JPS594437B2 - ３−ハロゲノ−３−セフエム−４−カルボン酸またはその塩の製法およびこれら化合物を含む医薬用配合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（１・４−シク
ロヘキサジエニノ（ハ）−アセチルアミノ〕３−クロロ
−３−セフエム一４−カルボン酸〔以下化合物（１）と
称することがある〕またはその塩およびその化合物の製
法に関するものである。

塩は殊に医薬として使用できる無毒の塩例えば金属塩ま
たはアンモニウム塩、例えばナトリウム塩やカリウム塩
のようなアルカリ金属塩、マグネシウム塩やカルシウム
塩のようなアルカリ土類金属塩、およびアンモニアまた
は適当な有機アミンとのアンモニウム塩である。

これらの塩を生成するのに、とりわけ脂肪族、脂環式、
脂環一脂肪族および芳香脂肪族の第１、第２または第３
モノ一、ジ一またはポリ−アミン、ならびに複素環式塩
基、例えばトリエチルアミンのような低級アルキルアミ
ン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス一（２ヒドロキ
シエチル）−アミンまたはトリ一（２−ヒドロキシエチ
ル）−アミンのようなヒドロキシ一低級アルキルアミン
、４−アミノ安息香酸２ジエチルアミノエチルエステル
のようなカルボン酸の塩基性脂肪族エステル、１−エチ
ルピペリジンのような低級アルキレンアミン、ビシクロ
ヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミン、Ｎ・Ｎ
′−ジベンジル−エチレンジアミンのようなベンジルア
ミン、およびピリジン、コリシンまたはキノリンのよう
なピリジン型の塩基を使うことができる。前記の新化合
物は酸付加塩、例えば塩酸、硫酸またはりん酸のような
無機酸またはトリフルオロ酢酸や４−メチルフエニルス
ルホン酸のような適当な有機カルボン酸またはスルホン
酸との付加塩を形成することもできる。なお、それら新
化合物は分子内塩すなわちツビツタ一・イオンの形にあ
るのが好ましい。本発明による新化合物は価値ある抗生
活性を示す。

すなわち、遊離の形または塩の形において、それらは試
験管実験において０．１〜１００ｍｃｇ／ｍｌの投与量
で球菌例えばＳｔａｐｎｙｌＯｃＯｃｕｓａｕｒｅｕｓ
，．Ｓｔａｐｈｙ′１０ｃ０ｃｃｕｓｆａｅｃａ１１ｓ
）ＤｉｐｌＯｃＯｃｃｕｓｐｎｅｕｍＯｎｉａｅ，．Ｎ
ｅｉｓｓｅｒｉａｍｅｎｉｎｇｉｔｉｃｉｓおよびＮｅ
ｉｃｓｅｒｉａｇＯｎＯｒｒｈＯｅａｅに対してそして
０．４〜５０ｍｃｇ／ｍｌの投与量で腸内菌例えばＥｓ
ｃｈｅｒｉｃｈｉａｃＯｌｉ．Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐ
ｎｅｕｍＯｎｉａｅ，．ＳａｌｍＯｎｅｌｌａｔｙｐｈ
ｉｍｕｒｉｕｍおよびＰｒＯｔｅｕｓｍｉｒａｂｉｌｉ
ｅに対して活性である。非経腸的または殊に経口的に投
与した場合に、それらは微生物、例えばＳｔａＰｒ］Ｙ
ｌＯＣＯＣＣＵＳａｕｒｅｕｓ，．ＳｔｒｅｐｔＯｃＯ
ｃｃｕｓｐｙＯｇｅｎｅｓおよびＤｉｐｌＯｃＯｃｃｕ
ｓｐｎｅｕｍＯｎｉａｅのようなグラム腸性菌（例えば
、マウスにおいて、約０．００２５〜０．０４ｙ／Ｋ９
の経口投与量）およびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃＯｌｌ
，．ＳａｌｍＯｎｅｌｌａｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ，．
ＳｈｉｇｅｌｌａｆｌｅｘｎｅｒｉｌＫｌｅＢｓｉｅｌ
ｌａｐｎｅｕｍＯｎｉａｅｌＰｒＯｔｅｕｓｖｕｌｇａ
ｒｉｓ，．ＰｒＯｔｅｕｓｒｅｔｔｇｅｒｉおよびＰｒ
Ｏｔｅｔｌｓｍｉｒａｂｉｌｌｓのようなグラム陰性菌
（例えばマウスにおいて、約０．００８〜０．０３ｙ／
Ｋ９の経口投与量）そして特にペニシリン抵抗性細菌に
対して活性である。この作用は低い毒性において現われ
、そして上記の投与量を動物に与えた場合には何ら毒性
を示す結果は観察されなかつた。故にそれら新化合物を
例えば抗生作用をもつ配合物の形で相当する伝染病の処
理用に使用できる。本発明の７β−〔Ｄ−２−アミノ−
２−（１・４−シクロヘキサジエニル）−アセチルアミ
ノ〕一３−クロロ−３−セフエム一４−カルボン酸およ
びその塩、特に医薬として使用できるその非毒性塩およ
び殊にその分子内塩は、アメリカ特許第３９２５３７２
号明細書に記載の７β−（Ｄ−２アミノ−２−フエニル
ーアセチルアミノ）−３クロロ−３−セフエム一４−カ
ルボン酸と比較して、生理的ＰＨ値での安定性がより高
いことに特徴がある。それら新化合物はそれ自体公知の
方法において作られる。

例えば、７β−〔Ｄ−２−アミノ−２（１・４−シクロ
ヘキサジエニル）−アセチルアミノ〕−３−ヒドロキシ
−３−セフエム一４カルボン酸（）（この化合物中の４
−カルボキシル基は保護された形にありそしてＤ−２−
アミノ基は場合によつては保護された形にあるのが好ま
しい）における３一水酸基を塩素原子に変え、そして必
要ならば、得られた化合物において存在する場合のある
保護されたアミノ基を遊離アミノ基に変えそして（また
は）保護されたカルボキシル基を遊離カルボキシル基に
変え、そして所望ならば、得られた塩を遊離化合物また
は他の塩に変えそして（または）遊離化合物を塩に変え
ることによつてそれらは得られる。上記の原料において
カルボキシル基は保護された形にありそしてアミノ基は
一般に保護された形にある。

保護基としては、ペニシリンおよびセファロスポリンの
化合物およびペプチド化学において使われるものが可能
である。上記カルボキシル基を一般にエステル化された
形で保護するが、この型のエステル基は穏和な条件下で
容易に分裂されるものである。

