JPS5936676A - β−カルボリン誘導体の新規製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はβ−カルボリン誘導体の新規製法に関し、更ご
こ詳しくは一般式 ％式％ （但し　Ｒ１は水素原子またはアルキル基を表わし　５
− ＊　Ｒ”及ｒ）　Ｒ３は１（２がアルキルＭ：　、シク
ロアルキル基またはγリール基であり、Ｒｓが水素原子
または了、フル１”’）Ｍであることを表４）すか、４
たはＲ２とＲ３とか一＾；６になって−ｒルキレン基を
形成していることを表わｌ　、　Ｈ’１１水素原子まＩ
、−、はγＢ・フキジカルボニル屑を−Ａごわし、Ｘは
ハロゲン原子を表わす。）で示される；ｌ、４−ジヒド
ロまたは１．２．３４−テトラヒドロ−β−゛ｌルボリ
ン誘導体の新規製法に関する。 β−カルボリン誘導体〔Ｉ−ａ　］又は（］１−ｂリゾ
トノｒン誘導とオキシ塩化リンあるいは五酸化リンなど
とを反応させるビシュラーーナピラルスキ＝（Ｂ１ｌ３
ｏｈｌｅｒ　−Ｎａｐｉｅｒａｌａｋｉ　）　　反応に
よる製法が知ら、ｔｌている（　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅ
ｍ、８ｏｏ、、　７２．２９６２（１９５０１）。しか
し上記方法ではトリプトファン誘導体のカルボキシル基
が脱離するため３−置換−３，４−ジヒドロ−β−カル
ボリンが得られないという難点がある。この難点を解　
６− 決する改良法として、トリプトファン誘導体をポリリン
酸エステルで処理する方法（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ。 Ｂｖｌｌ、、１５．］０１（１９６７）１．トリフルオ
ロ酢酸−東北アセチルで処理する方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ
。 Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｏｔａ、、２８５．２６９（１９７
２））、塩化第二水根と処理する方法ＣＣｈａｍ、　Ｐ
ｈａｒｍ。 Ｂｕｌｌ、　、　　１土、８５６（１９ｆｉｆｉ））ｆ
Ｚどが知られている。しかしこれらの方法も一般に強い
酸性条件が必要であるという欠点がある。また、上記公
知方法では原料化合物として光学活性なトリプトファン
誘導体を用いた場合、対応する光学活性な３−置換−３
，４−ジヒドロ−β−カルボリン誘導体を製造できない
という難点もある。 一方、１，２，３．４−テトラヒドロ−β−カルボリン
誘導体の製法としては、トリプトファン誘導体とアルデ
ヒドとを反応させろピクテースペングラ−（Ｐｉｏｔｅ
シーＳｐｅｎｇｌａｒ　）反応による製法が知られてい
る〔薬学雑誌、９４．３５１（１９７４）。 Ｃｈｅ＋ｎ、ＰｈａｒｒＱ、Ｂｕｌｌ、、　’ｌ　２　
、２６１４　（１９７４）、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｕｍ
、　Ｓｏｃ、、　１０２　、６９７６（１９８−７− 〇）］。しかしこの反応Ｊこより、トリプトファン誘導
体から１，３−ジ置換−１，２，３，４−テトラヒドロ
−β−カルボリン誘導体を製した場合、トリゾ１する。 このため得ようとする立体配置の化合物が優先的に得ら
れなかったり、また得られたとしても収率が低かったり
する欠点がある。 本発明者らＣ４かかる状況の下に鋭意研究を重ねた結果
、上記の如き難点のない３１４−ジヒドロまたは１．２
．３．４−テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体の新規
製法を確１ｉ７Ｌ、本発明を完成するに至った。 （但Ｌ　＋　Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ”ｓ　Ｒ’オヨびｘ　ハ
前記ト同一意味を有する。） で示される３、４−ジヒドロ−β−カルボリン誘導体１
１一般式 （但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同一意味
を有する。） で示される化合物と一般式 ％式％（［３ （但し　Ｒ５はアルキル基、アルコキシカルボニル基、
了うルキル基またはベンゾイル基を表わし。 Ｘ　（ｉ前記と同一意味を有する。） で示される化合物とを反応させて化合物（（−ａ（但Ｌ
