JPH0585552B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0585552B2
JPH0585552B2 JP59127677A JP12767784A JPH0585552B2 JP H0585552 B2 JPH0585552 B2 JP H0585552B2 JP 59127677 A JP59127677 A JP 59127677A JP 12767784 A JP12767784 A JP 12767784A JP H0585552 B2 JPH0585552 B2 JP H0585552B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carboline
formula
alkyl
group
carboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP59127677A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS6013790A (ja
Inventor
Zaideruman Deiitaa
Shumiihien Rarufu
Fuuto Andoreasu
Raatsu Deiitaa
Teiko Buresutoruupu Kurausu
Engerusutofuto Moogensu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of JPS6013790A publication Critical patent/JPS6013790A/ja
Publication of JPH0585552B2 publication Critical patent/JPH0585552B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Treating Waste Gases (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明は、新規置換β−カルボリン、その製法
および該置換β−カルボリンを含有する中枢神経
系作用剤に関する。 本発明による化合物は、重要な薬物学的性質を
有する。これは殊に中枢神経系に作用し、それに
より精神病薬として適している。 発明が解決しようとする問題点 本発明は、重要な薬物学的性質を有し、殊に中
枢神経系に作用し、従つて精神病薬として適して
いる化合物を提供する事である。 問題点を解決するための手段（） これは、本発明によれば一般式（）：
【化】 で示される新規置換β−カルボリンによつて達成
される。但し、式中R3は５−オキサジアゾリル
基
【式】 （R′はC1〜3−アルキルおよびC3〜6−シクロアル
キル基）およびアルキルオキシカルボニル基−
COOR″ （R″はC1〜4−アルキル）を表わし、 R4は水素、メチル、エチルおよびメトキシメ
チルを表わし、 RAはアリール基
【式】およびアラルキ ル基
【式】 （ＸはC1〜12−アルキル）を表わし、その場合
アルキル基は直鎖又は分枝鎖であつてよく、Ｒ
は弗素、塩素、臭素、ヨウ素、C1〜3−アルキル、
C1〜3−アルコキシ、トリフルオロメチル又はニト
ロ基を表わす。 一般式の新規β−カルボリンは、３位が置換
５−オキサジアゾリル基またはアルキルオキシカ
ルボニル基で置換されている。 アルキルは直鎖基を分枝鎖基も表わす。たとえ
ば、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルおよびtert.−ブチ
ルが挙げられる。 新規β−カルボリンは、４位に水素またはメチ
ルまたはエチルのような低級アルキル基またはメ
トキシメチル基を有する。 酸素を介してＡ−環に結合されている置換基
RAは、特に５−または６位に存在する。 脊椎動物の中枢神経系における特定の箇所が
１，４−および１，５−ベンゾジアゼピンの結合
に関し高い特異親和力を有する事は公知である
（Squires，R.F.und Braestrup，C.，Nature
（London）266（1977年）734）。この箇所はベンゾ
ジアゼピン−受容体と呼ばれる。 作 用 本発明による置換β−カルボリンは、その化学
構造がベンゾジアゼピンとは著しく異なるにもか
かわらず、驚異的にもベンゾジアゼピン−受容体
への結合に関し強い親和力および特異性を示し、
放射能で標識を付したフルニトラゼパム
（Fulnitrazepam）をこのベンゾジアゼピン−受
容体から排除する事が見出された。 本発明による化合物の排除活性は次表にIC50値
およびED50値として記載されている。IC50値は、
たとえばラツトの脳膜の懸濁液0.55mlの総量を有
する試料中で3Ｈ−フルニトラゼパム（1.0nM、
０℃）の特異的結合の50％排除を惹起する濃度を
示す。 排除活性は試験管内試験で次のようにして測定
される：25ミリモルのKH2PO4中の未処理のラツ
ト主脳の懸濁液〔PH＝7.1（組織５〜10mg／試料）〕
0.5mlを０℃で40〜60分間、3Ｈ−ジアゼパム（比
放射能14.4ci／ミリモル、1.9nM）または3Ｈ−フ
ルニトラゼパム（比放射能87ci／ミリモル、
1.0nM）と一緒に培養する。培養後、懸濁液をガ
ラスフリツトを通して濾過し、残渣を２回冷たい
緩衝溶液で洗浄し、放射能をシンチレーシヨンカ
ウンターで測定する。 次いで、試験を繰り返したが、放射能で標識を
付したベンゾジアゼピンの添加前に、その排除活
性を測定すべき化合物の特定量または過剰量を添
加する。得られた値を基礎としてIC50値を計算す
る。 ED50値は、生きている脳におけるベンゾジア
ゼピン受容体でのフルニトラゼパムの特異結合を
対照値の50％に減少する試験物質の量を表わす。 生体内試験は次のように実施する： マウスのグループに、試験物質を異なる用量で
通常のように皮下注射する。15分後、マウスに3
Ｈ−フルニトラゼパムを静脈内投与する。さらに
20分後マウスを殺し、その前脳膜を除去し、前脳
膜の放射能をシンチレーシヨンカウンターにより
測定する。ED50値は用量／作用−曲線を用いて
確かめる。 発明の効果 本発明による化合物は薬物学的試験で、不安解
消、攻撃阻止および抗けいれん作用を示す。抗け
いれん作用を調べるために、２つの試験装置を使
用する。一方はペンチレンテトラゾル（ペンタゾ
ール）および他方は６，７−ジメトキシ−４−エ
チル−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエ
ステル（DMCM）で誘発されたけいれん阻止を
調べた。ペンタゾールないしはDMCMは15mg／
Kgの量で水溶液（PH７）として腹膜内にないしは
150mg／Kgの量で塩酸溶液（PH２〜３）として皮
