JPS5943469B2 - 光学活性トランス−ヘキサヒドロジベンゾピラノン類の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は，５−置換レゾルシノ−ルと光学活性のアポベ
ルベノンを適当な触媒，例えば塩化アルミニウムの存在
下に反応させて，光学的に活性な６ａ，１０ａ−トラン
ス−１−ヒドロキシ−３一置換６１６−ジメチル６，６
ａ７７，８，１Ｏ，１０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジペ
ンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オンを得る新規製造法に関
する。

１−ヒドロキシ−３−置換−６，６−ジメチル−６，６
ａ，７，８，１Ｏ，１０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベ
ンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オン類の製法にっいて１１
：Ｆａｈｒｅｏｈｏｌｔｚ，ＬｕｒｉｅｙＫｉｅｒｓｔ
ｅａｄが最初に報告した〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．，影ｂ２０７９（Ｌ９６７） ８９，５９３４（１９
６７）〕。

報告された合成法は、主としてｄｌｌ−６ａ，１０ａ−
トランス化合物を与えるが，少量の対応ずるｄｌ−６ａ
，１０ａ−ンス異性体も生成する。Ｆａｈｒｃｎｈｏｌ
ｔｚはこの化合物を中間体としてのみ使用して？り、そ
れらが薬理作用を有することは見出されていない 最近
、これらヘキサヒドロジベンゾピラノン類が種々の有用
な生物学的作用を有して？り、咄乳動物に？ける種々の
疾病の治療上価値あるものであることが発見された。米
国特許第３，９５３，６０３号、第３，９４４，６７３
号、第３，９２８，５９８号はヘキサヒドロジベンゾピ
ラノン類の用途について不安症δよびうつ症状の治療？
よび疼痛の緩解を指摘している。特に注目されるべき化
合物は、著効を有する医薬として一般名ナビロン（Ｎａ
ｂｉ１０ｎｅ）で知られるｄｌ−６ａ，１０ａ−トラン
ス−１ーヒドロキシ−３−（１，１−ジメチルヘプチノ
リー６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−
９Ｈージベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オンである。あ
る種のｄｌ−６ａ，ｌ０ａ−トランスーヘキサヒドロベ
ンゾピラノン類は対応ずるｄ２−６ａ，１０ａ−シス異
性体より薬埋学的に活性であることが判つた。さらに、
ｄｌ−トランスラセマートの分割の結果、ｄｌ−トラン
スーヘキサヒドロジベンゾピラノンによつて示される生
物活性のすべてを、実質上６ａと１０ａ位の水素原子が
共にＲの絶対配置を有ずる光学活性異性体が持つている
ことが見出された。また、６ａと１０ａ位の水素原子が
共にＳの絶体配置を有ずる光学活性トランス異性体は、
中枢神経系作用を有する化合物の価値ある合成中間体と
して有用である。従つて、この様な光学活性トランスー
ヘキサヒドロジベンゾピラノン類の立体特異的合成法の
確立が望まれている。本明細書に？いて光学活性異性体
は、ＣａｈｎＩｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇの法則によつ
て特定される。

この法即は、不斉炭素の配置を明確に記載する方法であ
り、文献中で長く使用されてきた（例えば、Ｃａｈｎ，
Ｉｎｇｏ１ｄ，Ｐｒｅ１０ｇ２Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ・
■ｎｔｅｒｎ−Ｅｄ，Ｅｎｇｌ・５，３８５〜４１５（
１９６６）：Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔーｉａ，聾，８１（１
９５６），Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．４１，１１６（１
９６４）参照）。（ハ）−スーテトラヒドロカンナビノ
一ルの立体特異的合成はＭｅｃｈｏｕ１ａｍフＢｒａｕ
ｎツＧａｏｎｉツＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，生巴
，４５５２（１９６７）に報告された。