　Ｉ　Ｒ”　Ｉ’Ｒ”ｌ　Ｒ３１Ｒ’ｌ　Ｒ’＃　ヨび
Ｘ　ｌｅｔ前記ト同−意味を有する。） で示される化合物を製し、生成物か化合物［ＩＶ］であ
る場合には更に該化合物ＣＩＶ）を加熱すること番こよ
り製造することができる。 また、一般式 （但Ｌ　、”　、ｎ”ｔ　ｎ’およびＲは前記と同一意
味を有する３、） で示される１、　２．３．４−テトラヒドロ−β−カル
ボリン誘導体は前記で冒与られた３、４−ジヒドａ−β
−カルボリン誘導体［Ｔ−ａ］を還元するととＩこより
製造することｌパできる。・ 本発明において、出発物質である化合物〔■〕の例とし
ては一般式ＣＩ［ｌにおいて１例えばＲ１が水素メチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基の如き低級アルキ
ル基、シクロヘキシル基の如きシクロアルキル基または
フェニル基の如き７１Ｊ−ル基テアリ、　Ｒ”力水素原
子またはベンジル基・フェニルエチル基の如きγラルキ
ル基であるか、またはＲ”＆Ｒ’とが一緒になってプロ
ピレン基、ブチレン基の如き低級アルキレン基を形成し
ており、Ｒ４が一１０＝ 水素原：３！−ｔたはメトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基の如き低級アルコキシカルボニル基である
化合物を好適に挙げろことができる。また他方の原料化
合物である化合物ＣＩＩＩ〕の例と［、では一般式［１
［］において１例えばｔがメチル基、工千ル１Ｍ：、プ
ロピル基、ブチル基の如き低級Ｔルキル基、メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基の如き低Ｒアルコキ
シカルボニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、ニト
ロベンジル基の如キ了うルキル基またはベンゾイル基で
あり、Ｘが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子の如きハロ
ゲン原子である化合物を好適に挙げることができる。 化合物〔■〕と化合物ＣＩＩ［］との反応は化合物〔■
〕を適当な溶媒に溶解し、該溶液中古化合物〔■］を加
え攪拌することｌこより好適膠ζ実施することができる
。溶媒としては例えばＴセトン、塩化メチレン、了セト
ニトリル、１，２−ジメトキシエタン。 トルエンなどが好適に使用することができる。化合物〔
■〕の使用量は化合物ＣＩ）に対して１，０〜１０．０
倍モル量使用するのが好ましく、溶媒の使用−１ｌ− 量は化合物ｔ３３に対し５−２０倍量用いるのが好まし
い。本反応は室温（２０℃）〜使用溶媒の還流温度で好
適に進行する。また、不反応は不活性気体（例えばγル
ゴ：）など）気流中、暗所で実施するのが好ましい。 上記反応ｉ（二より一りとして化合物（：Ｉ−ａ：］が
得られるが９反応を加熱することなく室温付近で実施す
る場合ＩＣは中間体として化合物〔関が生成する場合ｈ
（ある。この１↓ｉｌｉ合は、化合物［ＩＶｌを加熱す
ること１こより化合物［Ｉ　Ｉ−４］とすることができ
る。本反応は化合物〔ｌ■〕を適当な溶媒に溶解し、該
溶液を加熱することにより実施することができる。溶媒
としては例λば了セトニトリル、アセトン、１゜２−ジ
メトキシエタン、塩化メチレン等を好適に使用すること
ができる。」−記溶媒の使用量は化合物［ＩＶｌ　ｌこ
対して、５〜２０倍１を出いるのが好ましい。本反応は
使用溶媒の還流温度で好適に進行する。」二記の如くし
て生成した化合物ＣＩ−ａ〕は更番こ還元することによ
り化合物ＣＩ−ｂ〕に導びくことかできる。化合物〔■
−ａ）の還元反応は適当な溶媒に化合物ＣＩ−ａ）を溶
解し、該溶液中へ還元剤を加えることにより実施するこ
とができる。溶媒としては例えばメタノール、エタノー
ル、インプロパツール等を好適に使用することかできる
。還元剤としては０例えばソジウムボロハイドライド、
ソジウムシＴノボロバイドライド。 ジボランの如き水素化ホウ素化合物が好適に使用するこ
とができる。溶媒の使用量は化合物ＣＩ−ａ〕ｌこ対（
、て２０〜２５０倍量用いるのが好ましい。また還元剤
の庚用量は化合物ＣＩ−ａ）に対して１．０〜２．０倍
モル社用いるのが好ましい。本反応は冷却下に実施する
のが好ましく、特に−７０〜−２０℃で実施するのが好
