JPS5942369A - イソキノリン誘導体及びその製造方法、並びに該誘導体を含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の分野） この発明は、新規な４−アリール−２−メチル−１，２
，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン誘導体、該誘導
体の製造方法、及び該誘導体を含有する医薬に関する。

（従来技術） ６個以下の炭素原子を含有する飽和もしくは不飽和脂肪
族カルがン酸、芳香族カルがン酸、又は７〜１０個の炭
素原子を含有する芳香族−脂肪族カルデン酸から誘導さ
れるアシル基によジアミノ基土に置換されている８−ア
ミノ−４−アリール−２−アルキル−テトラヒドロ−イ
ソキノリン誘導体、が英国特許第１１６４１９２号明細
書に記載されている。この化合物は中枢神経刺激効果及
びチモレゾチック効果（ｔｙｍｏｌｅｐｔｉｃ　ｅｆｆ
ｅｃｔ　）を有する。同様の構造を有する化合物が独国
特許公開第１６７０８４８号及び第１７９５８２９号に
記載されている。

（発明の構成） この発明に従えば、次の一般式（１） ％式％ （式中、 Ｒは、水素、低級アルキル基又はハロダンを表わし、そ
して Ｘは、次の一般式、−（ＣＩ（２）ｎ−ＮＲＲ、−ＮＨ
−Ｒ３又は−ＯＲ’　（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一で
あシ又は異なっており、水素又は低級アルキル基を表わ
し、あるいは又　ｕｌとＲ２は仁れらが結合している隣
接窒素原子と共に一緒になって５員環又は６員環の飽和
複素環を構成しくここで、この複素環は、場合によって
はさらに、酸素原子もしくは硫黄原子、又は場合によっ
ては低級アルキル基で置換されている場合があるイミノ
基を含有している場合がある）；ｎは１，２．３又は４
の整数であり；Ｒ３は低級アルキル基、又は場合によっ
ては置換されているフェニル基を表わし；そして　Ｒ４
は低級アルキル基、ハロダン化低級アルキル基、又はフ
ェニル低級アルキル基を表わす、〕であられせる基を表
わす、） で表わされる新規な４−アリール−２−メチル−１，２
，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン誘導体、及びそ
の医薬として許容される酸付加塩が提供される。

一般式（Ｉ）で示される化合物の好ましいサブグループ
には、次の一般式（ＩＡ）、 ＨＮ−Ｃｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’Ｒ２（式中、Ｒ、Ｒ
１，Ｒ２及びｎは前記の意味を有する、） で表わされる化合物が含まれる。

式（ＩＡ）で示される好ましい代表例としては、８−（
エチルアミノ−アセチルアミノ）−４−（ｐ−クロロフ
ェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−イソキノリン、８−（ｎ−ブチルアミノ−アセチルア
ミノ）−４−（ｐ−クロロフェニル）−２−メチル−１
，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、８−（エ
チルアミノ−アセチルアミノ）−４−（ｐ−トリル）−
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノ
リン及び８−（ｎ−ブチルアミノ−アセチルアミノ）−
４−（ｐ−トリル）−２−メチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−イソキノリン、並びにこれらの医薬として
許容される酸付加塩を挙げることができる。

一般式（１）で示される化合物の前記以外のサブグルー
ｆＫは次の一般式（ｒＢ）、 （式中、Ｒ及びＲ３は前記の意味を有する、）で表わさ
れる化合物が含まれる。

一般式（ＩＢ）で示される化合物の好ましい代表例とし
ては、８−（ｎ−ブチル−カルバモイルアミノ）−４−
（ｐ−クロロフェニル）−２−メチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−イソキノリン、及び８−（ｎ−ブチル
−カルバモイルアミノ）−４−（ｐ−トリル）−２−メ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン運
びにこれらの医薬として許容される酸付加塩を挙げるこ
とができる。

一般式（Ｉ）で示される化合物の前記以外のサブグルー
プには次の一般式（ＩＣ）、 皿−〇〇〇Ｒ’ （式中、Ｒ及びＲ４は前記の意味を有する、）で表わさ
れる化合物が含まれる。

一般式（ＩＣ）で示される化合物の好ましい代表例とし
ては、８−（エトキシカル水に゛ルアミノ−４−（ｐ−
クロロフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−イソキノリン、及びその医薬として許容され
る酸付加塩を挙げることができる。この化合物及びその
塩は、特に有利な医薬としての性質を有する。

この明細書において「低級アルキル基」なる語は、１〜
６個、特に１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖
Ｇ脂肪族基を意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−
グロビル基、イングロビル基、′ｎ−ブチル基、イソジ
チル基等である。「へ口ｒン」なる語は、弗素原子、塩
素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。Ｒ及びＲ
が、これらが−合している隣接窒素原子と共に一緒にな
って構成する５員又は６員の飽和複素環は、例えばピロ
リジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリ
ノ基、ピペラジノ基又はＮ−置換ヒヘラジノ基（例えば
、Ｎ−アルキルピペラジノ基モジくはＮ−ベンジルピペ
ラジノ基、例えばＮ−メチルビ被うジノ基）である。ｎ
は好ましくは１又は２である。置換基Ｒは、好ましくは
フェニル環のパラ位に結合している。

場合によジ置換されているフェニル基としてのＲ３は、
１個又は複数個の同一の又は異る置換基、ることかでき
る。

一般式（１）の化合物の医薬として許容される酸付加塩
は、医薬として許容される無機酸又は有機酸と共に形成
することができる。これらの塩は、鉱酸（例えば、塩化
水素もしくは臭化水素のでときハロゲン化水素、硫酸、
燐酸等）又は有機酸（例えば、蟻酸、酢酸、！ロビオン
酸、乳酸、マレイン塩、酒石酸、安息香酸、サリチル酸
等）と共に形成することができる。

この発明に従えばさらに一般式（Ｉ）で表わされる化合
物の製造方法が提供され、この方法は、（、）　　前記
の一般式（ＩＡ）で表わされる化合物を製造するために
、次の一般式（ＩＩ）、ＨＮ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−１
（１ｇ （式中、Ｒ及びｎは前記の意味を有し、そしてＨｌｇは
ハロゲンを表わす、） で表わされる化合物又はその堪を、次の一般式（６）％
式％［［） （式中、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する、）で表わ
されるアミン又はその塩と反応せしめ；あるいは又、 （ｂ）　　前記の一般式（ＩＢ　）で表わされる化合物
を製造するために、 （ｂｌ）次の一般式（Ｉｔ／）、 ２ （式中、Ｒは前記の意味を有する、） で表わされる化合物を、次の一般式（Ｖ）、Ｒ３−ＮＣ
Ｏ（Ｖ） （式中、Ｒ３は前記の意味を有する、）で表わされるイ
ソシ、アネートと反応せしめ；あるいは、 （式中、Ｒ及びＲ３は前記の意味を有する、）で表わさ
れる化合物を環化し：あるいは又、（ｃ）前記の一般式
（ＩＣ）で表わされる化合物を製造するために、 （ｃｌ）前記の一般式（ＩＶ）で表わされる化合物を、
次の一般式（■）、 Ｈｌ　ｇ　−Ｃ０ＯＲ’　　　　　　　（■）（式中Ｈ
１ｇはハロゲン、好ましくは塩素又は臭素を表わし、そ
してＲ４は前記の意味を有する、）で表わされるハロダ
ノホルミエートと反応せしめ；あるい（ｄ。

（ｃ２）次の一般式（■） （式中、Ｒ及びＲ４は前記の意味を有する、）で表わさ
れる化合物を環化し；そして、所望であれば式（Ｄの化
合物をその医薬として許容される塩に変換することを特
徴とする。

この発明の方法（、）においては、一般式Φ）の化合物
又はその塩を、一般式（２）のアミン又はその塩と反応
せしめる。この反応は不活性有機溶剤の中で行うのが好
ましい。反応媒体として、好ましくは脂肪族アルコール
、特にメタノール又はエタノールを使用することができ
る。反応は、高温、好ましくは反応混合物の沸点におい
て行う。

一般式（ＩＩ）及び＠）の出発物質は、これらの酸付加
塩（例えば塩酸塩）の形で使用することもできる。

反応混合物は、それ自体公知の方法で処理することがで
きる。例えば溶剤を蒸留除去し、そして有機溶剤で抽出
することによシ生成物を分離することができる。

一般式（ＩＩ）の出発物質は、次の一般式（ＸＩ）、（
式中、Ｒは前記の意味を有する、） で表わされる化合物から２つの方法で製造することがで
きる。

第１の方法によれば、前記の一般式（Ｘりの化合物を猿
化し、こうして得た一般式（ＩＶ）の化合物を、次の一
般式（Ｘ）、 Ｈｌｇｌ−（ＣＨ２）ｎ−ｃｏ−Ｈｌｇ　　　　　（Ｘ
）（式中、Ｈｌｇは前記の意味を有し、そしてＲ１ｇ’
はハロゲノ、好ましくは塩素を表わす）で表わされる酸
ハロダン化物と反応せしめる。

一般式（Ｘ［）の化合物の環化け、不活性有機溶剤中で
行う。反応媒体としてハロダン化炭化水素（例えば、塩
化メチレン、クロロホルム等）を使用することができる
。反応は酸性触媒の存在下で実施することができる。こ
のために鉱酸（例えば、硫酸、ポリ燐酸又はポリ燐酸エ
ステル等）を使用することができる。反応は低温、例え
ば０〜５℃において容易に行うことができる。

こうして得られた一般式（Ｉｔ／）の化合物と一般式■
のω−八へｒノ酸ハロゲン化物との反応は不活性有機溶
剤中で行うことができる。反応媒体として芳香族炭化水
素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）を使用
することが好ましい。反応は、高温、好ましくは反応混
合物の沸点において有利に行うことができる。反応は、
酸結合剤（例えば、第三有機塩基、例えばトリメチルア
ミン、キノリン等）の存在下において実施することがで
きる。

式（ＩＩ）の化合物は、公知の方法（例えば、濾過、結
晶化等）によシ反応混合物から分離することができる。

弐ω）の粗化合物は、純化することなく直接に、一般式
（１）の化合物を製造するために使用することができる
。

他の方法によれば、一般式ａｌ）の出発物質は、一般式
（ＸＩ）の化合物を、一般式■）のω−ハロダノー酸ハ
ロゲン化物と反応せしめ、これによって得られた次の一
般式（ＩＸ）、　　　　　　　　　以下、貸白（式中、
Ｒ、Ｈｌｇ及びｎは前記の意味を有する）で表わされる
化合物を環化することによυ製造することができる。

一般式（ＸＩ）及び（Ｘ）の化合物の反応は、一般式（
■）及び（Ｘ）の化合物の反応と類似の方法によシ行う
ことができる。一般式（ＤＯの化合物の環化け、一般式
（ＸＩ）の化合物の閉環と同様の方法によシ行うことが
できる。