その適する保護されたカルボキシル基は殊に低級アルコ
キシカルボニル基特にｔ一低級アルコキシカルボニル基
例えばｔ−ブトキシカルボニル基、ポリシクロアルコキ
シカルボニル基例えばアダマンチルオキシカルボニル基
、アリールメトキシカルボニル基（そのアリールは、例
えば低級アルキル基特にｔ一低級アルキル基例えばｔ−
ブチル基、メトキシ基のような低級アルコキシ基、水酸
基、塩素原子のようなハロゲン原子および（または）ニ
トロ基によつてモノ置換またはポリ置換されている場合
のあるフエニル基１または２個であるのが好ましい）、
例えば置換されていることのできるベンジルオキシカル
ボニル基、例えば、上記のように置換されたベンジルオ
キシカルボニル基例えば４ニトロ−ベンジルオキシカル
ボニル基または例えば上記のように置換されたジフエニ
ルメトキシカルボニル基例えばベンズヒドリルオキシカ
ルボニル基またはジ一（４−メトキシフエニル）−メト
キシカルボニル基、または２・２・２−トリクロロエト
キシカルボニル基や２−ブロモ−または２ヨード−エト
キシカルボニル基のような２−ハロゲノ一低級アルコキ
シカルボニル基、またはアシルメトキシカルボニル基特
にアロイルメトキシカルボニル基（アロイル基は例えば
臭素のようなハロゲン原子で置換されていることのでき
るベンゾイル基であるのが好ましい）、例えばフエナシ
ルオキシカルボニル基である。さらに、エステル化され
たカルボキシル基として相当するシリルオキシカルボニ
ル基、特に有機シリルオキシカルボニル基がある。これ
らの基においてけい素原子は低級アルキル基特にメチル
基、低級アルコキシ基例えばメトキシ基および（または
）・゛ロゲン原子例えば塩素原子を置換基としてもつの
が好ましい。適するシリル保護基はとりわけトリ一低級
アルキルシリル基特にトリメチルシリル基およびさらに
ジメチル−ｔ−ブチル−シリル基、低級アルコキシ一低
級アルキルーハロゲノーシリル基例えばメトキシ−メチ
ル−クロロ−シリル基またはジ一低級アルキルーハロゲ
ノーシリル基例えばジメチルクロロ−シリル基である。
さらに、シリル保護基そして特に置換基としてハロゲン
原子をもつ基は、同時に原料の分子２個中のカルボキシ
ル基を保護していることもできる。すなわち、このよう
な基においてそのハロゲン原子は原料の別の分子のカル
ボキシル基で置換されているのである。保護されたカル
ボキシル基としては、殊に置換されている場合のあるベ
ンジルオキシカルボニル基例えば先に述べたように置換
されたベンジルオキシカルボニル基例えば４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基または置換されている場合の
あるジフエニルメトキシカルボニル基例えば前記のよう
に置換されたジフエニルメトキシカルボニル基例えばベ
ンズヒドリルオキシカルボニル基が好ましい。保護され
たアミノ基は例えば容易に分裂されるアシルアミノ基、
トリアリールメチルアミノ基、エーテル化されたメルカ
プトアミノ基、１−アシル−２一低級アルキリデンアミ
ノ基またはシリルアミノ基の形であることができる。

上記のアシルアミノ基において、アシル基は炭酸半エス
テルのアシル基、例えば低級アルコキシカルボニル基特
にｔ一低級アルコキシカルボニル基例えばｔ−ブトキシ
カルボニル基、ポリシクロアルコキシカルボニル基例え
ばアダマンチルオキシカルボニル基、アリールメトキシ
カルボニル基（そのアリールは、例えば低級アルキル基
特にｔ一低級アルキル基例えばｔ−ブチル基、メトキシ
基のような低級アルコキシ基、水酸基、塩素原子のよう
なハロゲン原子および（または）ニトロ基によってモノ
置換またはポリ置換されている場合のあるフエニル基１
または２個であるのが好ましい）、例えば置換されてい
ることのできるベンジルオキシカルボニル基、例えば、
上記のように置換されたベンジルオキシカルボニル基例
えば４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル基または例
えば上記のように置換されたジフエニルメトキシカルボ
ニル基例えばベンズヒドリルオキシカルボニル基または
ジ一（４−メトキシフエニル）−メトキシカルボニル基
、または２・２・２−トリクロロエトキシカルボニル基
や２−ヨードーエトキシカルボニル基のような２−ハロ
ゲノ一低級アルコキシカルボニル基、またはアシルメト
キシカルボニル基特にアロイルメトキシカルボニル基（
アロイル基は例えば臭素のようなハロゲン原子で置換さ
れていることのできるベンゾイル基であるのが好ましい
）、例えばフエナシルオキシカルボニル基であるのが好
ましい。

また、アシルアミノ基におけるアシル基は有機スルホン
酸のアシル基であることもでき、このような基は殊にア
リールスルホニル基（そのアリール基は例えばメチル基
のような低級アルキル基、臭素のようなノ・ロゲン原子
またはニトロ基で置換されていることのできるフエニル
基である）、例えば４−メチルフエニルスルホニル基で
ある。トリアリールメチルアミノ基においてはアリール
基は殊に置換されていることのできるフエニル基である
。

対応する基はとりわけトリチル基である。エーテル化さ
れたメルカプト基で保護されたアミノ基においてそのエ
ーテル化されたメルカプト基はとりわけアリールチオ基
またはアリール低級アルキルチオ基である。

このアリール基は殊に例えばメチル基やｔ−ブチル基の
ような低級アルキル基、メトキシ基のような低級アルコ
キシ基、塩素原子のようなハロゲン原子および（または
）ニトロ基によつて置換されていることのできるフエニ
ル基である。相当するアミノ保護基は例えば４ニトロフ
エニルチオ基である。アミノ保護基として使用できる１
−アシル−２低級アルキリデン基において、アシル基は
低級アルカンカルボン酸、安息香酸（これは例えばメチ
ル基やｔ−ブチル基のような低級アルキル基、メトキシ
基のような低級アルコキシ基、塩素原子のようなハロゲ
ン原子および（または）ニトロ基によつて置換されてい
ることができる）または炭酸低級アルキル半エステルの
ような炭酸半エステルの相当する基であるのが好ましい
。