この合成経路は、光学活性（ハ）−べルベノ一ルから出
発し、これを５ー置換レゾルシノ一ノレと縮合されるも
のであつた。この方法はヘキサヒドロジベンゾピラノン
誘導体の合成には適用できない。その理由は、Ｍｅｃｈ
ｏｕ−ｌａｍの方法では９位がメチル置換基を有してい
るのに、上記化合物では９−ケトンとなつているためで
ある。本発明は、式１で示される光学活性６ａ，１０ａ
−トランス−１−ヒドロキシ−３一置換一６，６−ジメ
チル−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ
−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９ーオン類の製法
に関し、その要旨は、式■で示されるアポベルベノンの
光学活性体を式■で示される５一置換レゾルシノ一ルと
、非反応性有機溶媒中、塩化アルミニウムの存在下に反
応させることにある。

（式中、ＲはＣ５〜Ｃ１０アルキルを表わす。

）本反応にとつて、好ましい非反応性有機溶媒は、ハロ
ゲン化炭化水素類である。本発明方法によれば、５一置
換レゾルシノ一ルを（ト）−アポベルベノンと反応させ
ると、式１における６ａと１０ａの水素が共にＲの絶対
配置を有する６ａと１０ａ−トランスーヘキサヒドロジ
ベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オンが得られ、５ー置換
レゾルシノ一ルを（ヘ）アポベルベノンと反応させると
式１に？ける６ａと１０ａの水素が共にＳの絶対配置を
有する６ａ，１０ａ−トランスーヘキサヒドロジベンゾ
〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オンが得られる。

Ｃ５〜Ｃ１０アルキル基の例には，ｎ−ぺンチル、ｎ−
ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−デンル、１ーメチルペン
チル、１，１−ジメチルヘキシル、２−エチルヘプチル
ｓ １，２３−トリメチルヘキシル、１，２−ジエチル
ブチル、イソオクチル、１−メチルノニル、３−イソノ
″゛ロピルヘキシルのような直鎖および分枝のアルキル
が含まれる。

本発明方法では、光学活性のアポベルベノン（■）を５
一置換レゾルシノ一ル（式■）と反応させるが、後者は
Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．，７０，６６４（１９４８）の方法によつて簡便に製
造され、その代表例には５−ｎ−ぺンチルレゾルシノ一
ル、５−ｎ−オクチルレゾルシノ一ル、５−（１，２−
ジメチルヘプチノリレゾルシノ一ル、５−（１−プロピ
ルブチノ（ハ）レゾルシノールが含まれる。

前述の通り、本発明方法では（ト）一？よび（→−アポ
ベルベノンを原料物質として使用ずるが、これらの化合
物は、Ｇｒｉｍｓｈａｗの方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，５０（１９７２））によつて製造
される。

この方法では、容易に入手できる（イ）一？よび（ヘ）
−β−ピネンを臭素化し、得られるブロムノピノンを脱
臭化水素ずることによつて式■の光学活件アポベルベノ
ンを得る。一般に、（ト）−アポベルベノンまた１１（
ト）−アポベルベノンのいずれかと、５一置換レゾルシ
ノ一ルを、凡そ当モル量ずつ使用ずるが、必要ならどち
らかの反応成分を過剰に使うこともできる。

本反応は、凡そ当モル量の塩化アルミニウムの存在下ｉ
こ実施され、好ましくは非反応性溶媒中で行われる。一
般に使用される代表的溶媒には、ハロゲン化炭化水素（
ジクロルメタン、クロロホルム、１，１−ジクロルエタ
ン、１，２−ジクロルエタン、ブロムエタン、１，２−
ジブロムエタン、１−ブロムー２−クロルエタン、１−
ブロムプロパン、１，１ージブロムエタン、２−クロル
プロパン、１−ヨードプロパン、１−ブロム−２−クロ
ルエタン、クロルベンゼン、ブロムベンゼン、１．２−
ジクロルベンゼンなど）？よび芳香族溶媒（ベンゼン、
エトロベンゼン、トルエン、キシレンなど）が含まれる
。本発明方法で使用される溶媒の種類！ま重ノ要で１ま
ないが、好ましい溶媒の中に（１ジクロルエタン、ジク
ロルメタン、ブロムエタン、１，２−ジブロムエタンな
どのハロゲン化炭化水素が包含される。