一般式（Ｉｔ／）及び（ＸＩ）の化合物はすでに知られ
ておシ（英国特許第１１６４１９２号明細書）、又は公
知の方法により製造することができる。

この発明の（ｂｌ）の方法においては、一般式（ｍＶ）
の化合物を一般式（Ｖ）のイソシアネートと反応せしめ
る。反応は不活性有機溶剤中で行う。

反応媒体として芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等）を使用するのが好ましい。

反応は、加熱して、好ましくは反応混合物の沸点におい
て行うのが好ましい。

反応混合物はそれ自体公知の方法により処理することが
できる。例えば、溶剤を蒸発せしめ、そして残渣をクロ
マトグラフ法によシ純化する。

一般式（ＩＶ）の出発物質は一般式（ＸＩ）の化合物の
環化によシ製造することができる。

（ｂ２）の方法においては、一般式（■）の化合物を閉
環する。この環化は酸性触媒の存在下において行う。こ
のために、鉱酸（例えば、硫酸、ポリ燐酸等）又はルイ
ス酸（例えば、三弗化硼素、塩化アルミニウム、塩化亜
鉛、塩化錫等）を使用することができる。硫酸が特に好
ましい酸性触媒である。反応は、有機溶剤、好ましくは
ハロダン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホ
ルム等）中で行う。反応温度は触媒の活性に依存する。

触媒として硫酸を使用する場合、低温、例えば０〜６℃
において反応を急速且つ容易に行うことができる。

反応混合物はそれ自体公知の方法によ多処理することが
できる。触媒として硫酸を使用する場合には、散性反応
混合物を氷冷し、反応混合物を塩基性にし、そして抽出
によシ生成物を分離する。

抽出剤として、ハロダン化炭化水素（例えばクロロホル
ム）を有利に使用することができる。

一般式（Ｖｌ）の出発物質は、一般式（ＸＩ）の化合物
を一般式（Ｖ）のイソシアネートと反応せしめることに
よシ製造することができる。この反応は、この発明の（
ｂｌ）の方法と同様にして行う。

この発明の（ｃｌ）の方法においては、一般式（■）の
化合物を、一般式（■）の八ツｒノホルミエートと反応
せしめる。Ｈｌｇが塩素である一般式（■）の化合物を
使用するのが好ましい。反応は、不活性有機溶剤中で行
う。反応媒体としては、芳香族炭化水素（例えば、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等）を有利に使用することが
できる。反応は、高温、特に反応混合物の沸点において
有利に行うことができる。反応は又、溶剤を使用しない
で行うこともできる。反応は、第三アミンのごとき酸結
合剤、例えばトリエチルアミン又はキノリンの存在下で
行うのが好ましい。

反応混合物はそれ自体公知の方法によ多処理することが
できる。例えば、反応混合物を蒸発処理し、残渣を（例
えば水酸化アンモニウム）によシ塩基性にし、そして有
機溶剤（例えばクロロホルム）によシ一般式（１）の目
的化合物を抽出する。

出発物質として使用する一般式〇Ｖ）の化合物は、一般
式（ＸＩ）の化合物を環化することによシ製造すること
ができる。

この発明の（ｃ２　’）の方法においては、一般式（■
）の化合物を閉環する＠この環化は酸性触媒、例えば鉱
酸（例えば、塩酸、硫酸、破す燐酸等）又はルイス酸（
例えば、塩化アルミニウム、三弗化硼素、塩化亜鉛、塩
化錫等）の存在下で行うことができる。触媒としての硫
酸の存在下で特例有利に行うことができる。

反応は不活性有機溶剤中で行う。反応媒体としてハロダ
ン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム等
）を使用することができる。反応温度は触媒の活性に依
存し、一般的には０〜８０℃において反応を行う。

一般式（１）の化合物は、それ自体公知の方法によシ分
離することができる。触媒として硫酸を使用する場合に
は、硫酸溶液を氷に性別し、反応混合物を塩基性にし、
そして有機溶剤（例えばクロロホルム）による抽出によ
って一般式（１）の化合物を純化するのが好ましい。

一般式（■）の出発物質は、一般式（Ｘ［）の化合物を
、一般式（■）のクロロハロｒノホルミエートと反応せ
しめることによシ製造することができる。

反応は（ｃｌ）の方法と同様にして行うことができる。

こうして得た一般式（■）の化合物を、分離した後、又
は好ましくは分離することなく環化する。

上記のようにして得た一般式（Ｉ）の化合物は、医薬と
して許容される酸と共に酸付加塩に変換することができ
る。塩の形成は常法に従って行うことができる。例えば
、適当な不活性有機溶剤中で、一般式（１）の化合物を
対応する酸と反応せしめるのが好ましい。酸は、等モル
量において使用するのが好ましい。一般式（１）の化合
物の医薬として許容されない塩から強塩基を用いて一般
式（１）の化合物を遊離せしめ、そしてこの一般式（Ｉ
）の遊離塩基を対応する医薬として許容される酸と反応
せしめることによシ医薬として許容される酸付加塩を製
造することもできる。

一般式（１）の新規化合物及びその医薬として許容され
る酸付加塩は、有用な薬理学的性質を有し、そして特に
価値ある中枢神経系効果を有する。この発明の化合物は
、抗抑うつ剤及び抗パーキンソン剤中の活性成分として
特に有用である。

この発明はさらに一般式（１）の化合物又はその医薬と
して許容式れる塩の１橿又は複数種を、適当な不活性医
薬担体及び／又は賦形剤と共に含んでなる医薬を提供す
る。

この発明の医薬は、経口投与に適する剤形（例えば、錠
剤、カブセル剤、丸剤、被覆丸剤、糖衣剤、溶液、乳剤
、懸濁剤）、又は非経口剤（例えば注射剤）として製剤
化することができる。医薬には、常用の不活性の固体又
は液体担体（例えば、タルク、澱粉、ステアリン酸マグ
ネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水、ア
ルコール、ｙｆ？＋）：ｒ−ｆレンゲリコール等）を含
有せしめることができる。医薬には父、常用の製薬補助
剤（例えば、湿潤剤、崩壊剤、風味剤、香味改良剤等）
を含有せしめることができる。

この発明の医薬は、製薬工業においてそれ自体公知の方
法によ１）製造することができる。

（発明の効果） この発明の化合物の薬理学的活性は次のようにして測定
する。

（リ　急性毒性：皮下投与し、９６時間の観察期の後Ｌ
Ｄ５０値を求める。

（２）１３マイクロモル／ｋｇのハロペリドールによシ
誘導されるキャタレ！シーを５０ｑ６のマウスにおいて
阻害する皮下投与量。

（３）マウスの自発運動をなお増加せしめ又は減少せし
める最少静脈投与量。

（４）１１０マイクロモル／に９のテトラベナジンによ
シ誘導されるキャタレグシーを５０％のマウスにおいて
阻害する皮下投与量。

（５）７９マイクロモル／ｋｇのテトラベナジンによジ
誘導される下垂を５０係のマウスにおいて阻害する皮下
投与量。

（６）　　１．６マイクロモル／に９のレセルピンの投
与によル惹起される直腸温度の低下をなお阻害する最少
皮下投与量。

（７）ネコにおいて、崩圧及び瞬目をなお増加せしめる
最少静脈投与量。

（８）　　ラットにおいて、常開をなお誘導する最少皮
下投与量。

（９）点質に電気的病変を生じさせた後、特異的な回旋
挙動を誘導する投与量。

０１３週間前に卵巣刷除術を施したラットにおいて、０
．０７３マイクロモル／ｋｇのオエストラジオールで処
理した４日後に、プロラクチンのレベルの有意な低下を
誘導する投与量。

次の被験化合物を使用した。

化合物Ａ　　　例４の生成物 化合物Ｂ　　　例８の生成物 化合物Ｃ例１０の生成物 化合物Ｄ　　　例１１の生成物 化合物Ｅ　　　例１７の生成物 化合物Ｆ　　　例１８の生成物 化合物Ｇ　　　例１３の生成物 化合物Ｈ例１２の生成物 化合物工　　　例２０の生成物 ノミフェンシン（Ｎｏｍ１ｆｅｎｓｉｎ　）　（参照化
合物）８−アミノ−４−フェニル−２ 一メチルー１．２，３．４−テ トラヒドロ−イソキノリン（英 国特許第１１６４１９２号に記 載されているもの） 試験結果を次の第１表に要約する。

（４３） 第　　１ 急性密性のデータはマウスにおいて測定する。

試験（２）〜（６）も又マウスにおいて行う。投与量は
マイクロモル／ｋｌｌＦとして表示する。治療指標ＴＩ
はＬＤ／ＥＤの商で示す。

試験（３）において「＋」は運動の増加を示し、「−」
は運動の減少を示す。ＴＢＺはテトラベナジンを表わす
。

試験（７）〜（１０）はネコ及びラットにおいて行い、
投与量はマイクロモル／ｋｇで示す。

試験ｆ２）　、　（ｓ）　、　（９１及び（１０）は、
被験化合物のドーパミン刺激効果の評価に適する（抗・
ぐ−キンソン剤としての可能性）。試験（４）　、　（
５）　、　（６）及び（力はカテコールアミン−アゾテ
ィク（ｕｐｔａｋｅ　）阻害効果に関する情報を与える
（抗抑うつ剤としての可能性）。

参照化合物ノミフェンシンはよく知られり抗パーキンソ
ン剤及び抗抑うつ剤である。

一般式（Ｉ）の新規化合物は、マウスの自発運動を増加
せしめない。これに対してノミフェンシンは自発運動を
増加せしめる。前記のアンフェタミン様随意運動刺激効
果を有しないことは、治療の観点から好都合である。

化合物Ｃば、３種類の試験において、ノミフェンシンの
活性に卓越している。化合物りも又幾つかの試験におい
てノミフェンシンより高い活性を示し、そして抗レセル
ピン試験においてより好都合な治療指標を示す。化合物
Ｇ及びＨに非常に高い活性を示し、そして良好な治療指
標を示す。化合物ＩＨ顕著な治療性を有する。この毒性
は非常に低く、そしてその活性はノミフェンシンのそれ
より高い。すなわち、種々の試験において、化合物工の
治療指標はノミフェンシンのそれに比べて約２〜６．８
倍である。

ドーパミン型抗ハロ４リドール試験と抗抑うつ効果に特
異的な抗テトラベナジン活性との比較において次のこと
が言える。

化合物工の欄２と欄４のＥＤ［の商は最も高い（５５：
１３＝２．４）。このことは、この化合物が・抗パーキ
ンソン剤に比べて相対的によシ強力な抗抑うつ剤である
ことを意味する。この商は、ノミフェンシン（１，６）
、化合物Ｄ（１，８）、化合物Ｅ（２，７）及び化合物
Ｆ（１，７）の場合に冒い。

他方、この商は、よシ強い抗ドー・ぐミン活性及び抗パ
ーキンソン活性を有する化合物Ｇ及びＨの場合には低い
。

次に、例によりこの発明をさらに詳細に説明する。但し
、これによりこの発明の範囲を限定するものではない。

５．３ｇ（０，０１５モル）の４−フェニル−８−（ク
ロロ−アセチル−アミン）−２−メチル−１，２，３，
４−テトラヒドローイソキノリンーヒドｏクロリド、１
５ｍ／（１０，４ｇ、０．３２　％　ル）のエチルアミ
ン及び５０ｒｎｌのエタノールの混合物を、ボンベ管中
で、６０℃にて５時間反応せしめる。反応混合物を蒸発
せしめ、残留油状物（７，１９）　ｋ　５０　ｍｌの水
と共にすりつぶし、そしく４７）　　　　　　　　　　
　　、、、、＾て攪拌及び冷却しながら３０ｍ１の水酸
化ナトリウム３０チ水溶液を加えることによシ混合物を
塩基性にする。この混合物ｅｌｏｏｍｌずつのエーテル
で１０回抽出する。エーテル溶液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして蒸発せしめる。油状残渣全石油エーテ
ルと共にすりつぶす。こうして、４．３ｇ（０，０１３
３モル）の粗８−（エチルアミノ−アセチル−アミノ）
−４−７エニルー２−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−イソキノリンを、黄白色粉末として得る。