ましい。 上記の如く本発明方法によれば、従来強い酸性条件を必
要とした環化反応が、非常番こ緩和な反応条件下で実施
することができる。また本発明方法によれば原料化合物
〔■〕として光学活性トリプトファン誘導体を使用した
場合ラセミ化することなく対応する光学活性な化合物Ｃ
Ｉ−ａｌ又は〔■−ｂ〕を製することができる。さらに
本発明方法１３ に、１：　ｎ、　ＩＪ　、化合吻ｃ　’ｔ　−ａ　］を
還元して化合物〔［−Ｒ１４−製する１！７．化合物Ｃ
Ｉ−ａ］と［、”ｒβ−カルボリン環の１，３位に置換
基を有する化合物を用いると反応は立１４特異的に進行
し、主として１．３−　シスのｔ体配位をもつ化合物Ｃ
Ｉ−ｂ）を優先的に製することができる。 尚、原料化合物Ｃ１ｌ］は一般式 （但し　ｎｊ　、　Ｒ２、Ｒ３およ０・Ｒ４は前記と同
一意味を有する。） で示される化合物を式 ％式％ で示される化合物で処理゛４−ること番こより容易に合
成「ることかできる。 実施例　１ ｔａｌ　　アルゴン気流下Ｉ　Ｎ”−（メチルチオカル
ボニル）トリプトファンメトルエステル５．５２Ｆのア
セトン５５−溶液に、ヨウ化メチル５．５−を滴下し、
暗所、室温で２４時間隋拌する。反応終了　１４− 後文、芯液をｒ弗縮する。析出する結晶を戸数しアセト
ンで洗浄後メタ、ノールから再結晶することにより１−
メチル−３−メトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−
β−カルｉＸリン・ヨウ化水素１浚塩６．６６２を得る
。収率９０％ ＋Ｔｌ、ｐ、　２１４〜２１６℃（分解）（ｂｌ　　上
記で得られた化合物３．７０　Ｆのメタ／−ルｌ　５０
　ｍｌ溶４夜に、−７０℃でソジウムボクハイドライド
０．４５６ｇを加え、同温度で１時間攪拌する。反応液
にアセトン５−を加えさらに１０５＋塩化水素−エーテ
ル液を加える。析出する結晶を戸数しエタノールから再
結晶することによりシス−１−メチル−３−メトキシカ
ルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボ
リン・塩酸塩２．６１７を得る。収率９３＜ ｍ、ｐ、　２４２〜２４４℃（分解） 実施例　２ アルゴン気流下、　Ｎａ−（メチルチオカルポニル）ト
リプトファンメチル メチル〉′夏ｒ）　Ｊ溶ｉＧ２　ｉ（、３！．化ベンジ
ル１．３７Ｐを加え，暗所で２４時；ＩＳ１加熱α流す
る。反応終了後品 反応、夜を畠，縮する。析出Ｖる語中を戸数し」話化メ
チレンで洗浄後メタノールから再結晶することにより１
−）子ルー３ーメトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ
−β−カルボリン・臭化水素酸塩１．０６１−２得る。 又率８２％ ｍ．ｐ．　２　０　５〜２　０　７　”Ｃ　１分解）実
施例コ１ ｒルゴン気流ド．Ｎ−（メチル千４カルボニル加え．暗
所．室温で〜１　８時間攪拌する。反応終了後反応液を
一縮する。析出する結晶をＦ取しメタノール−エーテル
混液から再結晶することによりｌ−メチル−３−メトキ
シカルボニル−３．４−ジヒドロ−β−カルボリン・塩
酸塩０．４２５ｆを得る。収率３８％ ｍ．ｐ．２００　〜２１２℃（分解） 実施例　４ アルゴン気流下，ｆ−　（メチルチオカルボニル）トリ
プトファンメチルエステル１．　１　０　Ｓ’　（Ｄ塩
化メメチン］　Ｏ　ｍｌ　ｒ８液に，塩化ベンゾイル１
．０２Ｆを加え．暗所で２４時間加熱還流する。反応終
了後反応液を濃縮する。析出する結晶を戸数しメタノー
ル−エーテル混液から再結晶することにより１−メチル
−３−メトキシカルボニル−３．４−ジヒドロ−β−カ
ルボリン・塩酸塩０．　９　２　９を得る。収率８３％ ｍ．Ｐ．２０９−２１２℃（分解） 実施例　５ アルゴン気流下，Ｎ“−（メチルチオカルボニル）トリ
プトファンメチルエステル１，５７の塩化メチレン１４
−溶液に，塩化ベンジル０．６８８ノを加え．暗所で７
２時間加熱還流する。反応終了後反応液を濃縮する。析
出する結晶を戸数し塩化メチレンで洗浄することにより
゛ｌーメチルー３ーメトキシカルボニル−３，４−ジヒ
ドロ−β−カルボリン・塩酸塩０．２３８Ｆを得る。収
率１６％１７− ｍ．Ｐ．　２　０　９−２　１　２℃（分解）実施例　
６ ｒａｔ　　アルコ’　＝７Ｍ　流ド＊　Ｎａ−（フェニ
ルチオカルボニル）トリフｌ−　７　ｙンメ千ルエステ
ル１．６９９の塩化メチレン２０−溶液に．ヨウ化メチ