下に、試験物質の腹膜内適用の15〜30分後与え
る。この量は、未処理の動物では死に導く間代性
および強直性けいれんを惹起する。けいれんを示
すマウスの数およびペンタゾール−ないしは
DMCM適用の30分後死亡したマウスの数を記録
する。 表に記載されたED50値は、リツチフイールド
（Litchfield）およびウイルコクソン（Wilcoxon）
の方法（1949年）により、動物の50％をけいれん
および死亡に対して保護する拮抗作用物質の量と
して測定した。 さらに、本発明による化合物は、オーデイオゲ
ニツク ザイツアー テスト（Audiogenic
Seizure Test）においてけいれん解消およびけ
いれん阻止作用を示す。このために、18〜21日才
の８〜12ｇの体重を有する雄マウス（DBA／２
−Ｍａ¨use）に、試験の30分前に試験すべき物質
を水／クレモフオール（Cremofor） EL（95：
５）中の超音波ミクロ懸濁液として腹膜内投与す
る。引続き、動物を防音木箱（25×22×15cm）中
で111dBで14kHzの正弦音にさらす。音は動物が
箱中に移動した後直ちに発生させる。間代性けい
れんの発現を30秒間記録する。表中のED50値は、
どの用量でマウスの40％が111dB（マウスの80％
が111dBでけいれんを示す）でけいれんを示さな
いかを示す。
【化】 Ｒ−置換５−ベンジルオキシ−４−メトキシ
メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチル
エステルの薬物学的性質 DMCM＝６，７−ジメトキシ−４−エチル−β
−カルボリン−３−カルボン酸−メチルエステル 本発明による化合物は、その生物学的効力に基
づき人体医学用精神病薬として適当である。 問題点を解決するための手段（） 本発明の実施態様によれば、式１の化合物を含
有する精神病治療剤ないしは中枢神経系作用剤が
得られる。 本発明による精神病治療剤は、たとえば経口お
よび非経口適用の医薬に処方して適用する事がで
きる。 処方助剤としては、本発明による化合物に対し
て不活性である、生理学的に認容性の有機および
無機担持物質が適している。 担持物質としては、たとえば水、塩溶液、アル
コール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキ
シエトキシ化ひまし油、ゼラチン、ラクトース、
アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ケイ酸、脂肪酸モノ−およびジグリセリド、
ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキ
シメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン
が挙げられる。 調剤は滅菌しおよび／または滑剤、防腐剤、安
定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤および染料のよう
な助剤を加える事ができる。 非経口適用のためには、殊に注射液または懸濁
液、殊にポリヒドロキシエトキシ化ひまし油中の
活性化合物の水溶液が適している。 経口適用のためには、殊にタルクおよび／また
はたとえばラクトース、とうもろこし−またはじ
やがいもでんぷんのような炭化水素担体または炭
化水素結合剤を有する錠剤、糖衣錠またはカプセ
ルが適している。適用は液状形で、たとえば場合
により甘味物質が添加されるジユースとして行な
う事ができる。 本発明による化合物は、活性物質0.05〜10mgの
単位量で生理学的に認容性の担体に加えられる。 本発明による化合物は0.1〜300mg／日、特に１
〜30mg／日の用量で適用される。 問題点を解決するための手段（） 一般式の本発明による化合物の製造は自体公
知の方法により行なう。 一般式：
【化】 〔式中R3およびR4は上述のものを表わす〕の
Ａ環でヒドロキシ化されたβ−カルボリン誘導体
のエーテル化は、反応性アリール−またはアラル
キル化合物と、エタノール、アセトニトリルまた
はジメチルホルムアミドのような極性溶剤中、た
とえば炭酸カリウムのような炭酸アルカリ金属塩
またはたとえば水酸化カリウム、１，５−ジアザ
ビシクロ（５，４，０）ウンデカ−５−エン
（DBU）および１，４−ジアザビシクロ（２，
２，２）オクタン（Dabco）のような塩基の存在
で反応させる事によつて行なわれる。反応性アリ
ール−またはアラルキル化合物としては、殊に塩
化物、臭化物およびヨウ化物のようはハロゲン化
物、ならびにメシレートおよびトシレートが適し
ている。 エステル化のためには、遊離β−カルボリン−
３−カルボン酸をたとえば炭酸セシウムでセシウ
ム塩に変え、引続き相当するハロゲン化アルキル
と反応させる。 エステル交換のためには、存在する式で示さ
れるエステルをアルコールR″OHとともに、触媒
量のR″ONaまたはNaHの存在で３〜６時間、60
〜120℃の温度に加熱する。場合により、エステ
ル交換を、ｐ−トルオールスルホン酸、塩酸また
は塩化銅（）のような酸性触媒の存在でアルコ
ールR″OHを用いて実施する事もできる。 置換基R3が５−オキサジアゾリル基を表わす
場合には、式：
【化】 〔式中RAおよびR4は上述のものを表わす〕で
示される遊離β−カルボリン−３−カルボン酸を
式R′−Ｃ（＝NOH）NH2のアミドキシムと、100
℃より上で沸騰し、反応成分に対し不活性である
溶剤中で反応混合物の還流温度で縮合させる。縮
合反応に適した溶剤は、たとえばトルオールおよ
びジメチルホルムアミドである。 有利には、式の遊離β−カルボリン−３−カ
ルボン酸を縮合反応前に適当な方法で活性化す
る。酸を混合無水物、活性エステルまたは塩化物
に変える事が可能である。ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メ
チルピロリドンのような中性溶剤中０〜50℃、特
に室温でのイミダゾール／塩化チオニルを用いる
活性化が好適であると立証された。 出発物質の製造例 出発物質は種々の方法で製造できる。 方法ａ） ５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β
−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル10
ｇをエタノール100ml中でラネーニツケル４ｇと
３時間還流で煮沸する。触媒を濾別した後、濾液
を真空中で濃縮する。残渣をケイ酸ゲルで塩化メ
チレン＋エタノール／1000＋75を用いてクロマト
グラフイーにかける。融点179〜181℃の５−ヒド
ロキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン−
