JPS5936668A - ピペラジン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はピペラジン誘導体の製造法に関するものであり
、詳しくは下記構造式 で示されるピペラジン誘導体の製造法に関する亀のであ
る。

前足構造式のピペラジン誘導体は例えば、抗生物質の中
間体として有用なものであり、通常、ダーエチルーコ、
３−ジオキソピペラジノカルボニルクロリド（以下、Ｆ
！ＤＰＯと略称する）とｐ−ヒドロキシフェニルグリシ
ｙ（以下、ＨＰＧと略称する）とを塩基の存在下、有機
溶媒及び水との混合物中で反応させ、次いで、得られた
混合物を水相と油相とに分液し、回収された水相を酸析
することにより製造される。（例えば、特公昭ｊ！−１
．ｔ？’Ｆ号公報参照）この方法ではＫＤＰＯとＨＰＧ
との反応の際に、温度をあまり高くすると目的とするピ
ペラジン誘導体を収率よく得ることができないので、通
常、反応系内を一１０〜／！′Ｃと比較的低温に保持し
て反応を行なうことが望ましい。しかしながら、このよ
うに低温で反応を行なった場合には、引き続く反応混合
物の分液工程及び酸析工程も反応温度と同程度の低温で
実施されることとなるが。

酸析を−１０−／ｊ℃の温度範囲で実施した場合には、
得られる目的化合物の結晶がサラサラとならず、油状物
が凝固した様なガム状物となる傾向がある。このように
、ガム状物が生成した場合には、結晶の攪拌及びｒ過・
洗浄などの操作に著しい困難をきたす。

本発明者等は上記実情に鑑み、ＦｉＤＰＯとＨＰＧとの
反応を一１０〜１５℃の温度で行なった場合に、酸析工
程でサラサラの良好な結晶を回収する方法につき種々検
討した結果、酸析をある特定の温度で行なうことによ゛
り本発明の目的が達成されることを見い出し本発明を完
成した。

すなわち、本発明の要旨は、ＩＤＰＯとＨＰＧとを塩基
の存在下、有機溶媒及び水との混合物中にて反応させ、
次いで、水相と油相とを分離し、得られる水相から酸性
下に結晶を析出させることにより前足構造式のピペラジ
ン誘導体を製造する方法において、反応を−ｉｏ℃〜／
ｊ℃未満の温度で行ない、しかも、結晶の析出を７！ｒ
−ざ０℃の温度で行なうことを特徴とするピペラジン誘
導体の製造法に存する。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明はＫＤＰＯとＨＰＧとを塩基の存在下で反応させ
るものであるが、原料として用いるＦ！ＤＰＯは通常、
／−エチル−コツ３−ジオキソピペラジンを第３級アミ
ンの存在下、トリメチルクロロシランと反応させ、次い
で、得られた生成物をホスゲンと反応させることにより
容易に得ることができる。一方、ＨＰＧは通常の市阪品
を用いることができる。ＢＤＰＯ，！：ＨＰＧの使用量
は通常、］１ｆＤＰＯ１モルに対し、０．７〜７．３モ
ルのＨＰＧが使用される。

１ｎｐｃとＨＰ（）の反応により塩化水素が副生するが
、本発明ではこの塩化水素を中和するため、塩基の存在
下で反応が行なわれる。この塩基の種類としては、通常
、アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩又はトリ
エチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ジエチルアミン
などの有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は通常、反
応系内のｐＨが７〜／／に保持されるように用いられる
。

本発明の反応は水性媒体中で実施され、水性媒体の使用
量は通常、ＥＤＰＯとＨＰＧの混合物に対して、λ〜Ｉ
Ｏ重量倍である。しかし、本発明の反応の場合、原料の
ｍｎｐｃは有機溶媒の溶液として用いられるので、反応
は有機溶媒−水の混合物中にて実施されることとなる。

この際の有機溶媒の割合は通常、水に対して、Ｏ，Ｓ−
一重量倍の範囲である。原料１ｒＤｐａを溶解する有機
溶媒としては、通常、二塩化エチレン、塩化メチレン、
トルエン、酢酸エチルなどの水不溶性の有機溶媒である
。

反応温度は一り０℃〜／＆’Ｃ未満、好ましく　５− は−５〜１０℃であり、この温度があまり高い場合には
、ＰＤＰＯとＨＰＧとの反応が良好に進行せず、目的と
するピペラジン誘導体を収率よく得ることはできず、ま
た、あまり低い場合には、水性媒体が凍結するので好ま
しくない。