ル１．７−を加え，暗所で２４時間加熱還流する。反応
終了後溶媒を留去し．得られる残置にアセトン−イソプ
ロビルエーテル（１：１１混液を加える。析出する結晶
をＥ取しメタノール−イソプロピルエーテルから再結晶
することにより１−フェニル−３−メトキシカルボニル
−３、４−ジヒドロ−β−カルボリン・ヨウ化水素酸塩
１．７９Ｓ’を得る。収率８３＜ ｍ，ｐ．　１　９　１　〜１　９　３℃（５＋解）＋Ｉ
）ｌ　　、ｈ記で得られた化合物Ｌ７３ｆのメタノール
５０ｍ／ｌｉｔこ，−７０℃でソジウムボロハイドライ
ド０．１８２Ｆを加え，同温度で１時間攪拌する。反応
液にアセトン５−を加えさら番こ１０分間攪拌する。反
応終了後溶媒を減圧留去し得られる残置を塩化メチレン
に溶解する。この溶液を水洗１８− したＮｍ媒を留去し得られる粗結晶をシリカゲルカラム
クロマト〔溶媒：クロロホルム−酢酸〕で精製すること
によりシス−１−フェニル−３−メトキシカルボニル−
１．　２，　３．　４−テトラヒドロ−β−カルポリン
１．１６Ｆを得る。収率９５鳴ｍ．Ｐ．２０９　〜２１
０℃ 実施例７ ｒａｔ　　アルゴン気流下，Ｎ（１−　（シクロへキシ
ルチオカルボニル）トリプトファンメチルエステル１。 ７２７の了せトニトリル２　０　ｍｌ溶液に．ヨウ化メ
チル１．７−を加え，暗所，５０℃で２４時間攪拌する
。反応終了後溶媒を留去し．得られる残置にアセトン−
イソプロピルエーテル（１：１）Ｕ液を加える。析出す
る結晶を戸数しメタノール−イソプロピルエーテルから
再結晶することにより】−シクロへキシル−３−メトキ
シカルボニル−３。 ４−ジヒドロ−θーカルボリン・ヨウ化水素酸塩１、７
５ｆＩを得る。収率８０（ ｍ．ｐ．２１５〜２１７℃（分解） （ｂｌ　　上記で得られた化合物１．７℃Ｍ’のメタノ
ー−１９− ル１００　ｍ１ｆｆｉ液に、−６０℃でソジウムシＹノ
ボ０　／％　イｌ’　（ＮａＢ［ＩａＯＮｌ　Ｏ，３７
Ｂ　Ｙを加える。以下実施例（５−（１１）と同様に処
理して得られる粗結晶を・ン１１カゲルカラムク

【１マ
ド〔溶媒：酢酸エチル−塩化メチレン（１：１００）混
液〕で分離精製することによりシス−１−シクロへキシ
ル−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−β−カルボリンおよびトランス−１−シクロへ
キシル−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−β−カルボリンをそれぞれ、１．．０６Ｆ
（収率８５Ｃ延）および０．１２５ｙ（収率１０％）得
る。 シス体のｍ、ｐ、１５４〜１５５℃（メタノール−エー
テル混液から再結） トランス体のｍ、ｐ、１４７〜１４８℃（エーテルーヘ
キザン混液から再結） 実施例８ ｉａｌ　　アルゴン気流下、　Ｎａ−（ｔ−ブチルチオ
カルボニル）　ｌ−リプトファンメチルエステル２．５
４２のア七トニトリル３０ｍｇ溶液に、ヨウ化メチル２
、５　ｔｎｌを加え、暗所、５０℃で６０時間攪拌する
。反応終了後溶媒を留去し、得られる残念に酢酸エチル
を加えろ。析出する結晶を沢取しメタノールから再結晶
するこ七（こより１−ｒ　ｔ−ブチル）−３−メトキシ
カルボニル−３，４−ジヒドロ−β−カルボリン・ヨウ
化水素酸塩１．７１Ｆを得７）。 収率５２＜ ｍ、ｐ、　　１８０−］　８］’Ｃ（５）解）（１〕）
上記で得ちれた化合物１．２４１のメタノール１００＋
Ｊ／？Ｉ液１こ、−５０℃でソジウムボロハイドライド
Ｑ、１３６ｇを加える。以下実施例１−（ｂｌと同様に
処理して得られる粗結晶をイソプロピルエーテルから再
結晶することによりシス−１−（ｔ−ブチル）−３−メ
トキシカルボニル−１，２，３゜４−テトラヒドロ−β
＝カルボリン０．８１５ｆを得る。収率９，５＜ ｎ′Ｌｐ、　　１１．６−１１７℃ 実施例　９ ”　ルコン気流下、　３−　（インドール−３−イル）
−２−（ピロリジン−２−チオン−１−イル）−２１− プロピオン酸メチルエステル３．０２ｙのアセトン３０
−溶液ｌど、ヨウ１ヒメチル３−を加え、ｉ所。 室温下で２４時間撹拌する。反応液から溶媒と過剰のヨ
ウ化メチルを留去し得られる残念をアセトン３０ｒｎｌ
に溶解し６０時間加Ｍｉ！ｉ流する。反応終了後溶媒を
留去する。析出する結晶を一取しイソプロ・マンールか
ら再結晶すること（こより５−メトキシカルボニル−１