３−カルボン酸エチルエステル7.2ｇが得られる。 方法ｂ） ５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β
−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル21
ｇを、エタノール250ml中でパラジウム／活性炭
（10％）10ｇを用い室温で3.5時間水素標準圧下に
水素添加する。濾過し蒸発濃縮した後、残渣を方
法ａ）におけるようにクロマトグラフイーにかけ
る。融点179〜181℃の５−ヒドロキシ−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル15.1ｇが得られる。 方法ｃ） ５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３
−エトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−β−カルボリン−１−カルボン酸2.19ｇ
をパラジウム／活性炭（10％）0.2ｇとともにキ
シロール100ml中で３時間還流で加熱する。触媒
を濾別した後、濾液を濃縮する。残渣をケイ酸ゲ
ルでクロマトグラフイーにかける（塩化メチレン
＋エタノール／10＋１）。融点179〜181℃の５−
ヒドロキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル0.57ｇが得ら
れる。 この方法に使用された出発物質は次のように製
造する事ができる； ３−（４−ベンジルオキシインドール−３−イ
ル）−２−アミノ−５−オキサ−ヘキサン酸エチ
ルエステル37.6ｇを、酢酸エステル200ml中に溶
解する。これに、強力なかくはん下に、水120ml
中のグリオキシル酸−モノヒドレート10.8ｇから
成る溶液を滴加する。反応混合物を引続き10％の
炭酸カリウム溶液でPH４に調節し、室温で14時間
攪拌する。沈殿した黄色結晶を吸引濾過し、酢酸
エステルで洗浄し、乾燥する。５−ベンジルオキ
シ−４−メトキシメチル−３−エトキシ−カルボ
ニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カル
ボリン−１−カルボン酸20.3ｇが融点139〜142℃
の明黄色の結晶として得られる。 かつこ内に記載された方法ａ）、ｂ）およびｃ）
により次の出発物質を製造する： ６−ヒドロキシ−４−メチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸エチルエステル（融点269〜
270℃）、（ｂ＋ｃ）； ６−ヒドロキシ−４−エチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸エチルエステル（融点260〜
263℃）、（ｂ）； ６−ヒドロキシ−β−カルボリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル（融点248〜250℃、分解）、
（ｂ）； ６−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸エチルエステル（融
点164〜166℃）、（ｂ＋ｃ）； ５−ヒドロキシ−β−カルボリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル（融点255℃、分解）、
（ｂ）； ５−ヒドロキシ−４−メチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸エチルエステル（融点240〜
243℃、分解）、（ａ＋ｃ）； ５−ヒドロキシ−４−エチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸エチルエステル（融点188〜
190℃）、（ａ）。 実施例 次例につき本発明方法を詳述する。 例 １ ５−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸エチルエステル0.3ｇ
を、エタノール60ml中で炭酸カリウム0.3ｇおよ
び３−フルオロベンジルクロリド0.174ｇととも
に窒素雰囲気下に４時間還流で煮沸する。濾過し
真空中で濃縮した後、残渣をケイ酸ゲルでクロマ
トグラフイーにかける（塩化メチレン＋メタノー
ル／1000＋25）。融点188.0℃の５−（３−フルオ
ロベンジルオキシ）−４−メトキシメチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
0.167ｇが得られる。 例 ２ 例１と同様に、５−ヒドロキシ−４−メトキシ
メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチル
エステルおよび相当する置換ハロゲン化ベンジル
から次の化合物を製造する： ５−（２−フルオロベンジルオキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
エチルエステル（融点139〜140℃）； ５−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
エチルエステル（融点174〜176℃）； ５−（４−クロルベンジルオキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（融点191〜193℃）； ５−（３−クロルベンジルオキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（融点196℃）； ５−（２−クロルベンジルオキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（融点174〜176℃）； ５−（２，５−ジクロルベンジルオキシ）−４−
メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル（融点191〜192℃）； ５−（３，５−ジクロルベンジルオキシ）−４−
メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル（融点165〜166℃）； ５−（２，６−ジクロルベンジルオキシ）−４−
メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル（融点209〜210℃）； ５−（３，４−ジクロルベンジルオキシ）−４−
メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル（融点172℃）； ５−（３−ブロムベンジルオキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（融点209℃）； ５−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）
