JPS5940155B2 - ４−オキソヘキサヒドロピラジノイソキノリン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は４−オキソヘキサヒドロピラジノイソキノリ
ン誘導体の製造方法に関するものである。

この発明に係る化合物は、一般式Ｉ■ （式中、Ｒ２、Ｒ゜及びＲ”は各々水素原子又はメチル
基であり、そしてＲ５及びＲ６は各々水素原子、メチル
基又はメトキシ基である）で示される４−オキソヘキサ
ヒドロピラジノイソキノリン誘導体及びその生理学的に
許容される酸付加塩である。

これらの化合物は、それをアシル化すると、駆虫効果を
有する対応する２−アシル−４−オキソー１・２・３・
６・７・１１ｂ−ヘキサヒドロ４Ｈ−ピラジノ〔２・１
−ａ〕イソキノリン類に変換することができるので、重
要な中間生成物である。

また、式１の化合物もまたそれ自体で良好な薬理学的性
質を有し、例えば，駆虫剤として有効である。ドイツ連
邦共和国特許公開公報第２３３１７１３号には、４−オ
キソ一１・２・３・６・７・１１ｂヘキサヒトロー４Ｈ
−ピラジノ〔２・１−ａ〕イソキノリンの製法として、
２−ベンゾイル一４一オキソ一１・２・３・６・７・１
１ｂ−ヘキサヒトロー４Ｈ−ピラジノ〔２・１−ａ〕イ
ソキノリンを出発物質とする二段階の方法が記載されて
いる。

この方法では、第一段階で、そのベンゾイル基が加水分
解によつて脱離されるが、同時にそのラクタム環もまた
分裂されてＮ−（１・２・３・４−テトラヒドロイソキ
ノリル一１−メチル）グリシンになる。続く第二番目の
反応で、加熱することによつてそのラクタム環が再度閉
環して形成される。この発明は、式１で示される４−オ
キソ一１・２・３・６・７・１１ｂ−ヘキサヒトロー４
Ｈピラジノ〔２・１−ａ〕イソキノリン及びその誘導体
を製造するための経済的な方法を見出さんとしてなされ
たものである。

式１で示される化合物が、一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子、直鎖状の若しくは分枝鎖状の
、１乃至５個の炭素原子を有する脂肪族アルキル基又は
フエニル基（場合により各々４個までの炭素原子を有す
るアルキル基又はアルコキシ基又はハロゲンによつてモ
ノ置換若しくはポリ置換されていてもよい）であり、そ
してＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前と同じ意味を
有する〕で示される２−アシル−４−オキソ一１・２・
３・６・７・１１ｂ−ヘキサヒトロー４Ｈ−ピラジノ〔
２・１−ａ〕イソキノリン類を五価の燐若しくは六価の
硫黄の無機の酸素含有酸又はそれらの酸の酸塩を用いて
加水分解させると、予想外にも、一段階の方法で得られ
ることが見出された。

この反応経過は予期し得ないものであり、むしろ、この
発明に係る試剤を用いる場合には、当然ラクタム環がそ
のアシル基の脱離と共に開裂するものと考えられるとこ
ろであつた。

即ち、加水分解の生成物としては、相当する二環式の１
−カルボキシメチルアミノメチル−１・２・３・４−テ
トラヒドロイソキノリン誘導体又はそれと式１の化合物
との混合物及び／又は式の原料との混合物が予期された
わけである。しかし、これに反して、この発明による加
水分解ははつきりした反応で進行し、そして式１の化合
物を高収率で生成させることができる。従つて、この発
明の対象は、前記の式の化合物を、五価の燐若しくは六
価の硫黄の無機の酸素含有酸又はこれらの酸の酸塩で加
水分解することを特徴とする式１で示される４−オキソ
ヘキサヒドロ一４Ｈ−ピラジノイソキノリン類ならびに
その生理学的に許容される塩を製造する新規かつ有利な
方法である。

式１及び式且の化合物は各々ラセミ体ばかりでなく、光
学異性体をも包含している。

即ち、例えば、２−ベンゾイル−若しくは２−アセチル
−４オキソ一１・２・３・６・７・１１ｂ−ヘキサヒト
ロー４Ｈ−ピラジノ〔２・ｌ−ａ〕イソキノリンの左施
性対掌体が、この発明の方法によると、左施性の４−オ
キソ一１・２・３・６・７・１１ｂ−ヘキサヒトロー４
Ｈ−ピラジノ〔２・１−ａ〕イソキノリンに変換される
。式１の反応生成物のうち、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６が水素
原子であり、そしてＲ３又はＲ４が各々水素原子又はメ
チル基であるものが好ましい。