こうして得た塩基’ｌ（３０ｍｌのエタノールに溶解し
、そして１．６ｇ（０，ｏｘ２３８モル）のマレイン酸
と１５ｍＡ！のエタノールとの溶液を加える。沈澱した
生成物１＋’取する。こうして５．２ｇの標記化合物を
得る。融点１６９℃。５０ｍＡ！のエタノールから再結
晶化により４．７ｇ（収率７１．２ｇ）の純粋な標記化
合物を得る。融点１７０℃。

分析：Ｃ２４Ｈ２，Ｎ３０４（４３９，５１５）計算直
（９））：　Ｃ＝６５．６０　　Ｉ（＝６．６５　　Ｎ
＝９．５６測定［％）　：　Ｃ＝６５．３８　Ｈ＝６．
７４Ｎ＝９．６２（４８） ８−（エチルアミノ−アセチルアミノ）−４−フェニル
−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−インキ
ノリン塩基の融点は１１１℃（ベンゼン及び石油エーテ
ルの混合物から）である。

分析：Ｃ２ｏＨ２５Ｎ３０（３２３，４３９）計算値部
）：　Ｃ＝７４．２７　　Ｈ＝７．７９　　Ｎ＝１２．
９９測定値部）：　Ｃ＝７４．４１　　ＦＩ＝７．９７
　Ｎ＝１３．１３出発物質は次のようにして製造する。

３１．９ｇ（０，０９モル）の８−アミノ−４−フェニ
ル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソ
キノリン−マレエートｋ　２００　ｍｌ（Ｄ水に溶解し
、これに５００ｍ１のエーテル金加え、そしてこの混合
物を、冷却及び攪拌を行いながら、１５０ｍ／の水酸化
ナトリウム３０％水溶液を加えることにより塩基性化す
る。エーテル相を分離し、そして水層をさらに３回、３
００ｍ１ずつのエーテルで抽出する。−緒にしたエーテ
ル溶液を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、そして真空
（２５℃／２０　Ｔｏｒｒ　）にて蒸発せしめる。黄色
の油状残渣（２２，５Ｆ）を６００ｍＪの無水ベンゼン
に溶解し、そして７．６ｍ１（１１，４ｇ１０．１０１
モル）のクロロ了セチルクロリドと４９ｍ１の無水にン
ゼンとの溶液を、攪拌しながら滴加する。反応混合物を
２時間還流し、そして冷却する。沈澱した生成物を炉取
し、６０ｍ１ずつの無水ベンゼンで３回洗浄し、そして
７０ｍノずつの無水エーテルで３回洗浄する。

３２ｇの白色粉末を得る。融点２１７℃（分解）。

２３０　ｎｒｌのエタノールから再結晶化し２５．４１
（収率８１チ）の目的化合物を白色粉末として得る。融
点２２２℃（分解）。

分析：　Ｃ４８Ｈ２ｏＣｔ２Ｎ２０　（Ｍ＝　３５１．
２７８　）計算（Ｗ＠）：　Ｃ＝６１．５４　　ａ＝ｓ
、７４　Ｎ＝７．９７Ｃｚ＝２０．１９　　Ｃｚ−＝１
０．０９測定値し）：　Ｃ＝６１．２３　Ｈ＝５．６６
　Ｎ＝８．０ＯＣ１＝２０．４１．　　Ｃｔ−＝１０．
１７出発物質は又、次のようにして製造することができ
る。

３．１２ｇ（０，０１２モル）のＮ−（２−アミノ−ベ
ンジル）−１−フェニル−２−メｆルアミノー１−エタ
ノールを７０ｍ１の無水エーテルに溶解（４９） し、この後０．９５ｇ（０，０１２モル）の無水ピリジ
ンを加え、そしてこの後、激しく攪拌しそして３〜６℃
に氷冷しながら、１．６２ｇ（０，０１４４モル）のク
ロロ−アセチル−クロリドを加える。

沈澱を含む黄白色の反応混合物を室温にて３０分間攪拌
し、１００ｍＡ’の氷水に注入し、そして１００ｍ１ず
つのエーテルで３回抽出する。エーテル溶液を無水硫酸
ナトリウムにより３０分間乾燥し、そして加熱すること
なく真空蒸発せしめる。こうして得た粗Ｎ−クロローア
セチル化合物をそのまま環化する。

前項に従って得た油状生成物を３０ｍ１のジクロロメタ
ンに溶解し、濾過し、そして２０ｍ１の濃硫酸に注入す
る。反応混合物を０〜３℃にて１５分間攪拌し、この後
さらに２０分間攪拌を継続する。

反応混合物ｉｉｏｏｇの氷上に注入し、そして２００ｍ
１ｆつのクロロホルムで４回抽出する。有機相全無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして真空蒸発せしめる。こう
して３．ＯＩのオレンジ色の粉末を得る。この生成物ｉ
、３Ｑｄずつのエーテル（５０） で３回洗浄する。こうして、２．３．ｐのベージュ色の
粉末を得る。エタノールから再結晶化することにより１
．６．９（収率４２．４チ）の４−フェニル−８−（ク
ロロ−アセチル−アミン）−２−メチル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−イソキノリンを白色粉末として得る
。融点２４０℃（分解）。

分析：　Ｃ４８Ｈ４，ＣＡＮ２０　（Ｎ＝３１４．８１
７　）計算値（％）：　Ｃ＝６８．６７　　Ｈ＝６．０
８　　Ｎ＝８．９０Ｃ１＝１１．２６ 測定値価）：　Ｃ＝６８．４２　Ｈ＝５．９５　　Ｎ＝
８．９６Ｃｔ＝１１．１２ １．５ｇ（０，００４７５モル）の上記の塩基を５ｄの
エタノールに懸濁し、この後塩化水素で飽和したエーテ
ル５ｍ１ｙ加熱下で加え、そしてエーテルを加えること
によりこの溶液に曇９を生じさせる。沈澱した生成物を
冷却下で濾過する。こうして、１．５９　（収率３８．
２％）の４−フェニル−８−（クロロアセチルアミン）
−２−メチル−１゜２．３．４−テトラヒドロ−イソキ
ノリン−ヒドロクロリドを白色粉末として得る。融点２
２２℃（分解）。

製造 ４．２７ｇ（０，０１２２モル）の４−フェニル−８−
（クロロ−アセチル−アミノ）−２−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−ヒドロクロリド
、５０ｍ１のエタノール及び１５ｍ１ｃ１０．４ｇ、０
．１７６モル）のイソゾロヒルアミンの混合物を、５時
間沸騰加熱する。反応混合物を蒸発せしめ、そして粘稠
な残渣（６，５ｇ）’ｔ１００ｍＡ！の水に溶解し、そ
して攪拌及び冷却を行いながら１０ｍ１の水酸化ナトリ
ウム３０％溶液を加えることにより前記の溶液を塩基性
にする。水相’に２００＋＋＋Ａｔずつのエーテルで５
回抽出し、そして−緒にしたエーテル溶液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして真空蒸発せしめる。黄色の油
状残渣（４，４，！ｉ’）を５ｏｍｔ、のエタノールに
溶解し、そして３．５．９（０，０３モル）のマレイン
酸と１０ｍ１のエタノールとの溶液を攪拌しながら加え
る。

沈澱した生成物を冷却しながら濾過し、１ｒ）ｍｌずつ
のエタノールで２回洗浄しＣ６９ｆｔ得る）、そして４
５ｍ１のエタノールから再結晶化する。こうして５．３
ｇのシマレイン酸塩を得る。融点１７０℃。

上記のシマレイン酸塩を３０ｍＡ’の水に溶解し、ソＬ
、て１００ｍ１のエーテルを加える。攪拌及び冷却を行
いながらＩＱｍｌの水酸化ナトリウム３０チ水溶液を加
えることによシ、上記の溶液を塩基性にする。エーテル
相を分離し、水相″ｌＩ：１００ｍ１ずツノエーテルで
２回及び５Ｑｍ／！ずつのエーテルで２回抽出する。−
緒にしたエーテル抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、そしてエーテルを真空蒸発せしめる。こうして、３．
１５ｇ（９，３５ミリモル）の粗塩基を得る。融点８９
℃。この粗塩基ｋ　４７　ｍｌのエタノールに溶解し、
そして１．１９（９，４５ミリモル）のマレイン酸と３
０　ｍｌのエーテルとの溶液を加える。白色粉末（４，
１ｇ）を得、これｔ　４０　ｍｌのエタノールから再結
晶化することにより３．４５ｇ（収率６２．６チ）の標
記化合物を得る。融点１３４℃。

分析：　Ｃ２，Ｎ３．Ｎ３０５（Ｎ＝４５３．５４３　
）計算値←）：　Ｃ＝６６．２２　　Ｆ（＝６．８９　
　Ｎ＝９．２９測定値（イ）：　Ｃ＝６６．２３　Ｎ＝
７．０３　Ｎ＝９．３３遊離塩基は、ベンゼン及び石油
エーテルの混合物から黄白色の結晶を形成する。融点９
１℃。

分析：Ｃ２，■２７Ｎ３０ 計算値（４）：　Ｃ＝７４．７４　　Ｎ＝８．０７　　
Ｎ＝１２．４５測定値（イ）：　Ｃ＝７４．６８１１＝
８．２１　　Ｎ＝１２．４９３．５　ｇ（０，０１モル
）の４−フェニル−８−（クロロ−アセチルアミノ）−
２−メチル−１゜２．３．４−テトラヒドロ−イソキノ
リン−ヒドロクロリド、５０ｍ１のエタノール及Ｕ　１
０　ｍｌ（７，３’ｌ、０．１モル）のブチルアミンの
混合物を５時間還流する。反応混合物を真空蒸発せしめ
、そして残渣１に５’　□　ｍｌずつの無水エーテルで
１０回洗浄する。エーテル洗浄液を真空蒸発乾固し、残
渣ｅｌｏｍｌのベンゼンと共に攪拌しそしてベンゼンを
蒸発せしめ、これを３回繰り返す。こうして３．３．！
１７の黄色油状物を得る。この油状物を３０ｍ１のエタ
ノールに溶解し、１．２ｇ（０，０１モル）のマレイン
酸とｌＱｍｌのエタノールとの溶液を加える。沈澱（２
，９ｇ、融点１７２℃）をエタノールから再結晶化する
。こうして、２．３９（収率４９．２チ）の純粋な標記
化合物を得る。融点１７４℃。