−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−
カルボン酸エチルエステル（融点202℃）； ５−（４−ニトロベンジルオキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（融点186℃）； ５−（３−メトキシベンジルオキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
エチルエステル（融点190℃）； ５−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−４
−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カル
ボン酸エチルエステル（融点185℃）； ５−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキ
シ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−
３−カルボン酸エチルエステル； ５−（２−ニトロ−３，４，５−トリメトキシ
ベンジルオキシ）−４−メトキシメチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル； ５−（３，４−エチレンジオキシベンジルオキ
シ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−
３−カルボン酸エチルエステル； ５−（３，４−メチレンジオキシベンジルオキ
シ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−
３−カルボン酸エチルエステル、（融点212
℃）； ５−（４−メチルベンジルオキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（融点164℃）； ５−（３，４−ジメチルベンジルオキシ）−４−
メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル（融点188℃）； ５−（２−メチル−３−ニトロ−ベンジルオキ
シ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−
３−カルボン酸エチルエステル； ５−〔１−（３−クロルフエニル）−エトキシ〕−
４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル（融点166℃）； ５−〔１−（４−クロルフエニル）−エトキシ〕−
４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル（融点158℃）； ５−（４−クロル−フエナシルオキシ）−４−メ
トキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン
酸エチルエステル（融点204〜207℃）； 例 ３ 例１と同様に、５−ヒドロキシ−４−メチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
および相当する置換ハロゲン化ベンジルから次の
化合物を製造する； ５−（２−クロルベンジルオキシ）−４−メチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエス
テル； ５−（３−メトキシベンジルオキシ）−４−メチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル； ５−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−４
−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル； ５−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）
−４−メチル−β−カルボリン−３−カルボン
酸エチルエステルおよび ５−（４−ジエチルアミノベンジルオキシ）−４
−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル。 例 ４ 例１と同様に、５−ヒドロキシ−４−エチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
および相当する置換ハロゲン化ベンジルから次の
化合物を製造する： ５−（３−クロルベンジルオキシ）−４−エチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエス
テル； ５−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−エチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステルおよび ５−〔１−（３−クロルフエニル）−エトキシ〕−
４−エチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
エチルエステル。 例 ５ 例１と同様に、５−ヒドロキシ−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸エチルエステルおよび相当す
る置換ベンジルから次の化合物を製造する； ５−（３−クロルベンジルオキシ）−β−カルボ
リン−３−カルボン酸エチルエステル； ５−（３−フルオロベンジルオキシ）−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステル； ５−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキ
シ）−β−カルボリン−３−カルボン酸エチル
エステルおよび ５−（３−ジメチルアミノベンジルオキシ）−β
−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル。 例 ６ 例１と同様に、６−ヒドロキシ−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸エチルエステルおよび相当す
る置換ハロゲン化ベンジルから次の化合物を製造
する； ６−（３−クロルベンジルオキシ）−β−カルボ
リン−３−カルボン酸エチルエステル； ６−（４−フルオロベンジルオキシ）−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステルおよび ６−（３，４−ジメチルベンジルオキシ）−β−