式中の基Ｒ１は好ましくは１乃至３個の炭素原子を有す
る直鎖状の脂肪族アルキル基（特に、メチル）又はフエ
ニル基である。

しかしながら、Ｒ１はまた特に水素原子、４又は５個の
炭素原子を有する直鎖状の脂肪族アルキル基、３乃至５
個の炭素原子を有する分枝鎖状のアルキル基又はフエニ
ル基若しくは場合によりモノ置換若しくはポリ置換され
ているフエニル基であり、就中、０ｍ一若しくはｐ−ト
リル、２・４− ３・４一若しくは３・５−ジメチルフ
エニル、ｏ−、ｍ一若しくはｐ−メトキシフエニル、２
・４−、３・４−若しくは３・５−ジメトキシフエニル
又は２・４・６−若しくは３・４・５−トリメトキシフ
エニル等が列示される。Ｒ１がハロゲンにて置換されて
いるフエニル基を意味する場合には、フルオロ一及びク
ロローフエニル、例えば、ｏ−、ｍ若しくはｐ−フルオ
ロフエニル、ｏ−、ｍ一若しくはｐ−クロロフエニル、
更にまた例えば２・４−ジフルオロフエニル又は２・４
−ジクロロフエニル等が好ましい。五価の燐若しくは六
価の硫黄の無機の酸素含有酸としては、例えば、正リン
酸（Ｈ３ＰＯ４）、ピロリン酸（Ｈ４Ｐ２Ｏ７）、疎水
性ポリリン酸〔（ＨＰＯ３）ｎ（ｎ〉２）〕、メタリン
酸〔（Ｈ３Ｐ３Ｏ９）及びＨ４Ｐ４Ｏ，２〕、硫酸（Ｈ
２ＳＯ４）及びピロ硫酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ７）が挙げられる
。

これらの酸のうち、正リン酸、例えば５０乃至１００％
、特に８５乃至１００％リン酸が好ましい。硫酸のうち
では、殊に適しているのは濃硫酸溶液、例えば９０乃至
１００％、特に９８％硫酸である。前掲の酸の酸塩とし
ては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、カリウム又
はリチウム塩を用いるのが好ましい。特に適しているの
は、第１リン酸塩、（ＮａＨ２ＰＯ４又はＫＨ２ＰＯ４
等）、硫酸水素ナトリウム及び殊に硫酸水素カリウムで
ある。出発物質は反応前に細かく粉末化するのが便利で
あり、そして反応液は十分に攪拌されそして／又は激し
く沸騰させる。

反応は等モル量の酸又は少し過剰の量の酸と共に行なう
のが好ましいが、多量の酸を用いることもできる。この
反応は水の存在下で優先的に起る。水性アルコール性溶
液もまた使用でき、この場合アルコールとしてはメタノ
ール及びエタノールが主に適している。この反応は常圧
で行なうのが好ましいが、特に非常に濃い硫酸を使用し
そして／又は比較的高温で操作するときに、その物質を
注意深く処理すれば、減圧下、例えば２乃至２５ｍｍＨ
ｇで行なうことも可能である。

式ＲｌＣＯＯＨで示される遊離の酸は、この反応の変法
によると、．その反応液から蒸留又は昇華によつて容易
に除去される。このようにして、化学平衡が式１の化合
物にとつて好ましい方に置き換わる。時間及び温度は広
い範囲内で変えることができる。

リン酸類を使用する場合には、その反応温度はほぼ８０
乃至２００℃、好ましくは１００乃至１５０℃である。
反応は約０．５乃至７２時間、好ましくは２乃至４８時
間後に終了させる。硫酸が使用されてυ・る場合には、
その温度を８０乃至１５０℃、好ましくは約１００℃に
維持し、そして約２乃至６時間、好ましくは約５時間反
応させるのが適当である。反応は前掲の酸の酸塩を用い
ても行なうことができる。

この場合でも、水性又は水性アルコール性溶液中で反応
を行なうことができる。この場合における反応温度は約
２０乃至１００℃、好ましくは８０乃至１００℃である
。

反応時間は温度によつて変わり、１０分間乃至３日間で
あるが、通常約１０乃至１５時間である。式の化合物は
、酸、殊に生理学的に許容しうる酸で処理して、その酸
付加塩、例えばその塩酸塩、硫酸塩、くえん酸塩又はメ
タンスルホン酸塩等に変換することができる。

