス体を高純度で、１回の蒸留で得ようとした場合、少な
くとも実段数１０段以上は必要である。

本発明の分離に使用するゲラニルアセトンは高沸点であ
る為、蒸留には減圧蒸留を採用しなければならない。目
的物を高収率で得るには理論段数の高い蒸留塔が好まし
いが、方このような蒸留塔を用いると蒸留の圧力損失が
高くなる。減圧蒸留の場合、この圧力損失が高いという
ことは蒸留の安定性を悪くし、缶液の温度上昇が高く、
物質の安定性が低下するなどの欠点を生ずるので無制限
に高くすることはできない。かかる意味から本発明に使
用される蒸留塔としては実段数１０〜１００段程度の蒸
留塔がよく、経済性を加味すると好ましくは２０〜６０
段程度の実段数を有する塔が好ましい。塔の構造として
は１段当りの圧力損失の小さい構造のものが好ましいこ
とは勿論である。還流比は塔によつても異なるが、２〜
１００好ましくは５〜３０程度である。

本発明の蒸留は回分式、連続式または半回分式の何れで
も可能であり、その何れがよいかは生産量等による経済
的要素によつて決められるべきである。異性化反応は可
逆平衡反応であり、シス体とトランス体の平衡値におけ
る比率は温度によつて決定され、例えば１７０〜２００
℃ではシス対トランスは約４対６であり、１３０〜１４
０℃では約３５対６５である。

異性化反応に使用される触媒としてはタングステン触媒
、ルテニウム触媒、有機硫黄化合物などが挙げられる。

タングステン触媒およびルテニウム触媒は具体的には次
の各種の誘導体の形で使用するのが適当である。ハロゲ
ン化物、スルフイド化合物、カルコゲナイト、カルコハ
ライド、ニトロソクロリドおよびニトロシルハライド、
硫酸塩、硝酸塩、炭酸塩、アルソン酸塩、砒酸塩、ゲル
マニウム塩、過塩素酸塩、亜硫酸塩及び亜硝酸塩などの
無機オキソ酸の塩：脂肪族、脂環式もしくは芳香族酸あ
るいはアルコールまたはフエノールの塩、例えば酢酸、
プロピオン酸、しゆう酸、ナフテン酸、スルホン酸等の
塩である。

錯体触媒としてのアセチルアセトネート、ベンゾイルア
セトネート、グリオキシメート、キノレート、サリチル
アルデヒデート等のキレート等。

一酸化炭素、モノオレフイン、ジオレフインおよびポリ
オレフイン、シクロペンタジエニル基が配位した化合物
。また窒素化合物、ホスフイン化合物、アルシンおよび
スチピン ニトリル等が配位しても何らさしつかえない
。勿論、これらの化合物はポリビニルピリジン等のよう
な含窒素高分子化合物やポリスチレン化合物に炭素−リ
ン結合を形成させて配位することにより不溶化して触媒
回収工程を容易にすることも可能である。

当然ながら活性アルミナ、シリカ、軽石、フラ一土、ケ
イソウ土等に担持することもできる。タングステン触媒
およびルテニウム触媒の中で特に高活性、高選択性を示
すものはタングステンジスルフイド、およびルテニウム
アセチルアセトネート、ルテニウムグリオキシメート、
ルテニウムサリチルアルデヒデート等の様な錯体触媒及
びルテニウムサリチレート、ルテニウムプロピオネート
等の塩である。

異性化触媒として使用しうる有機硫黄化合物としては、
例えばフエニルジスルフイド、アルキルジスルフイド、
フエニルメルカブタン、チオクレゾール、アルキルメル
カプタン、チオカルボン酸などが挙げられる。

反応は空気雰囲気下にて行なうことも可能であるが選択
性の向上をはかる上で不活性ガス雰囲気下で行なうのが
好ましい。

反応温度は５０〜３００℃までが可能であるが、好まし
くは１２０〜２１０℃の範囲である。

触媒量は使用する触媒の種類、反応温度、経済性、反応
の選択性等の条件によつて決定されるべきものであり、
一概には言えないが、ゲラニルアセトンに対し０．００
１〜２０重量％であり、有機硫黄化合物を用いて１２０
〜１６０℃で行なう場合０．１〜１０重量％が良い。な
お有機硫黄化合物を触媒とする場合、ラジカル開始剤〔
例えばアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、過酸
化ベンゾイル（ＢＰＯ）〕を該有機硫黄化合物に対し０
．０１〜２０重量％加えて、ラジカル的に異性化を行な
う事も可能であるが、有機硫黄化合物単独で異性化を行
なつても良い。

反応溶媒の使用は必要ではないが、前記反応条件下で安
定かつ反応に関与しないもの、例えばスクワランのよう
な炭化水素などを反応溶媒として用いてもかまわない。

反応は必ずしも平衡組成物が得られるまで継続せず中途
で終了してもかまわない。

又、目的物がシス体の場合、異性化反応を行ないながら
蒸留を行なう事により平衡を生成系の方にずらし、ほぼ
定量的に目的物を得ることも可能である。反応後は触媒
分離を行なわないと、例えば次の工程でトランス体の分
離を行なう為に精密蒸留をして長時間加熱する場合、逆
異性化反応が起こる危険性がある。

