JPS5936631B2 - １，１−ジアリ−ル−１−オキサジアゾ−ル−アルキルアミン類の製造方法 - Google Patents

１，１−ジアリ−ル−１−オキサジアゾ−ル−アルキルアミン類の製造方法

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JPS5936631B2
JPS5936631B2 JP50039025A JP3902575A JPS5936631B2 JP S5936631 B2 JPS5936631 B2 JP S5936631B2 JP 50039025 A JP50039025 A JP 50039025A JP 3902575 A JP3902575 A JP 3902575A JP S5936631 B2 JPS5936631 B2 JP S5936631B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 （ただし式中、アルキレンは２から４炭素原子数の直鎖
状または枝分れ鎖状のアルキレン基を表わし：Ｒは水素
または１から７炭素原子数のアルキル基を表わし：Ｘは
水素またはハロゲンを表わし：Ａｒはフエニル基、ピリ
ジル基、または、置換基がハロゲンであるモノ置換フエ
ニル基を表わし：ｋおよびＲ″はＮとあわせて、６から
８炭素原子数のアザビシクロアルカン構造を有し、アザ
ビシクロアルカン構造のそれぞれの環は少なくとも５個
の原子を有するものとする）を有する化合物に関する。
アルキレンの用語の包含するアルキレン基としては、た
とえば、エチレン基、プロピレン基またはトリメチレン
基がある。
アルキル基の用語の例としては、メチル基、エチル基、
プロピル基およびブチル基がある。ハロゲンの用語の例
としては、フツ素、塩素、臭素またはヨ一素がある。ｋ
およびＲ″はＮとあわせてアザビシクロアルカンを形成
するが、例としては、２−アザビシクロ〔２・２・２〕
オクチル基、６−アザビシクロ〔３・２・１〕オクチル
３−アザビシクロ〔３・２・２〕ノニル基および７ーア
ザビシクロ〔２・２・１〕ヘプチル２−アザビシクロ〔
２・２・２〕オクチル基が有利な例である。本発明の有
機塩基は種々の有機および無機酸と無毒の酸付加塩を形
成する。
硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨ一化水素酸、スル
フアミン酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、
コハク酸、酒石酸、珪皮酸、酢酸、安息香酸、グルコン
酸、アスコルビン酸および類似の酸と塩を形成する。本
発明の化合物は、便宜な方法として、式（ただし式中、
アルキレン、Ａｒ，Ｘ．Ｒ’およびＲ″は上記に定義の
通りとする）を有するテトラゾールと、一般式（Ｒ”’
ＣＯ）２０または Ｒ”’ Ｃ ＝Ｃｌｌ（ただし式中
、Ｒ”は１から７炭素原子数のアルキル基またはカルボ
エトキシ基を表わす）を有するアシル化用化合物とを、
酸捕捉剤たとえばトリエチルアミン、ピペリジンまたは
炭酸カリウムの存在で、トルエン、ベンゼン、メチレン
クロライドまたはシクロヘキサンのような適当な溶媒中
で反応させて、式Ｉのオキサジアゾールとする方法にょ
り製造しうる。
式の出発材料は、Ｇ．ＭＯｅｒｓｃｈおよびＤ．ＭＯｒ
ｒＯｗがＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．ｌＯ） １４９（１９
６７）に記載したのと類似の方法で、（ただし式中、ア
ルキレン、Ａｒ，．Ｘ、Ｒ’およびＲ″ は前記定義の
通りとする）を有する化合物とアジドイオンとを反応さ
すことにより製造しうる。
本発明の化合物は有用な医薬としての性質を有する。そ
れらは抗下痢剤である。また、これらの化合物は、ほん
の僅少ながら、鎮痛作用を有する。本発明の化合物の抗
下痢作用および鎮痛活性は、具体的には、次による試験
方法で、代表的化合物である、５−〔１・１−ジフエニ
ル一 ３ −（ ２ ーアザビシクロ〔２・２・２〕オ