分析：　Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３０５（Ｎ＝４６７．５７　’
）計算値（％）：　Ｃ＝６６．７９　　Ｎ＝７．１１　
　Ｎ＝８．９９測定値（イ）：　Ｃ＝６６．８０　Ｎ＝
７．１０　Ｎ＝９．２４７、Ｏ，！ｉ’（ｏ、ｏ２モル
）の４−フェニル−８−（クロロ−アセチルアミノ）−
２−メチル−１゜２．３．４−テトラヒドロ−インキノ
リン−ヒドロクロリド、’ｌ０ｍｇのエタノール及び２
ｏｒｎｌ！（１７，０ｇ、０．２４モル）のピロリジン
の混合物を、５時間還流する。反応混合物を真空蒸発せ
しめ、残りを、１．００　ｍｅノ水と１００ｍ１のエー
テルとの混合物に溶解し、そして冷却及び攪拌を行いな
がら３０ｍ１の水酸化ナトリウム３０％水溶液を加える
ことにより、上記の溶液を塩基性化する。

相分離を行い、水相’ｔｌｏｏ＊ｒｌずつのエーテルで
５回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、活
性炭で清澄にし、そして蒸発せしめる。残渣を１０（１
＋ｌの温エタノールに溶解し、６．６ｇ（（１，０５７
モル）のマレイン酸と４Ｑｍｌのエタノールとの溶液を
加える。１０００＋＋＋ｌのエーテルを加えることによ
り生成物を沈澱せしめる。べとべとした固形のシマレイ
ン酸塩ｋｌｏＯｍｌの水に溶解し、そして冷却及び攪拌
を行いながら６０ｍ１の水酸化ナトリウム３０％水后液
を加えることによシ溶液を塩基性にする。水相ｋ　２０
０　ｎｒｌのエーテルで１回及び１００ｍ１−ｊつのエ
ーテルで４回抽出する。エーテル相を一緒にし、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で清澄にする。エーテル
を蒸発せしめ、セして残渣全エーテルと石油エーテルと
の混合物で洗浄する。こうして、５．４ｇ（０，０１５
４モル）（７）４−フェニル−２−メーＩＦ−ルー８−
（ピロリジノ−アセチルアミノ）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−イソキノリンを白色結晶として得る。

融点１３０℃。

こうして得た遊離塩基’Ｔｈ１００ｍ１のエタノールに
懸濁しそして３．６ｇ（０，０３１５モル）のマレイン
酸と３６ｍ１のエタノールとの溶液を加える。

塩を溶解した後、溶液を１５０ｍ１のエーテルで稀釈し
、沈澱生成物を冷却しながら濾過して９ｇの生成物を得
、エタノール及びエーテルから再結晶化する。こうして
７．３９　（収率２．９％）の標記化合物を得る。融点
１２０℃。

分析：Ｃ３ｏＨ３，Ｎ３０．（Ｎ＝５８１．６２）計算
値（イ）：　Ｃ＝６１．９５　　Ｎ＝６．０７　　Ｎ＝
７．２２抑］定値（％）：　Ｃ＝６１．６４　　Ｎ＝６
．４０　　Ｎ＝６．９３遊離塩基は融点１３０℃の白色
結晶を形成する。

分析：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３０ 計算値（％）：　Ｃ＝７５．６１　　Ｎ＝７．８１　　
Ｎ＝１２．０２測定値（％）：　Ｃ＝７５．７７　ＦＩ
＝８．０２　Ｎ＝１２．１６例５．４−フェニル−２−
メチル−８−（ピペリ４．３ｇ（０，０１２２モル）の
４−フェニル−８−（クロロ−アセチルアミノ）−２−
メチル−１゜２．３．４．−テトラヒドロ−イソキノリ
ン−ヒドロクロリド、７０ｍ１のエタノール及び１５ｍ
１（１２，９，９，０，１５モル）のピペリジンを５時
間還流する。反応混合物を蒸発せしめ、残渣を１００ｍ
１の水に溶解し、そして冷却及び攪拌を行いながら１５
ｍ１の水酸化ナトリウム３０％水溶液を加えることによ
り、溶液を塩基性とする。水溶液を２００　ｍｌのベン
ゼンで１回及び１００ｍ１ずつノベンゼンで４回抽出し
、ベンゼン抽出液を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして蒸発せしめる。油状の残渣（５，６９）　
ｉ５０ｍｌのエタノールに晦解し、そして３．５９　（
０，０８モル）のマレイン酸と１０ｍ１のエタノールと
の溶液を加える。沈澱ヲ戸取しく５．９．！？）、そし
てエタノールから再結晶化する。こうして、５．０９の
シマレイン酸塩を得る。

シマレイン酸塩ｆ　３０　ｍｌの水に溶解し、これに１
００ｍＡ’のエーテルを加え、そして攪拌及び冷却を行
いながら１０ｒｎｌの水酸化す）　ＩＪウム３０％水溶
液を加えることによシ、溶液を塩基性にする。

相分離を行い、水相を１００ｍＡ’のエーテルで１回及
び５０ｍ１ずつのエーテルで２回抽出する。エーテル相
を一緒にして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発
せしめる。こうして、３．２ｇ（０，００８５モル）の
４−フェニル−２−メｆルーｓ−（ピペリジノ−アセチ
ル−アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキ
ノリンを黄白色の生成物として得る。

こうして得た遊離塩基’ｃ３８ｍｌのエタノールに溶解
し、そして２．０３ｇ（０，０１７５モル）のマレイン
酸を加える。この溶液ｆ２Ｑｒｎｌのエーテルで稀釈す
る。沈澱生成物を冷却しながら濾過する。

白色粉末（４，１，９）をエタノールから再結晶化する
。こうして、３．５５ＩＣ収率６１％）の標記化合物を
得る。この生成物は、非特異的でだらだらした融点を有
する。

分析：　Ｃ３１Ｈ３７Ｎ３０．　（Ｍ＝６０９．６６　
）計算値し）：　Ｃ＝６２．５１　　Ｈ＝６．２６　　
Ｎ＝７．０５測定値（％）：　Ｃ＝６２．２８　　Ｈ＝
６．２９　Ｎ−７，２゜油状塩基の分析データは次の通
りである。

分析”　２３”２９Ｎ３０ 計算値部）：　Ｃ＝７５．９９　　Ｉ（＝８．０４　　
Ｎ＝１１．５６測定饋（％）：　Ｃ＝７５．６０　Ｈ＝
８．０８　Ｎ＝１１．６７７ｇ（０，０２モル）の４−
フェニル−８−（クロロ−アセチルアミン）−２−メチ
ル−１，２゜３．４−テトラヒドロ−イソキノリン−ヒ
ドロクロリド、７０ｍ１（Ｄｘり／−ル及び２０ｍＪ（
２０，０，９，０，２３モル）のモルホリンの混合物を
、５時間還流する。反応混合物を真空蒸発せしめ、残渣
’ｅ２００＋＋ｔｌの水と２００ｍ７！のエーテルとの
混合物に溶解し、そして３０ｍ１の水酸化ナトＩＪウム
３０チ水溶液を加え、相分離を行い、モして水相を２０
０　ｍｌずつのエーテルで４回抽出する。−緒にしたエ
ーテル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発
せしめる。油状残渣（６，７ｇ）を１００〃ｌｌのエタ
ノールに溶解し、そして３０ｍ１のメタノールを加える
。沈澱生成物を冷却しながら濾過する。ベージュ色のシ
マレイン酸ｔｍ（１ｏ、７．１Ｔｈ１００罰の水に溶解
し、６０ｍ１の水酸化ナトリウム３５％水溶液を加える
ことにより溶液を塩基性にし、そして２００ｍ１のエー
テルで１回及び１００ｍ１ずつのエーテルで４回抽出す
る。エーテル相を一緒にし、無水硫酸す）　ＩＪウムで
乾燥し、活性炭で清澄にし、そして乾燥する。エーテル
を蒸発せしめ、干して残渣を、エーテルと石油エーテル
との混合物から再結晶化する。こうして、５．１ｇ（０
，０１４モル）の白色結晶４−フェニル−２−メチル−
８−（モルホリノ−アセチルアミン）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−イソキノリンを得る。融点１２０℃。

上記の遊離塩基を７ｏ７ｎｌのエタノールに溶解し、そ
して３．３．！ｉ’　（０，０２８４モル）のマレイン
酸と３０ｍ１のエタノールとの溶液を加える。溶液を１
５ｍ１のエーテルで稀釈する。沈澱した結晶全冷却しな
がら濾過する。８．０ｇの白色粉末を得る。

エタノールから再結晶化することにより６．９ｇ（収率
５８％）の標記化合物を白色結晶として得る。融点１７
６℃（分解）。

分析：　Ｃ３ｏＨ，５Ｎ、０１ｏ（Ｍ＝５９７．６２　
）計算値部）：　Ｃ＝６０．２９　　Ｈ＝ｓ、ｃ＋ｏ　
　Ｎ＝７．０３測定＃Ｌ（イ）：　Ｃ＝６０．１１　Ｈ
＝５．８３　Ｎ＝７．０２塩基ハ、エーテル−石油エー
テルから、融点１２０℃の白色結晶を形成する。

分析：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３０２ 計算値（％）：　Ｃ＝７２．３０　　Ｈ＝７．４５　　
Ｎ＝１１．５０測定値（％）：　Ｃ＝７２．４５　　Ｈ
＝７．４９　Ｎ＝１１．５８エートの製造 ４．８９　（０，０１３モル）の４−フェニル−８−（
３’−クロロ−プロピオニル）−アミノ−２−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−ヒドロ
クロリド、５０Ｔｎｌのエタノール及び１５ｍ１（１０
，４９，０，２３モル）のエチルアミンの混合物ヲ、テ
ンペ管中で６０℃にて５時間加熱する。反応混合物を蒸
発せしめ、黄色の油状残渣’ｆｒ：　５０　ｍｌの水と
共にすりつぶし、２０ｍ１の水酸化ナトリウム３０％水
溶液を加えることにより溶液を塩基性化し、そして１ｏ
ｏｍｌ！ずつのベンゼンで５回及び２００　ｍｌずつの
ベンゼンで３回抽出する。

有機相を一緒にし、無水硫酸す）　ｌ）ラムで乾燥し、
そして真空蒸発せしめる。こうして３．５ｇの黄白色粉
末（０，０１’０４モルの粗塩基）を得る。

こうして得た粗塩基を３５ｍ１のエタノールに溶解し、
そして１．２　ｇ（０，０１０モル）のマレイン酸と５
ｍｌのメタノールとの溶液を加える。溶液を１００ｍＪ
のエーテルで稀釈し、そして冷却する。

沈澱生成物を戸数する。この生成物（４，ｔｌ）をエタ
ノールから再結晶化する。こうして、２．８ｇ（収率４
７．４　％　）の標記化合物を白色結晶として得る。融
点１６２℃。

分析：　Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３０５（Ｎ＝４５３．５４　）
計算値部）：　Ｃ＝６６．２２　Ｎ＝６．８９　　Ｎ＝
９．２９測定［（％）：　Ｃ＝６６．１３　Ｎ＝７．０
７　　Ｎ＝９．４７出発物質は次のようにして製造する
ことができる。

３９ｇ（０，１１モル）の８−アミノ−４−フェニル−
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノ
リン−マレエートに２００ｍＡ！の水ニ溶解し、そして
５００＋＋＋Ａ！のエーテルを加える。冷却と攪拌を行
いながら１５０ｍ１の水酸化す）　ＩＪウム３０％水溶
液を加えることにより溶液を塩基性化する。エーテル相
を分離し、水相’ｅ３００ｍＪずつのエーテルで３回抽
出する。−緒にしたエーテル溶液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして真空蒸発せしめる。黄色の油状残渣（
２４，３ｇ）を６００ｍ／の無水ベンゼンに溶解し、そ
して１４．２ｇ（０，１１２モル）の３−クロロ−プロ
ピオン酸と５０ｍ１のベンゼンとの溶液を、２０分間の
内に加え、そして反応混合物を２時間沸騰せしめる。