本反応は、一般に−２０℃〜５０℃で、好ましくは−１
０℃〜３０℃で実施される。

この温度で実施される場合、本反応は２４〜１２０時間
で実質的に完了するが、必要あれば反応時間をさらに長
くしてもよい。本反応は、一般に４８〜９６時間以内に
完結する。本反応の生成物、光学活性６ａ，１０ａ−ト
ランス−１−ヒドロキシ−３一置換−６，６−ジメチル
−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−９
Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オンの単離は、単
に反応混合物を水または氷で希釈し、水に溶けない物質
を、べンゼン、ジエチルエーテル、クロロホルムのよう
な水と混和しない有機溶媒で抽出することによつて行わ
れる。

所望なら、この有機層を常法によつて酸または塩基の水
溶液で洗浄し、溶媒を留去ずると目的物質が得られる。
必要あれば、これをクロマトグラフイーや再結晶などの
常套手段によつてさらに精製し得る。本発明方法によつ
て得られる光学活性６ａ，１０ａ−トランス−１−ヒド
ロキン−３一置換−６，６−ジメチル−６，６ａ，７，
８，１０，１０ａーヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ
，ｄ〕ピラン−９−オンの例には下記のものが挙げられ
る。

１−ヒドロキシ−３−ｎ−ぺンチル−６，６−ジメチル
−６，６ａＲ，７，８，１０，１０ａＲ−ヘキサヒドロ
−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オン、１−ヒ
ドロキシ−３−ｎ−オクチル−６，６−ジメチル−６，
６ａＳ，７，８，１０，１０Ｓ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−
ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オン；１−ヒドロキシ
−３−（１，２−ジメチルヘキシル）−６，６−ジメチ
ル−６，６ａＲ，７，８，１０，１０ａＲ−ヘキサヒド
ロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｂ〕ピラン−９−オンなど。

式■で示される６ａＲ５１０ａＲ−ヘキサヒドロジベン
ゾピラノン化合物は、鎮痛剤、抗うつ剤右よび抗不安剤
として有用である。

本化合物は、米国特許第３，９２８，５９８号、第３，
９４４，６７３号、第３，９５３，６０３号に記載され
ている種々の実験室的試験方法にδいて、上記の有用な
性質を示した。本発明方法によつて製造された薬理的に
活性なヘキサヒドロジベンゾピラノン類は、前記米国特
許（こ記載されたのと同様の方法で製剤ｆヒされる。例
えば、１−ヒドロキシ−３−（１，１−ジメチルヘプチ
ル）−６，６−ジメチル−６，６ａＲ，７，８，１０，
１０ａＲ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピ
ラン−９−オンは、通常の製剤用の担体、希釈剤、賦形
剤（例えば、デンプン、シユクローズ、ポリビニルピロ
リドンなど）と混和し、便利な経口投与用には、錠剤に
打錠するか、またはカプセルに充填する。人の治療の場
合、患者あたりの有効性分としての用量は、約０．１〜
約１００即である。６ａと１０ａの水素が、共にＳの絶
対配置を持つているトランスーヘキサヒドロジベンゾピ
ラノン類の９位ケトンを還元すると、対応ずるトランス
ーヘキサヒドロジベンゾピラノ一ル類が得られる。

後者は、温血動物の中枢神経系に対する効果を示すので
有用である。例えば、１−ヒドロキシー３−（１，１−
ジメチルヘプチノリ−６，６−ジメチル−６，６ａＳ，
７，８，１０，１０ａＳ−＼キサヒドロ−９Ｈ−ジベン
ゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オンを還元ずると、３−（１
，１−ジメチルヘプチル）一６，６−ジメチル−６，６
ａｓ７，８，１０，１０ａＳーヘキサヒドロ−６Ｈ−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラノ一１，９−ジオールが得られ、
後者は、その降圧作用のために特に薬理学的に重要であ
る。次の実施例は、本発明に従つて、允≠活性の１ーヒ
ドロキシ−３一置換−６，６−ジメチル−６，６ａ，７
，８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔
ｂ，ｂ〕ピラン−９−オン配を製造する場合の操作を説
明ずるものである。