相応する保護基はとりわけ１一低級アルカノイル−２−
プロピリデン基例えば１−アセチル−２−プロピリデン
基または１一低級アルコキシカルボニル−２一プロピリ
デン基例えば１−エトキシカルボニル−２−プロピリデ
ン基である。シリルアミノ基はとりわけ有機シリルアミ
ノ基であり、これはそのけい素原子に置換基として低級
アルキル基特にメチルおよびまた低級アルコキシ基例え
ばメトキシ基および（または）ハロゲン原子例えば塩素
原子をもつものが好ましい。

相当するシリル基はとりわけトリ低級アルキルシリル基
特にトリメチルシリル基およびジメチル−ｔブチルシリ
ル基、低級アルコキシ一低級アルキルハロゲノーシリル
基例えばメトキシ−メチルクロロ−シリル基またはジ低
級アルキルーハロゲノーシリル基例えばジメチル−クロ
ロ−シリル基である。さらに、シリル保護基そして特に
置換基としてハロゲン原子をもつ基は、同時に原料の分
子２個中のカルボキシル基を保護していることもできる
。すなわち、このような基においてそのハロゲン原子は
原料の別の分子のカルボキシル基で置換されているもの
である。原料（）におけるアミノ基はプロトン化された
形で保護されていることもできる。

可能な陰イオンはとりわけ・・ロゲン化水素酸のような
強い無機酸の陰イオン例えば塩素または臭素イオンであ
る。アミノ保護基としては炭酸半エステルのアシル基特
にｔ一低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基またはジフエニルメトキシカルボニル基（こ
れらは例えば先に述べたように置換されていることがで
きる）または２−ー・ロゲノ一低級アルコキシカルボニ
ル基であるのが好ましい。

原料（）は前記３−ヒドロキシ−３−セフエム形にある
のが好ましいが、相当する互変異性体のセフアム一３−
オン形において使うこともできる。

上記水酸基を塩素置換するには種種な方法によつて、一
般に塩素化剤で処理することによつて行う。

化合物（）は、例えば原料（）をそのエノール水酸基を
塩素置換するためのりん化合物で処理しそして次に存在
する保護基を分裂することにより作られる。

この型のりん化合物は例えばジクロロ−トリ有機一ホス
ホラン、トリクロロージ有機一ホスホラン、またはトリ
有機一ホスフインと４塩化炭素との混合物である。

上記ホスホランおよびホスフインにおける有機基は炭素
原子１８個までをもつ有機基であつて、これらは互に同
じかまたは異ることができる。

有機基は殊に炭素原子１８個まで、特に１２個までそし
て好ましくは６個までをもつ炭化水素基であつて、これ
らは例えば第３アミノ基または重合体基によつて置換さ
れていることができる。例えば、それらはメチル基、エ
チル基またはプロピル基のような低級アルキル基、３−
ジメチルアミノ−プロピル基のようなジ一低級アルキル
−アミノ一低級アルキル基、炭素環式基例えば先に述べ
たように置換されていることのできるフエニル基、およ
びまた重合体例えばジビニルベンゼンで交さ結合された
ポリスチレンで置換されたフエニル基、またはジメチル
アミノメチル基のようなジ一低級アルキル−アミノ一低
級アルキル基で置換されたフエニル基である。重合体で
置換されたフエニル基の場合には、りん原子上に存在す
る基は通常１個だけである。他の有機基はジ低級アルキ
ルアミノ基のような第２アミノ基、とりわけジメチルア
ミノ基である。

上記ホスホランの代表例はジクロロ−トリフエニル−お
よびトリクロロージフエニルーホスホランである。その
フエニル基の１つはジビニルベンゼンで交さ結合された
ポリスチレンのような重合体によつてまたはジメチルア
ミノメチル基によつて置換されていることができる。ま
た、上記ホスフィンの代表例はトリエチルーメチループ
ロピルーフエニル一、ビス一（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−フエニル、トリス一（ジメチルアミノ）−、ビ
ス一（ジメチルアミノ）フエニル一または殊にトリフエ
ニルーホスフインであつて、それらフエニル基の１つは
ジビニルベンゼンで交さ結合されたポリスチレンのよう
な重合体で置換されていることができる。

前記塩素化用りん化合物との反応はそれ自体公知の方法
によつて不活性な非プロトン性の、好ましくは極性の溶
媒例えば塩素化された炭化水素例・えば塩化メチレン、
クロロホルム、４塩化炭素または１・２−ジクロロエタ
ン、アセトニトリルやベンゾニトリルのようなニトリル
またはジメチルホルムアミドやＮ−Ｎ−ジメチルアセト
アミドのようなＮ−Ｎ−ジ置換されたカルボン酸アミド
またはそれらの混合物の中でそして使用する反応剤の反
応性によつて冷却または加熱（すなわち約−６０℃ない
し使用する溶媒の還流温度）してそして所望ならば窒素
のような不活性ガスの中で行われる。

トリ一低級アルキルーホスフインまたはトリス一（ジ一
低級アルキルアミノ）−ホスフインと４塩化炭素とを使
う場合には、一般に冷却（例えば、−６０〜−２『Ｃ）
する必要がある。なお、上記の塩素化用ホスホランを反
応の場において、例えば前記ホスフインを所望の４塩化
炭素と反応させるか（この場合にはジクロロ−トリ有機
ホスホランのほかに他の塩素化用りん化合物も生成され
る）、またはそのホスフインを塩素で処理するか、また
はトリ有機ホスフインをホスゲンまたはトリクロロシラ
ンと反応させることによつて生成させることもできる。
前記のホスホランで塩素化する場合には、生成する塩化
水素を結合するために反応媒質中に弱塩基例えばピリジ
ンまたはＮ−Ｎ−ジメチルアニリンのようなＮ−Ｎ−ジ
一低級アルキルアニリンを加えることができる。

好ましい具体例においては、塩化メチレンのような前記
不活性非プロトン性溶媒の１つに原料（）を加え、これ
に４塩化炭素を好ましくぼ過剰に室温すなわち約２０〜
２５℃で加え、これにトリフエニルホスフインを原料（
）の約１．２〜２当量の量で加えそしてこの反応混合物
を同温度で塩素化が終了するまで放置またはかきまぜる
。

本発明方法の他の実施形式によれば、原料（）を相当す
るＮ−Ｎ−ジ置換されたクロローイミニウムクロライド
、特に式で表わされる化合物で処理することによつて、
化合物（１）が得られる。

