JPS638951B2 - - Google Patents
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- JPS638951B2 JPS638951B2 JP54107341A JP10734179A JPS638951B2 JP S638951 B2 JPS638951 B2 JP S638951B2 JP 54107341 A JP54107341 A JP 54107341A JP 10734179 A JP10734179 A JP 10734179A JP S638951 B2 JPS638951 B2 JP S638951B2
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- C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
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- C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
本発明は興味ある精神薬理学的
（psychopharmacologic）特性を有するビンカミ
ン及び他の関連化合物の合成のための出発物質と
して有用であるビンカジホルミン
（vincadifformine）及びその関連誘導体に関す
る。 Ｎ−ベンジル−テトラヒドロ−γ−カルボリン
化合物（）をｔ−ブチルハイポクロライトによ
りハロゲン化してハロインドレニン化合物を得、
このものをタリウムジアルキルマロネートの如き
金属ジアルキルマロネートにより直接処理すると
ジアルキル３−ベンジル−１，２，３，４，５，
６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕インド
ール−５，５−ジカルボキシレート化合物が得ら
れ、この化合物は官能化されたアルデヒド、典型
的にはハロアルデヒドと縮合せしめて、ジアルキ
ル３，３−（アルケニル）−１，２，３，４，５，
６−ヘキサヒドロアゼピノ（４，５−ｂ）インド
リニウム−（５，５）−ジカルボキシレートの塩で
ある中間体を経由することによつてビンカジホル
ミン又は関連した誘導体が得られる。 本発明はビンカジホルミン及び関連誘導体の合
成方法及びこの方法に使用する中間体に関する。 本発明の方法により製造される化合物は下記一
般式を有する。 ａ R1＝R2＝R6＝Ｈ R3＝CH2−CH3 Ａ＝−
（CH2）3− R4＝CH3 ｂ R1＝11−OCH3 R2＝R6＝Ｈ R3＝CH2−
CH3 R4＝CH3 Ａ＝−（CH2）3− ｃ R1＝R2＝R6＝Ｈ、R3＝CH2−CH3、R4＝
CH3、Ａ＝−CH2−CH（OH）−CH2− ｄ R1＝R2＝R6＝Ｈ、R3＝CH2−CH3、R4＝
CH3、Ｎ−Ａ−＝Ｎ−CH（CH2OH）
−CH2− ｅ R1＝R2＝R6＝Ｈ、R3＝Ｈ、R4＝CH3、Ａ
＝−CH2CH（CH2−CH3）−CH2− ｆ R1＝10−Cl、R2＝R6＝Ｈ、R3＝CH2−
CH3、R4＝CH3、Ａ＝−（CH2）3− ｇ R1＝10−Br、R2＝R6＝Ｈ、R3＝CH2−
CH3、R4＝CH3、Ａ＝−（CH2）3− ｈ R1＝10−OCH3、R2＝R6＝Ｈ、R3＝CH2
−CH3、R4＝CH3、Ａ＝−（CH2）3− 上記一般式において、R1及びR2は同一又は相
異なり、水素、ハロゲン又はアルコキシ基から成
る群より選ばれ、R3、R4及びR6は低級アルキル
もしくは水素又はかかる基の組合わせである。Ａ
は１〜５個の炭素原子を含有するアルキレン鎖を
表わし、且つ適宜１個又はそれ以上の低級アルキ
ル、ヒドロキシ又はヒドロキシアルキル基により
置換されていてもよい。 本明細書において使用する「低級アルキル」な
る語は、１〜７個の炭素原子を含有する、分岐鎖
状又は非分岐鎖状の飽和炭化水素基を包含する。 ビンカジホルミン及びその誘導体の番号付け
（numbering）はLe Men及びTaylor、
Experienta 1965、21、500に従う。 本発明に従つて製造される化合物の例は前記し
た式ａ−ｈの化合物である。 式ａのビンカジホルミンはベルギー特許第
772005号及び第848475号に記載のビンカミン群ア
ルカロイドの製造のための原料であるアルカロイ
ドである。 ビンカミン及びいくつかのその誘導体は、高い
有効性と比較的低次の毒性を有する向精神薬
（psychotropic drugs）として人間の治療に使用
される良く知られたアルカロイドである。 更に、ビンカミンに誘導されるビンカジホルミ
ンの転位は、大多数の他の同様な誘導体に適用し
てビンカミン関連化合物を与えることができる
（フランス特許出願第7622335号、第7622275号及
びベルギー特許第816692号参照）。 ビンカジホルミンのための２つの全合成方法
が、J.Kutney et al、J.Amer.Chem.Soc.、90、
3891、1968及びJ.V.Laronze et al、
Tetrahedron Letters、491、1974による文献に
既に記載されている。 ビンカジホルミンの全合成の更に１つの方法
が、米国特許第4154943号に記載され且つ特許請
求されている。 式ｂの11−メトキシビンカジホルミン〔エル
ビンセイン（ervinceine）〕はビンカ・エレクタ
（Vinca Erecta）に存在するアルカロイドであ
り、D.A.Rakhimov、V.M.Malikov、M.R.
Yagudaev及びS.N.Yunusov（Khim、prir.
Soedin、226、1970）により記載されている。 式ｅのプソイド−ビンカジホルミン
（Pseudo−vincadifformine）は種々のキユウチ
クトウ（Apocynacea）内に存在し、そして半合
成により得られたアルカロイドである（J.P.
Kutney、E.Piers and R.T.Brown、J.Amer.