混合物を冷却し、沈澱生成物’ｔＦ取し、エーテルで洗
浄し、そして空気乾燥する。こうして、３２Ｉの白色粉
末を得る。この生成物を、５０ｍ１の温エーテルで稀釈
しながらエタノールから再結晶化する。こうして、２２
．５．ｌ収率６０，４％）の目的化合物を白色結晶とし
て得る。融点２２０℃（分解）。

分析：　Ｃ１，Ｈ２２Ｎ２０Ｃ１２（Ｎ＝３６５．３０
５　）計算値（イ）：　Ｃ＝６２．４７　　Ｉ（＝６．
０７　Ｎ＝７．６７Ｃ１＝１９．６３　Ｃｔ−＝９．８
１ 測定値←）：　Ｃ＝６２．７２　Ｎ＝６．１７　　Ｎ＝
７．６８Ｃ／！、＝１９．３３　Ｃ４−＝９．６０４．
８ｇ（０，０１３モル）の４−フェニル−８−（３′−
クロロ−ゾロピオニル）−アミノ−２−メチル−１，２
，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−ヒドロクロリ
ド、５０ｍ１のエタノール及び１５ｍＡ！（１０，４，
！？、０．１７６モル）のイソプロピルアミンの混合物
を５時間還流し、この後反応混合物を真空蒸発せしめる
。残渣を５Ｑｍｌの水に溶解し、冷却及び攪拌を行いな
がら２０ｍ１の水酸化ナトリウム３０％水ｍ液を加える
ことにより溶液を塩基性化し、そしてｔｓｏｍｇずつの
ベンゼンで６回抽出する。ベンゼン溶液を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして真空蒸発せしめる。白色の油状
残渣（５，３ｇ）　’ｔ５０ｍｌのエタノールに溶解し
、そして１．５ｇ（０，０１３モル）のマレイン酸を加
える。溶液ｉ５０ｍＡ！のエーテルに溶解し、冷却し、
沈澱生成物ｋＷ取する。白色粉末（５，６，！７）ｉエ
タノールから再結晶化する。こうして、５゜Ｏｇ（収率
７７．２　％　’）の標記化合物を白色結晶として得る
。融点１５８℃。

分析：Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３０．（Ｍ＝４６７．５７）計算
値（％）：　Ｃ＝６６．７９　　Ｎ＝７．１１　　Ｎ＝
８．９９測定値（％）：　Ｃ＝６６．７７　Ｎ＝７．３
２　Ｎ＝８．９３マレエートの製造 ４．８９　（０，０１３モル）の４−フェニル−８−（
３′−クロロ−プロピオニル）−アミノ−２−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−インキノリン−ヒドロ
クロリド１５０ｍ１のエタノール及び１５＋＋Ｊ（１１
，Ｏ，！ｉ’、０．１５モル）のブチルアミンの混合物
を５時間還流する。反応混合物を真空蒸発せしめ、残渣
を５０ｍ１の水に懸濁し、２０ｍ１の水酸化ナトリウム
３０重Ｊｔ％水溶液を加えることにより塩基性化し、そ
して１５０ｍ１ずつのエーテルによシロ回抽出する。エ
ーテル溶液を一緒にし、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥
し、そして真空乾燥する。無色の油状残渣（５，３，９
）’ｔ：６（１１のエタノールに溶解し、そして１．３
ｇ（０，０１１２モル）のマレイン酸と反応せしめる。

溶液’！ｒｌｏＯｍｌのエーテルで稀釈し、そして冷却
する。沈澱生成物をｐ取しく５．６ｇ）、そしてエタノ
ールから再結晶化する。こうして、４．５ｇ（収率７１
．８％）の標記化合物を白色結晶として得る。融点１４
７℃。

分析：Ｃ２７Ｈ３，Ｎ３０．（Ｍ−４８１，６０）計算
値（９））：Ｃ＝６７．３４　　Ｎ＝７．３３　Ｎ＝８
．７２測定値（支））：　Ｃ＝６７．４９　　Ｈ−＝７
６ｏ　Ｎ＝８．６７７．６ｇの８−（クロロ−アセチル
）−アミノ−４−（ｐ−クロロ−フェニル）−２−メチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−ヒ
ドロクロリド、１００ｍ１のエタノール及び４０ｍ１　
（２７，８９、ｏ、６ｘモル）のエチルアミンの混合物
を、デンペ管中で、６０℃にて５時間加熱する。反応混
合物を蒸発せしめ、黄色の油状残渣を５０ｍ１の水に懸
濁し、そして３Ｑｍｌの水酸化ナトリウム３０％水溶液
を加えることによυ塩基性にし、そしてエーテルで抽出
する。エーテル溶液全無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して蒸発せしめる。こうして、８．１９の黄色油状物を
得、これ全３０ｍ１のエタノールに溶解し、そして５ｍ
ｌのエタ／−ル中２．３９　（０，０２モル）のマレイ
ン酸と反応せしめる。溶液ｆ４０ｍｌのエーテルにより
稀釈する。沈澱生成物ｋＦ取し、乾燥して１０ｇの生成
物を得、そしてエタノールから再結晶化する。

こうして、６．２ｇ（収率６５．２％）の標記化合物を
白色の微細結晶として得る。融点１８９℃（分解）。

分析：　Ｃ２４Ｉ（２８Ｃ２Ｎ３０５（Ｎ＝４７３．９
６　）計算＠＜１）　：　Ｃ＝６０．８２　Ｎ＝５．９
５　　Ｃ１＝７．４８測定（直（％）　：　Ｃ＝６０．
９８　Ｆ（＝６．０４　ｃｔ＝ｒ、５６出発物質は次の
ようにして製造することができる。

１０．９ｇ（０，０４モル）の粗８−アミノ−４−（Ｉ
；−クロロ−フェニル）−２−メチル−１，２゜３１４
−テトラヒドロ−インキノリンと２２０虹の無水４ンゼ
ンとの溶液に、５．４ｇ（０，０４７モル、３．５ｍ／
）のクロローアセチルクロリドト３０ｍ１の無水ベンゼ
ンとの溶液を、攪拌しながら加える。添加が完了した後
、反応混合物を２．５時間沸騰加熱する。混合物を冷却
し、そして沈澱生成物ヲ戸数し、ベンゼン、アセトン及
びエーテルＴ洗浄し、そして乾燥する。こうして、１４
ｇ（収率９０．９％）の８−（クロロ−アセチル）−ア
ミノ−４−（ｐ−クロロ−フェニル）−２−メチル−１
，２，３，４−テトラヒドロ−インキノリン−ヒドロク
ロリドを白色粉末として得る。融点２２０℃（分解）。

分析：　Ｃ，８ｆ（、、Ｃ６３Ｎ２０　（Ｎ＝３８４．
７　）計算値［株］）：　Ｃ＝５６．０５　　Ｎ＝４．
９６　Ｎ＝７．２６Ｃ１＝２７．２５　　Ｃ１−＝９．
０８測定値（イ）：　Ｃ＝５６．２１　Ｉ（＝５．１２
　Ｎ＝７．４２Ｃ１＝２７．３２　　Ｃ１−＝９．１２
６．２ｇ（０，０１６モル）の８−（クロロ−アセチル
）−７ミ／−４−（ｐ−クロロ−フェニル）−２−メチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドローイソキノリンーヒ
ドロクロロＹ、１２０ｍ１のエタノール及び２９ｄ（１
４，７８ｇ、０．２モル）のブチルアミンの混合物を、
５時間還流する。反応混合物を真空蒸発せしめ、モして
残渣’ｔ　５０　ｍｌの水に溶解し、そして冷却及び攪
拌を行いながら、２５ｍ１の水酸化ナトリウム３０ｑｂ
水溶液を用いて塩基性化する。混合物ｔ、１５０ｍＡ１
ずつのベンゼンで６回抽出し、ベンゼン溶液全−緒にし
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶剤を留去する
。

黄色の残渣（７，３ｇ）を２００ｍ１のエタノールに溶
解し、そして１．９９（０，０６４モル）のマレイン酸
と５　ｍ、ｌのエタノールとの溶液を加える。溶液’ｋ
　４００　ｍｌのエーテルで稀釈し、沈澱生成物（７ｇ
）を戸数する。融点１５２℃。これをエタノールから再
結晶し、４．６ｇ（収率５７．５　％　）の標記化合物
を白色微細結晶として得る。融点１５４℃。

分析：　Ｃ２６Ｈ，ＣｔＮ３０５（Ｍ＝　５０２．０１
８　）計算値（イ）：　Ｃ＝６２．２１　　Ｎ＝６．４
３　Ｎ＝８．３７Ｃｔ＝７．０６ 測定値（％）　：　Ｃ＝６２．３６　Ｉ（＝６．７０　
Ｎ＝８．３８Ｃ１＝７．０４ 例１２．８−（エチルアミノ−アセチル−アミノ）−２
−メチル−４−（ｐ−トリル）−１，２，３゜製造 ５．２．９　（０，０１４５モル）の８−（クロロ−ア
セチル）−アミノ−２−メチル−４−（ｐ−トリル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−ヒドロ
クロリド、１００ｍ１のエタノール及び３０ｍ１（２０
，８ｇ、０．４５モル）のエチルアミンの混合物をデン
ペ管中で、７０℃にて５時間加熱する。反応混合物を蒸
発せしめ、オレンジ色の油状残渣１ｚ５Ｑｍｌのエタノ
ールに溶解し、そして１．８ｇ（０，０１５５５モル）
のマレイン酸と反応せしめる。溶液’！ｚ１５０ｍｌの
エーテルで少量ずつ稀釈し、冷却し、そして沈澱生成物
ＴｈＦ取し、アセトンとエーテルとの混合物で洗浄する
。５．７ｇの生成物を白色粉末として得る。融点１５７
℃（分解）。これを、エタノールとエーテルとの混合物
から再結晶化して４．３ｇ（収率６６％）の標記化合物
を得る。融点１７６℃（分解）。

分析：　Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３０５（Ｎ＝４５３．５４６　
）計算＠（％）：　Ｃ＝６６．２０　　Ｎ＝６．８９　
　Ｎ＝９．２６測定値（支））：　Ｃ＝６６．１０　ｆ
（＝７．３９　Ｎ＝９．２５出発物質は次のようにして
得られる。

７．６９（０，０３モル）の８−アミノ−２−メチル−
４−（ｐ−）リル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
イソキノリンと１００ｍ１の無水ベンゼンとの溶液に、
４．０５９　（０，０３５モル、２．７ｍＱのクロロ−
エチルクロリドと３０ｒｒＬｌの無水ベンゼンとの溶液
を、攪拌しながら滴加する。反応混合物を５時間沸騰加
熱し、そして冷却する。沈澱生成物を戸数し、エーテル
で洗浄し、そして乾燥することにより１０．１ｇ（収率
９２．６％）の８−（クロロ−アセチル）−アミノ−２
−メチル−４−（ｐ−）リル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−イソキノリン−ヒドロクロリドを白色粉末と
して得る。融点２２８℃（分解）。

