JPS5942316A - 睡眠障害治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 すなわちバルビッル酸系睡眠薬（　Ｂａｒｂｉ　ｔｕｒ
ａｔｅ）とシンナリジ７　（　Ｃｉｎｎａｒｉｚｉｎ　
）及び／又はフルナリジン（　Ｆ’ｌｕｎａｒｆｚｉｎ
　）とを組合わせて含み、投与量を低減された睡眠障害
治療剤、すなわち催眠剤組成物に関する。

治療に使用される催眠剤のうち、バルビッル酸誘導体は
、現在なお、中心的位置を占めている。

しかしながら、使用に際して、所要服用量が多量である
欠点がある。即ち、バルビッル酸誘導体の種類に応じて
異なるが、一回投与量としてｉｚ。

〜約６１０ηが必要である。文献には、バルビッル酸誘
導体の効果を増強する各種の物質が記載されている。即
ち、ジメルカプロール（　ＢＡＬ　）は、ベントパルビ
クールの分解を阻止しＣ　Ｊ　、　Ｐｈａｒｍ−ａＣＯ
ｌｅＸｐ．Ｔｈｅｒａｐ＋　ｌｏタ，２タ．２（／タｊ
３）〕またトコフェロールも、パル２ツル酸誘導体の効
果を増強する［　Ａｒｃｈ，　ｉｎｔ，ｐｈａｒｍａｃ
ｏｄｙｎ。

’ｐｈｅｒａｐ．　　？　７，　　ｔＡ　７　３　（　
／タ．ｔｐ））。更に、よく知られているように、強力
な抗ヒスタミン剤（フェノチアジン）およびトランキラ
イザー（メゾロバメート）は、バルビッル酸誘導体に対
して相乗的影響を及ぼす。バルビッル酸誘導体と１危険
薬’　（　Ｊ（ｏｔｅ　Ｌｉｓｔｅ　）　　と標示され
るような別の催眠剤と鎮静剤とを通常併用する場合には
、上記の強力な抗ヒスタミン剤とトランキライザーとの
双方のグループのうちの代表的なものは殆んど含まれて
いない。

今回、本発明者が知見したところによれば、シンナリジ
ンおよびフルナリジンが、バルビッル酸誘導体催眠剤の
効果を増強し、従って、これらを組合せて用いると新し
い薬理特性もたらすことが予想外にも判った。シンナリ
ジン（Ｏｉｎｎａｒｉｚｉｎ）は、西独特許第ｉ，ｏｒ
ｔ，コ３を号がら公仰である。

シンナリジンと、これのジフロロ化物として構造類似の
フルナリジｙ　（　ｐｌｕｎａｒｉｚｉｎ）とは、抗ヒ
スタミン性が極めて弱く、末梢用および脳中枢用血管拡
張剤として治療に使用されているものである。

本発明の要旨とするところは、（ａ）成分としてバルビ
ッル酸誘導体およびその薬理学的に許容できる塩のうち
の少くとも７つの化合物と、（ｂ）成分としてシンナリ
ジン，フルナリジンまたはこれらの薬理学的に許容でき
る塩とを組合わせて含み、これに通常の助剤又は担体を
配合して成ることを特徴とする睡眠障害治療剤にある。

バルビッル酸誘導体の群のうち典型的な化合物は、フエ
ノパルビタ−Ａ／　（　Ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉ　ｔａリ
シクロパルビタール．カルシウム（　Ｑｙｃｌｏｂａｒ
ｂｉｔ−ａｌ−Ｑａｌ　ｃ　ｉｕｍ）　％よびまたはへ
キソパルビタール（ｌ（ｅｘｏｂａｒｂｉ　ｔａ　Ｉ　
）　テある。

本発明に係る催眠剤組成物においては、（ａ）成分とし
てバルビッル酸誘導体と（ｂ）成分としてシンナリジン
またはフルナリジンとの重量比が７００二／〜！二／．
好ましくは、まθ：ｌ〜１０：ｌである割合で両成分を
含むのが好適である。本発明の薬剤は、経口投与および
直腸投与するよう調剤するのが好ましい。本発明に係る
薬剤は、一回投与量として、バルビッル酸誘導体成分（
ａ）のｌＯＯ〜／ｊＯｑおよびシンナリジン成分（ｂｌ
）のｊ〜ノＪ〜またはフルナリジン成分（ｂ２）の２〜
！岬を含むのが好適である。