そこで反応液は触媒分離工程としての単蒸留を行ない、
留出物を精密蒸留に供するとともに触媒を含む残留物を
異性化反応に再使用するのが好ましい。勿論化学的に触
媒を失活させるか、物理的に吸着を行なうか、水蒸気蒸
留などにより分離を行なうか、あるいは低沸点の有機硫
黄触媒の場合は蒸留分離を行なうことも可能である。次
に実施例を挙げて詳細に説明する。実施例 １ リナロール６０１６７（純度９５％）及びジケテン３４
４４ｙをトリエチルアミン１６３ｙの存在下に反応させ
た後、アルミニウムイソプロポキサイド２４０ｙを加え
、加熱してキャロル転位反応を行なう。

反応液を真空蒸留することによりＢｐ６８〜７４℃（０
．４ｍｍＨｇ）の留分からシス／トランス＝４／６混合
ゲラニルアセトン５２００７を得た。このものを理論段
数約４０段の精密蒸留を使用して、還流比１０にて蒸留
分離を行なうとシスーゲラニルアセトンがＢｐ７４〜７
６℃（０．４２ｍ７７！Ｈｇ）の留分より８３０７（仕
込原料中のシス一体に対する蒸留収率４０％）及びトラ
ンスーゲラニルアセトンがＢｐ７７〜７９℃（０．４ｍ
Ｔ１ＬＨｇ）の留分より２４２０ｙ（仕込原料中のトラ
ンス一体に対する蒸留収率７８％）得られた。尚中間留
分としてシス／トランス＝６６／３４の混合ゲラニルア
セトン１９２０７を得た。シスゲラニルアセトンの屈折
率はＮ３Ｏ−１．４６２８Ｄであり、その核磁気共鳴ス
ペクトルは第１図に示した。

トランスゲラニルアセトンの屈折率はＮ３ＯＤ一１．４
６３４であり、その核磁気共鳴スペクトルは第２図に示
した。

次に２１−三つロフラスコに液体アンモニア１１を入れ
ておき、金属ナトリウム５５．２ｙを加えた後アセチレ
ンガスを通す。

反応液が紫色から白色に変化した時点をもつてアセチレ
ンガスの吹込みを停止してシスーゲラニルアセトン３８
８ｙを加える。次に液体アンモニアを還流しながらアセ
チレンを４時間吹込んで反応を停止する。アンモニアを
除去した後、塩化アンモニウム１１０ｙを加えて中和し
、反応液を水にあけてエーテル抽出する。油層を水洗後
、ホウ硝にて乾燥し、溶媒を留去してから真空蒸留する
。Ｂｐｌ３３〜１３５℃（５ｍｍＨｇ）の留分よりシス
ーデヒドロネロリドール３７２７を収率８５％で得た。
このものの屈折率はＮ３７＝１．４７５０であり、その
核磁気共Ｄ鳴スペクトルは第３図に示したとおりである
。

次にこのシスーデヒドロネロリドール３２０７のｎ−ヘ
キサン１０００ｍ１溶液中にキノリン０．１５ｍ１及び
０．２５％Ｐｄ−リンドラ一触媒５．０７を加え、常温
・常圧下にて水素添加反応を行なう。反応経過はＰＥＧ
−２０Ｍ（５％）を担持したガスクロマトグラフイ一に
て解析した（カラム温度１５０℃）。原料のシスーデヒ
ドロネロリドールの消失をもつて反応終了とし、反応液
をグラスフイルタ一で口過する。口液の溶媒を除去した
後、残液を高真空蒸留するとＢｐ９９〜１０２℃（０．
３１！ＴＴｌＬＨｇ）の留分より、シスーネロリドール
３１４７を得た。このものの屈折率はＮ３ＯＯＤｌ．４
７５３であり、その核磁気共鳴スペクトルは 第４図に示したとおりである。

同様にトランスーゲラニルアセトン１３６０ｙを金属ナ
トリウム１７６ｙの存在下にエチニル化反応を行ない、
後処理をした後真空蒸留するとＢｐｌｌ２℃（０．５ｍ
ｍＨｇ）の留分よりトランスデヒドロネロリドール１２
８０７を収率８３％で得た。

このものの屈折率はｎ智−１．４７７１であり、その核
磁気共鳴スペクトルは第５図に示した。次にトランスー
デヒドロネロリドール１０００７のｎ−ヘキサン２００
０ｍ１溶液中にキノリン０．５ｍ１及び０，２５％Ｐｄ
−リンドラ一触媒１５７を加えて常温・常圧下にて水添
する。

後処理をした後、高真空蒸留を行なうとＢｐｌＯ７〜１
１０℃（０．５ｍ７１ＬＨｇ）の留分よりトランスーネ
ロリドール９８０７を得た。このものの屈折率はＮ３Ｏ
−１．４７５４であり、その核磁気共鳴スペクＤトルは
第６図に示した。