Chem.Soc.、92、1700、1970）。 本発明は、中間工程の数を減らし且つ安価な試
薬を使用して、高収率でビンカミン及び関連した
多環式化合物を得ることを目的とする。 従つて、使用する出発原料は下記一般式のＮ
−ベンジルテトラヒドロ−γ−カルボリン又は２
−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−γ
−カルボリンである。 ａ R1＝R2＝Ｈ ｂ R1＝７−OCH3、R2＝Ｈ Ｃ R1＝８−OCH3 ｄ R1＝８−Cl ｅ R1＝８−Br 上記式中、R1及びR2は前記した意味を有し、
Φはフエニル基を表わす。 これらの化合物は式 の安価な化合物であるＮ−ベンジルピペリドンか
ら、一般式ｂ のＮ−ベンジルピペリドンフエニルヒドラゾンを
経由し、そしてこの化合物（ｂ）を「フイツシ
ヤーインドール合成」（Fisher Indale
synthesis）の条件下に反応させることにより有
利に得ることができる。 本発明に従えば、Ｎ−ベンジル−テトラヒドロ
カルボリン誘導体（）を、第１段階においてｔ
−ブチルハイポクロライト又は同様なクロル化剤
の作用によつて一般式 の対応するクロロインドレニンに転化し、このも
のをジアルキルタリウムマロネート、ジアルキル
ナトリウムマロネート又は類似のマロネート、典
型的にはジエチル又はジメチル誘導体により直接
処理して、R6が水素である場合の式 ａ−ｅ R4＝4′＝CH3；R6＝Ｈ ａ R1＝R2＝Ｈ ｂ＝R1＝８−OCH3；R2＝Ｈ ｃ R1＝Ｈ；R2＝９−OCH3 ｄ R1＝Ｈ；R2＝９−Cl ｅ R1＝Ｈ；R2＝９−Br 上記式中、R1、R2及びR4は前記したとおりで
ある、 R4′は低級アルキル基、典型的にはメチル、エ
チル又はｔ−ブチル基である、 の３−ベンジル−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロアゼピノ（４，５−ｂ）インドール−
５，５−ジ（アルキルカルボキシレート）誘導体
を生ぜしめる。 この縮合に際して、反応条件に対して不活性な
任意の溶媒を使用することができる。ベンゼン及
びトルエンがこの使用にとつて特に便利で実用的
である。 所望に応じて、化合物（R6＝Ｈ）は、イン
ドール誘導体のNαアルキル化のための公知の方
法を使用して、Nαアルキル化してR6が低級アル
キルである場合の化合物とすることができる。 第２段階において、誘導体を触媒、典型的に
は活性炭上の５％Pbの存在下に水素化して保護
ベンジル基を除去し、R6が水素である場合の一
般式 ａ−ｅ R4＝R4′＝CH3；R6＝Ｈ ａ R1＝R2＝Ｈ ｂ R1＝８−OCH3；R2＝Ｈ ｃ R1＝Ｈ；R2＝９−OCH3 ｄ R1＝Ｈ；R2＝９−Cl ｅ R1＝Ｈ；R2＝９−Br のジアルキル１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ
ドロアゼピノ（４，５−ｂ）インドール−５，５
−ジカルボキシレート誘導体を生成せしめる。 第３段階において、誘導体を官能化されたア
ルデヒドと縮合せしめて式（）のビンカジホ
ルミン又は関連した誘導体を生成せしめる。 該官能化されたアルデヒドとは、その対応する
第３級エナミン誘導体が分子内的にＮ−アルキル
化されうるようなアルデヒドであると理解され
る。 典型的には、かかる化合物は３〜14個の炭素原
子を有する、ハロ、アリールもしくはアルキルス
ルホキシ又はエポキシアルデヒドである。 かかるアルデヒドの例は、５−ブロモ−２−エ
チル−ペンタナールａ、５−クロロ−２−エチ
ル−ペンタナール、５−スルホメトキシ−２−エ
チルペンタナール、４−（ブロモメチル）ヘキサ
ナールｂ、２−エチル−４−オキシラニルペン
タナールｃである。
（psychopharmacologic）特性を有するビンカミ
ン及び他の関連化合物の合成のための出発物質と
して有用であるビンカジホルミン
（vincadifformine）及びその関連誘導体に関す
る。 Ｎ−ベンジル−テトラヒドロ−γ−カルボリン
化合物（）をｔ−ブチルハイポクロライトによ
りハロゲン化してハロインドレニン化合物を得、
このものをタリウムジアルキルマロネートの如き
金属ジアルキルマロネートにより直接処理すると
ジアルキル３−ベンジル−１，２，３，４，５，
６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕インド
ール−５，５−ジカルボキシレート化合物が得ら
れ、この化合物は官能化されたアルデヒド、典型
的にはハロアルデヒドと縮合せしめて、ジアルキ
ル３，３−（アルケニル）−１，２，３，４，５，
６−ヘキサヒドロアゼピノ（４，５−ｂ）インド
リニウム−（５，５）−ジカルボキシレートの塩で
ある中間体を経由することによつてビンカジホル
ミン又は関連した誘導体が得られる。 本発明はビンカジホルミン及び関連誘導体の合
成方法及びこの方法に使用する中間体に関する。 本発明の方法により製造される化合物は下記一
般式を有する。 ａ R1＝R2＝R6＝Ｈ R3＝CH2−CH3 Ａ＝−
（CH2）3− R4＝CH3 ｂ R1＝11−OCH3 R2＝R6＝Ｈ R3＝CH2−
CH3 R4＝CH3 Ａ＝−（CH2）3− ｃ R1＝R2＝R6＝Ｈ、R3＝CH2−CH3、R4＝
CH3、Ａ＝−CH2−CH（OH）−CH2− ｄ R1＝R2＝R6＝Ｈ、R3＝CH2−CH3、R4＝
CH3、Ｎ−Ａ−＝Ｎ−CH（CH2OH）
−CH2− ｅ R1＝R2＝R6＝Ｈ、R3＝Ｈ、R4＝CH3、Ａ
＝−CH2CH（CH2−CH3）−CH2− ｆ R1＝10−Cl、R2＝R6＝Ｈ、R3＝CH2−
CH3、R4＝CH3、Ａ＝−（CH2）3− ｇ R1＝10−Br、R2＝R6＝Ｈ、R3＝CH2−
CH3、R4＝CH3、Ａ＝−（CH2）3− ｈ R1＝10−OCH3、R2＝R6＝Ｈ、R3＝CH2
−CH3、R4＝CH3、Ａ＝−（CH2）3− 上記一般式において、R1及びR2は同一又は相
異なり、水素、ハロゲン又はアルコキシ基から成
る群より選ばれ、R3、R4及びR6は低級アルキル
もしくは水素又はかかる基の組合わせである。Ａ
は１〜５個の炭素原子を含有するアルキレン鎖を
表わし、且つ適宜１個又はそれ以上の低級アルキ
ル、ヒドロキシ又はヒドロキシアルキル基により
置換されていてもよい。 本明細書において使用する「低級アルキル」な
る語は、１〜７個の炭素原子を含有する、分岐鎖
状又は非分岐鎖状の飽和炭化水素基を包含する。 ビンカジホルミン及びその誘導体の番号付け
（numbering）はLe Men及びTaylor、
Experienta 1965、21、500に従う。 本発明に従つて製造される化合物の例は前記し
た式ａ−ｈの化合物である。 式ａのビンカジホルミンはベルギー特許第
772005号及び第848475号に記載のビンカミン群ア
ルカロイドの製造のための原料であるアルカロイ
ドである。 ビンカミン及びいくつかのその誘導体は、高い
有効性と比較的低次の毒性を有する向精神薬
（psychotropic drugs）として人間の治療に使用
される良く知られたアルカロイドである。 更に、ビンカミンに誘導されるビンカジホルミ
ンの転位は、大多数の他の同様な誘導体に適用し
てビンカミン関連化合物を与えることができる
（フランス特許出願第7622335号、第7622275号及
びベルギー特許第816692号参照）。 ビンカジホルミンのための２つの全合成方法
が、J.Kutney et al、J.Amer.Chem.Soc.、90、
3891、1968及びJ.V.Laronze et al、
Tetrahedron Letters、491、1974による文献に
既に記載されている。 ビンカジホルミンの全合成の更に１つの方法
が、米国特許第4154943号に記載され且つ特許請
求されている。 式ｂの11−メトキシビンカジホルミン〔エル
ビンセイン（ervinceine）〕はビンカ・エレクタ
（Vinca Erecta）に存在するアルカロイドであ
り、D.A.Rakhimov、V.M.Malikov、M.R.
Yagudaev及びS.N.Yunusov（Khim、prir.
Soedin、226、1970）により記載されている。 式ｅのプソイド−ビンカジホルミン
（Pseudo−vincadifformine）は種々のキユウチ
クトウ（Apocynacea）内に存在し、そして半合
成により得られたアルカロイドである（J.P.
Kutney、E.Piers and R.T.Brown、J.Amer.