，２，３，５，６−ベンタヒドａ−ピロロＣ２，１，−
Ａｌ−β−カルボリニウム・アイオダイド３．４つグを
得る。収率８６％ ｍ、ｐ、　　１６９〜１７０℃（ｔＩ＋解）実施例　１
０ ｆ−１アルゴン気流下、Ｎ″−ベンジル−Ｎ′−（メチ
ルチオカルボニル）トリプト７アノメチルエステル２．
９５ｆｉ’の塩化メチレン３０．ｎｌ溶液に、ヨウ化メ
チル３ｄ−３加え、暗所で２４時間加熱還流する。反応
終了１隻溶媒を留舟し、得られる残念にアセトンを加え
る。析出、ｒる結晶を−敗しメタノールから再結晶する
ことにより２−ベンジル−１−−２２〜 メチル−３−メトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−
β−カルボリニウム・アイオダイド２．２８グを得る。 収率６２（ ｍ、ｐ、　　２０３〜２０５℃（分解）ｉｂｌ　　上記
で得られた化合物２．３０Ｆのメタノール６０ｍ／溶液
に、−２０℃でソジウムボロハイドライド０．２２８　
’Ｉを加える。以下実施例６−　（ｂｌと同様に処理し
て得られる油状物をシリカゲルクロマト〔溶媒：クロロ
ホルム〕で分離精製することによりシス−２−ベンジル
−１−メチル−３−メトキシカルボニル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−β−カルホＩＪンおよヒトランス−
２−ベンジル−１−メチル−３−メトキシカルボニル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリンをそれ
ぞれ、０．１８４９（収率ｉ　１％　）＃ヨヒ１．３４
９　（収率８０％）得る。 トランス体のｍ、ｐ、］　４４−１４５℃（メタ／−ル
から再結） 実施例　１１ （ａｔ　　ｙルゴン気流下　Ｎｌ−メチル−Ｉｆｆ−（
エチ−２３− ルｆ−Ａカルボニル）トリプトフＴンメチルエステル５
．００Ｆのアセトニトリル５０４溶液に、ヨウ化メチル
５　ｍｌ　２　ノ１１１え、暗所、５０℃で２４時間攪
拌する。１反応終了後溶媒を留去［７得られる浅査にイ
ソデｔコバ／−ルーエーテル（１：　３　）／ｆｆｉｆ
ｆミラ。析出・Ｊ−る、結晶を、’ｌｉ　：ｒ＆　Ｌイ
ソプロパ／−ルから再結晶することにより１−エチル−
９−メチル−３−メトキシカルボニル−３，４−ジヒド
ロ−β−カルボリン・ヨウ化水素酸塩５．７７ｙを得る
。 収率８８（ ｍ、ｐ、　　　　１６９−１７０’Ｃ（Ｄ　解　）ｊｂ
ｉ　　、ｈ記で得られた化合物０．４３２Ｐのメタノー
ルｌ　ＯＯｍｌ溶液に、−６０℃でソジウムガノボロハ
イドライド０．１２　ＲＳ’を加える。以下実施例６−
（ｂｌと同様に処理して１＠られる油状物をシリカゲル
カラムクロマＩ−Ｃ溶媒：塩化メチレン−酢酸エチル（
５０：１　）　混液３でｒｆｉ製することｌこよりシス
ー凰−エチル−９−メチル−３−メトキシカルボニル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン（１，
２７８Ｆを得る。、収率９４％ｍ、ｐ、　　　７３−７
４　℃ 実施例　１２ アル。１−ン気流下、　ＰＩ”　−（メチルチオカルボ
ニル）トリプタミン１．０９Ｐのアセトニトリル１０．
ｄ溶液番こ、ヨウ化メチル１ｒｎｌを加え、暗所、室温
下で４時間攪拌する。。反応液から溶媒と過剰のヨウ化
メトルを留去し得られる残斤を“ｒ仁トニトリル２０、
ｎ／ｌこ溶解し２４時間加熱ｍ　、”＃Ｅ　４−る。反
応終了後溶媒を留去する３、析出する結晶を、ｔｈｊ取
しメタノール乃）ら再請晶すること（こよりｌ−メチル
−３，４−ジヒドロ−β−カルボリン・ヨウ化水素酸塩
１゜３０７を得る。収率８３（ ＋１１．ｐ、　　２７４−２７５℃（分解）実施例　１
３ Ｎ“−（ベンジルチオカルボニル）トリプタミン１．４
０Ｆｉ（よびヨウ化メチル１ｒｎｔを用い実施例１２と
同・皺に実施することによりｌ−ベンジル−３゜４−ジ
ヒドロ−β−カルボリン・ヨウ化水素酸塩１．３５２を
得る。収率７２９１１ ｍ、Ｐ、２５９〜２６０℃（分解） ２５一 実施例　１４ アルゴン気流下、Ｎａ−（シクロへキシルチオカルボニ
ル）トリプタミン１．４３９のアセトニトリル２０ｍ１
溶液に、Ｐ−ニドａベンジルブ占ミド１゜４０７を加え
、暗所で１５時間加熱還流する。反応終了後溶媒を留去
する。析出する結晶を戸数することにより１−シクロへ
キシル−３，４−ジヒドロ−β−カルボリン・臭化水素