クト一２−イル）プロピル〕−２−メチル−１・ ３
・ ４ −オキサジアゾールにより例示する。本発明化
合物の抗下痢活性は、次に示す試験に従い、胃腸のぜん
動を阻止する能力により証明する。
炭末試験 この試験に使用の方法は、すでに記載されている方法（
ＭａｃｈｔおよびＢａｒｂａ−ＧＯｓｅ） １９３１お
よびＪａｎｓｓｅｎおよびＪａｇｅｎｅａｕ、１９５７
）の応用である。
あらかじめ２４時間絶食させた、ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖ
ｅｒ雄マウス（２０から２５ｙ、１群６頭）を、水溶液
とするかまたは０．５％メチルセルローズに懸濁させた
試験化合物で経口的に前処理する。１０ＣＣ／Ｋｇの１
定量を使用する。
試験化合物投与後３０分に炭末（ １．０％メチルセル
ローズ中１０％炭末懸濁液０．２ｃｃ）を１回経口投与
する。炭末投与３時間半のあとで、マウスを殺し、盲腸
中の炭末の有無を判定する。ＢｅｒｋｓＯｎのロジスト
法（１９５３）を用い、各化合物の中央有効投与量（Ｅ
Ｄ５Ｏ）を計算する。
ひまし油でひきおこしたラツトの下痢ＣｈａｒｌｅｓＲ
ｉｖｅｒ成熟雄ラツトを１群として、２４時間絶食させ
てから試験に供する。
その間水は自由に供給する。化合物は０．５％メチルセ
ルローズ中に懸濁させて胃腔投与し、それから１時間し
てから、１０ＣＣ／ラツトの投与量のヒマシ油を投与す
る。次に、ヒマシ油投与後８時間におよんで１時間毎に
、下痢の有無を観察する。１時間毎に、化合物の有効平
均投与量を計算する。
方法はＢｅｒｋｓＯｎ（１９５３）の方法による。本発
明の化合物の鎮痛効果は、マウスホツトプレート試験お
よびテールクリップ試験で評価する。マウスホツトプレ
ート試験マウス（１８から２５グラムの成熟雄マウス）
を、シリンダー中に閉じこめ５５±０．３度Ｃの温度に
調整したホツトプレート上におく。
あしをなめまたはジアップするマウスの反応時間を、６
０分前、４０分前および２０分前および試験化合物投与
のあと３０分、６０分、９０分および１２０分に測定す
る。３回の処理前反応時間の平均値を測定して、１ゝ正
常の１１反応時間とする。
処理したあと、通常の２倍より大きい反応時間を示した
場合を陽性反応とする。陽性反応を示した数が、動物の
５０パーセントまたはそれを超える時の投与量（腹腔５
０η／Ｋｇ）を活性があるとする。テール クリツプ試
験マウス（１８から２５グラム、成熟マウス）の尾の基
部に特殊のクリツプを付け、かもうとして動物がふり返
るまでの時間を測定する。
薬剤を投与するより３０分前に各マウスの感受性を測定
し、クリツプをかもうとするマウスだけを実験に使用す
る。化合物は腹腔投与し、クリツプを付けたことに対す
る反応を、薬剤投与後３０、６０、９０、および１２０
分に測定する。これらの時間間隔のいずれについても、
薬剤投与前でのかむまでの時間の２倍より多くをかむの
に要した場合を陽性とする。用いた動物の５０パーセン
トまたはそれ以上が陽性反応を示した時に、その試験化
合物を活性ありとする。次の実施例は、本発明の例とし
ての化合物およびそれらの製造方法を説明する。
相対量は、特に断わらぬ限り重量部とする。例１ ２６．３部の２・２−ジフエニル一４−（２−アザビシ
クロ〔２・２・２〕オクト一２−イル）ブチルニトリル
と、９．０部のナトリウムアジドと、７．４部の塩化ア
ンモニウムと、０．１２部の塩化リチウムとを６０容量
部のジメチルホルムアミド中に含有する混合物を１２時
間還流させる。
生成する固型物をｒ取し５−〔１・１−ジフエニル一３
−（２−アザビシクロ〔２・２・２〕オクト一２−イル
）プロビル〕−１Ｈ−テトラゾールをうる。このテトラ
ゾール１１．２部と無水酢酸１３．０４部を５０容量部
のピリジンに溶解し、２時間還流させる。この溶液を冷
却し▲過して余分の固型物を除去する。Ｆ液は蒸発乾こ
する。生ずる残留物は炭酸カリウム水溶液に懸濁液させ
る。この水性懸濁液はメチレンクロライドで抽出する。
メチレンクロライド抽出液は水洗し乾燥する。抽出液は
濃縮し、生ずる固型物をエーテルに取る。放置すると、