Chem.Soc.、92、1700、1970）。 本発明は、中間工程の数を減らし且つ安価な試
薬を使用して、高収率でビンカミン及び関連した
多環式化合物を得ることを目的とする。 従つて、使用する出発原料は下記一般式のＮ
−ベンジルテトラヒドロ−γ−カルボリン又は２
−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−γ
−カルボリンである。 ａ R1＝R2＝Ｈ ｂ R1＝７−OCH3、R2＝Ｈ Ｃ R1＝８−OCH3 ｄ R1＝８−Cl ｅ R1＝８−Br 上記式中、R1及びR2は前記した意味を有し、
Φはフエニル基を表わす。 これらの化合物は式 の安価な化合物であるＮ−ベンジルピペリドンか
ら、一般式ｂ のＮ−ベンジルピペリドンフエニルヒドラゾンを
経由し、そしてこの化合物（ｂ）を「フイツシ
ヤーインドール合成」（Fisher Indale
synthesis）の条件下に反応させることにより有
利に得ることができる。 本発明に従えば、Ｎ−ベンジル−テトラヒドロ
カルボリン誘導体（）を、第１段階においてｔ
−ブチルハイポクロライト又は同様なクロル化剤
の作用によつて一般式 の対応するクロロインドレニンに転化し、このも
のをジアルキルタリウムマロネート、ジアルキル
ナトリウムマロネート又は類似のマロネート、典
型的にはジエチル又はジメチル誘導体により直接
処理して、R6が水素である場合の式 ａ−ｅ R4＝4′＝CH3；R6＝Ｈ ａ R1＝R2＝Ｈ ｂ＝R1＝８−OCH3；R2＝Ｈ ｃ R1＝Ｈ；R2＝９−OCH3 ｄ R1＝Ｈ；R2＝９−Cl ｅ R1＝Ｈ；R2＝９−Br 上記式中、R1、R2及びR4は前記したとおりで
ある、 R4′は低級アルキル基、典型的にはメチル、エ
チル又はｔ−ブチル基である、 の３−ベンジル−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロアゼピノ（４，５−ｂ）インドール−
５，５−ジ（アルキルカルボキシレート）誘導体
を生ぜしめる。 この縮合に際して、反応条件に対して不活性な
任意の溶媒を使用することができる。ベンゼン及
びトルエンがこの使用にとつて特に便利で実用的
である。 所望に応じて、化合物（R6＝Ｈ）は、イン
ドール誘導体のNαアルキル化のための公知の方
法を使用して、Nαアルキル化してR6が低級アル
キルである場合の化合物とすることができる。 第２段階において、誘導体を触媒、典型的に
は活性炭上の５％Pbの存在下に水素化して保護
ベンジル基を除去し、R6が水素である場合の一
般式 ａ−ｅ R4＝R4′＝CH3；R6＝Ｈ ａ R1＝R2＝Ｈ ｂ R1＝８−OCH3；R2＝Ｈ ｃ R1＝Ｈ；R2＝９−OCH3 ｄ R1＝Ｈ；R2＝９−Cl ｅ R1＝Ｈ；R2＝９−Br のジアルキル１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ
ドロアゼピノ（４，５−ｂ）インドール−５，５
−ジカルボキシレート誘導体を生成せしめる。 第３段階において、誘導体を官能化されたア
ルデヒドと縮合せしめて式（）のビンカジホ
ルミン又は関連した誘導体を生成せしめる。 該官能化されたアルデヒドとは、その対応する
第３級エナミン誘導体が分子内的にＮ−アルキル
化されうるようなアルデヒドであると理解され
る。 典型的には、かかる化合物は３〜14個の炭素原
子を有する、ハロ、アリールもしくはアルキルス
ルホキシ又はエポキシアルデヒドである。 かかるアルデヒドの例は、５−ブロモ−２−エ
チル−ペンタナールａ、５−クロロ−２−エチ
ル−ペンタナール、５−スルホメトキシ−２−エ
チルペンタナール、４−（ブロモメチル）ヘキサ
ナールｂ、２−エチル−４−オキシラニルペン
タナールｃである。
【式】
【式】
【式】
【式】
追加のヒドロキシル基が存在する場合、かかる
アルデヒドはヘミアセタール化形態、即ちｄで
あることができる。 ハロアルデヒドとアゼピノインドールとの反
応の場合において、一般式の中間体化合物は単
離することができる。式において、X-はハラ
イドイオン、典型的にはブロマイドイオンを表わ
す。このイオンは交換されてX-がテトラフエニ
ルボレートイオンである場合の誘導体を与えるこ
とができる。 縮合（＋アルデヒド、経由）を行なう場
合、乾燥メタノールの如き溶媒を使用するのが好
ましいことが見出されたが、反応条件に対して不
活性な他の溶媒を使用することができる。 反応の温度は−20℃から反応媒体の沸点まで変
わりうる。好ましい温度範囲には20゜〜40℃が包
含される。 変法として、中間体又はをモノ脱カルボア
ルコキシル化して、モノエステルアミン（）を
生成せしめ、このものを米国特許第4154943号に
従つてビンカジホルミン又はその誘導体に転化す
ることができる。 ａ−ｅ R4＝CH3；R6＝Ｈ ａ R1＝R2＝Ｈ ｂ R1＝８−OCH3；R2＝Ｈ ｃ R1＝Ｈ；R2＝９−OCH3 ｄ R1＝Ｈ；R2＝９−Cl ｅ R1＝Ｈ；R2＝９−Br ビンカジホルミン合成の最後の段階に使用する
ことができる５−ブロモ−２−エチルペンタナー
ルは、実用的且つ便利である従来開示されていな
い方法に従つて製造することができる。 メチル又はエチル４−ホルミルヘキサノエート
をアセタール化すると、それぞれメチル又はエチ
ル４−ジメトキシメチルヘキサノエートが生成
し、このものを水素化アルミニウムリチウムによ
つて還元して、それぞれ４−ジメトキシメチル−
１−ヘキサノール又は４−ジエトキシ−メチル−
１−ヘキサノールとする。 このようにして得られるアルコールは脱ヒドロ
キシブロム化して、それぞれ１−ブロモ−４−ジ
メトキシメチル−ヘキサン及び１−ブロモ−４−
ジエトキシメチル−ヘキサンを生成せしめ、この
ものを加水分解すると、所要の１−ブロモ−４−
ホルミルヘキサン又は５−ブロモ−２−エチルペ
ンタナールが得られる。 ５−ブロモ−２−エチルペンタナールの他の製
造方法は、W.Oppolzer、H.Hauth、P.Pfaffli、
R.Wenger、Helv.、60、1861（1977）にも開示さ
れている。 下記実施例により本発明をさらに説明するが、
本発明を何ら限定するものではない。 実施例 １ Ｎ−ベンジル−４−ピペリドンフエニルヒドラ
ゾン（ｂ） １：1H2O／EtOH600mlの溶液にＮ−ベンジル
−４−ピペリドン（38ｇ、0.2モル）及びフエニ
ルヒドラジン塩酸塩（32ｇ、0.22モル）を加え
た。この溶液を室温で48時間撹拌し、次いで飽和
炭酸カリウムの添加により塩基性とした（添加は
発泡の制御を許容する速度でなされるべきであ
る）。生成物は油状物として分離しそしてそれを
集めた。水層を酢酸エチルで抽出し、一緒にした
有機画分を乾燥し（MgSO4）、溶媒を真空下に除
去した。ヘキサン（100ml）を加え、次いで真空
下に除去して残留する極性溶媒を除去するのを助
長した。結晶生成物にヘキサン200mlを加え、20
分後に真空過してフエニルヒドラゾン（ｂ）
50ｇ（87％）が得られ、このものは次の段階にお
ける使用に好適であつた。該生成物はヘキサンか
ら再結晶することができる；融点、80〜81℃〔文
献値78〜79℃、N.P.Buu−Hoi、O.Roussel及び
P.Jacquignon、J.Chem.Soc.708（1964）参照〕。 実施例 ２ ２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−γ−カルボリン（ａ） Ｎ−ベンジルピペリドンフエニルヒドラゾン
（ｂ、49ｇ、0.18モル）を無水HCl7重量％を含
有する氷酢酸250mlに撹拌しながら加えた。溶液
はただちに暗赤色に変わり、極めて熱くなつた。
その溶液が室温に冷却される（15〜20分）撹拌を
続けた。次いで溶液を飽和水性炭酸カリウムの注
意深い添加により塩基性としそしてジクロロメタ
ンで抽出した。乾燥（MgSO4）及び溶媒除去後、
残留物を結晶化させた。生成物をエタノールで洗
浄し、次いでエタノールから再結晶して、Ｎ−ベ
ンジル−テトラヒドロ−γ−カルポリン29.5ｇ
（65％）、融点158〜159℃〔文献値161℃、N.P.