カルボリン−３−カルボン酸エステル。 例 ７ 例１と同様に、６−ヒドロキシ−４−メトキシ
メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチル
エステルおよび相当する置換ハロゲン化ベンジル
から次の化合物を製造する： ６−（３−クロルベンジルオキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（融点185〜187℃）； ６−（３，４−ジクロルベンジルオキシ）−４−
メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル（融点169〜170℃）； ６−（４−メチルベンジルオキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（融点161℃）； ６−（４−ニトロベンジルオキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（融点156℃、分解）および ６−〔１−（３−クロルフエニル）−エトキシ〕−
４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル（融点119℃）。 例 ８ 例１と同様に、６−ヒドロキシ−４−メチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
および相当する置換ハロゲン化ベンジルから次の
化合物を製造する； ６−（３−クロルベンジルオキシ）−４−メチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエス
テル、 ６−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−メチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステルおよび ６−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−４
−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル。 例 ９ 方法 Ａ Ａ−環において置換されたβ−カルボリン−３
−カルボン酸エチルエステル１ｇを所望のアルコ
ール10ml中に懸濁ないしは溶解し、臭化銅（）
20mgの添加後５〜24時間50℃に加熱する。反応時
間は薄層クロマトグラフイーにより確かめる。反
応混合物を氷／水中に攪拌混入し、沈殿した生成
物を濾取し、水で洗浄、乾燥し、引続き再結晶す
る。 方法 Ｂ 所望のアルコール10ml中に金属ナトリウム100
mgを溶解し、その後上記で使用されたエチルエス
テル誘導体１ｇを添加し、反応混合物を60〜80℃
に加熱し、反応の終了後方法Ａにおけるように後
処理する。 次の化合物を方法Ａにより製造する： ５−（４−クロルベンジルオキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−
ｎ−プロピルエステル； ５−〔１−（４−クロルフエニル）−エトキシ〕
４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸−イソプロピルエステルおよび ６−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−エチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸−ｎ−ブ
チルエステル。 方法Ｂにより次の化合物を製造する： ５−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−４
−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸メ
チルエステル； ５−（４−クロル−フエナシルオキシ）−４−メ
トキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン
酸−ｎ−プロピルエステル； ６−（４−クロルベンジルオキシ）−４−エチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエス
テルおよび ６−（４−クロルベンジルオキシ）−β−カルボ
リン−３−カルボン酸−メチルエステル。 例 10 ４−メトキシブロムベンゾール0.2ｇ、６−ヒ
ドロキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸エチルエステル0.3ｇおよび酸
化銅（）0.15ｇをコリジン５ml中で35時間加熱
沸騰させる。冷却した後、濾過し、真空中で蒸発
濃縮する。残渣を酢酸エステルにとり、氷冷25％
アンモニア溶液で数回抽出し、次いで飽和食塩溶
液で洗浄し、硫酸カルシウム上で乾燥し、蒸発濃
縮する。塩化メチレン−エタノール（10：１）を
用いるケイ酸ゲルでのクロマトグラフイーによ
り、融点154.0℃の６−（４−メトキシ−フエノキ
シ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３
−カルボン酸エチルエステル0.17ｇが得られる。 例 11 無水テトラヒドロフラン15ml中のイミダゾール
1.36ｇに、無水テトラヒドロフラン５ml中の塩化
チオニル0.36mlを加える。室温で15分間攪拌した
後、沈殿物を吸引濾過し去る。濾液を無水ジメチ
ルホルムアミド50ml中の５−（３−クロルベンジ
ルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸2.55ｇに加える。室温で１時
間かくはんした後、水180μおよび引続きプロ
ピオンアミドキシム2.6ｇを加え、テトラヒドロ
フランを留去し、反応溶液を３時間還流で加熱す
る。溶剤を留去した後、塩化メチレン／飽和重炭
酸ナトリウム溶液に分配し、有機相を飽和塩化ナ
トリウム溶液で中性になるまで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で留去する。
反応生成物を２−プロパノールから再結晶する。
融点182〜187℃の５−（３−クロルベンジルオキ
シ）−３−（5′−（3′−エチル−（１，２，４−オキ
サジアゾール））−イル）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン1.3ｇが得られる。 出発物質として使用された５−（３−クロルベ
ンジルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸は、相当するエチルエス
テルのケン化により得られる。 例 12 例11に記載された方法により、相当するβ−カ