エーテル溶液より結晶を生ずる。このものは、５−〔１
・１−ジフエニル一３−（２−アザビシクロ〔２・２・
２〕オクト一２−イル）プロピル〕一２−メチル−１・
３・４−オキサジアゾールをうる。融点１００から１０
２度Ｃ。上記で使用の無水酢酸に代えて１６．３部のア
セチルクロライドを用い、上記方法を反復し、同じ生成
物である、５−〔１・１−ジフエニル一３−（２−アザ
ビシクロ〔２・２・２〕オクト一２ーイル）プロピル〕
−２−メチル−１・３・４−オキサジアゾールをうる。
例２ １１．２部の５−〔１・１−ジフエニル一３一（２−ア
ザビシクロ〔２・２・２〕オクト一２一イル）プロピル
〕−１Ｈ−テトラゾールと１３．５部の無水プロピオン
酸とを、例１記載の方法により反応させて、融点９６か
ら９８．５度Ｃの５−〔１・１−ジフエニル一３−（２
−アザビシクロ〔２・２・２〕オクト一２−イル）プロ
ビル〕２−エチル−１・３・４−オキサジアゾールをう
る。
０．２５部の８５％リン酸および３０容量部のアセトン
に０．９部のこの化合物を溶解し、溶媒を減圧で留去し
、得られるスラリーをメタノールり再結し、５−〔１・
１−ジフエニル一３−（２−アザビシクロ〔２・２・２
〕オクト一２−イル）プロピル〕−２−エチル−１・３
●４−オキサジアゾールホスフエートをうる。
融点１７５から１７８度Ｃ。例３ ３６部の２・２−ジフエニル一４−（３−アザビシクロ
〔３・２・２〕ノヌ一３−イル）ブチルニトリルと、９
．８部のナトリウムアジドと、８．０６部の塩化アンモ
ニウムと、０．１５部の塩化リチウムとを５０容量部の
ジメチルホルムアミドに溶解し、１２５度Ｃで１２時間
加熱する。
この溶液を冷却しそして白色固型物を沢取する。固型物
はジメチルホルムアミドおよび水で洗浄し乾燥する。こ
の操作で、５−〔１・１−ジフエニル一３−（３−アザ
ビシクロ〔３・２・２〕ノヌ一３−イル）プロピル〕−
１Ｈ−テトラゾールをうる。融点２８４から２８６度Ｃ
ＯｌＯ．Ｏ部上記１Ｈ−テトラゾールと２０．５部の無
水酢酸とを１００容量部のピリジン中で１時間還流させ
る。
この溶液を冷却しピリジンを減圧留去する。残留物をエ
ーテルに取り、エーテル溶液は次に希重炭酸ナトリウム
溶液で洗う。エーテルを減圧留去し、残留固型物をエー
テルとｎ−ペンタンとの混合物より再結し、減圧で乾燥
して、５−〔１・ １−ジフエニル一 ３ −（ ３
−アザビシクロ〔３・２・２〕ノヌ一３−イル）プロピ
ル〕一２−メチル−１・ ３ ・ ４ −オキサジアゾ
ールをうる。融点１３７から１４０度Ｃ。例４ 適当な反応試剤の当量宛を用いて例３の操作を反復し、
相当するニトリルをテトラゾールに変え、次にオキサジ
アゾールに変え、次の生成物をうる。
５−〔１＝フエニル一１−（ ２ −ピリジル）−３
−（ ３ −アザビシクロ〔３・２・２〕ノヌ一３−イ
ル）プロピル〕−２−メチル−１・ ３ ・ ４ −オ
キサジアゾールをうる。
融点約１１７．５から１２０度ＣＯ５＝〔１−フエニル
一１−（ ２ −ピリジル）一４ −（ ３ −アザビ
シクロ〔３・２・２〕ノヌ一３−イル）ブチル〕−２−
メチル−１・ ３ ・ ４ −オキサジアゾール５−〔
１・ １−ジフエニル一 ３ −（ ８ −アザビシク
ロ〔４・３．０〕ノヌ一 ８ −イル）プロピル〕−２
−メチノレ一１− ３ ・ ４ −オキサジアゾーノレ
例５１５部の２・ ２−ジフエニル一４−ブロムブチル
ニトリルと１２．９部の７ーアザビシクロ〔２・２・１
〕へプタンとを１００容量部のエチレングリコールモノ
メチルエーテル中で還流させる。
反応混合物を冷却し希塩酸で抽出する。水性希塩酸抽出
物を水酸化ナトリウム溶液で塩基性としエーテル抽出す
る。エーテル抽出物は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、沢
過しエーテルを減圧留去する。２・ ２−ジフエニル一
４ −（ ７ −アザビシクロ〔２・２・１〕ヘプト
ーJメ[イル）ブチルニトリルをうる。
融点７９から８１度Ｃ。このブチルニトリル４．９部と
、ナトリウムアジド１．５部と、塩化アンモニウム１．