一般に、バルビッル酸誘導体成分（ａ）とシンナリジン
成分（１）１）との重量比は、３０：／〜ｊ：／（好ま
しくは、コＯ：／〜１０：／）であシ、バルビッル酸誘
導体成分（ａ）とフルナリジン成分（ｂ）との重量比は
、／θ０：／〜．２０：／（好ましくは、ｒｏｏｔ〜３
０：ｌ）である。

睡眠時間延長に対するシンナリジンおよびフルナリジン
の効果は、雄のＮＭ几Ｊマウスについて、７−ル，ｘ−
，ｐ−す著’　ｓｃｒｅｅｎｉｍｇ　Ｍｅｔｈｏｄｓｉ
ｎ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ“（ｌタ７乙年刊）３ｏ
頁記載の方法の修正法により判定した。効果の持続時間
が長い方のクラスに属するパルビッル酸窮導体（フエノ
パルビタール）、持続時間が短時間から中程度の範囲の
クラスのバルビッル酸誘導体（シクロバルビタール、カ
ルシウム）および持続時間が極めて短いクラスのバルビ
ッル酸誘導体から成るグループのうちから夫々１つの代
表例化合物を用い、またコ種のバルビッル酸誘導体（シ
クロパルピタール、カルシウム十へキソパルビタール）
を組合せて用い、これらの投与量を段階的に変えて、経
口投与した。３０分間の催眠に必要な投与量をＥＤＪ′
Ｏで表わした。別の試験忙おいて、催眠基礎量としてＢ
Ｄ　３０量の上記各々のバルビッル酸誘導体を投与し、
これに併用して投与量を段階的に変えたシンナリジｙま
たはフルナリジンを被験動物に投与した。各々の化合物
の組合せについて、プロビット解析（ｐｒｏｂｉｔ　Ａ
ｎａｌｙｓｅ　）によってＥＤオＯを算出した。この場
合、基本睡眠時間を！Ｏ％増大する量のシンナリジンま
たはフルナリジンを使用した。この実験の結果を次の第
１表および第２表に示した。

別の試験では、睡眠時間、　ｉ！！眠延長延長時間　Ｅ
Ｄｌｏ、　作用開始時間（Ｗｆ　ｒｋｕｎｇｓｅｊｍｔ
ｒｉ　ｔｔ　）ｆｐよび最適効果を測定ノ々ラメータと
して、バルビッル酸誘導体に対するシンナリジンの効果
を調べた。

この試験の結果を下記の第３表にまとめた。励起段階（
Ｅｘｉｔａｔｉｏｎｓｓｔａｄｉｕｍ　）の開始を作用
開始時間の基準とした。最適効果（Ｗｉｒｋｕｎｇｓｏ
ｐ−１ｉｍｕｍ　）については、睡眠開始俵、１０分毎
に、末梢神経反射および角膜反射（アーピンＩｒｖｊｎ
法）を調べ、下記の如く評価した。

Ｏ；通常の反応 一／＝僅かに減退 Ｍ３表に示した睡眠時間および睡眠延長時間の結果は、
先行の実験の結果（第−表）と一致する。

作用開始時間および最適効果についても、対応する相乗
効果が認められる。バルビッル酸誘導体グループに特異
な効果も明らかに認められる。ヘキソパルビタールの場
合は、シンナリジンが、衆人の力価を示し、一方、シク
ロパルビタールウカルシウムの場合は、フルナリジンが
、最大の力価を示す。

２種のバルビッル酸誘導体を併用した場合、バルビッル
酸誘導体の単用に比して、シンナリジンについてもフル
ナリジンについても、ＢＤｊ−０を得るＫはシンナリジ
ン、フルナリジンの投与量を増加する必要がある。作用
開始時間は、対照と比較して、バルビッル酸誘導体２種
を併用する場合は不変であるが、バルビッル酸誘導体単
用の場合は変化する。この単用の場合、シフ四パルビタ
ールカルシウムが最も顕著な作用をもつことが認められ
る。

第１〜３表の結果から明らかな如く、シンナリジンまた
はフルナリジンとバルビッル酸誘導体との混合物は、睡
眠時間の延長に寄与し、作用開始時間および最適効Ｊ４
！、全本質的に改善し、従って達成効果を同じ水準に一
定とした場合、バルビッル酸誘導体の投与量を著しく減
少できる。