以下、この発明を実施例にて説明する。

実施例 １ ２−ベンゾイル−４−オキソ一１・２・３・６・７・１
１ｂ−ヘキサヒトロー４Ｈ−ピラジノ〔２・１−ａ〕イ
ソキノリン１．５ｙを９８％リン酸１７と２日間１００
℃で加熱した。

この反応液を水に入れそしてクロロホルムで洗浄した。
この水溶液を次いでアルカリ性にしそしてクロロホルム
と振盪した。このクロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで
乾燥しそして蒸発させた。これにエーテルを添加すると
、融点１１９−１２０℃の４−オキソ１・２・３・６・
７・１１ｂ−ヘキサヒトロー４Ｈ−ピラジノ〔２・１−
ａ〕イソキノリンが結晶してきた。収率９２％ｏ臭化水
素酸塩、融点２０１℃その出発物質を９８％リン酸と、
１５０℃で２時間加熱して同じ反応を行なうこともでき
た。

実施例 ２４７の２−（３・４・５−トリメトキシベン
ゾイル）−４−オキソ一６−トランス−メチル−１・２
・３・６・７・１１ｂ−ヘキサヒトロー４Ｈピラジノ〔
２・１−ａ〕イソキノリン〔１−シアノ−２−（３・４
・５−トリメトキシベンゾイル）１・２−ジヒドロイソ
キノリンを水添し、次（・で塩化クロロアセチルを反応
させそして得られた１−〔（３・４・５−トリメトキシ
ベンゾイル）アミノメチル〕−２−クロロアセチル−１
・２・３・４−テトラヒドロイソキノリンをカリウム第
三級ブチレートを用いて閉環して得ることができた）及
び９８％リン酸５７を１００℃で１２時間加熱しそして
冷却後水１００ｍ１に入れた。

これをクロロホルムで洗浄し、その水相をアルカリ性に
し、次いでクロロホルムで抽出した。クロロホルウ抽出
液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発させる
と、４−オキソ一６−トランス−メチル−１・２・３・
６・７・１１ｂ−ヘキサヒトロー４Ｈ−ピラジノ〔２・
１−ａ〕イソキノリンが得られた。融点１３５−１３６
℃、収率９２％（酢酸エチルから）。実施例 ３ 実施例１と同様にして、（−）−２−ベンゾイル−４−
オキソ一１・２・３・６・７・１１ｂヘキサヒトロー４
Ｈ−ピラジノ〔２・１−ａ］イソキノリン１．５７及び
９８％リン酸１７から、（−）−４−オキソ一１・２・
３ ・６・７・１１ｂ−ヘキサヒトロー４Ｈ−ピラジノ
〔２・１１〕イソキノリンが得られた。

融点１２０℃、〔α〕欝一一３０６得（エタノール中）
この出発物質は、（±）−１−シアノ−２−ベンゾイル
−１・２・３・４−テトラヒドロイソキノリンをラネー
ニツケルの存在下で水添し、その（±）−Ｎ−（１・２
・３・４−テトラヒドロイソキノリン−１−メチル）ベ
ンズアミドを（＋）〜酒石酸と光学的に分割し、その（
＋）一対掌体（〔α〕青＝＋２７．００）を塩化クロロ
アセチルと反応させそして得られた（＋）−Ｎ−（２−
クロロアセチル−１・２・３・４−テトラヒドロイソキ
ノリン−１−メチル）ベンズアミドをブチルリチウムの
存在下で分子間閉環をすることによつて得られた。

実施例 ４ ２−ベンゾイル−４−オキソ一１・２・３・６・７・１
１ｂ−ヘキサヒトロー４Ｈ−ピラジノ〔２・１−ａ］イ
ソキノリン１４６７及び８９％リン酸１５３７を加熱し
そしてこの混合物が液体になつたときに、１２０℃で４
８時間攪拌した。

この混合物を冷却し、水２ｆ？に入れそしてクロロホル
ムと攪拌した。次（・で、その水相を濃水酸化ナトリウ
ム水溶液でＰＨｌ２に調整しそしてクロロホルムと撹拌
した。クロロホルム相を合せ、硫酸ナトリウムで乾燥し
、活性炭で精製しそして蒸発させると、融点１１９−１
２０℃の４−オキソ一１・２・３・６・７・１１ｂ−ヘ
キサヒトロー４Ｈピラジノ〔２・１−ａ〕イソキノリン
が得られた。収率９８．５％同様にして、対応する環置
換２−ベンゾイル−４−オキソ一１・２・３・６・７・
１１ｂ−ヘキサヒトロー４Ｈ−ピラジノ〔２・１−ａ〕
イソキノリン類を８９％リン酸で加水分解すると、次の
化合物が得られた。