２部と、塩化リチウム０．０２３部とを、５０容量部の
ジメチルホルムアミドに添加し１２５度Ｃで１２時間加
熱する。この混合物を冷却し、固型物をジメチルホルム
アミドより沢取する。固型物はジメチルホルムアミドお
よび水で洗う、乾燥固型物として５−〔１・ １−ジフ
エニル一 ３ −（ ７ −アザビシクロ〔２・２・１
〕ヘプトーJメ[イル）プロピル〕−ＩＨ−テトラゾール
をうる。融点２８４から２８６度Ｃ。２．ｌ５部の上記
テトラゾールと４．９部の無水酢酸とを、２０容量部の
ピリジン中で１時間還流させる。
反応混合物は冷却する。ピリジンは減圧で留去し残留物
をえ、これをエーテルを取り、工ーテルを重炭酸ナトリ
ウム水溶液を洗う。つぎにエーテルを留去し粗生成物を
うる。ペンタンより再結し、５−〔１・１−ジフエニル
一 ３ −（ ７ −アザビシクロ〔２・２・１〕へプ
トーJメ[イル）プロピル〕−２−メチル−１・ ３ ・
４ −オキサジアゾールをうる。融点１３０から１３
２度ＣＯ例６２．０部の５−〔１−フエニル一１−（
３ −ピリジル）− ３ −（ ２ −アザビシクロ〔
２・２・２〕オクト一２−イル）プロピル〕−ＩＨ−テ
トラゾールと４．０部の無水酢酸とを例１記載の方法で
反応させ、５−〔１−フエニル一１−（ ３ −ピリジ
ル）− ３ −（ ２ −アザビシクロ〔２・２・２〕
オクト一２−イル）プロピル〕−２−メチル−１・３・
４−オキサジアゾールをうる。
０．５４部の上記オキサジアゾールと０．２１５部のシ
ユウ酸とを６．０部のメタノール中で合併し溶液とする
。
この溶液を６．０部のエーテルで希釈し、白色沈殿を得
、これを液体よりＰ別する。この沈殿をメタノール−エ
ーテルそしてエーテルで洗いそして減圧乾燥し、５−〔
１−フエニル一１一（３−ピリジル）− ３ −（ ２
−アザビシクロ〔２・２・２〕オクト一２−イル）プ
ロピル〕−２−メチル−１・ ３ ・ ４ −オキサジ
アゾールシユウ酸塩をうる。融点１７１から１７２度Ｃ
。例７ ５−〔１・ １−ジフエニル一 ３ −（ ２ −アザ
ビシクロ〔２・２・２〕オクト一２−イルプロピル〕−
ＩＨ−テトラゾールをピリジン中に含有する懸濁液をか
きまぜておき１．６容量部のエチルクロルグリオキシレ
ートを添加する。
反応混合物はマイナス６度Ｃで１５分間かくはんし、そ
れから、かくはんしながら６０度Ｃに加熱し、約２時間
この温度に保つ。反応混合物は次に冷却し溶媒を留去し
残留物を水に溶解する。この溶液を、水の中で過剰の炭
酸カリウムで処理し固型物をうる。この固型物をエーテ
ルに溶解する。このエーテル溶液を水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、炭末処理しそしてｒ過する。Ｆ１液より
溶媒を減圧留去し、褐色のゴム状物をうる。このものを
エタノールに溶解し過剰の塩化水素で処理する。生成沈
殿を沢取し、エタノールおよび工「テルの混合物で洗い
風乾する。この操作により、エチル−５−〔１・１−ジ
フエニル一３−（２−アザビシクロ〔２・２・２〕オク
ト一２−イル）プロピル〕１・３・４一オキサジアゾー
ル一２−カルボキシレート塩酸塩をうる。融点は１９８
．０から２００度Ｃ。上記オキサジアゾール８．０部を
２００容量部の５％水酸化ナトリウム溶液に懸濁させる
。この懸濁液を５分間加熱還流させる。溶液を室温に冷
却すると、ゴム状物が沈殿する。このゴム状物を水に溶
解する。生ずる溶液をエーテル抽出する。抽出物の水相
をＰＨ６に調整しゴム状物とする。このゴム状物をメチ
レンクロライドで数回抽出し、抽出物を合併し、次に減
圧留去し、固型物とする。固型物はメチレンクロライド
に取る、生ずる溶液を沢過する。沢液は、小容量に濃縮
する。これをメタノールで希釈すると固型物を生成する
。この固型物を沢取し、エーテル／メタノール混合物で
洗い、そして乾燥し５−〔１・１−ジフエニル一３−（
２−アザビシクロ〔２・２・２〕オクト一２−イル）プ
ロピル〕−１・３・４−オキサジアゾール−２−カルボ
ン酸水和物をうる。融点約１２８から１２９度Ｃ。上記