分析：Ｃ１，Ｈ２２Ｃｔ２Ｎ２０（Ｍ＝３６５．３）計
算ｒｉｍ（％）　：　Ｃ＝６２．４７　　Ｎ＝６．０７
　　Ｎ＝７．６７Ｃｔ＝１９．４１　　ＣＬ−＝９．７
０測定値（％）：　Ｃ＝６２．６９　Ｎ＝６．４５　Ｎ
＝７．５８Ｃ１＝１９．６４　　Ｃ１−＝９．７３製造 ４．９．９（０，０１３５モル）の８−（クロロ−アセ
チル）−アミノ−２−メチル禦τｐ−トリル）−１，２
，３，４−テトラヒドロ−インキノリン−ヒドロクロリ
ド、３００１ｄのエタノール及び２０ｍＡ’（１４，７
８，＠ｓ　０．１２モル）Ｏブチル７ミンの混合物を、
５時間沸騰加熱する。反応混合物を蒸発乾固し、残渣に
５０ｍ１の水に溶解し、そして冷却及び攪拌を行いなが
ら２５ｍ１の水酸化ナトリウム３０チ水溶液を加えるこ
とにより塩基性化する。混合物’ｒ１５０＋＋ｙｊｔず
つのエーテルで５回抽出し、有機層を一緒にし、乾燥し
、そして浴剤を真空留去する。黄白色の油状残渣ｆ　５
　Ｑ　ｍｌのエタノールに溶解し、そして１．６ｇ（０
，０１４８モル）のマレイン酸の溶液と反応せしめる。

混合物に５０ｍノのエーテルを加える。冷却後、沈澱生
成物”ｋＷ取し、そしてアセトンとエーテルとの混合物
で洗浄し、そして乾燥することにより、６ｇ（収率９２
．０％）の標記化合物を白色粉末として得る。

融点１７２℃（分解）。

分析：Ｃ２７Ｈ３Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３０５（，６）計算１
直＠））：　Ｃ＝６７．３４　　Ｎ＝７．３３　　Ｎ＝
８．７３測定１直鈍）：　Ｃ＝６７．６０１１＝７．５
０　Ｎ＝８．４７３．６ｇ（０，０１５モル）の８−ア
ミノ−４−フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−インキノリン、１．１７ｇ（０，０１６５
モル）のエチルインシアネート及び４０−の無水ベンゼ
ンの混合物を２時間還流する。反応混合物を真空蒸発せ
しめ、残渣を４ｏｍｌのクロロホルムに溶解し、溶液を
シリカケ９ルカラムクロマトグラフイーにかけ、そして
１０％のエタノール全含有するクロロホルム２５０ゴ及
び２０チのエタノール全含有するクロロホルム２５ｏｙ
ｌ用いて次々とｍ出する。−緒にした溶出液を蒸発せし
め、残渣（３，８，９）を石油エーテルで処理する。固
体生成物を、６０ｍ１の１　タ／　−７１／中３．５　
ｇ（０，０２９モル）のマレイン酸の溶液と反応せしめ
る。反応混　　　゛合物’に２００ｍ１のエーテルで稀
釈し、そして冷却する。沈澱生成物’ｃＰ取して５．０
ｇの生成物を得、これをエタノールとエーテルとの混合
物から再結晶化することにより４．５ｇの標記化合物を
得る。

融点１３７〜１３９℃（分解）。エタノールから再結晶
化することにより３．７ｇ（収率７７チ）の純粋な標記
化合物を得る。融点１４０℃（分解）。

分析”　２３Ｈ２□Ｎ５０５（４２５，４９）計算値（
％）：　Ｃ＝６４．９３　　Ｎ＝６．４０　　Ｎ＝９．
８８測定値価）：　Ｃ＝６５．１３　Ｎ＝６．４９　Ｎ
＝９．９２製造 エチルイソシアネートの代りにｎ−プロピルイソシアネ
ートを使用する点を除き例１４の方法に促って実施する
。３．５．！９（収率５３．０ヴ）の標記化合物を黄白
色結晶として得る。融点１４９〜１５０℃。

分析：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３０５（４３９，５１５）計算値
（ホ）：　Ｃ＝６５．５９　　Ｎ＝６．６５　　Ｎ＝９
．５６測定値（％）　：　Ｃ＝６５．８０　Ｎ＝７．０
８　Ｎ＝９．４８製造 エチルイソシアネートの代りにｎ−ブチルイソシアネー
トを使用する点を除き例４の方法と同様にして、１．９
ｇ（収率４２チ）の標記化合物を白色粉末として得る。

融点１４５℃（分解）。

分析：　Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３０５（４５３，５４）計算置
部）：　Ｃ＝６６．２０　　Ｎ＝６．８９　　Ｎ＝９．
２６測定（直（％）　：　Ｃ＝６６．３２　Ｋ＝６．３
７　Ｎ＝９．４４マレエートの製造 出発物質として８−アミノ−４−（ｐ−クロロ−フェニ
ル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イ
ソキノリン及びｎ−ブチルイソシアネートを使用する点
を除き例１４の方法と同様にして、７．８９　（収率３
２チ）の標記化合物を黄白色粉末として得る。融点１３
４℃（分解）。

分析：Ｃ２５Ｈ３ｏＣｔＮ３０５（４８７，９９）計算
値（％）：　Ｃ＝６１．５３　　Ｎ＝６．２０　　Ｎ＝
８．６１Ｃ１＝７．２７ 測定匝（イ）：　Ｃ＝６０．９７　Ｉ（＝６．３０　Ｎ
＝８．６４Ｃ１＝７．５１ トの製造 出発物質として８−アミノ−２−メチル−４−（ｐ−ト
リル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
及びｎ−ブチル−イソシアネートを用いる点を除き例１
４の方法と同様にして８．４ｇ（収率４１．５％）の標
記化合物を黄白色粉末として得る。融点１６９℃（分解
）。

分析：Ｃ２５Ｈ３ｏＣｔＮ３０５（４８７，９９）計算
値（％）：　Ｃ＝６６．７９　　Ｎ＝７．１１　　Ｎ＝
８．９９測定値（％）：　Ｃ＝６６．３０　Ｎ＝７．３
０　Ｎ＝８．８９５．２９　（０，０２モル）のＮ−（
２−アミノ−ベンジル）−１−フェニル−２−メチル−
アミノ−１１−エタノール、２．２９　（０，０２２モ
ル）のｎ−ブチル−イソシアネート及びｉ’ｏｏｍｌの
無水ベンゼンの混合物を２時間還流し、この後、反応混
合物を真空蒸発せしめる。Ｎ−（２−（ブチル−カルバ
モイル−アミノ）−ベンジルコ−１−フェニル−２−メ
チル−アミノ−１−エタノールからなる７、２ｇの油状
物が得られ、これを放置すると固化する。

前項に従って得た粗生成物７．２　ｇ’Ｆｒ：　１００
　ｍｌの塩化メチレンに溶解し、溶液を２〜６℃にて４
５分間の内に４．４　ｍｌの濃硫酸に滴加し、そして反
応混合物ｆ、６℃にて０．５時間攪れし、１００ｇの氷
に注油し、水酸化ナトリウム３０％水溶液で塩基性にし
、そして１００ｍＡ’ずつのクロロホルムで４回抽出す
る。−緒にしたクロロホルム抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、そして真空蒸発せしめる。５．４ｇの黄白
色固形物金得る。生成物を３０ｍ１のエタノールにｍ解
し、そして２．１５９（０，０２３５モル）のマレイン
酸を加える。反応混合物ｆｉ＝３００ｍＡ’のエーテル
で少量ずつ稀釈し、冷却し、そして沈澱生成物をＦ取し
、そしてエタノールとエーテルとの混合物から再結晶化
する。

６．０．ｊ９（収率６１，６％）の標記化合物を得る。

融点１４５℃。こうして得た白色粉末は例１６の生成物
と同一である。

製造 １３．１．１０．０４７モル）の８−アミノ−４−（ｐ
−クロロ−フェニル）−２−メチル−１，２゜３．４−
テトラヒドロ−イソキノリンと３００ｍ１の無水ベンゼ
ンとの溶液を、６．８ＩＣ０，０６２５モル、６ｍ１）
のエチルクロロホルメー）トロ０ｍＪの無水ベンゼンと
の溶液と混合する。反応混合物を２．５時間還流し、そ
してベンゼンを真空留去する。残渣ｔｌｏｍｌの水に溶
解し、１０ｍ１の濃水酸化アンモニウム溶液で塩基性に
し、そして１００ｍ１ずつのクロロホルムで３回抽出す
る。クロロホルム抽出液を一緒にし、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発せしめ、そして残渣をエタノールから
２回再結晶化する。こうして、７．３ｇ（収率４５．６
％）の標記化合物を白色結晶として得る。融点１５５℃
。

分析：Ｃ１，Ｈ２１ＣｔＮ２０２（３４４，８４５）計
算値（％）　：　Ｃ＝６６．１９　　Ｈ＝６．１４　Ｎ
＝８．１２Ｃ１＝１０．２８ 測定直（％）　：　Ｃ＝６６．７９　ｆ（＝５．８９　
Ｎ＝８．４２Ｃｔ＝１０．５６ 例２１．８−（エトキシカルボニル−アミノ）−例２０
に従って製造した７、３．９（０，０２１２モル）の塩
基ｋ、５０ｍ１のエタノールに懸濁し、そして塩化氷菓
で飽和したエタノール１６ｍｔ２冷却しながら加える。

２００ｍ１のエーテルを加えるこトニより混合物に曇ｂ
ｔ生じさせ、そしてフラスコの壁を摩擦することによっ
ぞ生成物の沈澱を完全にする。沈澱生成物’ｆ−Ｆ取し
、そしてエーテルで洗浄する。８．１ｇ（収率ｆ１とん
ど１００％）の標記化合物を白色粉末として得る。融点
１４５〜１５０℃。

分析：　Ｃ，、Ｉ（２２Ｃｔ２Ｎ２０□（３８１，３０
）計算値（％）：　Ｃ＝５９．８５　　Ｈ＝５．８２　
Ｎ＝７．３５Ｃｔ＝１８．６０　　Ｃｔ−＝９．３０測
定値（％）：　Ｃ＝５９．７４　Ｈ＝６．０６　Ｎ＝７
．１７Ｃ１＝１８．５４　　Ｃ１−＝９．２１（８３） ラヒドローインキノリンの製造 ５．５ｇ（０，０２３モル）の８−アミノ−４−フェニ
ル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソ
キノリンと５０−の無水ベンゼンとのｉ液Ｋ　３．４　
ｇ（０，０３１モル）のエチルクロロホルメートと３０
ｍ１の無水ベンゼンとの溶液ヲ加える。反応混合物を３
時間沸騰加熱し、そしてベンゼンを真空留去する。残渣
２５　ｍｌの水に溶解し、水酸化ナトリウム３０チ水溶
ＹＬヲ加えることにより塩基性にし、そして５０ｍ１ず
つのクロロホルムで３回抽出する。クロロホルム抽出液
を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発せし
める。