式（）において、Ｒ１とＲ２とは有機基例えば脂肪族基
、とりわけ低級アルキル基、特にメチル基でありそして
Ｒ３は殊に水素原子であるが、有機の例えば脂肪族の基
例えば低級アルキル基特にメチル基であることもできる
。上記の反応剤は、反応の場において、式 （この式でＲ，とＲ２とＲ３とは上記の意味をもつ）で
表わされる適当なＮ−Ｎ−ジ置換されたアミド、特に相
当するＮ−Ｎ−ジ置換されたホルムアミド、とりわけジ
メチルホルムアミドを常用の塩素化剤で処理することに
よつて一般に作られる。

後者の塩素化剤は例えばホスゲン、塩化オキザリル、塩
化チオニル、３塩化りん、オキシ塩化りんおよび５塩化
りんである。好ましい塩素化剤は３塩化りんである。上
記の反応を溶媒または希釈剤の存在下で一般に行い、そ
してその溶媒または希釈剤としては、溶媒としても適す
る式（）のアミド特にジメチルホルムアミド（これは無
水の形にあるのが好ましい）を一般に使うことができる
。

このアミドはこれを一般に過剰に使いそして溶媒として
役立つが、これは通常ジメチルホルムアミドおよびさら
にジメチルアセトアミドである。このアミドのほかにエ
ーテル性溶媒例えばテトラヒドロフランまたはジオキサ
ン、・・ロゲン化された炭化水素例えば塩化メチレン、
またはスルホキシド例えばジメチルスルホキシドを相応
に使うこともできる。上記の塩素化剤を３−ヒドロキシ
−３−セフエム原料の２当量に相当する量で一般に使う
。この反応を、例えば式（）のアミド特にジメチルホル
ムアミドに溶かした３−ヒドロキシ−３−セフエム原料
の溶液に塩素化剤を加えるようにして行うことができる
。この添加中に、溶液を約０〜１５℃に保持しておき、
その後で反応混合物を室温で数時間放置する。初めこの
反応は発熱性であるから、反応相の温度を約２５℃以下
に保持できるように反応容器を冷却しなければならない
。次に反応混合物をほぼ室温で放置する。なお、この反
応過程を薄層クロマトグラフィによつて追跡することが
できる。また、式（）のアミド特にジメチルホルムアミ
ドに初めに塩素化剤を混合し、こうして式（）のクロロ
ーイミニウムクロライドを生成させ、これを上記アミド
特にジメチルホルムアミド（これに他の溶媒を加えるこ
ともできる）またはテトラヒドロフランのような他の溶
媒に溶かした３−ヒドロキシ−３−セフエム原料（）の
溶液と反応させることによつて、塩素化することもでき
る。

必要ならば、これら反応を不活性ガスの中で行う。原料
（）は公知であつて、例えば７β−アミノ−３−ヒドロ
キシ−３−セフエム一４−カルボン酸（Ｖ）（カルボキ
シル基は保護されておりそして特にエステル化されてい
る）のアミノ基をＤ−２−アミノ−２−（１・４−シク
ロヘキサジエニル）−アセチル基でアシル化することに
より作られる。このアシル化を例えば後記の方法によつ
て行うことができる。なお、この場合にこのアシル化剤
中のアミノ基は保護された形にあるのが好ましい。さら
に、７β−アミノ３−クロロ−３−セフエム一４−カル
ボン酸（）（カルボキシル基は好ましくは保護されてお
りそしてアミノ基は所望ならば反応性の保護された形に
ある）のアミノ基をＤ−２−アミノ−２−（１・４−シ
クロヘキサジエニル）−アセチル基（アミノ基は所望な
らば保護されている）でアシル化しそして存在する保護
基を次に分裂する場合にも、前記の新化合物が得られる
。

原料（）において、カルボキシル基は例えば先に述べた
ようにエステル化された形にあるのが好ましい。

しかし、このカルボン酸原料（）を塩例えばトリエチル
アミンとの塩のようなアンモニウム塩の形でまたは適当
な有機・・ロゲン化りん化合物例えばメチルリんシクロ
ラード、エチルリんジブロマイドまたはメトキシリんシ
クロラードのような低級アルキル一または低級アルコキ
シ一りんジハライドとの反応によつて保護されたカルボ
キシル基をもつ化合物の形で使うこともできる。前記反
応性の保護された形にあるアミノ基は例えばシリル基例
えば前記の相当する基の１つで保護されたアミノ基であ
る。原料（）における遊離のまたは反応性の保護された
アミノ基をアシル化するにはそれ自体公知の方法によつ
て行う。

アシル化剤としては、Ｄ一２−アミノ−２−（１・４−
シクロヘキサジエニル）一酢酸（）またはその反応性誘
導体（アミノ基は一般に保護された形、とりわけプロト
ン化された形にあることができる）を使うことができる
。このアシル化に保護されたアミノ基をもつ遊離酸（）
を使う場合には、適当な縮合剤例えばＮ・マージプロピ
ル一、Ｎ−Ｎ′−ジイソプロピル−、Ｎ・Ｎしジシクロ
ヘキシル−またはＮ−エチル−Ｎ′一３−ジメチルアミ
ノプロピル−カルボジイミドのようなカルボジイミド、
カルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化合物、
またはＮ−エチル−５−フエニルーイソオキサゾリニウ
ム３７−スルホナートやＮ−ｔ−ブチル−５−メチルー
イソオキサゾリニウムパークロレートのようなイソオキ
サゾリニウム塩あるいは２−エトキシ−１−エトキシカ
ルボニル−１・２−ジヒドロキノリンのような適当なア
シルアミノ化合物を一般に使う。

この縮合反応を無水の反応媒質例えば塩化メチレン、ジ
メチルホルムアミドまたはアセトニトリルの中で行うの
が好ましい。保護されたアミノ基を一般にもつ酸（）の
反応性誘導体はとりわけその無水物そして好ましくは混
合無水物である。