オキサジアゾール３．１部を油浴中で１５分間加熱する
。
その間にオキサジアゾールは融解しガスを発生する。こ
の操作で生成したガラス状物をエーテル抽出する。抽出
物より減圧で溶媒を留去する。生ずるゴム状物は２−プ
ロパメール中過剰の塩化水素で処理する。そしてＯ度Ｃ
に冷却する。生成沈殿を沢取し、アセトンで洗い、減圧
乾燥し、５−〔１・１−ジフエニル一３−（２−アザビ
シクロ〔２・２・２〕オクト一２−イル）プロピル〕−
１・３・４オキサジアゾール塩酸塩をうる。融点２３３
から２３４．５度Ｃ。例８ ５．６９部の２−フエニル一２−（２−ピリジル）−４
−（２−アザビシクロ〔２・２・２〕オクト一２−イル
）ブチルニトリルと、１．６７部のナトリウムアジドと
、１．３８部の塩化アンモニウムと、０．０２５部のリ
チウムクロライドとを３０容量部のジメチルホルムアミ
ド中に含有する混合物を、１２０度Ｃで窒素気流中で１
２時間かくはんする。
反応時間完了後、反応物を冷却し沢過する。沈殿を集め
、ジメチルホルムアミドおよび水で洗う。沈殿は次に１
００容量部の０．２規定カセイソーダ溶液に溶解する。
生ずる溶液を沢過する。希塩酸で中和する。沈殿生成物
をエタノールより再結する。この操作で、５−〔１−フ
エニル一１−（２−ピリジル）−３−（２−アザビシク
ロ〔２・２・２〕オクト一２−イル）プロピル〕−１Ｈ
−テトラゾールをうる。融点約２５３から２５４度Ｃ。
４．６２部の上記テトラゾールと、４０容量部のピリジ
ンと、１４容量部の無水酢酸とを２．５時間還流させる
。
溶液を冷却し水を加えて分解する。溶媒を留去し、生ず
る残留物を、重炭酸ナトリウム飽和溶液およびエーテル
に取る。この水溶液はエーテルで数回抽出する。エーテ
ル抽出物は水洗して中性とし次に硫酸ナトリウムで乾燥
する。抽出物は沢過し、沢液を蒸発させる。残留物はエ
ーテルに取り▲過する。過剰の塩化水素を含有するイソ
プロパノールをこの溶液に添加すると沈殿を生ずる。沈
殿を集め、水に溶解し、エーテルで洗う。水溶液は次に
アルカリ性とする、、次に生成物をエーテルで抽出する
。エーテル抽出物は洗浄して中性とし、硫酸ナトリウム
で乾燥し、沢過し、溶媒を蒸発させる。溶媒留去後に、
５−〔１−フエニル一１−（２−ピリジル）−３−（２
−アザビシクロ〔２・２・２〕オクト一２−イル）プロ
ピル〕−２−メチル−１・３・４−オキサジアゾール結
晶をうる。融点１０９から１１０度Ｃ。例９４．０８部
の２−（４−クロルフエニル）−２−フエニル一４−（
２−アザビシクロ〔２・２・２〕オクト一２−イル）ブ
チルニトリルと、５０容量部のジメチルホルムアミドと
、１．０９部のナトリウムアジドと、０．９０部の塩化
アンモニウムと、０．０３０部の塩化リチウムとを、か
きまぜながら１１０度Ｃに１３時間加熱する。
生成物を例８のように分離し、５−〔１−（４−クロル
フエニル）一１−フエニル一３−（２−アザビシクロ〔
２．２・２〕オクト一２−イル）プロピル〕−１Ｈ一テ
トラゾールをうる。融点約２７７から２７８度Ｃ、上記
操作から生ずるテトラゾールと、２５容量部のピリジン
と５．０容量部の無水酢酸とをあわせて２．５時間還流
させる。反応時間完了後、溶液を冷却し、水を加えて混
合物を水解する。反応混合物より溶媒を留去し、生ずる
残留物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液およびエーテ
ルに取る。エーテル層を分け溶媒を留去すると残留物が
残る。このものを結晶化して５−〔１−（ ４ −クロ
ルフエニル） −１−フエニル一 ３ −（ ２ −ア
ザビシクロ〔２・２・２〕オクト一２−イル）プロピル
〕−２−メチル−１・ ３ ・ ４ −オキサジアゾー
ルをうる。融点９７から１０２度ＣＯ例１０ ７．３２部の２・ ２・−ビス−（ ４ −クロルフエ
ニル）− ４ −（ ２ −アザビシクロ〔２・２・２
〕オクト一２−イル）ブチルニトリルと、１．７７部の
ナトリウムアジドと、１．４５部の塩化アンモニウムと
、０．０２０部の塩化リチウムと、６０容量部のジメチ
ルホルムアミドとを合併し、１００度Ｃで１夜窒素気液