残渣を冷エタノールで洗浄し、そしてエタノールから再
結晶化することにより３．Ｏ１収率３７．５％）の標記
化合物を白色結晶として得る。融点１７８℃。

分析：　Ｃ，、）（２２Ｎ２０２（３４６，８６”）計
算値←）：　Ｃ＝７３．８４　　Ｈ＝７．１５　　Ｎ＝
９．０２測定＠（イ）：　Ｃ＝７３．９６　Ｋ＝７．５
１　Ｎ＝８．９５ｆＨ３，８−（エトキシカルボニルア
ミン）−４−フェニル−２−メチル−１，２，３，４−
テト２．６　ｊｊ　（ｎ、０１モル）のＮ−（２−アミ
ノ−ベンジル）−１−フェニル−２−メチル−アミノ−
１−エタノールｆ３Ｑｍｌのエーテルに溶解する。

この溶液に０．７９ｇ（０，ｏｔモル）の無水ピリジン
を加え、このあと激しく攪拌しながら１３ｇ（０，０１
２モル）のエチルクロロホルメートヲ加え、そして冷却
し、１５℃にて反応全行う。白色沈澱を含む反応混合物
を室温にて３３０分間攪拌し、３０ｍ１の氷冷水に注入
する。水相’ｒｌｏｏｍｌずつのエーテルで３回抽出し
、−緒にしたエーテル抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして真空蒸発せしめる。こうして、２．８ｇの
Ｎ−〔２−（エトキシカル？ニルアミノ）−ベンジルコ
−１−フェニル−２−メチル−アミノ−１−エタノール
を黄白色油状物として得る。この物質は純化することな
くさらに環化することができる。

前項に従って得た２、８．９の油状残渣ｆ４Ｑｍｌのジ
クロロメタンに溶解し、そして冷却及び攪拌を行いなが
ら、５〜６℃にて、前記の溶液’に１５．４ｍｌの濃硫
酸に０１５時間の間に注入する。反応混合物をこの温度
においてさらに２０分間攪拌し、そして６（ｌの氷に性
別する。冷却及び攪拌を行いながら水酸化す）　ＩＪウ
ム３０％水溶液により混合物を塩基性化し、８０ｍ１ず
つのクロロホルムによシロ回抽出する。有機相を一緒に
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空蒸発せし
める。こうして２．３ｇの黄白色固形物を得る。エタノ
ールから再結晶化した後２．０ｇ（収率６４．５％）の
標記化合物を得る。融点１７４℃。

２．４　ｇ（０，０１モル）の８−アミノ−４−フェニ
ル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イン
キノリンと１００ｄの無水ベンゼンとの溶液を、１．４
ｇ（０，０１２モル）のブチルクロロホルメートと１ｏ
ｍｌの無水ベンゼンとの溶液と混合し、そして反応混合
物を２時間沸騰加熱する。

冷却後、混合物’ｆｃ５０ｍｌの氷冷水で稀釈し、濃水
酸化アンモニウム溶液を加えることによりｐＨを９に調
整し、ベンゼン相を分離し、そして２Ｑｍｌずつのベン
ゼンで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て真空蒸発せしめることにより３．６ｇのオレンジ色の
油状物を得る。この生成物を、エタノールから２回再結
晶化して１．８ｇ（収率５２．９％）の標記化合物を白
色粉末として得る。

融点１０６℃。

分析：　Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２０２（Ｎ＝３３８．４５４　
）計算値（イ）：　Ｃ＝７５．４３　　Ｆ（＝６．６３
　Ｎ＝８．３７測定値（％）：　Ｃ＝７５．１９　Ｎ＝
６．４４　Ｎ＝８．５７３．５ｇ（０，０１５モル）の
８−了ミノー２−メチルー４−フェニル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−インキノリン’ｌｒ１００ｍＡ’の
無水ベンゼンに溶解し、１．２８ｇ（０，０１６モル）
の無水ピリジンを加え、そして２．１４．９（０，０１
５モル）の（β−クロロ−エチル）−クロローホルミエ
ートと１０ηｌの無水ベンゼンとの溶液を、室温にて攪
拌と冷却を行いながら滴加する。反応混合物全室温にて
１時間攪拌し、５０ｍ１の氷冷水に注入し、有機相を分
離し、そして水性相ｆ３Ｑｍｌずつのベンゼンで３回抽
出する。有機溶液全−緒にして無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして真空蒸発せしめることにより４．５ｇの黄
白色物質を得る。この生成物をエタノールから２回再結
晶化することにより２．７．９’（収率５２％）の標記
化合物全白色結晶として得る。融点１５４℃。

分析：　Ｃ４，Ｈ２１Ｃ１Ｎ２０２（Ｍ＝３４４．８４
５　）計算値（イ）：　Ｃ＝６６．１８　　ｆ（＝６．
１４　Ｎ＝８．１２Ｃ１＝１０．２８ 測定値（％）：　Ｃ＝６６．２９　　Ｎ＝６．２４　Ｎ
＝８．１０Ｃｔ＝１０．３８ ４．６ｇ（０，０２モル）の８−アミノ−４−フェニル
−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキ
ノリン’ｔ１００ｍｌの無水ベンゼンに酵解する。この
溶液に、６．２９の９０％ベンジルオキシカルボニルク
ロリド（５，２〃ｌｌ、　０．０３モル）を加える。反
応混合物’ｅ、１５Ｑｍｌの水で分解し・そして氷冷し
ながら、水酸化す）　ＩＪウム３０係氷水溶液加えるこ
とにより塩基性にする。ベンゼン相を分離し、そして水
相を１５０ｍ１ずつのベンゼンで２回抽出し、そして蒸
発せしめる。残渣ヲ１５０ｍ１のエーテルと共に攪拌し
、冷却し、沈澱生成物を戸数し、そして冷エーテルで洗
浄することにより４．７ｇの黄白色粉末を得る。融点１
４２〜１４６℃。エタノールから再結晶化することによ
り３．６ｇ（収率４９係）の標記化合物を白色結果とし
て得る。融点１４７〜１４８℃。

分析：Ｃ２４Ｈ２Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２０２（，４７４）計
算値（％）：　Ｃ＝７７．３９　　Ｉ（＝６．４９　　
Ｎ＝７．５０測定直部）：　Ｃ＝７７．５０　Ｎ＝６．
７８　Ｎ＝７．７０２．４．！ｉ’（０，００６４モル
）の上記の塩基ｆｆ：、７０ｍ１　（１’）　ニー　７
−　ルに懸濁Ｌ、（：’　Ｌテ０．７５　ｇ（０，００
６４モル）のマレイン酸と５ｍｌのエタノールとの溶液
を攪拌しながら加える。反応混合物を１ｏ分間攪拌し、
セして０℃に冷却する。沈澱生成物’ｘＦ取し、エタノ
ールとエーテルとの混合液で洗浄し、そして次にエーテ
ルで洗浄し、そしてエタ）−ルから再結晶化することに
ょｊＬ２．４ｇ（収率７９係）の８−（ベンジルオキシ
カルボニル−アミノ）−４−フェニル−２−メチル−１
，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−マレエー
トを白色粉末として得る。融点１６６〜１６７℃。