Buu−Hoi、O.Roussell and P.Jacquignon、J.
Chem.Soc.708（1964）参照〕を得た。 NMR（CDCl3）δ2.6−3.0（4H、ｍ）、3.75（2H、
ｓ）、3.81（2H、ｓ）、7.0−7.5（9H、ｍ）、7.8−
8.0〔1H、プロードな一重線（broadsinglet）〕。 実施例 ３ ２−ベンジル−７−メトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−γ−カルボリン（ｂ） 50％水性メタノール175ml中のｍ−メトキシフ
エニルヒドラジン塩酸塩5.0ｇ（0.0286モル）及
びＮ−ベンジル−４−ピペリジド5.04ｇ（0.0267
モル）の溶液を20℃で72時間N2下撹拌した。溶
液を飽和水性K2CO3の添加により塩基性とし、
しかる後ヒドラゾンを褐色油として分離した。そ
の混合物を酢酸エチルで１の分液漏斗に移し、
水性層を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。一
緒にした有機層を飽和食塩水（brine）で２回抽
出し、乾燥し（MgSO4）、過しそして溶媒を除
去して粘稠な褐色油を得た。粗ヒドラゾンを酢酸
50ml中に溶解し、HClで飽和した酢酸140mlを激
しく撹拌しながら加えた。溶液を油浴中で90℃で
30分間N2下に撹拌し、20℃に冷却し、激しく撹
拌しながら飽和水性K2CO3の添加により塩基性
とした（酢酸エチル100mlの添加は発泡を制御す
ることを助長する）。混合物を酢酸エチル200ml及
び水100mlで１の分液漏斗に移し、水性層を分
離し、酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有
機層を飽和食塩水で２回洗浄し、乾燥し
（MgSO4）そして過した。溶媒を除去すると、
褐色ゴム状油が残り、このものは95％エタノール
でトリチユレートすると結晶化した。同じ溶媒及
びメタノールからの再結晶により、化合物（
ｂ）のオフホワイト（off−white）の結晶、融点
172〜173℃、2.75ｇ（35％）が生成した。 NMR〔CDCl3＋DMSO（D6）〕δ10.30（bs、1H）、
7.30（ｍ、5H）、7.07（ｄ、1H、Ｊ＝８Hz）、
6.75（ｄ、1H、Ｊ＝２Hz）、6.53（ｄのｄ、1H、
Ｊ＝８Hz、２Hz）、3.71（ｓ、3H）、3.70（ｓ、
2H）、3.58（ｓ、2H）、2.75（ｓ、4H）； IR（KBr）：3410、1640、1610、1580cm-1 質量スペクトル（80eV）ｍ／ｅ292（M+）、173
（ベース） C19H20N2Oに対して計算された分析 C78.09％ H6.90％ N9.58％ 実測値 C78.05％ H7.04％ N9.58％ 実施例 ４ ジメチル３−ベンジル−１，２，３，４，５，
６−ヘキサヒドロアゼピノ（４，５−ｂ）イン
ドール５，５−ジカルボキシレート（ａ） 乾燥ベンゼン７ml中のＮ−ベンジル−テトラヒ
ドロ−γ−カルボリン（ａ）0.25ｇ（0.95ミリ
モル）及びトリエチルアミン110μの溶液に、
窒素下に５℃で撹拌しながら、tert−ブチルハイ
ポクロライト110（0.954ミリモル）を滴下によ
り加えた。その混合物を５℃で１時間30分撹拌
し、次いで分液漏斗中の冷水３ml中に注いだ。穏
やかに振とうした後、層を分離せしめ、H2O層
を廃棄した。ベンゼン層を相分離紙中の硫酸ナト
リウムのコーン（cone）を通して過すること
により乾燥した。分液漏斗及び過器コーンを乾
燥ベンゼンで洗浄し、ベンゼン液を真空下に３
mlに蒸発させた。乾燥ベンゼンを７mlの容量とな
るように加え、次いで0.335ｇ（１ミリモル）の
タリウムジメチルマロネートを加え、激しく撹拌
されている溶液を窒素下に23時間還流した。次い
で反応系を室温に冷却し、ガラス繊維紙を通し
て過し、ベンゼンを真空下に蒸発させた。残留
物をジクロロメタン中に溶解し、SiO2のカラム
（1.5cm×30cm）上に堆積させた。ジクロロメタン
で溶出すると、僅かに着色した生成物0.195ｇ
（52％）が得られ、このものは同じ反応順序によ
りＮ−ベンジル−テトラヒドロ−γ−カルボリン
から46％収率で得られた生成物のIR及びNMRス
ペクトルと同一のIR及びNMRスペクトルを有し
ていた。メタノールからの再結晶により白色結晶
の生成物（ａ）、融点及びmmp166〜168℃が得
られた。 NMR（CDCl3、δ）：2.97（ｓ、4H）、3.8（ｓ、
2H）、3.88（ｓ、6H）、3.93（ｓ、2H）、7.24−
7.8（ｍ、9H）、8.64（bs、1H）。 IR（KBr、νnax）：3510、3010、3000、2950、
2940、2920、2880、2825、1750、1705、1490、
1450、1440、1435、1345、1320、1285、1275、
1255、1240、1220（ブロード）、1185、1165、
1145、1135、1125、1110、1090、1075、1055、
1035、980、960、935、700、690、670、635cm
-1。 IR（CHCl3、νnax：3440、3000、1725、1455、
1425、1210（ブロード）、1045、1025、975cm-1。 質量スペクトル（ｍ／ｅ）392（M+） C23H24N2O4に対して計算された分析値 計算値：C70.39％；H6.16％；N7.14％ 実測値：C70.12％；H6.25％；N6.91％ 実施例 ５ ジメチル３−ベンジル−８−メトキシ−１，
２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ
（４，５−ｂ）インドール−５，５−ジカルボ
キシレート（ｂ） ジクロロメタン60ml中のメトキシテトラヒドロ
−γ−カルボリン（ｂ）2.5ｇ（8.56ミリモル）
及びトリエチルアミン1.07mlの溶液に、−78℃で
N2下に撹拌しながら、ジクロロメタン4.4ml中の
ｔ−ブチルハイポクロライト1.2mlの溶液５mlを
注射器により流体表面下に加えた。混合物を15分
間撹拌し、次いで20℃に加温せしめた。溶媒を真
空下に除去すると粘稠な褐色油が残る。薄層クロ
マトグラフイー（Al2O3、CH2Cl2）はクロロイン
ドレニンへの明らかな転化を示した。 乾燥ベンゼン50ml中に溶解した粗生成物、タリ
ウムジメチルマロネート3.45ｇ（0.0103モル、1.2
×）を加え、そのスラリーを20℃で２時間更に還
流にて3.50時間窒素下に激しく撹拌した。その混
合物を20℃に冷却せしめ、飽和NaCl溶液を加え
てTlClを沈殿させる。混合物をガラス繊維紙
（GF／Ａ）を通して過し、フラスコ及びフイル
ターケーキをベンゼンですすいだ。有機層を分離
し、水性層をベンゼンで抽出した。一緒にしたベ