ルボン−３−カルボン酸から次の化合物を製造す
る： ５−（１−フエニル）−エトキシ）−３−（6′−
（3′−エチル−（１，２，４−オキサジアゾー
ル））−イル）（融点191〜198℃）； ５−〔１−（３−クロルフエニル）−エトキシ〕−
３−（5′−（3′−エチル−（１，２，４−オキサ
ジアゾール））−イル）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン（融点179〜181℃）； ６−（３−クロルベンジルオキシ）−３−（5′−
（3′−エチル−（１，２，４−オキサジアゾー
ル））−イル）−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン、（融点198−202℃）および ６−〔１−（３−クロルフエニル）−エトキシ〕−
３−（5′−（3′−エチル−（１，２，４−オキサ
ジアゾール））−イル）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン、（融点153−157℃）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 【化】 ［式中R3は５−オキサジアゾリル基：
    【式】 （R′はC1〜3−アルキルおよびC3〜6−シクロアル
    キル）およびアルキルオキシカルボニル基：−
    COOR″（R″はC1〜4−アルキル）を表わし、 R4は水素、メチル、エチルおよびメトキシメ
    チルを表わし、 RAはアリール基：【式】およびアラルキ ル基：【式】 （ＸはC1〜12−アルキル）を表わし、その場合、
    アルキル基は直鎖及び分枝鎖であつてよく、Ｒ
    はフツ素、塩素、臭素またはヨウ素、C1〜3−アル
    キル、C1〜3−アルコキシ、トリフルオロメチル又
    はニトロ基を表わす］で示される新規置換β−カ
    ルボリン。 ２ ５−（３−クロルベンジルオキシ）−３−
    （5′−（3′−エチル−（１，２，４−オキサジアゾ
    ール））−イル）−４−メトキシメチル−β−カル
    ボリンである、特許請求の範囲第１項記載の新規
    置換β−カルボリン。 ３ ５−（３−クロルベンジルオキシ）−４−メト
    キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
    チルエステルである、特許請求の範囲第１項記載
    の新規置換β−カルボリン。 ４ 一般式： 【化】 ［式中R3は５−オキサジアゾリル基：
    【式】 （R′はC1〜3−アルキルおよびC3〜6−シクロアル
    キル）およびアルキルオキシカルボニル基：−
    COOR″（R″はC1〜4−アルキル）を表わし、 R4は水素、メチル、エチルおよびメトキシメ
    チルを表わし、 RAはアリール基：【式】およびアラルキ ル基：【式】 （ＸはC1〜12−アルキル）を表わし、その場合、
    アルキル基は直鎖及び分枝鎖であつてよく、Ｒ
    はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、C1〜3−アル
    キル、C1〜3−アルコキシ、トリフルオロメチル又
    はニトロ基を表わす］で示される新規置換β−カ
    ルボリンの製法において、一般式： 【化】 ［式中R3およびR4は上述のものを表わす］の
    置換ヒドロキシ−β−カルボリンを自体公知の方
    法で、Ｙが塩素、臭素、ヨウ素またはトシル基を
    表わし、RAが上述のものを表わす一般式RAＹの
    反応性誘導体と反応させ、所望により、こうして
    得られた、R″がメチルまたはエチルを表わす式
    の化合物を自体公知の方法でエステル交換する
    ことを特徴とする、新規置換β−カルボリンの製
    法。 ５ 一般式： 【化】 ［式中R3は５−オキサジアゾリル基：
    【式】 （R′はC1〜3−アルキルおよびC3〜6−シクロアル
    キル）およびアルキルオキシカルボニル基：−
    COOR″（R″はC1〜4−アルキル）を表わし、 R4は水素、メチル、エチルおよびメトキシメ
    チルを表わし、 RAはアリール基：【式】およびアラルキ ル基：【式】 （ＸはC1〜12−アルキル）を表わし、その場合、
    アルキル基は直鎖及び分枝鎖であつてよく、Ｒ
    はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、C1〜3−アル
    キル、C1〜3−アルコキシ、トリフルオロメチル又
    はニトロ基を表わす］で示される新規置換β−カ
    ルボリンの製法において、一般式： 【化】 ［式中RAおよびR4は上述のものを表わす］の
    置換β−カルボン−３−カルボン酸を自体公知の
    方法で、一般式R′−Ｃ（＝NOH）NH2［式中R′は
    上述のものを表わす］のアミドキシムと反応させ
    て５−オキサジアゾリル誘導体にすることを特徴
    とする、新規置換β−カルボリンの製法。 ６ 一般式： 【化】 ［式中R3は５−オキサジアゾリル基：
    【式】 （R′はC1〜3−アルキルおよびC3〜6−シクロアル
    キル）およびアルキルオキシカルボニル基：−
    COOR″（R″はC1〜4−アルキル）を表わし、 R4は水素、メチル、エチルおよびメトキシメ
    チルを表わし、 RAはアリール基：【式】およびアラルキ ル基：【式】 （ＸはC1〜12−アルキル）を表わし、その場合、
    アルキル基は直鎖及び分枝鎖であつてよく、Ｒ
    はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、C1〜3−アル
    キル、C1〜3−アルコキシ、トリフルオロメチル又
    はニトロ基を表わす］で示される新規置換β−カ
    ルボリンを含有する、鎮痙剤。
JP59127677A 1983-06-23 1984-06-22 新規置換β―カルボリン、その製法および該置換β―カルボリンを含有する鎮痙剤 Granted JPS6013790A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833322895 DE3322895A1 (de) 1983-06-23 1983-06-23 Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s)
DE33228957 1983-06-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6013790A JPS6013790A (ja) 1985-01-24