分析：Ｃ２８Ｈ２Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２ｏ６（，５４４）計
算値（％）　：　Ｃ＝６８．８４　　Ｆ（＝５．９８　
　Ｎ＝５．７３測定値鈍）：　Ｃ＝６８．７６　ｆ（＝
５．９５　Ｎ＝５．８２以下余白 （８９〕 第１頁の続き ０発　明　者　マルトン・フエケテ ハンガリー国ブダペスト２フオ ・ウツツア４９ ０発　明　者　マルジト・ドダ ハンガリー国ブダペスト２ラヨ ス・ウツツア２４ ０発　明　者　アンドラス・セレジ ハンガリー国ブダペスト１４スザ ント・ビー・ウツツア１４ ０発　明　者　ベラ・カニイス力 ハンガリー国ケレペスタルクサ ・エペルジエシ・ウツツア３ ０発　明　者　エルツエベト・トト ハンガリー国ブダペスト１３ペト ネハジ・ウツツア２９ ０発　明　者　マリア・ホルバト ハンガリー国ブダペスト１９トル ディ・ウッツア１ （９０） ０発　明　者　サンドル・マンヤイ ハンガリー国ブダペスト１１ウラ スツロ・ウツツア３８ ０発　明　者　フリギエス・ギョルジェニイハンガリー
国ブダペスト１２クセ ルスツ・ウツツア２３−２５ ０発　明　者　ギョルギイ・バスゾビクスハンガリー国
ブダペスト１６クジ ラキイ・ウッツア１７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（１） ％式％ （式中 Ｒは、水素、低級アルキル基又はハロダンを表わし、そ
   して Ｘは、次の一般式、−（ＣＩ（２）ｎ−ＮＲ’　Ｒ２、
   −Ｎ［（−Ｒ３又は−〇Ｒ’　（式中、Ｒ１及びＲ２は
   、同一であシ又は異なっておシ、水素又は低級アルキル
   基を表わし、あるいは又、Ｒ１とＲ２はこれらが結合し
   ている隣接窒素原子と共に一緒になって５員猿又は６員
   壌の飽和複素環を構成しくここで、との複素環は、場合
   によってはさらに、酸素原子もしくは硫黄原子、又は場
   合によっては低級アルキル基で置換されているイミノ基
   を含有している場合がある）：ｎは１．２’、３又は４
   の整数であり　：　Ｒ３は低級アルキル基、又は場合に
   よっては置換されているフェニル基を表わし；そして、
   Ｒ４は低級アルキル基、ハロダン化低級アルキル基、又
   はフェニル低級アルキル基を表わす、〕であられされる
   基を表わす、） で表わされる４−アリール−２−メチル−１，２，３，
   ４−テトラヒドロ−イソキノリン誘導体、及びその医薬
   として許容される酸付加塩。 （式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２及びｎは特許請求の範囲第１項
   に記載したのと興じ意味を有する、）で表わされる特許
   請求の範囲第１項記載の誘導体及びその医薬として許容
   される酸付加塩。 ３、次の一般式（ＩＢ）、 （式中、Ｒ及びＲは特許請求の範囲第１項に記載したの
   と同じ意味を有する、） で表わされる特許請求の範囲第１項記載の誘導体及びそ
   の医薬として許容される酸付加塩。 ４、次の一般式（ＩＣ） 以下全白 （式中、Ｒ及びＲ４は特許請求の範囲第１項に記載した
   のと同じ意味を有する、） で表わされる特許請求の範囲第１項記載の誘導体及びそ
   の医薬として許容される酸付加塩。 ５．８−（エチルアミノ−アセチルアミノ）−４−（ｐ
   −クロロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−
   テトラヒドロ−イソキノリン及びその医薬として許容さ
   れる酸付加塩、８−（ｎ−ブチルアミノ−アセチルアミ
   ノ）−４−（ｐ−クロロ−フェニル）−２−メチル−１
   、２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン及びその医
   薬として許容される酸付加塩、８−（エチルアミノ−ア
   セチルアミノ）−４−（ｐ−）リル）−２−メチル−１
   ，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン及びその医
   薬として許容される酸付加塩、又は８−（ｎ−ブチルア
   ミノ−アセチルアミノ）−４”（ｐ−トリル）−２−メ
   チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン及
   びその医薬として許容される酸付加塩のいずれかである
   特許請求の範囲第２項記載の誘導体及びその医薬として
   許容される酸付加塩。 ６．８−（ｎ−ブチル−カルバモイルアミノ）−４−（
   ｐ−クロロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４
   −テトラヒドロ−イソキノリン及びその医薬として許容
   される酸付加塩、又は８−（ｎ−ブチル−カルバモイル
   アミノ）−４−（ｐ−トリル）−２−メチル−１，２，
   ３，４−テトラヒドロ−イソキノリン及びその医薬とし
   て許容される酸付加塩のいずれかである特許請求の範囲
   第３項記載の誘導体及びその医薬として許容される酸付
   加塩０ ７．８−（エトキシカルバモイルアミノ）−４−（ｐ−
   クロロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テ
   トラヒドロ−イソキノリｙ及びその医薬として許容され
   る酸付加塩である特許請求の範囲第４項記載の誘導体及
   びその医薬として許容される酸付加塩。 ８．８−（エトキシカルがニルアミノ）−４−（ｐ−ク
   ロロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テト
   ラヒドロ−イソキノリン−ヒドロクロリドである特許請
   求の範囲第７項記載の誘導体の酸付加塩。 ９、次の一般式（Ｉ） −ｃｏ−ｘ （式中、 Ｒは、水素、低級アルキル基又はハロダンを表わし、そ
   して Ｘは、次の一般式、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’Ｒ２、−Ｎ
   Ｈ−Ｒ’又は−ＯＲ（式中、Ｒ及びＲは、同一であわ又
   は異なってお）、水素又は低級アルキル基を表わし、あ
   るいは又、Ｒ１とＲ２はこれらが結合している隣接窒素
   原子と共に一緒になって５員環又は６員環の飽和複素環
   を構成しくここで、この複素環は、場合によってはさら
   に、酸素原子もしくは硫黄原子、又は場合によっては低
   級アルキル基で置換されているイミノ基を含有している
   場合−ｂｓる）：ｎは１，２．３又は４の整数であり　
   ：　Ｒ３１ｄ、低級アルキル基、又は場合によっては置
   換されているフェニル基を表わし；そして、Ｒは低級ア
   ルキル基、ハロダン化低級アルキル基、又はフェニル低
   級アルキル基を表わす、〕であられされる基を表わす、
   ） で表わされる４−アリール−２−メチル−１，２，３，
   ４−テトラヒドロ−イソキノリン誘導体、及びその医薬
   として許容される酸付加塩を製造する方法において、 （、）　　次の一般式（ＩＡ）、 （式中Ｒ、Ｒ’　、　Ｒ２及びｎは前記と同じ意味を有
   する）で表わされる誘導体を製造するために、次の一般
   式（ＩＩ）、 ＨＮ−Ｃｏ−（Ｃｆ（２）ｎ−ｆ（Ｉｇ（７） （式中、Ｒ及びｎは前記の意味を有し、そしてＨｌｇは
   ハロゲノを表わす、） で表わされる化合物又はその塩を、次の一般弐〇、ＮＨ
   Ｒ’ａ２（ＩＩＩ） （式中　Ｈｌ及びＲ２は前記の意味を有する、）で表わ
   されるアミン又はその塩と反応せしめ；あるいは又、 （ｂ）　　次の一般式（ＩＢ）、 ＨＮ−Ｃｏ−ＮＨ−Ｒ３ （式中、Ｒ及びＲ３は前記の意味を有する、）で表わさ
   れる誘導体を製造するために、（ｂｌ）次の一般式（Ｉ
   Ｖ）、 （８） ＮＨ２ （式中、Ｒは前記の意味を有する、） で表わされる化合物を、次の一般式（Ｖ）、Ｒ’−ＮＣ
   Ｏ（Ｖ） （式中、Ｒ３は前記の意味を有する、）で表わされるイ
   ソシアネートと反応せしめ；あるいは、 （ｂ２）次の一般式（Ｍ）、 以下余白 （式中、Ｒ及びＲ３は前記の意味を有する、）で表わさ
   れる化合物を環化し；あるいは又、（ｃ）次の一般式（
   ＩＣ）、 ＨＮ−ＣＯＯＲ４ （式中、Ｒ及びＲは前記の意味を有する、）で表わされ
   る誘導体を製造するために、（ｃｌ）次の一般式（Ｍ）
   、 （式中、Ｒは前記の意味を有する、） で表わされる化合物を、次の一般式（■）、Ｈｌ　ｇ　
   −Ｃ０ＯＲ’　　　　　　　　（■）（式中１（１ｇは
   ハロゲンを表わし、そしてＲ４は前記の意味を有する、
   ） で表わされるハロダノホルミエートと反応せしめ：ある
   いは、 （ｃ２）次の一般式（■） （１１） （式中、Ｒ及びＲ４は前記の意味を有する、）で表わさ
   れる化合物を環化し；そして所望であれば式（Ｉ）の化
   合物をその医薬として許容される塩に変換することを特
   徴とする方法。 １０、（ａ）の反応を高温において行う特許請求の範囲
   第９項記載の方法。 １１、（ａ）の反応を不活性有機溶剤中で行う特許請求
   の範囲第９項又は第１０項記載の方法。 １２、反応媒体として脂肪族アルコールを使用する特許
   請求の範囲第１１項記載の方法。 １３、　Ｒがパラ位の塩素原子又はメチル基を表わし、
   Ｒが水素であシ、Ｒがエチル基又はｎ−（１２） ブチル基であシ、そしてｎが１である式（ＩＡ）の誘導
   体を製造するにあたシ、Ｒ，Ｒ，Ｒ及びｎが前記の意味
   を有し、そしてＨｌｇがハロゲンである一般式（ＩＩ）
   及び＠）の出発物質を使用する特許請求の範囲第９項記
   載の方法。 １４、　　（ｂｌ）の反応を溶剤としての芳香族炭化水
   素中で行う特許請求の範囲第９項記載の方法。 １５、反応媒体としてベンゼンを使用する特許請求の範
   囲第１４項記載の方法。 １６、　　（ｂｌ）の反応を高温において行う特許請求
   の範囲第９項、第１４項又は第１５項に記載の方法。 １７、　　（ｂ２）の閉環反応を酸性触媒の存在下で行
   う特許請求の範囲第９項記載の方法。 １８、酸性触媒として鉱酸又はルイス酸を使用する特許
   請求の範囲第１７項記載の方法。 １９、触媒として硫酸を使用する特許請求の範囲第１８
   項記載の方法。 ２０、反応を０℃〜６℃において行う特許請求の範囲第
   １９項記載の方法。 ２１、　Ｒがパラ位のメチル基又は塩素原子を表わし、
   Ｒがｎ−ブチル基を表わす式（ＩＢ）の誘導体を製造す
   るにあたシ、Ｒ及びＲ３が前記の意味を有する式（ＩＶ
   ）　、　（Ｖ）及び（Ｍ）の出発化合物を使用する特許
   請求の範囲第９項記載の方法。 ２２、　　（ｃｌ）の反応において、出発化合物として
   Ｔ（Ｉｇが塩素である式（■）の化合物を使用する特許
   請求の範囲第９項記載の方法。 ２３、反応を酸結合剤の存在下において行う特許請求の
   範囲第２２項記載の方法。 ２４、酸結合剤としてトリエチルアミン又はキノリンを
   使用する特許請求の範囲第２３項記載の方法。 ２５、反応を芳香族炭化水素中で行う特許請求の範囲第
   ９項又は第２２〜第２４項のいずれか１項に記載の方法
   。 ２６、反応を高温において行う特許請求の範囲第９項又
   は第２２〜第２５項のいずれか１項に記載の方法。 ２７、　　（ｃ２）の環化反応を酸触媒の存在下で行う
   特許請求の範囲第９項記載の方法。 ２８、触媒として鉱酸又はルイス酸を使用する特許請求
   の範囲第２７項記載の方法。 ２９、触媒として硫酸を使用する特許請求の範囲第２８
   項記載の方法。 ３０、　　（ｃ２）の反応をハロダン化炭化水素の存在
   下で行う特許請求の範囲第９項又は第２７〜第２９項の
   いずれか１項に記載の方法。 ３１、反応を０℃〜８０℃において行う特許請求の範囲
   第３０項記載の方法。 ３２．８−（エトキシカルブニルアミノ）−４−（ｐ−
   クロロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テ
   トラヒドロ−イソキノリン及びその塩酸塩を製造するに
   あたり、ＲがノＪ？う位の塩素原子であ知Ｒ４がエチル
   基でありそして）（Ｉｇがハロダンである式（ＩＶ）　
   、　（■）及び（■）の出発物質を使用し、所望により
   こうして得られた８−（エトキシカルブニルアミノ）−
   ４−（ｐ−クロロ−フェニル）−２−メチル−１，２，
   ３，４−テトラヒドロ−イソキノリンを塩酸塩に変換す
   る（１５） 特許請求の範囲第９項又は第２２項〜第３１項のいずれ
   か１項に記載の方法。 ３３、次の一般式（Ｉ） （式中 Ｒは、水素、低級アルキル基又はハロゲンを表わし、そ
   して Ｘは、次の一般式、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ
   ）（−Ｒ３又は−〇Ｒ’　（式中、Ｒ１及びＲ２は、同
   一であシ又は異なって訃シ、水素又は低級アルキル基を
   表わし、あるいは又、Ｒ１とＲ２はこれらが結合してい
   る隣接窒素原子と共に一緒になって５員猿又は６員猿の
   飽和複素環を構成しくここで、この複素環（１６） は、場合によってはさらに、酸素原子もしくは硫黄原子
   、又は場合によっては低級アルキル基で置換されている
   イミノ基を含有している場合がある）；ｎは１．２．３
   又は４の整数であシ；Ｒ３は低級アルキル基、又は場合
   によっては置換されているフェニル基を表わし；そして
   、Ｒ４は低級アルキル基、ハロダン化低級アルキル基、
   又はフェニル低級アルキル基を表わす、〕であられされ
   る基を表わす、） で表わされる４−アリール−２−メチル−１，２，３，
   ４−テトラヒドロ−イソキノリン誘導体、又はその医薬
   として許容される酸付加塩の少なくとも１種類を活性成
   分として含み、さらに常用の適当な不活性非毒性医薬担
   体及び／又は賦形剤を含んで成る医薬。 °“−骸（１）　　　　　　　　　　辺、下１白（式中 Ｒは、水素、低級アルキル基又はハロダンを表わし、そ
   して Ｘは、次の一般式、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ
   Ｈ−Ｒ３又は−０Ｒ４〔式中、Ｒ１及びＲ２は、同一で
   あシ又は異なっておシ、水素又は低級アルキル基を表わ
   し、あるいは又、ＲとＲはこれらが結合している隣接窒
   素原子と共に一緒になって５員環又は６員環の飽和複素
   環を構成しくここで、この複素環は、場合によってはさ
   らに、酸素原子もしくは硫黄原子、又は場合によっては
   低級アルキル基で置換されているイミノ基を含有してい
   る場合がある）：ｎは１．２．３又は４の整数であシ；
   Ｒ３は低級アルキル基、又は場合によっては置換されて
   いるフェニル基を表わし；そして　Ｒ４は低級アルキル
   基、ハロダン化低級アルキル基、又はフェニル低級アル
   キル基を表わす、〕であられされる基を表わす、） で表わされる４−アリール−２−メチ、し１，２，３．
   ４−テトラヒドロ−イソキノリン誘導体、又はその医薬
   として許容される酸付加塩の少なくとも１種類を、常用
   の適当な不活性非毒性医薬担体及び／又は賦形剤と混合
   することを特徴とする医薬の製造方法。