JPS5944385A - １−（ハロゲンアルキル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン、その製法及び用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な１−（ハ［ｊゲンアルギル）−１，２
，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン、その製造法
及びこの化合物な薬理−１ニイＪ効な化合物の製造に使
用する方法に関する。 トリプタミンをアセトアルデヒドと反応させて１−メチ
ル−１，２，６，４−デトラヒドローβ−カルボリンを
製造することは公知である。しかしこの反応は塩素化ア
セトつ′ルテヒド例えばクロラール又はクロルブセトγ
ルテヒトの」易合は成功しない（アトパンセス・イン・
ヘデロザイクリック・ケミストリ・−６巻８６〜８５頁
１９６４年及びオーガニック・リアクシロンス６巻１５
１〜１８７頁１９５１年参照）。 本発明は、次式 （式中１（は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ７〜ｃ４−ア
ルキル基、Ｃ１〜ｃ１−アルコキシ基又はｌ・リフルオ
ルメチル基、Ｘはハロゲン原子、１１は２〜５の（１；
ト数をハ味する）で表わされる１、２゜６．４−　デト
ラヒドローβ−カルボリン又はその塩である。 好ましくは」（は水素原子、塩素原子、臭素原子又はト
リフルオルメチル基、Ｘは塩素原子又は臭素原子でλり
り、１１は６又は４である。塩どしては、好」ニジ＜は
無機酸例えばハロゲン化水素酸の塩があげられる。 新規化合物の塩は、次式 （式中Ｒは後記の意味を４１才る）のＩ・リブクミンを
、次式 ％式％（１） （式中Ｘ及び１１は後記のλ１味をイ＋’１イ：＋　）
の・・ロゲンアルデヒド又はその−ノ′上タール、ｌ：
、、（唆の存在下に反応さぜることにより製造でき／二
、。 出発物質■ば、対応する酸りＱ　ｌ）ドな接触水素化す
ることにより、容易に製、告できる（ポウベン−ワイル
７／′１巻２８５〜２９０頁参！！＜え）。 出発物質■は例えばフィン、・＼′−のインドール合成
法により、場合により置換されたアリールヒドラジン及
びγ−アミノー１γ−ハロゲンー又はγ−トシルオキシ
ーアルテヒド又はそのアセタールから製造できる（ザン
ドベルク著ザ・ケミストリー・オブ・インドールズ１９
７０年２２８頁、ザ・ケミストリー・オブーーテロサイ
クリノク′・コンバウンド：インドールズ第■部２２頁
１９７２年参Ｉｌｌイ）。 好庄ｌ−い出発物質■及び■は、式中のＲが水素原子、
ハロゲン原子好ましくは塩素原子及び臭素原子、１〜４
個の炭素原子を自するアルキル基もしくはアルコキシ基
又はトリフルオルメチル基を、は味し２、Ｘがハロゲン
原子特に塩素原−ｒ及び臭素原子を意味するものである
。化合物ＩＩ　（１）アセタールとしてはジアルキルア
セクール（好ましくに１アルキル基中に４個よての炭素
原子を有すイ）もの）又は環状アセタール（好ましくは
環中に５個の原子を有するもの）である。 次のトリブクミンが出発物質■どし′（好まし。 く用いら才する。３−（β−アミノニゲル）−インドー
ル、６−（β−アミノエチル）−５−メチルインドール
、３−（β−ｙミノ：ｒ−ｙ−ル）−５−クロルインド
ール、３−・（β−アミノエチル）−５−メトキシイン
ドール、３−（β−アミノエチル）−６＝　１−１）フ
ルオルメチルインドール、６−β−アミノエチル）−７
−メチルインドール、６−（β−アミノエテル）−７−
クロルインドール及びその塩例えば塩酸塩。出発物１１
（ｌ［としては、例えばβ−クプロブロピオンルデヒド
、対応するブロノ・化合物、ン、１ミらびにジメチル−
、ジエチル−及Ｏ・グリコール−アセクール。 出発物質及び場合により酸は、６つに当モルｈｌで反応
さぜる。反応は一般（・こ５０〜１５０゛Ｃ喝に７０〜
１２０°Ｃの温度で、常用又は加圧■・に、連続的又は
非連続的に行われイ）。、Ｑｆ　：ＹＬ　＜は反応条件
下で不活性の溶剤を使用する。ｍ剤としては例えば次の
ものが用いられる。水、アルコール例えばメタノール、
エタノール、イソプロパツール、炭化水素例えばヘゾク
ノ、ドルオール、キ／ロ　ル、エーテル例エハクｌ）　
、：Ｊ　−ルーモノエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトニトリル ミド、ならびにこれらの混合物。酸は反応混４合物に添