中でかくはんする。
この反応混合物を冷却すると固型物を生ずるのでこれを
沢取する。固型物を水洗しそして乾燥し、５−〔１・１
−ビス−（ ４ −クロルフエニル）− ３ −（ ２
−アザビシクロ〔２・２・２〕オクト一２−イル）プ
ロピル〕テトラゾールをうる。融点２６３から２６４度
Ｃ。５．４４部の上記テトラゾールと、５０容量部のピ
リジンと、１０容量部の無水酢酸とを合併し２．５時間
還流させる。
反応混合物は水で分解し溶媒を留去する。残留物は重炭
酸ナトリウム飽和水溶液およびエーテルと混合する。エ
ーテル溶媒を留去し、残留物をエーテルに再溶解し２−
プロパノールに溶解した過剰の塩化水素で処理する。生
成固型物を分け、５−〔１・ １−ビス−（ ４ −ク
ロルフエニル）− ３ −（ ２ −アザビシクロ〔２
・２・２〕オクト一２−イル）プロピル〕−２−メチル
−１・ ３ ・ ４ −オキサジアゾール塩化水素酸塩
１／２水和物をうる。融点約１６５から１７５度ＣＯ例
１１ 例１記載と当量の試剤を用い、方法もそれに準じて、１
−フエニル一１−（ ３ −トリル）− ４ 一（２−
アザビシクロ〔２・２・２〕オクト一２一イルブチルニ
トリルを５−〔１−フエニル一１一（３−トリル）−
３ −（ ２ −アザビシクロ〔２・２・２〕オクト一
２−イル）プロピル〕−ＩＨ−テトラゾールに変え、こ
のテトラゾールを次に５−〔１−フエニル一１−（ ３
−トリル）−３−（２−アザビシクロ〔２・２・２〕
オクト一２一イル）プロピル〕−２−メチル−１・ ３
・ ４ −オキサジアゾールとする。
例１２ 例１記載の方法により、２７．３部の２ −（ ２ −
ピリジル）− ２ −（ ３ −トリル）− ４ −（
２ −アザビシクロ〔２・２・２〕オクト一２−イル
）ブチルニトリルと、７．９５部の塩化アンモニウムと
、９．７５部のナトリウムアジドと、０．１５部の塩化
リチウムとを７５容量部のジメチルホルムアミド中で反
応させて、５−〔１−（ ２ −ピリジル）−１−（
３ −トリル）− ３ −（ ２ −アザビシクロ〔２
・２・２〕オクト一２−イル）プロピル〕−ＩＨ−テト
ラゾールとする。
やはり例１に準じ、上記テトラゾール１．１部とアセチ
ルクロライド１．１５部とを、１０容量部のピリジン中
で反応させ５−〔１−（ ２ −ピリジル）−１−（
３ −トリル）− ３ −（ ２ −アザビシクロ〔２
・２・２〕オクト一２−イル）プロピル〕２−メチル−
１・３・４−オキサゾールをうる。例１３ １．９０部の２・ ２−ジフエニル一 ４ −（ ２
−アザビシクロ〔２・２・２〕オクト一２−イル）バレ
ロニトリルと、１．１３部のナトリウムアジドと、０．
９３部の塩化アンモニウムと、０．１７部の塩化リチウ
ムと、２０容量部のジメチルホルムアミドとを合併し１
２時間還流させる。
還流に際して固型物が分離するが、これは５−〔１・
１−ジフエニル一 ３ −（ ２ −アザビシクロ〔２
・２・２〕オクト一２−イル）ブチル〕ＩＨ−テトラゾ
ールである。このテトラゾール中間体の０．８００部と
無水酢酸の１．６部とを、ピリジン８．０容量部に溶解
し２時間還流させる。
溶媒を留去し残留物をエーテル抽出する。エーテル抽出
物を水洗しそして硫酸ナトリウムで乾燥する。抽出物を
濃縮すると固型物をうる。これをエーテル／ｎ−ペンタ
ン混合物より結晶化する。この操作により、融点１２８
から１３３度Ｃの５−〔１・ １−ジフエニル一３一（
２−アザビシクロ〔２・２・２〕オクト一２−イル）ブ
チル〕２−メチル−１・ ３ ・ ４ −オキサジアゾ
ールをうる。上記使用の２・ ２−ジフエニル一 ４
−（ ２ −アザビシクロ〔２・２・２〕オクト一２−
イル）バレロニトリルに代えて当量の２・ ２−ジフエ
ニル一 ４ −（ ２ −アザビシクロ〔２・２・２〕
オクト一２−イル）３−メチルブチルニトリルを用い、
実質的に上記操作を反復して、５−〔１・１−ジフエニ
ル一３−（２−アザビシクロ〔２・２・２〕オクト一２
−イル）−２−メチルプロピル〕２一メチル一１・３・
４−オキサジアゾールをうる。
例１４例１記載の方法により、２．６部の５−〔１・１