実施例 ２ Ａ・０ｆｎｅｒらがＨｅｌｖ−Ｃｈｉｍ−Ａｃｔａ・、
↓ｇ、２５７７〜２５８４（１９５９）に報告している
方法によりシス一又はトランスーゲラニルアセトンより
それぞれシス一又はトランスーネロリドールを得た。

即ち４２０ｍ１のテトラヒドロフラン中に新しく調整し
た金属マグネシウム粉１２．５７を入れておき、６０ｙ
の臭化ビニルを水冷下に滴下してグリニャール試薬を形
成させ、更にシスーゲラニルアセトン又はトランスーゲ
ラニルアセトン５０７を２５℃にて滴下する。反応液は
塩化アンモニウム水溶液にて中和し、エーテル抽出する
。ホウ硝にて乾燥後溶媒を減圧下に留去し、残分を真空
蒸留するとシスーゲラニルアセトンよりシスネロリドー
ルが収率８２％で得られた。生成物は実施例１の方法で
得た標準物質により確認した。〕＊実施例 ３〜９実施
例１と同様にシス対トランスの比率が４対６混合ゲラニ
ルアセトンを精密蒸留し、トランス体を取り出した際に
得られた前留分を各種異性化触媒の存在下に加熱して異
性化を行なつた。

次いで反応液は塔底温度１２０〜１３０℃にて粗蒸留を
行なつた後、再度精密蒸留によりトランス体を得た。結
果は表１に示した通りである。尚、実施例４、７に関し
ては粗蒸留に於て触媒が留出してくるが、これは精密蒸
留の際、低沸点として分離した。この様にして得られた
トランスーゲラニルアセトンを実施例１と同様に液体ア
ンモニア中エチニル化反応を行ない、次いで部分水素添
加を行なうことによりトランスーネロリドールを得た。

実施例 １０シス対トランスの比率が約４対６のゲラニ
ルアセトン１０００７にルテニウム（）アセチルアセト
ネート２．０ｙを加えたフラスコを理論段数約４０段の
精密蒸留塔の塔底に備えつけて塔底温度１７５〜１７９
℃、塔頂温度１３０〜１３５℃、減圧度５〜７１！Ｔｍ
Ｈｇ、還流比１０にて真空蒸留を行ない、留出物９６８
ｙを得た。

留出物をガスクロマトグラフイ一分析した結果、シス体
の純度は９９．４％であつた。得られたシスーゲラニル
アセトンは実施例２の方法に従つてシスーネロリドール
とした。実施例 １１ 実施例１０の方法で得られたシスーゲラニルアセトン５
００ｔにルテニウムアセチルアセトネート１．５ｔを加
えて窒素雰囲気下、１９０℃に加熱する。

反応液はガスクロマトグラフイ一にて分析を行なつた。
反応２時間後シス体の転化率は３２％であり、生成した
トランス体の選択率は９９％であつた。更に５時間後の
シス体の転化率は４１％であり、生成したトランス体の
選択率は９７。４％であつた。

生成物を粗蒸留してシス、トランス混合ゲラニルアセト
ン４７２７を得、これを精密蒸留する事によりシス体１
０４７及びトランス体１２８７及び中間留分２４０７を
得た。得られたトランスーゲラニルアセトンを実施例２
の方法に従つてトランスーネロリドールとした。

【図面の簡単な説明】

第１図はシスーゲラニルアセトンの四塩化炭素溶液にお
ける核磁気共鳴スペクトルである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる△＾５−シス、トランス混合ゲラニルアセ
   トンを精密蒸留してシス−ゲラニルアセトンまたはトラ
   ンス−ゲラニルアセトンを得、該シス−ゲラニルアセト
   ンまたはトランス−ゲラニルアセトンをアセチレンと反
   応させてエチニル化したのち部分水素添加することを特
   徴とする式▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる△＾６−シスまたはトランスに立体規制さ
   れたネロリドールの製造方法。 ２ シス、トランス混合ゲラニルアセトンを異性化触媒
   の存在下に精密蒸留してトランス−ゲラニルアセトンを
   シス−ゲラニルアセトンに異性化しながらシス−ゲラニ
   ルアセトンを取り出し、得られたシス−ゲラニルアセト
   ンをアセチレンと反応させてエチル化したのち部分水素
   添加することを特徴とするシス−ネロリドールの製造方
   法。 ３ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる△＾５−シス、トランス混合ゲラニルアセ
   トンを精密蒸留してシス−ゲラニルアセトンまたはトラ
   ンス−ゲラニルアセトンを得、該シス−ゲラニルアセト
   ンまたはトランス−ゲラニルアセトンをビニルグリニヤ
   ール試薬と反応させることを特徴とする▲数式、化学式
   、表等があります▼ で表わされる△＾６−シスまたはトランスに立体規制さ
   れたネロリドールの製造方法。 ４ シス、トランス混合ゲラニルアセトンを異性化触媒
   の存在下に精密蒸留してトランス−ゲラニルアセトンを
   シス−ゲラニルアセトンに異性化しながらシス−ゲラニ
   ルアセトンを取り出し、得られたシス−ゲラニルアセト
   ンをビニルグリニヤール試薬と反応させることを特徴と
   するシス−ネロリドールの製造方法。