加してもよいが、化合物■をその塩の形で反応に用いて
もよい。 反応は次のように実施ずイ）ことができる。出発物質及
び場合により溶剤及び酸の混合物を、室温で１〜１０時
間混合する。非水性系て操作すく、ときは、反応生成物
をその塩の形で加熱する間に、テ１（溶・１４１の生成
物が得られる。これを反応混合物か冷却したのち吸引１
１−ｉ過し、又は遠心分離する。 本反応の経過は予想外である。なぜならばクロル化）′
ルデヒドを用いてカルボリンを製造−することば、これ
まで成功しなかったか１）で、１・、る。 ＋１が６でル、る化合物を製造すること目、牛５にイ１
利であイ）。この場合はトリプタミンの代わりに対応す
イ〕フェニルヒドラジンを使用し、これをハロゲンブチ
ルアルテヒドと反応させてカルボリンにする。 ■■ ■（ トｊ１ （Ｃ）＋２　）３　Ｈ２］　１ １（ｎ−＝３） 出発物質をほぼ化学当：１１又は１１′、″）剰（１１
て、曹通は出発物質■の１モルに対し、出発物質ｍの１
゜５〜１０モル特にイ１利１＝こ（負、２〜乙セルな反
応させる。 例えば下記のヒドラジンか用いられる。フェニル−１ｏ
−メチルフエニル　、１）　　イノプロピルフェニル−
１ｐ−メチルフェニル−１１）−エニルーヒドラジノ。 出発物質■としては、１．ｒ：ｈ　Ｌ　＜はｒ−クロル
ブチルアルデヒド及びｒ−ブｒＪＡブチルアルデヒドが
用いられる。 反応は一般に２０〜２００　”Ｃ好ましくは６０〜１２
０°Ｃの温度で、常月二又は加圧斗に連続的又は非連続
的に行われＺ、）。反応条件［・で不活性な浴剤を使用
することが幻ましい。溶剤としては例えば水、アルコー
ル例えばメタノール、エタノール、インプロパツール、
炭化水素例えばヘフタン、ドルオール、キシロール、エ
ーテル例えばテＩ・ラヒドロフラン、ジオキサン、アセ
トニトリル の混合物が用いられる。 反応は次のように実施でき４）。出発物質及び溶剤の７
１−１，合物を反１−［、：　Ｃ’を度に３〜１０時間
保持する。使用するｄ剤によって、反応生成物は加熱中
に、又はそれに続く冷却中に、又は溶剤を蒸発除去した
のち晶出Ｉ〜、そして吸引，Ｊｉ過又は遠心分離によっ
て単離される。生成物ば１−（〕・〕ロケンプロビル−
１　、２，３．４−テトラヒドロ−β−カルボリンの塩
として得られイ）。 別化合物は次式 で表わされる２−置換１　−　（　３’−アミノプロビ
ル）−１．２，３．４−テトラヒドロ−β−カルボリン
を製造するための価佃あ４〕中間体で；（７，ろ。 この式中１〕ば２〜５の整数、１（１は水素原子、ハロ
ゲン原子、トリフルオルメチル）、＋８、（゛１〜Ｃ４
ーアルキル基又はＣ，〜Ｃ，ーアルコギン基、１（２は
水素原子又はＣ，〜Ｃ，Ｃブーキル基、１＜３は（ツ。 〜Ｃ，Ｃブーキル基又は０１〜（Ｅ，−　　ノンル基、
Ｈ’は水素原子又はＣ１〜Ｃ１−アルキル基イク意味し
、そして１（５はＣ，〜Ｃ４−　アルキル基で、■（４
が水素原子の場合はＣ，〜（ｌ，　　ヒドロキンアルキ
ル基又は０２〜Ｃ，−アミノアルキル基でル）つてもよ
く、このアミン窒素＋ｕ！ニー１’−ば１個の（，〜（
シューアルキル基により置換されてもよく、あるいは異
種原子としてさらに１個の望素原−Ｊ′又は酸素子は１
個のＣ，〜Ｃ，Ｃブーキル基、（：２〜０，−ヒにより
モノ置換されていてもよい）により置換されてもよく、
あるいは巳４及び１（５は窒素原子と−緒になって５員
ないし７員の飽和環（これは１個又はそれ以−ヒのＣ，
〜Ｃ５−アルキル基、水酸基及び／又はフェニル基によ
り置換されていてもよく、さらに異種原子どして１個の
窒素原子又は酸素原子を含有してもよし・）を構成し、
その際存在する窒素原子は１個のＣ１〜Ｃ３−アルキル
基、ＣＩ〜Ｃ３−ヒドロキシアルキル基又はフェニル基
（これは弗素原子、塩素原子、ノドキシ基又はメチル基
によりモノ置換されていてもよい）により置換されてい
てもよい。 化合物ＩＶを製造するためには、化合物１をジメチルホ
ルムアミド中でピリジンの存在−トに、アシル化剤を用
いて０〜１５”ＣでＮ−２に寸ｄいてアシル化ずろ。こ
のＮ−２においてアシル化された化合物に、所望により
不活性溶剤中で塩化アルキル又はジアルキル硫酸を作用
させることによりアルキル基Ｒ２を導入する。次いでＮ
７２にオ６けるアシル基を、不活性溶剤中で５０〜１０