本発明に係る薬剤は、慣用の助剤、担体および滑剤を使
用し、て詞製した生薬およびカプセルの形で直腸を介し
て投与し、あるいは、錠剤およびカプセルの形で経口投
与できる。

以下に実施例として本発明の薬剤の製剤例を示す。

Ｚ　硬質ゼラチンカプセル シクロパルビタールウカルシウム　　　　ｌＯθ、θ■
フルナリジン　　　　　　　　　　！・θ岬うクトーゼ
　Ｄ２０　　　　　　　１０．Ｏｖｑステアリン酸マグ
ネシウム　　　２．０〜タルク　　　　　　　　ｒ、ｏ
岬 コリトン　ＶＡＪＦ　　　　　　　　　　ｚ、ｏ岬トウ
モロコシ澱粉　　　　　　　３０．０η２錠剤 ヘキソツマルビタール　　　　　　！０．Ｏｍｑシク０
パルビクール、カルシウム　１００．０ｒｒ４シンナリ
ジン　　　　　　　　　Ｉ！、０ηヒドロキシゾロビル
セルロース　　　／！、θ〜微結晶セルロース　　　　
　　１０３．Ｏｍグゼラチン　　　　　　　　　　　６
°′ｎ′ｑステアリンｉ’？！　　　　　　　　　　／
、ｊツタルク　　　　　　　　ｊ、Ｏ■ ３坐薬 ヘキソパルビタール　　　　　　１３０６０ｍｇシンナ
リジン　　　　　　　　　　ｉｏ、ｏ■坐生薬基剤、ｌ
（／　ｔ　　　　　　　ｔ、２ｔ、Ｏｍｇ坐薬生薬剤Ｗ
Ｊ　、！　　　　　　　’　＋コを弘、Ｏｒｕｇｌ弘

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ、、（ａ）成分としてバルビッル酸誘導体又はこれの
   薬理学的に許容できる塩のうちの少くとも７つの化合物
   と、（ｂ）成分としてシンナリジン、フルナリジンまた
   はこれらの薬理学的−許容できる塩とを組合わせて含み
   、これに通常の助剤又は担体を配合して成ることを特徴
   とする睡眠障害治療剤。 ２、　　バルビッル酸誘導体としてフェノパルビタール
   、シクロパルビタール、カルシウムかよヒ／またはへキ
   ソパルビタールを含む特許請求の範囲第１項記載の治療
   剤。 ３（ａ）成分としてのバルビッル酸誘導体と、（ｂ）成
   分としてのシンナリジンまたはフルナリジンとを、（ａ
   ）成分と（ｂ）成分の重量比が１００；／〜ｚＨｔ、好
   ましくは、！ｏ：／〜１０：ｌの割合で含む特許請求の
   範囲第１項または第２項記載の治療剤。 ４ｔ、（ａ）成分としてのノ々ルビツル酸誘導体または
   その薬理学的に許容できる塩と、（ｂり成分としてのシ
   ンナリジンまたはその薬理学的に許容できる塩とを（ａ
   ）成分と（ｂｌ）成分の重量比が３０：ｌ〜２：１．好
   ましくは１．２０：１−ＩＯ＝７の割合で含む特許請求
   の範囲第３項記載の治療剤。 Ｊ：　　＜ａ＞成分としてバルビッル酸誘導体またはそ
   の薬理学的に許容できる塩と（ｂ２）成分としてフルナ
   リジンまたはその薬理学的に許容できる塩とを（ａ）成
   分と（ｂ２）成分との重量比が１００：ｌ〜、２０：／
   、好ましくは、５ｏｆｔ〜３０：／の割合で含む特許請
   求の範囲第３項記載の治療剤。 ｔ　へキソパルビタールとシンナリジンとを組合せて含
   む特許請求の範囲第ｖ項記載の治療剤。 ７　シクロバルータール。カルシウムとフルナリジンと
   を組合せて含む特許請求の範囲Ｗ、！項記載の治療剤。 ｔ　経口投与用または直腸投与用として調剤しである特
   許請求の範囲第１〜７項の何れか１つに記載の治療剤。 タ　／回投与単位量として、（ａ）成分としてのバルビ
   ッル酸誘導体の／θＱ〜／ｆＯｑを含む特許請求の範囲
   第１〜ｇ項の何れか７つに記載の治療剤。