ジフエニル一３（６−アザビシクロ〔３・２・１〕オク
ト一６−イル）プロピル一１Ｈ−テトラゾールと１０部
の無水酢酸を反応させる。
５一〔１・１−ジフエニル一３−（６−アザビシクロ〔
３・２・１〕オクト一６−イル）プロピル〕一２−メチ
ル−１・３・４−オキサジアゾールをうる。
融点９８から１０１度ＣＯ例 １５（参考例） １．０７部の５−（１・１−ジフエニル一３−ブロムプ
ロピル）−２−メチル−１・３・４−オキサジアゾール
と、０．４９部のイソキヌクリジン塩酸塩と、０．４６
部の炭酸カリウムと、０．１７部のヨ一化カリウムと、
１部の水と、３．２部の４ｓメチル−２−ペンタノンと
の混合物を２時間還流させる。
次に溶媒を留去し残留物をメチレンクロライドと水との
間に分配する。有機層を分け、水洗し、塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
留去すると半固型物が残るのでこれをエーテル中でスラ
リーとし、固型物を戸去する。Ｐ液より溶媒を留去し、
油状残留物を還流ヘキサンに取る。ヘキサン溶液をけい
しやし冷却し生成油状固型物をｒ取する。Ｐ液より溶媒
を留去し、油状残留物として、５−〔１・１−ジフエニ
ル一３−（２−アザビシクロ〔２・２・２〕オクト一２
−イル）プロピル−２−メチル−１・３・４−オキサジ
アゾールをうる。本発明は特許請求の範囲記載の方法で
あるが、次の実施態様も包含するものとする。
（１）（ａ）一般式 （ただし式中、アルキレン、Ａｒは前記定義の通りとす
る）を有する化合物と、式（Ｒ″′ＣＯ）２０または
Ｒ″′ＣＣｌ（ただし式中、Ｒ５″は１から７炭素原子
のアルキル基かまたはカルボエトキシ基を表わす）を有
する化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（
ただし式中、アルキレンは直鎖または枝分れ鎖状の２か
ら４炭素原子数のアルキレン基を表わし：Ｒは水素かま
たは１から７炭素原子数のアルキル基を表わし：Ｘは水
素またはハロゲンを表わし；Ａｒはフエニル基、ピリジ
ル基、または置換基をハロゲンとしてモノ置換フエニル
基を表わし：Ｒ′およびＲ″はＮとあわせて、６から８
炭素原子数で、それぞれの環が少なくとも５原子である
アザビシクロアルカン構造を表わす）を有する化合物の
製造方法。
レ）使用する無水物が無水酢酸である、特許請求の範囲
第１項に記載の方法。
；） ５−〔１・１−ジフエニル一３−（２−アザビシ
クロ〔２・２・２〕オクト一２−イル）プロピル〕−１
Ｈ−テトラゾールと無水酢酸とを反応させる、５−〔１
・１−ジフエニル一３一（２−アザビシクロ〔２・２・
２〕オクト一２−イル）プロピル〕−２−メチル−１●
３●４一オキサジアゾールの製造方法。
） ５−〔１・１−ジフエニル一３−（２−アザビシク
ロ〔２・２・２〕オクト一２−イル）プロピル一１Ｈ−
テトラゾールとエチルクロルグリオキシレートとを反応
さす、５−〔１・１一ジフエニル一３−（２−アザビシ
クロ〔２・２・２〕オクト一２−イル）プロピル〕１・
３・４一オキサジアゾールの製造方法。
（５） ５−〔１−フエニル一１−（２−ピリジル）一
３−（３−アザビシクロ〔３・２・２〕ノヌ一３−イル
）プロピル〕−１Ｈ−テトラゾールと無水酢酸とを反応
させる、５−（１−フエニル一１−（２−ピリジル）−
３−（３−アザビシクロ〔３・２・２〕ノヌ一３−イル
）プロピル〕−２−メチル−１・３・４−オキサジアゾ
ールの製造方法。
（６） ５−〔１−フエニル一１−（３−ピリジル）−
３−（２−アザピシクロ〔２・２・２〕オクト一２−イ
ル）プロピル〕−１Ｈ−テトラゾールと無水酢酸とを反
応させる、５−〔１−フニニル一１−（３−ピリジル）
−３−（２−アザビシクロ〔２・２・２〕オクト一２−
イル）プロピル］−２−メチル−１・３・４−オキサジ
アゾールの製造方法。
（７） ５−〔１・１−ジフエニル一３−（２−アザビ
シクロ〔２・２・２〕オクト一２−イル）プロピル〕−
１Ｈ−テトラゾールと無水プロピオン酸とを反応させる
、５−〔１・１−ジフエニル一３−（３−アザビシクロ