混合無水物は例えば無機酸、特に・・ロゲン化水素酸と
の無水物すなわち相当する酸ハロゲン化物例えば酸塩化
物または酸臭化物、さらにアジ水素酸との無水物すなわ
ち相当する酸アチド、さらにりん含有酸例えばりん酸ま
たは亜りん酸、いおう含有酸例えば硫酸またはシアン化
水素酸との無水物である。他の混合無水物は例えば有機
酸例えば有機カルボン酸例えばふつ素や塩素のようなハ
ロゲン原子で置換されていることのできる低級アルカン
カルボン酸例えばピバリン酸またはトリクロロ酢酸、炭
酸の半エステル特に低級アルキル一半エステル例えばエ
チル−またはイソブチル一半エステル、あるいは有機の
そして特に脂肪族または芳香族スルホン酸例えばｐ−ト
ルエンスルホン酸との無水物である。また、前記遊離ア
ミノ基をアシル化するのに適する他の酸誘導体は保護さ
れたアミノ基を一般にもつ酸（）の活性化されたエステ
ル、例えばビニル性低級アルカノールのようなビニル性
アルコール（すなわちエノール）とのエステル、または
アリールエステル例えばニトロ基や塩素原子のようなハ
ロゲン原子で好ましくは置換されているフエニルエステ
ル例えばペンタクロロフエニルエステル、４−ニトロフ
エニルエステルまたは２・４一ジニトロフエニルエステ
ル、またはベンズトリアゾールエステルのようなヘテロ
芳香族エステル、またはサクシニルイミノエステルやフ
タリルイミノエステルのようなジアシルイミノエステル
である。

前記酸無水物または特に酸ハロゲン化物のような酸誘導
体でアシル化するには、酸結合剤例えば有機アミンのよ
うな有機塩基例えば第３アミン例えばトリエチルアミン
のようなトリ低級アルキルアミン、Ｎ−Ｎ〜ジメチルア
ニリンのようなＮ・Ｎ−ジ低級アルキルアニリンまたは
ピリジンのようなピリジン型の塩基あるいは無機塩基例
えばナトリウム、カリウムまたはカルシウムの水酸化物
、炭酸塩または重炭酸塩のようなアルカリ金属やアルカ
リ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるい
はオキシラン例えばエチレンオキシドやプロピレンオキ
シドのような低級１・２−アルキレンオキシドの存在下
で行うことができる。

上記のアシル化を水性または好ましくは非水性の溶媒ま
たは溶媒混合物例えばＮ−Ｎ−ジ低級アルキルアミドの
ようなカルボン酸アミド例えばジメチルホルムアミド、
塩化メチレン、４塩化炭素またはクロロベンゼンのよう
なハロゲン化された炭化水素、アセトンのようなケトン
、酢酸エチルのようなエステル、アセトニトリルのよう
なニトリルまたはそれらの混合物の中でそして必要なら
ば低めたまたは高めた温度でそして所望ならば窒素のよ
うな不活性ガスの中で行うことができる。原料（）は公
知でありそして例えば７β−アシルアミノ−３−クロロ
−３−セフエム一４−カルボン酸化合物〔アシル基はＤ
−２−アミノ−２（１・４−シクロヘキサジエニル）−
アセチル基とは異る基例えばフエニルアセチル基または
フエノキシアセチル基である〕のアシルアミノ基をそれ
自体公知の方法により、例えばピリジンの存在下で５塩
化りんで処理し、次にメタノールで処理しそして場合に
よつてはさらに水で処理することにより作られる。本発
明方法によつて得られた化合物中の保護されたカルボキ
シル基および（または）アミノ基を、それ自体公知の方
法により、例えば加水分解、アルコーリシスまたはアシ
ドリンスを含めた加溶媒分解によつてまたは水素添加分
解または化学的還元を含めた還元によつて遊離させるこ
とができる。

すなわち、例えば、ｔ一低級アルコキシカルボニル基、
ポリシクロアルコキシカルボニル基またはジフエニルメ
トキシカルボニル基をぎ酸やトリフルオロ酢酸のような
適当な酸性剤で、所望ならばフエノールやアニソールの
ような親核性化合物を加えて処理することにより、遊離
カルボキシル基に変えることができる。置換されている
場合のあるベンジルオキシカルボニル基は例えばパラジ
ウム触媒のような水素添加触媒の存在下で水素で処理す
る水素添加分解によつて遊離される。さらに、ある種の
置換されたベンジルオキシカルボニル基例えば４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基は化学的還元、例えば化
学的還元剤例えば亜鉛のような金属または２価クロム塩
例えば塩化クロム（）のような還元性金属塩で、一般に
は当該金属と共に発生期水素を生成することのできる水
素給体例えば酸とりわけ酢酸およびぎ酸またはアルコー
ル（これには水を加えるのが好ましい）の存在下で処理
することによつて、遊離カルボキシルに変えることもで
きる。同じ方法によつて、２一ハロゲノ一低級アルコキ
シカルボニル基（場合によつては、２−ブロモ−低級ア
ルコキシカルボニル基はこれを２−ヨード−低級アルコ
キシカルボニル基に変えた後に）またはアシルメトキシ
カルボニル基を遊離カルボキシル基に変えることもでき
、そしてアロイルメトキシカルボニル基をナトリウムチ
オフェノラードやよう化ナトリウムのような親核性の好
ましくは塩形成する化合物で処理することによつて変え
ることもできる。シリル化によつて保護されたカルボキ
シル基は常法例えば水またはアルコールで処理すること
により遊離される。同様に、有機ハロゲン化りん化合物
との反応によつて保護されたカルボキシル基を加水分解
またはアルコーリシスによつて遊離させることもできる
。保護されたアミノ基はそれ自体公知の方法によつてそ
してその保護基の性質によつて種種の方法例えば加溶媒
分解または還元によつて遊離される。

２−ハロゲノ一低級アルコキシカルボニルアミノ基（場
合によつては、２−ブロモ−低級アルコキシカルボニル
基はこれを２−ヨード−低級アルコキシカルボニル基に
変えた後に）、アシルメトキシカルボニルアミノ基また
は例えば４−ニトロベンゾイルオキシカルボニルアミノ
基はこれを例えば適当な化学的還元剤例えば含水酢酸中
で亜鉛を使うかまたは塩基性条件例えばアルカリ金属水
酸化物または第２または第３アミンの存在の下で亜ジチ
オン酸ナトリウムのようなアルカリ金属の亜ジチオン酸
塩１〜６当量を使つて処理して遊離することができ、ジ
フエニルメトキシカルボニルアミノ基、ｔ−ブチル−低
級アルコキシカルボニルアミノ基またはポリシクロアル
コキシカルボニルアミノ基はこれを例えばぎ酸またはト
リフルオロ酢酸で処理して遊離させることができ、置換
されている場合のあるベンジルオキシカルボニルアミノ
基はこれを例えばパラジウム触媒のような水素添加触媒
の存在下で水素で処理する水素添加分解によつて遊離さ
せることができ、アリールチオアミノ基またはアリール
低級アルキルチオアミノ基はこれを例えば亜硫酸のよう
な親核性剤で処理して遊離させることができ、アリール
スルホニルアミノ基はこれを例えば電解還元によつて遊
離させることができ、１−アシル−２一低級アルキリデ
ンアミノ基またはトリアリールメチル基はこれを例えば
無機酸で処理して遊離させることができ、そして有機シ
リル基で保護されたアミノ基はこれを例えば加水分解ま
たはアルコーリシスによつて遊離させることができる。