実施例 １ １−ヒドロキシ−３−（１，１−ジメチルヘブチル）−
６，６−ジメチル−６，６ａＲ，７，８，［Ｏ，１０ａ
Ｒ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−
９−オン …−アポベルベノン１．６９を、５−（１，１−ジメチ
ルヘプチル）レゾルシノ一ル２．８９を含むジクロルメ
タン５０ｄに溶かし、氷浴中で０℃に冷却し、撹拌しな
がら、塩化アルミニウム１．６９を一度に加えｂ次いで
反応混液を約２５℃に加温し、さらに同温度で７２時間
撹拌を続けた。

反応混液を氷５０９に注ぎ、これを数回ジエチルエーテ
ルで抽出した。エーテル抽出液を合併し、２Ｎ塩酸、水
？よび５％炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。
有機層を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下に留去し、粗製
油状物質として標記の化物物４．５９を得た。この油状
物質をシリカゲル（Ｗｏｅｌｍ，活性度■）でクロマト
グラフし、べンゼンで溶出した。薄層クロマトグラフイ
ーによつて目的物質を含有することが示された分画を合
併し、溶媒を留去して１−ヘドロキシ−３−（１，１−
ジメチルヘプチル）−６，６−ジメチル−６，６ａＲ，
７，８，１０，１０ａＲ−ヘキサヒドロ−９Ｈージベン
ゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オン７２０ηを得た。〔ａ〕
２０−４０．２°（ｃｌ，クロロホル０ Ｄム）。

ｍ／ｅ：計算値（Ｃ２４Ｈ３６０３として）、３７２，
２６６４、実験値、３７２２６６３。実施例 ２１−ヒ
ドロキシ−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６，６
−ジメチル−６，６ａＳ，７，８，１０，１０ａＳ−ヘ
キサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オ
ン 実施例１記載の方法に従つてＪ→−アポベルベンと５−
（１，１−ジメチルヘプチル）レゾルンノールを塩化ア
ルミニウムの存在下に反応させて１ーヒドロキシ−３−
（１，１−ジメチルヘプチル）ー６，６−ジメチル−６
，６ａＳ，７，８，１０，１０ａＳ−ヘキサヒドロ−９
Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー９−オンを得た。

実施例 ３ １−ヒドロキシ−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−
６，６−ジメチル−６，６ａＲ，７，８，１０，１０ａ
Ｒ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−
９−オン （ト）−アポベルベノン１０．２ｇと５−（１，１−ジ
メチルヘプチル）レゾルシノ一ル１８ｆｌをジクロルメ
タン２５０ｍｌに溶かして撹拌しながら、塩化アルミニ
ウム１０９を加え、この反応混合物を室温で７２時間撹
拌した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ アボベルベノン光学活性体（II）を５−置換レゾル
   シノ−ル（III）と、塩化アルミニウムの存在下に非反
   応性溶媒中で反応させて光学活性６ａ，１０ａ−トラン
   ス−１−ヒドロキシ−３−置換−６，６−ジメチル−６
   −６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−
   ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オン（ I ）を立体特
   異的に製造することを特徴とする光学活性トランス−ヘ
   キサヒドロジベンゾビラノン類の製法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ▲数式、化学式
   、表等があります▼II▲数式、化学式、表等があります
   ▼III （式中、ＲはＣ＿５〜Ｃ＿１＿０アルキル基を表わす。 ）２ Ｒが１，１−ジメチルヘブチルである特許請求の
   範囲１記載の方法。 ３ 非反応性溶媒がハロゲン化炭化水素である特許請求
   の範囲１記載の方法。 ４ 反応温度が−２０℃ないし５０℃である特許請求の
   範囲１記載の方法。 ５ 式IIの化合物が（＋）−アボベルベノンである特許
   請求の範囲１記載の方法。 ６ 式IIの化合物が（−）−アボベルベノンである特許
   請求の範囲１記載の方法。 ７ 反応温度が−１０℃ないし３０℃である特許請求の
   範囲４記載の方法。