JPH0585552B2 true JPH0585552B2 (ja) 1993-12-07

Family

ID=6202362

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59127677A Granted JPS6013790A (ja) 1983-06-23 1984-06-22 新規置換β―カルボリン、その製法および該置換β―カルボリンを含有する鎮痙剤

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4894377A (ja)
EP (1) EP0130140B1 (ja)
JP (1) JPS6013790A (ja)
AT (1) ATE60332T1 (ja)
AU (1) AU575566B2 (ja)
CA (1) CA1254895A (ja)
DE (2) DE3322895A1 (ja)
DK (1) DK169785B1 (ja)
ES (1) ES8502998A1 (ja)
FI (1) FI79109C (ja)
GR (1) GR82124B (ja)
HU (1) HU190573B (ja)
IE (1) IE57623B1 (ja)
IL (1) IL72165A (ja)
NO (1) NO160612C (ja)
SU (2) SU1376946A3 (ja)
ZA (1) ZA844767B (ja)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3240514A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3504045A1 (de) * 1985-02-04 1986-08-07 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung
DE3540653A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Schering Ag Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3540654A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Schering Ag Phenoxy-substituierte ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3545776A1 (de) * 1985-12-20 1987-06-25 Schering Ag 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4952584A (en) * 1986-01-11 1990-08-28 Beecham Group P.L.C. 9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity
DE3609699A1 (de) * 1986-03-20 1987-09-24 Schering Ag 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester
DE3608089A1 (de) * 1986-03-08 1987-09-10 Schering Ag Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
IL87563A (en) * 1987-08-28 1993-08-18 Schering Ag Isoxazole-b-carboline derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
DE4029389A1 (de) * 1990-09-13 1992-03-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von (beta)-carbolin-derivaten
DE4109342A1 (de) * 1991-03-19 1992-09-24 Schering Ag Selektive phenylierung von 5-hydroxy-ss-carbolinderivaten
US5350750A (en) * 1991-04-27 1994-09-27 Schering Aktiengesellschaft β-carboline-3-hydroxyalkylcarboxylic acid ester derivatives, process for their production and their use in pharmaceutical agents
US5543519A (en) * 1991-06-15 1996-08-06 Schering Aktiengesellschaft 3-aryl or 3-hetaryl-β-carbolines, their production and use in pharmaceutical agents
DE4120109A1 (de) * 1991-06-15 1992-12-17 Schering Ag 3-aryl- oder 3-hetaryl-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
DE19514524A1 (de) * 1995-04-12 1996-10-17 Schering Ag Anellierte beta-Carboline
FR2754262B1 (fr) * 1996-10-08 1998-10-30 Synthelabo Derives de 1h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ194747A (en) * 1979-08-29 1988-11-29 Schering Ag 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives
DE3023567A1 (de) * 1980-06-20 1982-01-21 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Substituierte (beta) -carbolin-3-carbonsaeurederivate
DE3048318A1 (de) * 1980-12-17 1982-07-22 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 4-alkoxyalkyl substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS57123180A (en) * 1980-12-17 1982-07-31 Schering Ag 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same