前記新化合物の塩はそれ自体公知の方法により作られる
。

すなわち、例えば、適当なカルボン酸のアルカリ金属塩
のような金属化合物例えばαエチルカプロン酸のナトリ
ウム塩、アンモニアまたは適当な有機アミンで処理する
ことにより塩を生成することができる。この場合に、塩
形成剤を化学量論的量またはせいぜい少過剰で使うのが
好ましい。また、例えば酸または適当な陰イオン交換剤
で処理することにより酸付加塩が常法によつて得られる
。分子内塩は例えば酸付加塩のような塩を例えば弱塩基
で等電点まで中和するかまたは液状イオン交換体で処理
することによつて生成される。塩は、これを常法によつ
て遊離化合物に変えることができる。

例えば、金属塩およびアンモニウム塩は適当な酸で処理
することにより、そして酸付加塩は適当な塩基性剤で処
理することにより変えられる。本発明は、中間体として
得られる化合物を原料として使いそして残りの工程段階
を行うか、またはその工程を任意段階で中断するような
実施形式をも包含するものである。

さらに、原料をそれらの誘導体の形で使うことができる
しまたはその反応中に生成することができる。原料およ
び反応条件としては、冒頭に殊に好ましいものと挙げた
化合物が得られるように選んで行うのが好ましい。

本発明による新化合物は例えばこの有効物質の医薬とし
て有効な量を医薬として使用できる。

そして経口または非経腸投与に適する無機または有機の
固体または液体の担体といつしよにまたは混合して含む
医薬用配合物の製造に使うことができる。従つて、この
活性物質を希釈剤例えば乳糖、ぶどう糖、しよ糖、マン
ニツト、ゾルピット、セルロースおよび（または）グリ
シンおよび潤滑剤例えばシリカ、タルク、ステアリン酸
またはステアリン酸マグネシウムやステアリン酸カルシ
ウムのようなステアリン酸塩および（または）ポリエチ
レングリコールといつしよに含む錠剤またはゼラチンカ
プセルを使う。錠剤としては、結合剤例えばけい酸マグ
ネシウムアルミニウム、でんぷん例えばとうもろこしで
んぷん、小麦でんぷん、米でんぷんまたはアロ一・ルー
ト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、
ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび（または
）ポリビニルピロリドンおよび所望ならば膨化剤例えば
でんぷん、寒天、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウ
ムのような塩、および（または）起泡剤混合物および（
または）吸着剤、染料、香料および甘味剤を含むことが
できる。さらに、それら新薬理活性化合物を注射用例え
ば静脈内投与用配合物または注入溶液の形で使うことが
できる。このような溶液は等張性の水溶液または水性懸
濁体であるのが好ましく、これらは、例えばその活性物
質だけを含むかまたは担体例えばマンニツトといつしよ
に含む真空凍結乾燥された配合物から投与前に調製され
る。これら医薬用配合物を殺菌しそして（または）これ
らに助剤例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤および（または
）乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節する塩および（また
は）緩衝剤を含ませることができる。それら医薬用配合
物に所望ならばさらに他の薬埋的に価値ある化合物を含
ませることができ、そしてこれら配合物をそれ自体公知
の方法、例えば慣用の混合、顆粒化、糖衣化、溶解また
は真空凍結乾燥の方法によつて製造し、そしてこれら配
合物は有効物質約０．１〜１００％、特に約１〜５％を
含みそして凍結乾燥物は有効物、質１００％までを含む
ものとする。体重が約７０ｋｇの温血動物に対する１回
の投与量は０．１〜０．７５７であつて、１日の投与量
は０．２〜１．０ｆ７である。なお、本明細書において
低級とある有機基は特に定義してない限り炭素原子７個
までそして好ましくは４個までをもつものとする。

次に実施例によつて本発明をさらに具体的に説明する。

例１ （ａ）ジメチルホルムアミド１００ｍ１をＯ℃に冷却し
、これに塩化チオニル４．９ｍ１（６６．６ミリモル）
をゆつくり加える。

この溶液にＮ２の下で７β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−２−（１・４−シクロヘキサジエ
ニル）−アセチルアミノ〕−３−ヒドロキシ−３−セフ
エム一４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル９．７５
ｙ（１６．７ミリモル）を少しづつ加えそして温度をゆ
つくり２５℃にもたらす。室温でＮ２の下で４時間かき
まぜた後に塩化チオニル２．５ｍ１をさらに加える。４
．５時間の全反応時間の後に粗生成物を氷５００ｍ１と
酢酸エチル４００ｍ１との混合物に注ぎ入れ、これを水
５００ｍ１で希釈しそして有機相を分ける。

有機相を水７００ｍ１で５回洗いそして少量の飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液で洗う。それら水相を酢酸エチルでさらに２回
抽出し、酢酸エチル溶液を合わせて硫酸ナトリウムで乾
かしそして濃縮する。こうして得た粗生成物をカラム・
クロマトグラフイ（２０倍量のシリカゲル、系：トルエ
ン・酢酸エチル４：１）。７β一〔Ｄ−２−（ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−２−（１・４−シクロヘキサ
ジエニル）−アセチルアミノ〕−３クロロ−３−セフエ
ム一４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルを含む区画
（Ｒｆ＝０．４、シリカゲル、トルエン●酢酸エチル３
：１）を合わせて次の反応段階で使う。

上記の粗生成物をさらに精製するために塩化メチレンと
ジエチルエーテルとの混合物から結晶として取り出すこ
とができる。

こうして融点１５８〜１６０℃の結晶が得られる。ＵＶ
スベクトル（エタノール）；λＭａｘ−２６８ｎｍ（ε
−７４００）、ＩＲスペクトル（ＣＨ２Ｃｌ２）：２，
９５、５．５７、５。８、５．９および６．７０μに吸
収帯。