ンゼン層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し
（MgSO4）、過し、溶媒を真空下に除去して褐
色がかつた固体を得た。メタノールから結晶化さ
せると、白色結晶2.19ｇが得られた。母液のクロ
マトグラフイー（SiO2、CH2Cl2中の５％
MeOH）により、所望の生成物を含有する画分
が生じ、これを一緒にし、溶媒を除去し、種晶を
加えてMeOHから結晶化させると、生成物（
ｂ）のオフホワイトの結晶0.36ｇが得られた。 全収率：2.56ｇ（71％） NMR（CDCl3、δ）：8.29（bs、1H）、7.28（ｍ、
6H）、6.70（ｄのｄ、2H）、3.78（ｓ、2H）、3.76
（ｓ、3H）、3.72（ｓ、6H）、3.66（ｓ、2H）、
284（ｓ、4H）。 IR（KBr）：3462、1790、1635、1575、1515、
1905、1255、1220、1210cm-1。 質量スペクトル（80eV）ｍ／ｅ：422（Ｍ）。 メタノールから再結晶した分析用試料は融点
132〜134℃を有していた。 C24H26N2O5に対して計算された分析 計算値：C68.23％；H6.20％；N6.63％ 実測値：C67.9 ％；H6.40％；N6.45％ 実施例 ６ ジメチル１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド
ロアゼピノ（４，５−ｂ）インドール−５，５
−ジカルボキシレート（ａ） 酢酸50ml中に溶解したジエステルベンジルアミ
ン（ａ）1.6ｇ（4.08ミリモル）に、活性炭上
の５％パラジウム触媒0.2ｇを加えた。激しい撹
拌を伴なう大気圧下での水素化は、３時間に水素
吸収の終了を示した。溶液をガラス繊維紙を通し
て過し、フラスコ及び過器をジクロロメタン
で洗浄した。ジクロロメタンを水アスピレータ真
空下に除去し、酢酸をドライアイス／アセトント
ラツプを用いて真空ポンプによつて蒸留した。残
留物をジクロロメタン中に取り込み、炭酸カリウ
ム上で10％水性炭酸ナトリウムにより洗浄し、
過し、そして真空下に濃縮して生成物（ａ）の
白色粉末とした：1.231ｇ（100％） NMR（CDCl3、δ）：2.4（bs、1H）、2.9（ｔ、
2H）、3.1（ｔ、2H）、3.66（ｓ、2H）、3.72（ｓ、
6H）、6.9−7.5（ｍ、4H）、8.66（bs、1H）。 質量スペクトル（ｍ／ｅ）302M+。 実施例 ７ ジメチル８−メトキシ−１，２，３，４，５，
６−ヘキサヒドロアゼピノ（４，５−ｂ）イン
ドール−５，５−ジカルボキシレート（ｂ） 酢酸15ml中のＮ−ベンジルアミン（ｂ）2.16
ｇ（5.12ミリモル）の溶液を、10％Pd／Ｃ触媒
0.21ｇを使用して、３時間１気圧でH2下に激し
く撹拌した。触媒を過し酢酸で洗浄した。溶媒
を真空下に除去すると淡黄色油が残り、このもの
をジクロロメタン50ml中に溶解させた。等容量の
飽和水性K2CO3を加え、混合物を10分間激しく
撹拌した。有機層を分離し、水性層をジクロロメ
タン25mlで抽出した。一緒にした有機抽出物を炭
酸カリウム上で乾燥し、過し、溶媒を除去し
て、白色発泡体1.72ｇ（100％）が得られ、この
ものをメタノールから結晶化させて所望の生成物
ｂを得た。 NMR（CDCl3、δ）：8.76（bs、1H）、7.4（ｄ、
1H）、6.8（ｍ、2H）、3.8（ｓ、3H）、3.78（ｓ、
6H）、3.7（ｓ、2H）、3.14（ｍ、2H）、2.90（ｍ、
2H）、2.34（ｓ、1H）。 IR（KBr）：3405、3395、1755、1730、1640、
1600、1275、1255、1235、1210cm-1。 メタノールから再結晶した分析用試料は融点
156〜157℃を持つていた。 C17H20N2O5に対して計算された分析 計算値：C61.43％ H6.07％ N8.43％ 実測値：C61.03％ H6.15％ N8.17％ 実施例 ８ ジメチル３，３−（1′，5′（2′−エチル−1′−ペ
ンテニル））−１，２，３，４，５，６−ヘキサ
ヒドロアゼピノ（４，５−ｂ）インドリニウム
−５，５−ジカルボキシレートブロマイト及び
テトラフエニルボレート（；Ｘ＝Br又はテ
トラフエニルボレート） 乾燥メタノール８ml中のアミノジエステル（
ａ）200mg（0.664ミリモル）の溶液に、N2下に
撹拌しながら５−ブロモ−２−エチルペンタナー
ルa0.194ml（1.32ミリモル）を加えた。混合物
を40℃で８時間撹拌し、次いで濃縮し、残留物を
ジクロロメタン中に溶解した。ジクロロメタンを
蒸発させると黄色がかかつた発泡体が生成した。
酢酸エチルを加え、発泡体を分解してオフホワイ
トの固体とした。固体を過し、N2下に酢酸エ
チルで洗浄し、次いで真空下に乾燥して所望のブ
ロマイド（）のオフホワイトの粉末0.225ｇ
（71％）を得た。 IR（KBr、νnax：3400、2950、1735（ブロード）、
1455、1435、1255（ブロード）、750cm-1。 UV（EtOH、λ）：222、284、292（sh）ｎｍ． この固体は吸湿性であり、CDCl3中で分解する
ので、分析用にテトラフエニルボレート塩を製造
した。 乾燥メタノール２ml中のスピロブロマイド
（）100mg（0.209ミリモル）及び乾燥メタノー
ル２ml中のナトリウムテトラフエニルボレート72
mg（0.210ミリモル）の溶液を製造した。これら
の溶液を各々ガラスウールプラグを通して過
し、液を乾燥メタノール〜１mlで洗浄した。激
しく撹拌されているスピロブロマイド溶液にナト
リウムテトラフエニルボレート溶液を一度に加え
た。添加すると溶液は透明な黄色になつた。〜10
秒後、それは曇り、固体が沈殿した。 懸濁液を0.5時間撹拌し、次いで過し、固体
を乾燥メタノールで洗浄し、真空下に乾燥して白
色粉末120mg（80％）を得た。この物質は結晶化
せんとするあらゆる試みに抵抗し、使用したすべ
ての溶媒系から無定形の白色固体を析出した。ア
セトン／メタノールからのこの物質は融点244〜
247℃を有する。 C47H49N2O4Bに対して計算された分析 計算値：C78.76％ H6.87％ N3.91％ 実測値：C78.93％ H6.59％ N3.69％ IR（KBr、νnax）：3420（ブロード）、3050、3000、
2980、1755（sh）、1735、1580、1475、1465、
1455（sh）、1430、1275、1220、775、760、740、
735、710、610cm-1。 実施例 ９ ビンカジホルミン（ａ） 乾燥メタノール20ml中のジエステルアミン
a1ｇ（3.31ミリモル）の溶液に、窒素下に撹拌し
ながら、５−ブロモ２−エチルペンタナール
0.535ml（3.64ミリモル、0.703ｇ）を加えた〔W.