DE3136857A1 (de) * 1981-09-14 1983-03-31 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurealkylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3240514A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3240511A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten
DK149270C (da) * 1983-05-27 1986-08-25 Schering Ag Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6013790A (ja) 1985-01-24
ATE60332T1 (de) 1991-02-15
NO160612B (no) 1989-01-30
EP0130140A3 (en) 1985-09-25
ES533377A0 (es) 1985-02-16
AU575566B2 (en) 1988-08-04
DK304484A (da) 1984-12-24
HU190573B (en) 1986-09-29
IE57623B1 (en) 1993-02-10
IL72165A (en) 1987-11-30
DE3322895A1 (de) 1985-01-03
FI842499A0 (fi) 1984-06-20
IE841573L (en) 1984-12-23
HUT34484A (en) 1985-03-28
DE3483980D1 (de) 1991-02-28
ES8502998A1 (es) 1985-02-16
FI79109B (fi) 1989-07-31
EP0130140A2 (de) 1985-01-02
FI79109C (fi) 1989-11-10
NO842483L (no) 1984-12-27
SU1428202A3 (ru) 1988-09-30
CA1254895A (en) 1989-05-30
SU1376946A3 (ru) 1988-02-23
FI842499A7 (fi) 1984-12-24
ZA844767B (en) 1985-02-27
EP0130140B1 (de) 1991-01-23
GR82124B (ja) 1984-12-13
US4894377A (en) 1990-01-16
IL72165A0 (en) 1984-10-31
NO160612C (no) 1989-05-10
DK304484D0 (da) 1984-06-21
AU2955284A (en) 1985-01-03
DK169785B1 (da) 1995-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102449652B1 (ko) Rock의 억제제로서의 스피로-융합 시클릭 우레아
JPH0585552B2 (ja)
RU2134266C1 (ru) Производные 5-арилиндола и их применение в качестве агонистов серотонина (5-нт1)
US4725601A (en) Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers
US6723735B1 (en) Imidazo-pyridine derivatives as ligands for GABA receptors
JP2010527340A (ja) ３，３−スピロインドリノン誘導体
US4985420A (en) 1,7-annelated indolecarboxylic acid esters and -amides
IE913732A1 (en) Oxindole peptide antagonists
TWI826509B (zh) 作為vanin抑制劑之雜芳族化合物
JPH04235974A (ja) 新規なイミダゾール誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
JP2012517976A (ja) 抗癌剤としての３，３’−スピロインドリノン誘導体
JP2012524745A (ja) ３，３’−スピロインドリノン誘導体及び癌へのその使用
JPS6289679A (ja) ピペリジン誘導体
NZ230068A (en) Indazole-3-carboxylic acid esters and amides of diaza compounds having 6,7, or 8 ring members: preparatory processes and pharmaceutical compositions
JP3145728B2 (ja) アザテトラサイクリック化合物
JPH01500834A (ja) アザインドール及びインドリジン誘導体、その製造方法及び薬剤としてのその用途
JPH0772187B2 (ja) ３―ビニル―および３―エチニル―β―カルボリン誘導体およびその製造方法
US5506234A (en) β-carboline derivatives for use as pharmaceutical agents
Easton et al. Regioselective functionalization of N-phthaloyl-substituted amino acid and peptide derivatives
US5688809A (en) 5-heteroarylindole derivatives
JPH0585553B2 (ja)
CN112961100B (zh) 光学活性的吲哚化合物、合成方法及其应用
US5198437A (en) 1,7-annelated indolecarboxylic acid esters and amides
Veeraraghavan et al. Reissert compound studies. XLII. Synthesis and reactions of the 3, 4‐dihydro‐β‐carboline reissert compound and observations on α, β, and γ‐carbolines
TWI412526B (zh) 喹啶及吲啶衍生物