酸塩１．５０ｙを得る。収率９０鴫 ｆｆＬＰ、　２６６〜２６７℃ 実施例　１５ ７　ルーｆ　ン気流下、　Ｎ”　−（シクロへキシルチ
オカルボニル）トリプタミン１．４３５’のアセトニト
リル２〇−溶液に、臭化ベンジル１．２０Ｆを加え。 暗所で４８時間加熱還流する。以下実施例１４と同様に
処理することにより１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ
ドロ−β−カルボリン・臭化水素酸塩１、１７　ｆを得
る。収率７０憾　・ ｍ、Ｐ、　２６６〜２６７℃ 実施例　１６ ２６− アルゴン気流下　Ｈ（１−ベンジル−Ｎ“−（メチルチ
オカルボニル）−トリプタミン１．５４Ｆのアセトニト
リル１〇−溶液に、ヨウ化メチルｌ−を加え、暗所、室
温下で５時間攪拌する。以下実施例１２と同様に処理す
ることにより１−メチル−２＝ベンジル−３，４−ジヒ
ドロ−β−カルボリニウム・アイオダイド０．８６５ｆ
Ｉを得る。収率４３％Ｏ，ｐ、　　２６３−２６４℃（
分解）実施例　１７ （ａ）　　アルゴン気流下、Ｎ”−（メチルチオカルボ
ニル）トリプタミン１．０’ｌのアセトニトリル１０−
溶液に、ヨウ化メチル１ｒｎＩを加え、暗所、室温で４
時間攪拌する。反応終了後溶媒を留去する。析出する結
晶を枦取することによりｌ−〔ｌ−（メチル千オ）エチ
リデンクートリプタミン・ヨウ化水素酸塩ｉ、　６４　
Ｓ’を得る。収率９１％ｍ、ｐ、　　１４４〜１４６℃ （ｂｌ　　アルゴン気流下。上記で得られた化合物１゜
４４７をアセトニトリル２０−に溶解し、２４時間加熱
還流する。反応終了後溶媒を留去する。析−２７− 晶 出する結集をｒ取することにより】−メチル−３゜４−
ジｔニドローβ−カルボリン・ヨウ化水素酸塩１．１４
！７を得る。収４１９１　＜ ０１４１、　２７３−２７５℃（分解）実施例　１８ ｆａｔ　　アルゴン気流下、ＮｏＬ−ベンジル−Ｎ″−
（メチルチオカルボニル）−トリプタミン１．２３２Ｓ
’の了セトニトリル１０＋ｎ／ｉ液１こヨウ化メチル１
−を加え、暗所、室温で３時間攪拌する。反応終了後溶
媒を留去する。析出する結晶を戸数すること１こよりＮ
″−ベンジル−Ｎ″−Ｃ１−（メチルチオ）エチリデン
〕−トｌプタミニウ１１・アイオダイド１、３３１／を
得る。収率７４％ １４ｐ、１５０〜１５３℃ （１〕）アルゴン気流下１．ヒ記で得られた化合物０゜
４５０ノをアセトニトリル２０ｍ１ｌこ溶解し、５時間
加熱還流する。反応終了後溶媒を留去する。析出する結
晶を戸数することにより１−メチル−２−ベンジル−３
，４−ジヒドロ−β−カルボリニウム・γイオダイド０
．２２１Ｌｉを得る。収率５５％ｍ、ｐ、２６３＝２６
４℃（分解） 実施例　】９ ｔａｌ　　γルゴン気流ド、Ｎ”ｌ　　ｃメチルチオカ
ルボニル）　、、−Ｌ−）リプトファンメチルエステル
１６゜５６ノのアセトン１２０−溶液に、ジヨウメチル
】０−を加え、暗所、室温で２４時間攪拌する。　　　
′反応終了後溶媒を留去する。析出する結晶を戸数しア
セトンで洗浄すること番こより（＋）−１−メチル−３
−メトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−β−カルボ
リン・ヨウ化水素酸塩１９．９８ｆｉ’を得る。収率９
０％ ｍ−ｐ、　　２０４〜２０６℃（分解）晒席　２２１．
２°（Ｃ：＝＝１．００．メタノール）＋ｂｌ　　上記
で得られた化合物７．４０Ｌｉのメタノール３０〇−溶
液に、−７０℃でソジウムボロハイドライド０．８３６
ノを加え、同温屓で１時間攪拌する。反応液にアセトン
５−を加えさらに１０９間攪拌する。反応終了後溶媒を
減圧留去し得られる残有を塩化メチレン　　−に溶解す
る。この溶液を水洗した後溶媒を留去し得られる残有に
塩化２９− 水素−エーテル液を加える。析出する結晶を戸数しメタ
ノールＩノ）らＣ■結晶することにより（−）−シス−
１−フラ−ル−・、シーシト；トシ力ルボニル−１，２
゜３．４−７−トラヒドロ−β−カルボリン・塩酸塩５
゜０４′Ｊを得る。収率５）０％ Ｉｎ、ｐ、　　２５３−２５５℃（分解）ＣＬ３！Ｊ％
　　−ｓ　：ｓ、　ｚｏｔ　ｔ：　＝　ｒ、　００　、
メタノール〕実施例　２０ １ａ）　　アルゴン気流下　Ｎ”−（メチルチオカルボ
ニル）−Ｌ−トリプトファンメチルエステル２，７６　
ｆｌ　ＣＤ塩化メ子レンし０ｍＪ溶液に、臭化ベンジル