Oppolzer、H.Hauth、P.Pfaffli、R.Wenger
Helv.60、1861（1955）参照〕。 溶液を室温で0.5時間撹拌し、次いで40℃に加
熱し、５時間撹拌し、次いでトリエチルアミン１
mlを加えた。40℃で30時間撹拌を続けた後、溶液
を冷却し、溶媒を蒸発させると、粘稠な橙色油が
残る。シリカにカラムクロマトグラフイーにかけ
てエーテルで溶出すると、未反応のブロモアルデ
ヒドにより汚染された油状生成物が得られた。ア
セトニトリルから結晶化させると、0.285ｇ（26
％）のビンカジホルミン（ａ）、融点124〜125
℃が得られた。 IR（KBr、νnax）：3350、2950、2930、2760、
1665、1600、1460、1425、1325、1305、1290、
1275、1250、1235、1225、1215、1185、1160、
1155、1045、755cm-1。 NMR（CDCl3、δ）：0.6（ｔ、3H）、8.9−3.3（ｍ、
15H）、3.8（ｓ、3H）、6.8−7.36（ｍ、4H）、
9.02（bs、1H）。 質量スペクトル：（ｍ／ｅ）338（M+）、124（100
％）。 別法として、スピロエナモニウムブロマイド
をトリエチルアミンを含有するメタノール中で60
℃で６時間撹拌すると、ビンカジホルミンａが
得られ、これはそのスペクトルデータと上記得ら
れた試料のスペクトルデータとが合致することに
よつて同定された。 実施例 10 11−メトキシビンカジホルミン（ｂ） 乾燥メタノール30ml中のジエステルアミン
b0.45ｇ（1.4ミリモル）及びｐ−トルエンスルホ
ン酸の１結晶の溶液に、N2下に撹拌しながら、
ブロモアルデヒドa0.22ml（0.29ｇ、1.5ミリモ
ル）を加えた。撹拌を20℃で0.5時間続け、40℃
で10時間続けた。その時点で薄層クロマトグラフ
イー（SiO2−ジクロロメタン中の５％メタノー
ル）は出発原料を示さなかつた。この溶液にトリ
エチルアミン0.5mlを加え、溶液を60℃に加熱し、
４時間撹拌した。溶液を20℃に冷却し、溶媒を除
去して橙色のゴム状固体を生成した。クロマトグ
ラフイー（ジクロロメタン中の５％メタノールに
よるSiO2カラム）によつては分離は起らなかつ
た。故に、この物質を２mmSiO2プレート上のプ
レパラテイブ薄層クロマトグラフイーに付し、エ
ーテルで展開した。Rf0.7のバンドを集め、エ
ーテル中の10％メタノールでシリカを洗浄し、
過し、溶媒を除去すると白色発泡体0.293ｇ（59
％）が得られた。 NMR（CDCl3、δ）：8.88（bs、1H）、7.04（ｄ、
1H）、6.36（ｍ、2H）、3.74（ｓ、6H）、3.27−
0.69（ｍ、14H）、0.55（ｔ、3H）。 IR（KBr）：3390、1685、1620、1500、1270cm-1。 MS（80eV）ｍ／ｅ：368（M+）、124（ベース） UV（エタノール）λnax（log ε）：249（4.00）、330
（4.12）。 この物質の薄層クロマトグラフイー（SiO2−
CH2Cl2中の５％MeOH）はRf0.4の１つのスポ
ツトを示し、これは硫酸第二セリウムアンモニウ
ム−リン酸噴霧剤で青色に染められた。 生成物をエタノールから結晶化させると、融点
90〜92℃を有しており、エーテル性HClで処理す
るとゴム状塩酸塩が生成した。丁度酸性点に到達
するまで、メタノール中のアミンの溶液にメタノ
ール性HClの注意深い添加及びそれに続くメタノ
ールの除去及びエーテルによる得られる油の磨砕
によりやはり結晶化に抵抗する無定形固体が生じ
た。この固体のIRスペクトルはβ−アニリノア
クリレート系とHClとの反応を暗示するかなりの
量の飽和エステル（1730cm-1）の存在を示した。 別法として、結晶性ピクラートは最小量のエタ
ノール中のピクリン酸53.8mgを最小量のエタノー
ル中のアミンb72mgに添加することによつて形
成された。95％エタノールからの再結晶は、融点
183〜184(d)℃の分析用試料を与えた。 C28H31N5O10に対して計算された分析 計算値：C56.27％ H5.23％ N11.72％ 実測値：C56.34％ H5.47％ N11.90％ 実施例 11 ２−エチル−４−オキシラニルペンタナール
ｃの合成 (a) メチル−２−エチル−４−オキシラニルペン
タノエート ０℃の塩化メチレン（25ml）中のメチル−２
−エチル−４，５−デヒドロペンタノエート
（3.85ｇ、27ミリモル）に、ｍ−クロロ過安息
香酸（6.5ｇ、85％、32ミリモル）を加えた。
溶液を室温に到らしめ、12時間撹拌した。生成
した固体を過し、塩化メチレンで洗浄し、組
合わせた溶液を飽和水性炭酸ナトリウムで洗浄
し、乾燥し（MgSO4）そして濃縮した。粗製
油を蒸留すると（100℃、25mm）、対応するエポ
キシドを与えた（3.5ｇ、81％）。 IR（ニート（neat））：2960、1733、1192、1172
cm-1 NMR（CDCl3）δ：0.90（3H、ｔ）、1.4−2.0
（4H、ｍ）、2.38−2.68（2H、ｍ）、2.75（1H、
ｔ）、2.95（1H、ｍ）、3.74（3H、ｓ）。 (b) ２−エチル−４−オキシラニルペンタナール
ｃ エポキシ−エステル（2.08ｇ、13.1ミリモ
ル）を窒素下に塩化メチレン（20ml）中に入
れ、−78℃に冷却した。激しく撹拌しながら、
ジイソブチルアルミニウムハイドライド（1.2
当量、ヘキサン中20％）を10分間にわたり滴下
により加えた。反応系をさらに20分間撹拌し、
次いで−78℃でメタノール（２ml）で冷却し
た。溶液を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し
た。生成したアルミニウム塩をガラスウールを
通して重力過により洗浄し、塩化メチレンで
洗浄した。一緒にした抽出液を乾燥し
（MgSO4）そして真空中で濃縮した。蒸留（60
〜65℃、25mm）すると、２−エチル−４−オキ
シピラニルペンタナールｃ（925mg、55％）が
得られた。 IR（ニート）：3055、3023、2910、1720、1450、
1260cm-1 NMR（CDCl3）δ：1.0（3H、ｔ）、1.1−2.1
（4H、ｍ）、2.3−2.6（2H、ｍ）、2.85（1H、
ｔ）、3.05（1H、ｍ）、9.85（1H、ｄ）。 実施例 12 14−ヒドロキシビンカジホルミンｃ及び14−
ヒドロキシメチル−Ｅ−ノルビンカジホルミン
ｄ アゼピノインドールａ（460mg、2.1ミリモル）
及びトリエチルアミン0.5ml及びエポキシアルデ
ヒドｃ（0.5ｇ、3.9ミリモル）をメタノール
（10ml）中窒素下に８時間還流した。メタノール
を真空中で除去した。化合物ｄは一夜静置した
後晶出させた。それをアセトニトリルから再結晶
させた；融点153〜154℃（503mg、68％）。残りの
残留物をプレパラテイブ薄層クロマトグラフイー
（シリカゲル、塩化メチレン中３％メタノール、
ｃに対してRf0.6及びｄに対して0.15）によ
り精製して、無定形固体（105mg、14％）として
第二成分（ｃ）を得た。 ｄに対して：IR（KBr）3260、2950、1682、
1605cm-1 UV（MeOH）nm226、298、328 MS（ｍ／ｅ）354（M+） ｃに対して：IR（フイルム）3360（ブロード）、
2950、2790、1640、1600cm-1 UV（MeOH）nm228、298、328 MS（ｍ／ｅ）354（M+）。 実施例 13 ４−（ブロモメチル）ヘキサナールｂの合成 (a) ４−エチル−５−ヒドロキシペンタン酸ラク
トン メチル４−ホルミルヘキサノエート（15.3
ｇ、97ミリモル）を無水メタノール（125ml）