〔２・２・２〕オクト一２−イル）プロピル〕−２−エ
チル−１・３・４−オキサジアゾールの製造方法。
（８） ５−〔１・１−ジフエニル一３−（７ーアザビ
シクロ〔２・２・１〕−ヘプトーJメ[イル）プロピル〕
−１Ｈ−テトラゾールと無水酢酸とを反応させる、５−
〔１・１−ジフエニル一３一（７ーアザビシクロ〔２・
２・１〕ヘプトーJメ[イル）プロピル〕−２−メチル−
１・３・４−オキサジアゾールの製造方法。
（９） ５−〔１・１−ジフエニル一３−（３−アザビ
シクロ〔３・３・２〕ノヌ一３−イル〕プロピル〕−１
Ｈ−テトラゾールと無水酢酸とを反応させる、５−〔１
・１−ジフエニル一３一（３−アザビシクロ〔３・３・
２〕ノヌ一３−イル）プロピル〕−２−メチル−１・３
・４−オキサジアゾールの製造方法。
ＡＯ） ５−〔１・１−ジフエニル一３−（６−アザビ
シクロ〔３・２・１〕オクト一６−イル）プロピル−１
Ｈテトラゾールと無水酢酸とを反応さす、５−〔１・１
−ジフエニル一３−（６ーアザビシクロ〔３・２・１〕
オクト一６−イル）プロピル〕−２−メチル−１・３・
４−オキサジアゾールの製造方法。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、ア
    ルキレンは炭素原子数２〜４個の、直鎖または分枝鎖状
    のアルキレン基を表わし；Ｒは炭素原子数１〜７個のア
    ルキル基を表わし；Ｘは水素またはハロゲンを表わし；
    Ａｒはフェニル基、ピリジル基または置換基がハロゲン
    であるモノ置換フェニル基を表わし；そしてＲ′および
    Ｒ″はＮと一緒になつて、炭素原子数６〜８個で、各環
    が少なくとも５個の原子を含有するアザビシクロアルカ
    ン構造を形成する）で示される化合物の製造方法であつ
    て、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、アル
    キレン、Ａｒ、Ｘ、Ｒ′およびＲ″は上記定義のとおり
    である）を有する化合物と、式（Ｒ″′ＣＯ）＿２Ｏま
    たは▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ″′は
    炭素原子数１〜７個のアルキル基を表わす）を有する化
    合物とを反応させることを特徴とする上記 I 式の化合
    物の製造方法。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中アル
    キレンは炭素原子数２〜４個の、直鎖または分枝鎖状の
    アルキレン基を表わし；Ｒは水素原子を表わし；Ｘは水
    素またはハロゲンを表わし、Ａｒはフェニル基、ピリジ
    ル基または置換基がハロゲンであるモノ置換フェニル基
    を表わし；そしてＲ′およびＲ″はＮと一緒になつて、
    炭素原子数６〜８個で、各環が少なくとも５個の原子を
    含有するアザビシクロアルカン構造を形成する）で示さ
    れる化合物の製造方法であつて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、アル
    キレン、Ａｒ、Ｘ、Ｒ′およびＲ″は上記定義のとおり
    である）を有する化合物と、式（Ｒ″′ＣＯ）＿２Ｏま
    たは▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ′″は
    カルボエトキシ基を表わす）を有する化合物とを反応さ
    せ、生成するエチルカルボキシレート化合物を加水分解
    し、次いで生成するカルボン酸化合物を脱炭酸すること
    を特徴とする上記 I 式の化合物の製造方法。
JP50039025A 1974-04-01 1975-03-31 １，１−ジアリ−ル−１−オキサジアゾ−ル−アルキルアミン類の製造方法 Expired JPS5936631B2 (ja)

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