１．７１ｆを加え、暗所で２４時間加熱還流する。 以下実施例１９−（ａ）と同様に処理することにより（
＋）−１−メチル−３−メトキシカルボニル−３，４−
ジヒドロ−β−カルボリン・臭化水素酸塩２．４０９を
得る。収率７　（ｉ鳴 用、ｐ、１９６〜１９８　　℃　（分解　）〔Ｃ４２６
３，４０°（ｃ＝ｉ、ＱＯ，メタノール）（１＋ｌ　　
−Ｊ−記で得られた化合物２．１０ｇのメタノール１５
０　ｍｌ　％液に、−７０℃でソジウムボロハイ３Ｏ− Ｘ（ ドライド０．２７１　ｆｌを加える。４１’実施例１９
−（ｂ）と同様に処理することにより（−）−シス−１
−メチル−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−β−カルボリン・塩酸４１．７０ｙを得
る。収率９３幅 ｍ、Ｐ、　　２５２−２５４℃（分解）ＣＧ！Ｊ　　　
８１．６’（Ｃ＝１．００−　Ｉり／−ル）実施例　２
１ ｆａ）　　アルゴン気流下、１−（メチルチオカルボ＝
　ル）−Ｌ−トリプトファンメチルエステル２．５０ｆ
の塩化メチレン３５−溶液に、塩化ベンゾイル２．５６
ｆを加え、暗所で２４時間加熱還流する。以下実施例１
９−　（ａｔと同様に処理することによりＣ＋）−１−
メチル−３−メトキシカルボニｙ−３，４−ジヒドロ−
β−カルボリン・塩酸塩２，０９ノを得る。収率８３鳴 ｍ、Ｐ、２０２−２０４℃（分解） 〔α］”Ｄ３０５．０°（Ｃ＝１．００．メタノール）
（ｂｌ　　上記で得られた化合物１．９０ｆ！のメタノ
ール１４０ｍｊｌ容Ｉｌｆに、−７０℃でンジウムポロ
ハイド・−３１− ライド０．２８４ｆ！を加える。以下実施例１９−　ｔ
ｂｌと同様に処理することにより（−）−シス−１−メ
チル−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−β−カルボリン・塩酸塩１．７１Ｓ’を得る
。収率９０幅 ｍ、Ｐ、　　２５２−２５４℃（分解〕〔（ｙ〕胃　−
８０，６°（Ｃ＝１．ＯＯ，メタノール）実施例　２２ （ａ）　　アルゴン気流下、Ｎ″−（メチルチオカルボ
ニル）−Ｄ−トリ！ドアＴンメチルエステル２．７６１
のＹヒドン２０．Ｚ溶を良ｌこ、ヨウ化メチル２．７−
を加え、暗所、室温で２４時聞攪拌する。以下実施例ｘ
　９−　（ｕｌと同様に処理ｒること蚤こより（−）−
１−メチルー：（−、メトキシカルボニル−３，４−シ
ヒドローβ−カルボリン・ヨウ化水素酸塩３．３１！ｉ
’を得る。収率９０％ Ｉｎ、　ｐ、　　２０５−２０６℃（分解）ＣａＱ’Ｑ
　　−２２２，４Ｑ（ｃ＝ｔ００．メタノール）−ド０
．２１’ｉ６グを加える。以ド実Ｍｌコ、的１９−　（
ｂｌと同様に処理することにより（−〇−シスー１−メ
チルー３−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−β−カルボリン・塩酸塩１．５１Ｐを得る。 収率９０（ ｍ、ｐ、　　２５２〜２５４℃（分ｊＷ　）〔α３”３
８２．４°（Ｃ＝１．００．メタ／−ル）実強・ｔＪ’
Ｊ　２３ （ａ）　　γ”　コン気流下、　Ｎｎ−（メチルチオカ
ルボニル）−Ｄ−トリプトファンメチルエステル２．７
６１の可比メチレン４０ｍ／溶液に、臭化ベンジル１．
７１７を朋え、暗所で２４時間ｊＪＤ熱還流する。 以下実、′、１例１９−　ｉａｌと同様に処理すること
により（−３−１−メチル−３−メトキシカルボニル−
３゜４−ジヒドロ−β−カルボリン・臭化水素酸塩２゜
４２１を得る。収率７７幅 ｍ、ｐ、　　１９６〜１９８℃（分解）〔αＪＤ　　　
２６４．０°ＦＣ＝１．ＯＯ，メタノール〕３３− 牛ド０．２７１Ｆｉを加える。以下実施例１９−（ｂｌ
と同様に処理することにより（＋）−シス−１−メチル
−３−メトキシカルボニル−１，、２，３，４−テトラ
ヒドロ−β−カルボリン・塩酸塩１．６６Ｌｉを得る。 収率９１％ １”、ｒ’、　　２５２−２５４℃（分解）帥〕臀　８
１．０°（Ｃ＝１．（’１０．メタノール）実施例２４ ｆａ）アルゴン気流下、Ｎ“−（メチルチオカルボニル
）　−Ｄ　−１−リブトファンメチルエステル５．５０
７の塩化メチレン８０ｖｎｌ溶液に、塩化ベンゾイル５
１９５ｉを加え、暗所で２４時間加熱還流する。 以下実施例１９−　（ｍｌと同様に処理するし題こより
（−）−メチル−３−メトキシカルボニル−３，４−ジ
ヒドロ−β−カルボリン・塩酸塩４．５２ｆを得る。収
率８２鴫 ＋１１．Ｐ、　　２０４〜２ｏａ℃（分解）（（１’ｌ