０°Ｃにおいて水素化リチウムアルミニウムで還元する
ことにより、アルキル基に変える。 こうして得られる次式 の化合物を、テトラヒト１０フラン中で三級アミンの存
在下に、０〜１５０゛らてアミンＨ１刈Ｒ’　ｌＦｔ′
と反応させて化合物１ｖにずイ）。 化合物１ｖは心臓−循環系疾患及Ｏ・中枢神経系疾患の
処置に適する。 下記実施例中の部は屯１１部を；６、味する。 実施例１ １−（γ−プロルプロピル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−β−カルボリン ルア／１巻２８５〜２９０頁に記載の方法と同様にして
、キジロール中のγ−プロル１ｌ１２クロリド溶へ接触
水素化ずろことにより製造さＪｔ７．））６−（β−ア
ミノエチル）−インドール塩酸塩４９０部及びインプロ
パツール１０００部を、８８　”Ｇで４時間攪拌する。 冷却後吸引ｊ“過する８　７　’ｊ；、　）イ：Ｊられ
る。この物質のメタノ−リレから再結晶したのちの融点
は２１９〜２２１°Ｃである。 ｌ〕）　　キジロール中の１１．２　重量％ン′−クロ
ルブチルアルデヒド溶液９５０部を、インプロパツール
１８００部、水２００部及びフェニルヒドラジン５４部
と共に、８０°Ｃで６時間攪拌する。次いで水流ポンプ
の真空中で約２０００部の溶剤を留去し、冷却した残留
物を吸引濾過し、エタノール２００部で洗浄すると、融
点２１６〜２１８°Ｃの１−（γ−プロルプロピル）−
１゜２．３．４−テトラヒドロ−β−カルボリン塩酸塩
が６２部（４６５％）得られる。これをメタノールから
再結晶したのちの融点は２１９〜２２１°Ｃである。 実施例１１）と同様にして下記の化合物が得られる。 １−（γ−プロルプロピル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−６−メチル−β−カルボリン塩酸塩、融点２０
４〜２０５　”０、収率３６．８　！、＋、　。 １−　（γ−プロルプロピル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６−クロル−β−カルボリン塩酸塩、融点２
６５〜２３７”Ｃ；、収率４０．６　！、ｉ、　。 実施例２ １−（δ−クロルブチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−β−カルボリン キジロール中の１３．７　市；ｒｉ：・３，１δ−クロ
ルバレルアルデヒド溶液４３５部（キノロール中のδ−
クプロバレリルクプロド溶１（妃を接触水素化すること
により製造される）４テ、イノプロパツール５００部中
の６−（β−アミノエチル）−インドール塩酸塩９６部
と共に、８５’Ｕて６時間攪拌する。冷却後吸引ｄ”過
ずろと、１−（δ−クロルブチル）−１，２，３，４−
テトラヒドローβ−カルボリン塩酸塩が９２部（６２，
８％）中通されイ）。この物質の再結晶後の融点ば２４
５〜２４７’（で；’：’）　　６　　。 実施例６ １−（γ−り

【：Ｉルブロビル）　−１，２，３，４−
テトラヒドロ−６−クロル−β−カルポリンキジロール
中の１７．５　重吐％　　γ−プロルブチルアルデヒド
溶液８６部、６−（β−・アミノエチル）−５−クロル
インドール塩酸塩３３部及びイソプロパツール１　［）
ｏｇを、８　’２°Ｃテ４時間Ｊｂ１拌ずイ）。冷却後
吸引ｉｔ”過し、インプロパツール１００部で洗浄する
と、融点２６４〜２６６″゛Ｃの１−（ｒ−クロルプロ
ピル）−１，２，３゜４−テトラヒドロ・−６−クロル
−β−カルボリン塩酸塩が２７部（５９，４％）イ４↑
られる。 ごの物質は実施例１と同様にして製造さ」ｔだｉ’＋ｉ
ｌ記化合物と同一である。 実施例４ ｉ−（γ−プロルプロピル）　−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−β−カルボリン キジロール中の１７．５中ｊｉｊ゛：、：、γ−り１コ
ルフ゛チルアルデヒド溶液２００部、インプロパツール
２１２部、６−（β−アミノエチル）−インドール５２
部及び１０市ｊｉ’ｊ・シ１．硫酸３８８部・きで、８
２°Ｃで５時間持拌する。冷却後吸引ｉｔ　’　；ｆ７
ＮＬ、インプロパツール１００　；＜ｉ（で洗浄すると
一融点２１６〜２２０８Ｃの１−（ｒ　−クロルプロピ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン
塩酸地が６６部（３１，６Ｕｌ、）得られ≧１】。実施
例１参照。 実施例５ １−（γ−プロルプロピル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−β−カルボリン γ−プロルブチルアルデヒドー・ジエチルアセター／’
　７　部、インプロパツール５０部及びろ−（β−アミ
ノエチル）−インドール１ｉｌｌｉ酸Ｊ番Ｚ６部を、８
ろ°Ｃで７時間位」１′する。（＜コア：１１後吸引Ｊ
−過すると、融点２１９〜２２１°Ｃのｉ−（γ−プロ
ルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カ
ルボリンＪ塩酸塩が５゜５部（４９，５’Ａ　）イ））
もれる。この物質は実施例１の／１成物と同一てＡ）、
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　次式 （式中１（は水素原子、・Ｓ　ＩＪゲン原子、自〜ｃ４
   −アルキル基、Ｃ７〜Ｃ４−アルコキシ基又はトリフル
   オルメチル基、）りはハロゲン原子、＋１は２〜５の整
   数を意味する）で表わされる１　、２，３゜４−テトラ
   ヒトｏ−β−カルボリン又はその塩。 ２、　次式 （ （式中Ｒば後記の意味をイ１才イ））の１−１）ブクミ
   ンを、次式 ％式％（） （式中Ｘ及びｎは後記の意味をイーする）の・・ロゲン
   アルデヒド又はそのアセクールと、酸の存在下に反応さ
   せることを特徴とず２）、次ｊ（（式中Ｒは水素原子、
   ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、Ｃ７〜Ｃ４−
   アルコキシ基又はトリフルオルメチル ２〜・５の整数を意味する）で表わされる１　、２，３
   ゜４−テトラヒドロ−β−−）ノルボリン又はその几（
   の製法。 ６、　次式 （式中１（は後記の意味をイ〕１゛る）のフェニルヒド
   ラジンを、式■のハロゲンアルデヒドと反応さぜろこと
   を牛ｌＪ徴とする、次式 （ｉｓ中Ｊ（は水素原子、ハロゲン原子、自〜Ｃ４−ア
   ルキル基、Ｃ１〜Ｃ，ｌ−アルコキシ基又はトリフルオ
   ルメチル基、Ｘはハロゲン原子、ｎは２〜５の整数を意
   味する）で表わされる１　、２，３．４−テトラヒドロ
   −β−カルボリン又はそのｊ、番（ただし１１は６を意
   味する）の製法。 ４、　特許請求の範囲第１Ｊ′↓に記載の化合物を、次
   式 〔式中ｎは２〜５の整数、Ｉ＜１は水素原子、ハロゲン
   原子、トリフルオルメチル基、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基
   又は０１〜（う４−−−アルコキシ基、■（２は水素原
   子又はＣ１〜Ｃ３−アルキル基、Ｒ３は０１〜Ｃ３−ア
   ルキル基又はＣ７〜（ツ、−アシル基　Ｒ４は水素原子
   又はＣ１〜Ｃ，−アルキル基を意味し、そしてＲ５は０
   １〜Ｃ４−アルキル基で、ｌ（４が水素原子の場合はＣ
   １〜ｃ４−ヒドロキシアルキル基又は０２〜Ｃ４−アミ
   ノアルキル基であってもよく・このアミン窒素原子は１
   個の０１〜Ｃ８−アルキル基により置換されてもよく、
   ある（・は異種原子としてさらに１個の窒素原子又は酸
   素原子を金石しうる５員ないし７員の飽和環の構成員子
   であってもよく、その際存在する窒素原子は１個のＣ８
   〜Ｃ３−アルキル基、０２〜（ｚ３−ヒドロキシアルキ
   ル基又はフェニル基（これは弗素原子、Ｊ：＋１１ｊ素
   原子、メＩ・キシ基又はメチル基によりモノ置換されて
   いてもよい）により置換されてもよく、あるいはＪ）４
   及びＲ’は窒素原子と一基及び／又はフェニル基により
   置換されていてもよく、さらに異種原子として１個の窒
   素原子又は酸素原子を含有してもよい）を構成し、その
   際存在する窒素原子は１個の０１〜Ｃ１−アルキル基、
   Ｃ７〜Ｃ３−ヒドロキシアルキル基又はフェニル基（こ
   れは弗素原子、塩素原子、メトキシ基又はメチル基によ
   りモノ置換されていてもよい）により植換されていても
   よ℃・〕で表わされる２　　’ｉｉ換−１−（６’−ア
   ミノプロピル−１，２，３，４−−テトラヒトｒ」−β
   −カルホリン又１ｔＺその生埋的に容認され７：、）酸
   に、１：ろｌＲ１１１の製造に使用する方法。