（Ａｉ）塩化チオニル６６．６ミリモルの代りに３塩化
りん３５ミリモルを使うこともできる。

り ７β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−２−（１・４−シクロヘキサジエニル）−アセチル
アミノ〕−３−クロロ−３−セフエム一４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル１．５７ｙ（２．６ミリモル）
をＯ℃のアニソール２ｍ１中に懸濁し、これにトリフル
オロ酢酸１０ｍ１を加える。Ｏ℃で１５分間かきまぜた
後に、この溶液をトルエンで希釈してから真空中で約５
７まで濃縮する。これを水と酢酸エチルとの間に分配し
そして有機相を水で１回洗う。水相を合わせそしてトリ
エチルアミンを加えて，Ｈを４．８に調節する。こうし
て７β一〔Ｄ−２−アミノ−２−（１・４−シクロヘキ
サジエニル）−アセチルアミノ〕−３−クロロ−３一セ
フエム一４−カルボン酸の分子内塩が２水和物として晶
出する。融点１６０℃（分解）、Ｗスペクトル（０．１
ＮのＨＣｌ）：λＭａｘ＝２６７ｎｍ（ε−JモV００）
、ＩＲスペクトル（ニュジヨール）：２．９８、５．６
、５．７６、６．２および６．６４μに吸収帯。上記の
原料は次のようにして得られる。

２） ７β−アミノ−３−ヒドロキシ−３−セフエム一
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル２．１７７（４
．１６モル）を無水塩化メチレン３２ｍ１に溶かし、こ
の溶液にビス−トリメチルシリル−アセトアミド１．５
３ｍ１（６．３ミリモル）を加えてＮ２の下で４０分間
室温でかきまぜる（溶液１）。

また、Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ一２−（
１・４−シクロヘキサジエニル）一酢酸１．７７ｙ（７
ミリモル）を塩化メチレン７５ｍ１に溶かし、これにＮ
−メチルモルホリン０．７８ｍ１（７．０ミリモル）と
クロロぎ酸イソブチル０．９１ｍ１（７．０ミリモル）
とを加えてＯ℃で窒素ガス中で３０分間かきまぜる。（
溶液）。溶液１を−１０℃に冷却し、これに溶液をゆつ
くり加える。反応混合物を−１０℃で３０分間かきまぜ
、これに水１００ＴｆＬ１を加ぇそして相を分ける。

有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾かしそして濃縮する。残分を分取りロマトグラ
フイ（シリカゲル、系：トルエン一酢酸エチル３：１、
Ｒｆ約０．１５）によつて精製する。こうして７β−〔
Ｄ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（１
・４−シクロヘキサジエニル）−アセチルアミノ〕−３
−ヒドロキシ−３−セフエム一４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステルが無定形生成物として得られる。これは
薄層クロマトグラフイによれば単一化合物である。例２ ４塩化炭素１ｍ１と塩化メチレン２０ＷＬＩとの混合物
に溶かした７β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−２−（１・４−シクロヘキサジエニル）−ア
セチルアミノ〕−３−ヒドロキシ−３−セフエム一４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル６１７ワ（１ミリモ
ル）の溶液に室温そして窒素ガスの下でトリフエニルホ
スフイン４２０η（１．６ミリモル）を加える。

反応混合物を室温で２４時間放置してから水および飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗う。有機相を硫酸ナトリウム
で乾かしそして真空中で蒸発する。残分をシリカゲル上
でトルエンと酢酸エチルとの３：１の系を使つてクロマ
トグラフ処理する。７β一〔Ｄ２−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−２（１・４−シクロヘキサジエニル）
−アセチルアミノ〕−３−クロロ−３−セフエム一４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステルを含む区劃を合わせ
て塩化メチレンとジエチルエーテルとの混合物から結晶
として取り出す。

こうして得た結晶は融点が１５８〜１６０℃である。例
３ 塩化メチレン１０ｍ１に溶かした７β一〔Ｄ−２（ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−２−（１・４−シクロヘ
キサジエニル）−５３アセチルアミノ〕一３−ヒドロキ
シ−３−セフエム一４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル６１７η（１ミリモル）の溶液に室温で窒素ガスの
下でジクロロ−トリフエニル−ホスホラン４６０η（１
．３ミリモル）とピリジン０．０８耐（１ミリモル）と
を加える。

反応混合物を室温で２４時間放置してから水および飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗う。有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾かしそして真空中で蒸発する。残分をシリカゲ
ル上でトルエンと酢酸エチルとの３：１の系を使つてク
ロマトグラフ処理する。７β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−２−（１・４−シクロヘキサジ
エニル）一アセチルアミノ〕−３−クロロ−３−セフエ
ム一４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルを含む区劃
を合わせて塩化メチレンとジエチルエーテルとの混合物
をら結晶として取り出す。

こうして得た結晶は融点が１５８〜１６０℃である。例
４ 塩化メチレン７５ｍ１に溶かしたＤ−α−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ一α−（１・４−シクロヘキサジエニ
ル）一酢酸０．２５３７（１ミリモル）のＯ℃に冷却し
た溶液にＮ−メチルモルホリン０．０９７ｍ１とクロロ
ぎ酸イソブチル０．１２９ＷＬ１とを加えて窒素ガス中
で３０分間かきまぜる。

この混合物を−１０℃に冷却しそしてこれに７β−アミ
ノ−３−クロロ−３−セフエム一４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル０．３３ｙとＮ−メチルモルホリン０
．０８５ｍ１とを順次に加える。反応混合物を−１０℃
で３０分間そしてＯ℃で３０分間かきまぜ、水３０ｍ１
を加えそしてりん酸水素ジカリウムの４０％水溶液を加
えてＰＨ値を７．９に調整する。相を分け、水相を塩化
メチレンで抽出し、有機溶液を合わせて飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそして減圧
下で蒸発する。残分を分取薄層クロマトグラフイ（シリ
カゲル、系：トルエン・酢酸エチル３：１、Ｒｆ約０．
４）によつて精製する。こうして薄層クロマトグラフイ
によれば単一化合物である７β一〔Ｄ２−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−２−（１・４−シクロヘキサジ
エニル）−アセチルアミノ〕−３−クロロ−３−セフエ
ム一４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルが無定形生
成物として得られる。これを例１に従つてさらに使用で
きる。例５ 塩化メチレン１０ｍ１に７β−アミノ−３−クロロ−３
−セフエム一４−カルボン酸３２３ワ（１．３８ミリモ
ノ（へ）を懸濁し、これにビス一（トりメチルシリル）
−アセトアミド０．４ｍ１を加えて、この混合物を室温
で１時間かきまぜる。