中で０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム
（1.84ｇ、48ミリモル）を反応が20℃以下に保
たれるような速度で加えた。この溶液を添加が
終了した後30分間撹拌し、次いで水中に注い
だ。水溶液をエーテル（３×75ml）で抽出し
た。一緒にした抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
乾燥し（MgSO4）、真空中で濃縮した。油をベ
ンゼン（200ml）中に溶解し、ｐ−トルエンス
ルホン酸（１ｇ）を加えた。無水塩化カルシウ
ムを充填したデイーンシユタークトラツプを使
用して、該溶液を15時間還流した。冷却後、反
応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、
乾燥し（MgSO4）そして溶媒を蒸発させた。
粗製物質を蒸留すると、４−エチル−５−ヒド
ロキシペンタン酸ラクトン沸点70〜75℃（0.25
mm）（7.2ｇ、58％）が得られた。 IR（ニート）：2968、1730、11880、1056cm-1 NMR（CDCl3）δ：0.98（3H、ｔ）、1.2−2.2
（5H、ｍ）、2.58（2H、ｍ）、4.0（1H、ｄの
ｄ）、4.35（1H、ｍ）。 (b) メチル−４−（ブロモメチル）ヘキサノエー
ト 無水HBrガスを４−エチル−５−ヒドロキ
シペンタン酸ラクトン（３ｇ、23ミリモル）中
で60℃で30分間バブリングした。溶液を冷却せ
しめ、トリメチルオルトホルメート（2.5ｇ、
23ミリモル）を含有するメタノール（15ml）を
加えた。溶液を８時間撹拌し、次いで濃縮し、
蒸留し、沸点70〜75℃（0.1mm）、所望のブロモ
エステル（4.3ｇ、83％）を製造した。 IR（ニート）：2955、1733、1170cm-1 NMR（CDCl3）δ：0.98（3H、ｔ）、1.3−2.0
（5H、ｍ）、2.45（2H、ｔ）、3.6（2H、ｄ）、
3.82（3H、ｓ）。 (c) ４−（ブロモメチル）ヘキサナールｂ 前記したブロモエステル（1.9ｇ、8.5ミリモ
ル）を無水塩化メチレン（20ml）中に溶解し、
激しく撹拌しながら−78℃に冷却した。ジイソ
プチルアルミニウムハイドライド（10.2ml、ヘ
キサン中1M）を10分間にわたり滴下により加
えた。溶液を−78℃で更に20分間撹拌し、次い
でメタノール（２ml）の添加により冷却した。
溶液を３％HCl中に注ぎ、塩化メチレン（３×
30ml）で抽出し、乾燥した（MgSO4）。溶媒を
除去すると軽質油が得られ、これを蒸留により
精製した。沸点78℃（0.4mm）（1.38ｇ、84％）。 IR（ニート）：2959、2720、1720cm-1 NMR（CDCl3）δ：0.97（3H、ｔ）、1.3−2.0
（5H、ｍ）、2.57（2H、ｔ）、3.6（2H、ｄ）、
10.15（1H、ｔ）。 実施例 14 プソイドビンカジホルミンｅ（14−エチル−
18，19−ジノルビンカジホルミン）及びエピ−
14−プソイドビンカジホルミンe′ アゼピノ−インドールａ（0.92ｇ、4.1ミリモ
ル）を室温でメタノール（30ml）中に溶解し、ブ
ロモアルデヒドｂ（1.0ｇ、5.3ミリモル）を加
えた。溶液を４時間撹拌し、その時間でトリエチ
ルアミン（１ml過剰）を加え、溶液を撹拌しなが
ら40℃で16時間加熱した。 メタノールを真空中で除去し、残留物を塩化メ
チレン（75ml）中に溶解し、飽和水性炭酸ナトリ
ウムで洗浄し、乾燥し（MgSO4）そして濃縮し
た。クロロホルム溶出によるHPLC〔0.9ml／分の
流速で、10インチの市販のミクロポラシル
（microporacil）カラムを使用〕は２種の成分
ｅ（保持時間：10.3分）及びe′（保持時間：8.5
分）を示し、その比は４：１であり、これは天然
のプソイド−ビンカジホルミンの試料における２
種の成分（比４：１）に相当する。中圧カラムク
ロマトグラフイー（4ft×1.25in、シリカゲル、ク
ロロホルムで溶出）により、均質物質（HPLCに
よる）としての主要な異性体が単離され、こもの
はメタノール−水中の磨砕により結晶化を誘発し
た。これをメタノール−水（95：５）から再結晶
した、融点118〜119℃（155mg、11％）。選択的結
晶化によるエピマー（415mg、30％）の残留混合
物の富化は１：１比より良くない混合物を生ぜし
める。 ｅに対して：IR（KBr）：3365、2955、2773、
1666、1605、740cm-1。 NMR（CDCl3）δ：0.95（3H、ｔ）、1.1−1.6
（4H、ｍ）、1.6−2.15（4H、ｍ）、2.15−2.65
（3H、ｍ）、2.65−2.95（4H、ｍ）、3.68（3H、
ｓ）、6.5−6.7（2H、ｍ）、6.8−7.2（2H、ｍ）、
8.7（1H、ブロード）。 UV（メタノール）ｎｍ：228、298、328。 ｅとe′の混合物（約１：１）に対して、
NMRスペクトルはδ1.6〜2.5の領域においてより
多くのプロトンを、そしてδ1.1〜1.6の領域にお
いてより少ないプロトンを示す吸収のシフトを示
す。 実施例 15 ２−ベンジル−８−メトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−5H−ピリド〔４，３−ｂ〕
インドール（ｃ） 実施例３に開示した７−メトキシテトラヒドロ
−γ−カルボリンｂに対する方法に従い、しか
しｐ−メトキシフエニルヒドラジン塩酸塩を使用
して８−メトキシ異性体ｃ、融点119〜120℃を
53％収率で製造した。 NMR（CDCl3）δ：7.84（ｓ、1H）、7.27（ｍ、
5H）、6.93（ｄ、ｊ＝８Hz、1H）、6.72（ｄ、ｊ
＝２Hz、1H）、6.65（ｄのｄ、ｊ＝８Hz、２Hz、
1H）、3.74（ｓ、5H）、3.62（ｓ、2H）、2.67（ｍ、
4H）。 IR（KBr）νnax：3390、2930、2820、2760、1595、
1485、1220、1150、1030、985、835、825、
805、760、735、705、700cm-1。 UV（エタノール）λnax：238mμ、290mμ。 C19H20N2Oに対して計算された分析 C78.05 H6.90 N9.58 実測値 C78.05 H6.86 N9.47 実施例 16 ２−ベンジル−８−クロロ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−5H−ピリド〔４，３−ｂ〕イ
ンドール（ｄ） ４−クロロフエニルヒドラジン2.00ｇ（11.2ミ
リモル）及びＮ−ベンジル−４−ピペリドン2.11
ｇ（11.2ミリモル）を酢酸40ml中で窒素下に２時
間22℃で撹拌すると重い沈殿物が生成した。酸素
中の８％HCl60mlを加えると、透明な赤色溶液が
生成した。これを75℃で２時間加熱すると沈殿が
生じた。70℃で真空下に40mlに濃縮し22℃に冷却
した後、沈殿を過し、ジクロロメタンで洗浄し
た。残留固体をジクロロメタン100ml及び水100ml
中に懸濁させ、そしてすべての最初の固体が溶解
するまで炭酸カリウムを加えると、相が分離し、
強塩基性水性相をジクロロメタン50mlで抽出し
た。乾燥し（K2CO3）、濃縮しそして95％エタノ
ールから結晶化後、テトラヒドロ−γ−カルボリ
ンｄ、融点117〜118℃、2.77ｇ（84％）が得ら
れた。 NMR（CDCl3）δ：8.12（ｓ、1H）、7.29（ｍ、
6H）、6.96（ｓ、2H）、3.74（ｓ、2H）、3.60（ｓ、
2H）、2.70（ｍ、4H）。 該化合物はδ1.96において結晶化の溶媒を示し
たが、これは60℃（0.05mm）で乾燥すると除去す
ることができる。 IR（KBr）νnax：3300、2940、2840、2790、2765、