４−オキソ一６−シスーメチル一１・２・３・６・７・
１１ｂ−ヘキサヒトロー４Ｈ−ピラジノ〔２・１−ａ〕
イソキノリン、融点１１９１２０℃ ４−オキソ〜６−トランス−メチル−１・２・３・６・
７・１１ｂ−ヘキサヒトロー４Ｈ−ピラジノ〔２・１−
ａ〕イソキノリン、融点１３５１３６℃実施例 ５ １２．２７の２−アセチル−４−オキソ一１・２・３・
６・７・１１ｂ−ヘキサヒトロー４Ｈ−ピラジノ〔２・
１−ａ〕イソキノリン（１−シアノ２−アセチル−１・
２−ジヒドロイソキノリンを水添し、次℃・で塩化クロ
ロアセチルと反応させそしてカリウム第三級ブチレート
を用いて得られた１−アセチルアミノメチル−２−クロ
ロアセチル−１・２・３・４−テトラヒドロイソキノリ
ンを閉環して得た）及び８９％リン酸７．３７を１２０
℃に加熱しそして同じ温度で８時間攪拌した。

この混合物を冷却して水に入れそしてクロロホルムで洗
浄した。この水相をその後濃水酸化ナトリウム水溶液で
ＰＨｌ２に調整しそしてクロロホルムで振盪した。クロ
ロホルム抽出液を合せそして硫酸ナトリウムで乾燥し蒸
発させると、融点１１９１２０℃の４−オキソ一１・２
・３・６・７・１１ｂ−ヘキサヒトロー４Ｈ−ピラジノ
〔２・１ａ〕イソキノリンが得られた。収率９３％実施
例 ６ ２−ベンゾイル−４−オキソ一１・２・３・６・７・１
１ｂ−ヘキサヒトロー４Ｈ−ピラジノ〔２・１−ａ〕イ
ソキノリン１，５７を９８％硫酸と１００℃で５時間加
熱し、実施例１と同様にして後処理をすると、融点１１
９＝１２『Ｃ（ベンゼンから）の４−オキソ一１・２・
３・６・７・１１ｂ−ヘキサヒトロー４Ｈ−ピラジノ〔
２・１ａ〕イソキノリンが得られた。

収率８７％実施例 ７ ２−ベンゾイル一４−オキソ一１・２・３・６・７・１
１ｂ−ヘキサヒトロー４Ｈ−ピラジノ〔２・１−ａ］イ
ソキノリン１７を硫酸水素カリウム濃水溶液２０ｍ１と
４８時間沸騰させた。

次いで、この溶液をクロロホルムで抽出し、その有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発させると、融点１１９１
２０℃の４−オキソ一１・２・３・６・７・１１ｂ−ヘ
キサヒトロー４Ｈ−ピラジノ〔２・１一ａ〕イソキノリ
ンが得られた。収率９１％使用例５７の４−オキソ一６
−トランス−メチル−１・２・３・６・７・１１ｂ−ヘ
キサヒトロー４Ｈ一ピラジノ〔２・１−ａ〕イソキノリ
ン（実施例２に従つて得た）及びトリエチルアミン６ｍ
ｅをクロロホルム１００ｍ１に入れたものに、クロロホ
ルム１００ｍ１に入れた塩化二トロベンゾイル５．５ｙ
を加え、温度を５０℃に上げた。

１時間後、それに水を加え、クロロホルムで抽出し、そ
のクロロホルム抽出液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、ｆ過し、そして蒸発させると、融点９０−９２℃の
２−（３−ニトロベンゾイル）−４−オキソ６−トラン
ス−メチル−１・２・３・６・７・１１ｂ−ヘキサヒト
ロー４Ｈ−ピラジノ〔２・１一ａ〕イソキノリンが得ら
れた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、直鎖状の若しくは分枝鎖状
   の、１乃至５個の炭素原子を有する脂肪族アルキル基又
   はフェニル基（場合により各々４個までの炭素原子を有
   するアルキル基又はアルコキシ基又はハロゲンによつて
   モノ置換若しくはポリ置換されていてもよい）であり、
   Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は各々水素原子又はメチル基
   であり、そしてＲ＾５及びＲ＾６は各々水素原子、メチ
   ル基又はメトキシ基である〕で示される化合物を五価の
   燐若しくは六価の硫黄の無機の酸素含有酸又はこれらの
   酸塩を用いて加水分解することを特徴とする一般式 I
   ：▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾２、
   Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は前記と同じ意味を
   有する）で示される４−オキソヘキサヒドロピラジノイ
   ソキノリン誘導体及びその生理学的に許容し得る酸付加
   塩の製造方法。