反応時間は前記温度において、／〜５時間程度である。

上述の反応は回分式又は連続式で実施できるが、例えば
、回分式にて実施する場合には、例えば、反応器に所定
量のＨＰＧを懸濁させた水媒体を仕込み、これを一定温
度に保持し、攪拌下、１！ＩＤＰＯの有機溶媒溶液とア
ルカリとを滴下することにより実施することができる。

反応後の混合物は目的とするピペラジン誘導体のアルカ
リ塩を溶解する水相と有機溶媒よりなる油相からなって
いるので、通常の分液法により水相と油相とを分離し、
そして、水相を酸析することにより目的化合物の結晶を
回収する。

酸析に用いる酸としては、通常、塩酸、硫酸、硝酸など
の鉱酸が挙げられ、その使用量は通常、　６− 系内のｐＨが２以下となるまで添加される。この酸析で
は酸の添加により、すぐに結晶が析出しないので、通常
、酸の添加後、／−＆時間の熟成が必要であり、この熟
成により結晶が次第に析出するのである。

本発明においては、結晶が析出するときの温度を１３〜
ｇｏ℃、好ましくは２０〜ＡＯ℃に保持することを必須
の要件とするものである。

この温度が前記温度範囲よりも低い場合には、油状物が
凝固した様なガム状物が生成し、また、前記温度範囲よ
りも高い場合には、目的とするピペラジン誘導体の水へ
の溶解度が大きくなり結晶の回収率が低下するので好ま
しくない。上記温度範囲で結晶の析出を行なう時は、０
〜１０℃という低温で実施する場合とほとんど同一の回
収率で結晶を取得することができる。

酸析後の混合物は常法に従って、結晶な濾過し分離した
のち、結晶を必要に応じて水洗し、次いで、乾燥するこ
とにより回収することができる。

　７一 本発明ではＫＤＰＯとＨＰＧとを一７０〜／Ｓ℃未満と
比較的低温で反応させ、しかも、結晶の析出温度を／、
！；−ｇＯ℃と反応温度よりも高めて行なうことにより
、酸性下で析出する結晶がガム状にならず、サラサラと
した良好な結晶を得ることができるので、本発明は工業
的に濾過・洗浄等の操作上、極めて好ましい方法である
。

次に、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本
発明はその要旨を越えない限り以下の実施例に限定され
るものではない。

実施例１〜３及び比較例／〜コ 攪拌機及び温度調節器を有する反応器に、ＨＰ　ａ　１
ｔｔｒ、２ｆ　（／モ／ｌ／）を含有する水／ｒ００４
及びトリエチルアミン２Ａｉ、３　ｆ！−を仕込み、系
内の温度をθ℃に調節し、次いで、これに、同温度でＫ
ＤＰＯ２０Ｉ１．／、　ｙ−（１モル）を含有する二塩
化エチレン１００θｄ及びトリエチルアミン−〇＆、！
　ｆを反応系内のｐｉ（をデ、３に保持しながら、攪拌
下、２時間かけて滴下し、更に、７時　８− 間攪拌を続は反応を行なった。反応混合物は次いで、静
置し水相と油相とを分液した。

上述のようにして得た水相を温度調節器を有する攪拌容
器に移し、第１表に示す温度に調節したのち、月〕塩酸
、２３ざＩを攪拌下、徐々に加え系内のｐＨをｌ以下と
し、更に、３時間保持することにより酸析を行なった。

この酸析により析出した前足構造式のピペラジン誘導体
の結晶の状轢を観察し、第１表に示す結果を得た。

第１表 　９− グラスフィルターによりＰ週・洗浄し、目的生成物の結
晶を回収したが、比較例１〜コで得られた酸析混合物は
全体が一塊となったガム状物でありグラスフィルターに
かけることができなかったので、デカンテーションによ
り母液ヲパージし、目的生成物の結晶を回収した。ガム
状′物についてはそのまま洗浄することができず事前に
繁雑な粉砕処理が必要であった。これらの結晶につき、
目的生成物の回収率を測定したところ、それぞれ、はぼ
同様であり差異はなかった。

出　願　人　　三菱化成工業株式会社 代　理　人　　弁理士　長谷用　　− （ほか１名） １ １０−

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ＋１１　４１−エチルーー、３−ジオキソピペラジノカ
   ルボニルクロリドとｐ−ヒドロキシフェニルグリシンと
   を塩基の存在下、有機溶媒及び水との混合物中にて反応
   させ、次いで、水相と油相とを分離し、得られる水相か
   ら酸性下に結晶を析出させることによ抄、下記構造式で
   示されるピペラジン誘導体を製造する方法において、反
   応を−ｌθ℃〜／ｊ℃未満の温度で行ない、しかも、結
   晶の析出を１３〜１０℃の温度で行なうことを特徴とす
   るピペラジン誘導体の製造法。