ｊ；　　　３０８．６°（Ｃ＝１．ＯＯ、メタ／−ｔし
）（ｂｌ　　上記で得られた化合物Ｌ８０ｆのメ９／　
−ル１４０−溶液曇こ、−７０℃でソジウムボロノ１イ
３４− ドライド０．２６９Ｆを加え６゜以下実施例１９−Ｔｂ
ｌと同様に処理することにより（＋）−シス−１−メチ
ル−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−β−カルボリン・塩酸塩１．６６　ｆＩを得る
。収率９１％ ｍ、ｐ、２５２−２５４℃（分解） 〔α〕％ｇｏ、２°（ｃ＝１．（１０，メタノール）自
発手続補正書 １．中性の表示 昭和Ｉ７年特許願第　／１ｌｒ２７玄号２、発明の名称 ３、補市をする者 ・１１件との関係　特ｒ「出願人 大阪府大阪市中ＩＫ道修町３１ＴＩ２１番地（〒５４１
）（２り５）　１１−１辺製薬株式会社 代表者松原一部 ４、代理人 大阪府大阪市淀川区加島：目−１１１６番８９号（〒５
３２）５、浦１１に、１−り増加する発明の数６、補１
１；の対象 明細：ＩＦの発明のｌｆＹ細な説明の欄７、補正の内容 別紙の通り ２− Ｉｆ縮する。」シこ訂正ｒる。　　　　′浦　　正　　
の　　内　　答 １、明細町第６頁１３行目の 「製造できない」を 「製造しにくい」１こ訂ｉＥする。 ２、同第１８頁２行目の 「酢酸」を 「酢酸エチル」に訂正する。 ３、同第２４頁下から６行目の 「ベンジルチオカルボニル」ヲ ［フェニルチオカルボニル］に訂正する。 ４．１同第２４頁丁から４行目の 「ベンジル」を 「フェニル」に訂正ｒる。 ５、同第２５頁頁Ｏ行目及び下から２行目の「ｍ、ｐ、
２６６−２６７℃」を 「ｍ、ｐ、　　２６６〜２６７℃（分解）」１こ訂正す
る。 ６、同第２６頁下から１行目の 「留去する。」を

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 （但し　Ｒ１は水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ
   ”及ヒＲ３はＲ２がアルキル基、シクロアルキル基また
   はアリール基であり　Ｒ８が水素原子またはアラルキル
   基であることを表わすか、または−とＲ３とが一緒にな
   ってアルキレン基を形成していることを表わし　Ｒ４は
   水素原子またはアルコキシカルボニル基を表わす。） で示される化合物と一般式 ％式％（［］ （但し、Ｒ５はアルキル基、アルコキシカルボニル基。 アラルキル基またはベンゾイル基を表わし。 　２− Ｘはハロゲン原子を表わす。） で示される化合物とを反応させて一般式％式％ （但Ｌ　、　Ｒ’　、　Ｒ”、　Ｒ”、　Ｒ’、　Ｒ’
   オヨヒｗ　ハ前記ト同一意味を有する１、） で示される化合物を製し、生成物が化合物〔■〕である
   場合には更に該化合物ＣＩＶ）を加熱することを特徴と
   する一般式 （但シ、　Ｒ’、　Ｒ”、　Ｒ”、　ｕ’ｇヨヒＸ　ハ
   ｉＱｅト同−ｍ味を有する。） で示される３、４−ジヒドロ−β−カルボリン誘導体の
   新規製法。
2. （２）一般式 （但し、Ｒｉは水素原子またはアルキル基を表わし−：
   ３− ．　ＲＪｔ　ｒＦ　Ｂ３はＲ２ハ＄アルキル基、シクロ
   アルキル基または了り−ル絨であり、■（３が水素Ｉ子
   またはアラルキル基であることを表わ寸か、またはＲ２
   とＲ３とが一緒になってγルキレン基を形成しているこ
   とを表わし　Ｒ４は水素原子またはアルコキシカルボニ
   ル基を表わす。） で示される化合物と一般式 ％式％［１１１］ （但し　Ｒ５はアルキルＭ、Ｔルコキシカルボニル基、
   アラルキル基またはベンゾイル基を表わし。 Ｘはハロゲン原子を表ね・１−ｏ） で示される化合物とを反応さ廿°ｒ一般式％式％ 一意味を有する１、） で示される化合物を製し、生成物が化合物〔■〕である
   場合には更に該化合物（［Ｖ）を加熱することにより一
   般式 ％式％） で示される３、４−ジヒドロ−β−カルボリン誘導体を
   製し、川に該化合物Ｃ］：　−Ｂ８）を還元することを
   特徴とする一般式 （但し、　Ｒ’　、　Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は前記と同
   一意味を有する。〕 で示’ｃ５　ｒｌ、る１、、　２．３．４−テトラヒド
   ロ−β−カルボリン誘導体の新規製法。