こうして透明化した溶液を−１０℃に冷却し、これに２
一（１・４−シクロヘキサジエニル）−グリシルクロラ
イド塩酸塩０．３１５ｆ（１．５２ミリモル）を加える
。反応混合物を同温度で１時間かきまぜてから、水２０
ｍ１を加える。その水相を塩化メチレン約２０ｍ１で洗
いそして１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加えてＰＨを
５．５に高める。この水相を濃縮した後に７β一〔Ｄ−
２−アミノ−２−（１・４−シクロヘキサジエニル）−
アセチルアミノ］３−クロロ−３−セフエム一４−カル
ボン酸の分子内塩が２水和物として晶出する。融点、Ｕ
Ｖスペクトルは例１の（ｂ）項に記載の値に相当する。
例６７β一〔Ｄ−２−アミノ−２−（１・４−シクロヘ
キサジエニル）−アセチルアミノ〕−３−クロロ−３−
セフエム一４−カルボン酸の分子内塩０．５ｙを含むド
ライ・アンプルまたはバイアルを次のようにして作る。

７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（１・４−シクロヘキサ
ジエニル）−アセチルアミノ〕−３−クロロ−３−セフ
エム一４−カルボン酸の分子内塩とマンニツトとの無菌
水溶液を５ｍ１アンプルまたは５ｍ１バイアルの中で無
菌条件の下で凍結乾燥し、これらアンプルまたはバイア
ルを封じて試験する。

例７７β一〔Ｄ−２−アミノ−２−（１・４−シクロヘ
キサジエニル）−アセチルアミノ〕−３−クロロ−３−
セフエム一４−カルボン酸の分子内塩０、２５ｙを含む
カプセルを次のようにして作る。

７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（１・４−シクロヘキサ
ジエニル）−アセチルアミノ〕−３−クロロ−３−セフ
エム一４−カルボン酸の分子内塩ととうもろこしでんぷ
んとを混合し、この混合物をエタノール５０７に溶かし
たポリビニルピロリドンの溶液で湿らせる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（１・４−シクロヘ
   キサジエニル）−アセチルアミノ〕−３−クロロ−３−
   セフエム−４−カルボン酸。 ２ 医薬として使用できる前項１に記載の化合物の塩。 ３ 化合物 ７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（１・ ４−シクロヘキサジエニル）−アセチ ルアミノ〕−３−ヒドロキシ−３−セ フエム−４−カルボン酸（II） 〔ここで４−カルボキシル基は保護された形にありそし
   てＤ−２−アミノ基は遊離の形または保護された形にあ
   る〕▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中
   Ｒ＿１とＲ＿２とＲ＿３とは有機基である）で表わされ
   るＮ・Ｎ−ジ置換されたクロロ−イミニウムクロライド
   化合物で処理することによつて塩素原子に変え、そして
   得られた化合物において保護されたＤ−２−アミノ基は
   遊離のＤ−２−アミノ基に変えそして保護された４−カ
   ルボキシル基は遊離の４−カルボキシル基に変え、そし
   て所望ならば、得られた塩を遊離化合物または他の塩に
   変えそして（または）遊離化合物を塩に変えることから
   成る、７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（１・４−シクロ
   ヘキサジエニル）−アセチルアミノ〕−３−クロロ−３
   −セフエム−４−カルボン酸またはその塩の製法。 ４ 化合物（II）における４−カルボキシル基がジフェ
   ニルメトキシカルボニル基の形で保護されており、Ｄ−
   ２−アミノ基がｔ−ブトキシカルボニルアミノ基の形で
   保護されている化合物を使う前項３に記載の方法。 ５ りん試薬としてジクロロ−トリ有機−ホスホラン（
   有機基は炭素原子１８個までをもつ有機基である）を使
   いそして場合によつては弱塩基の存在下で反応させる前
   項３または４に記載の方法。 ６ ジクロロ−トリ有機−ホスホランとしてジクロロ−
   トリフェニルホスフィンを使う前項５に記載の方法。 ７ りん試薬としてトリ有機ホスフィンと４塩化炭素と
   の混合物（有機とは炭素原子１８個までをもつ有機基で
   ある）を使う前項３または４に記載の方法。 ８ トリ有機−ホスフィンと４塩化炭素との混合物とし
   てトリフェニルホスフィンと４塩化炭素との混合物を使
   う前項７に記載の方法。 ９ 化合物（III）においてＲ＿１とＲ＿２とがそれぞ
   れメチル基であり、Ｒ＿３が水素原子である化合物を使
   う前項３に記載の方法。 １０ 化合物 ７β−アミノ−３−クロロ−３−セ フエム−４−カルボン酸（VI） 〔ここで４−カルボキシル基は遊離の形または保護され
   た形にありそして７β−アミノ基は遊離の形または反応
   性の形にある〕を、化合物 Ｄ−２−アミノ−２−（１・４−シ クロヘキサジエニル）−酢酸（VII） 〔ここでＤ−２−アミノ基は遊離の形または保護された
   形にある〕のアシル基を導入するアシル化剤で処理する
   ことによつてアシル化し、そして得られた化合物におい
   て保護されたＤ−２−アミノ基は遊離のＤ−２−アミノ
   基に変えそして保護された４−カルボキシル基は遊離の
   ４−カルボキシル基に変え、そして所望ならば、得られ
   た塩を遊離化合物または他の塩に変えそして（または）
   遊離化合物を塩に変えることから成る、７β−〔Ｄ−２
   −アミノ−２−（１・４−シクロヘキサジエニル）−ア
   セチルアミノ〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カル
   ボン酸またはその塩の製法。 １１ 化合物（VI）における４−カルボキシル基がジフ
   ェニルメトキシカルボニル基またはトリメチルシリルオ
   キシカルボニル基の形にある化合物を使う前項１０に記
   載の方法。 １２ 化合物（VII）におけるＤ−２−アミノ基がｔ−
   ブトキシカルボニルアミノ基またはトリメチルシリルア
   ミノ基の形にある化合物を使う前項１０に記載の方法。 １３ 化合物（VII）の酸の反応性誘導体としてその酸
   の混合無水物または活性エステルを使う前項１０または
   １２に記載の方法。 １４ Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（
   １・４−シクロヘキサジエニル）−酢酸と炭酸のイソブ
   チル半エステルとの混合無水物を使つてまたはＤ−２−
   アミノ−２−（１・４−シクロヘキサジエニル）−酢酸
   塩化物−塩酸塩を使つて、酸結合剤の存在下で、反応を
   行う前項１０〜１３のいずれかに記載の方法。