1590、1450、1055、975、900、855、805、750、
700cm-1。 UV（エタノール）λnax：240、290nｍ。 C18H17N2Clに対して計算された分析 C72.84 H5.77 N9.44 Cl11.95 実測値 C72.70 H5.87 N9.38 Cl12.11 実施例 17 ２−ベンジル−８−ブロモ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−5H−ピリド〔４，３−ｂ〕イ
ンドール（ｅ） 実施例16に記載の８−クロロテトラヒドロ−γ
−カルボリンｄに対する方法に従い４−ブロモ
フエニルヒドラジン塩酸塩を使用して、８−ブロ
モ異性体ｅ、融点122〜123℃が86％収率で生成
した。 NMR（CDCl3）δ：8.18（ｓ、1H）、7.42（ｄ、ｊ
＝２Hz、1H）、7.32（ｓ、5H）、7.07（ｄのｄ、
jH7-H9＝２Hz、jH7-H9＝８Hz、1H）、6.86（ｄ、ｊ
＝８Hz、1H）、3.72（ｓ、2H）、3.58（ｓ、2H）、
2.66（ｍ、4H）。 IR（KBr）νnax：3400、2905、2890、2800、2780、
1570、1440、1050、980、790、740、695cm-1。 UV（エタノール）λnax：240、290nｍ。 C18H17N2Brに対して計算された分析 C63.35 H5.02 N8.21 Br23.42 実測値 C63.25 H5.18 N8.18 Br23.69 実施例 18 ジメチル３−ベンジル−９−メトキシ−１，
２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ
〔４，５−ｂ〕インドール−５，５−ジカルボ
キシレート（ｃ） 実施例５に記載の８−メトキシインドロアゼピ
ンｂの製造方法に従い、９−メトキシ異性体
ｃ、融点128〜130℃を69％収率で製造した。 NMR（CDCl3）δ：8.34（br ｓ、1H）、7.29（ｍ、
6H）、6.90（ｍ、2H）、3.81（ｓ、3H）、3.76（ｓ、
6H）、3.67（ｓ、2H）、2.87（ｓ、4H）。 IR（KBr）λnax：3400、2960、2840、1749、
1722、1480、1465、1450、1430、1220、1140、
1030、835、740、700cm-1。 C24H26N2O5に対して計算された分析 C68.23 H6.20 N6.63 実測値 C68.26 H6.24 N6.47 実施例 19 ジメチル３−ベンジル−９−クロロ−１，２，
３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，
５−ｂ〕インドール−５，５−ジカルボキシレ
ート（ｄ） 実施例18に記載の９−メトキシインドロアゼピ
ンの製造方法に従い、９−クロロ生成物、ｄ、
融点111〜113℃を60％収率で製造した。 NMR（CDCl3）δ：8.49（ｓ、1H）、7.22（ｍ、
8H）、3.78（ｓ、2H）、3.74（ｓ、6H）、3.65（ｓ、
2H）、2.84（ｓ、4H）、 IR（KBr）νnax：3404、2960、2920、2890、2840、
1725、1455、1430、1320、1260、1250、1230、
1130、1050、880、803、802、740、735、695cm
-1。 UV（エタノール）λnax：239、295nｍ。 C23H23N2O4Clに対して計算された分析 C64.71 H5.43 N6.56 Cl8.31 実測値 C64.67 H5.55 N6.52 Cl8.59 実施例 20 ジメチル３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，
３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，
５−ｂ〕インドール−５，５ジカルボキシレー
ト（ｅ） 実施例18に記載の９−メトキシインドロアゼピ
ンｃの製造方法に従つて、９−ブロモ生成物
ｅ、融点116〜118℃を60％収率で製造した。 NMR（CDCl3）δ：8.48（br、ｓ、1H）、7.54（ｓ、
1H）、7.25（ｓ、5H）、7.14（ｓ、2H）、3.77（ｓ、
2H）、3.72（ｓ、6H）、3.62（ｓ、2H）、2.81（ｓ、
4H）。 IR（KBr）νnax：3440、2950、2905、2815、1745、
1732、1465、1435、1245、1220、1140、1045、
1025、790、740、695cm-1。 UV（エタノール）λnax：238、293nｍ。 C23H23N2O4Brに対して計算された分析 C58.60 H4.92 N5.94 Br16.95 実測値 C58.52 H4.86 N5.72 Br17.11 実施例 21 ジメチル９−メトキシ−１，２，３，４，５，
６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕イン
ドール−５，５−ジカルボキシレート（ｃ） 実施例６における親化合物ａに対して示され
た方法に従う９−メトキシアゼピノインドール
ｃの脱ベンジル化及びメタノールからの結晶化に
よつて、メタノレートとしての第二級アミンｃ
が定量的収率で得られる。融点95〜105℃。 NMR（CDCl3）δ：8.75（br ｓ、1H）、7.10（ｄ、
Ｊ＝８Hz、1H）、6.99（ｄ、Ｊ＝２Hz、1H）、
6.77（ｄのｄ、Ｊ＝８Hz、２Hz、2H）、3.82（ｓ、
3H）、3.74（ｓ、8H）、3.03（ｍ、4H）、2.38（br
ｓ、1H）。 IR（KBr）νnax：3400、3300、2950、2840、1740、
1720、1250、1215、1050cm-1。 C18H24N2O6に対して計算された分析 C59.33 H6.64 N7.69 実測値 C59.33 H6.68 N7.66 実施例 22 ジメチル９−クロロ−（及び９−ブロモ）−１，
２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ
〔４，５−ｂ〕インドール−５，５−ジカルボ
キシレート（ｄ及びｅ） 親化合物ａに対して与えられた方法に従う還
元脱ベンジル化に対して見出された広範な脱ハロ
ゲン化を回避するために、クロロ及びブロモ誘導
体ｄ及びｅを３％無水HClを含有するメタノ
ール中で水素化した。1.0当量の水素が採り込ま
れた後水素化を停止した。クロロアミンｄが得
られたが明らかにブロモ化合物のいくらかの脱ハ
ロゲン化を回避することはできなかつた。かくし
て、メチルアセテート−ヘキサンから結晶化する
と、クロロアゼピノインドールｄ、融点137〜
138℃が定量的収率で得られた。 NMR（CDCl3）δ：8.86（br ｓ、1H）、7.44（br
ｓ、1H）、7.14（ｍ、2H）、3.77（ｓ、6H）、3.68
（ｓ、2H）、2.99（ｍ、4H）、2.28（br ｓ、1H）。 IR（KBr）νnax：3370、3350、2930、2830、1735、
1715、1463、1435、1260、1240、1215、800cm
-1。 MS（80e／Ｖ）ｍ／ｅ：336（M+） C16H17N2O4Clに対して計算された分析 C57.06 H5.09 N8.32 Cl10.53 実測値 C56.96 H5.34 N8.09 Cl10.43 ブロモアゼピノインドールｅが約80％純度で
得られた。この化合物はTLC及びNMRスペクト
ルによりわかる如く脱ハロゲン化生成物ａによ
り汚染されていた。TLC及びNMRスペクトルは
ｅ及びａに対する8.98及び8.86（CDCl3中濃度
依存性）におけるそれぞれNHシグナルを示し
た。ｅの困難な分離及び精製は、その後の合成
段階における粗生成物の直接の使用を促進した。 NMR（CDCl3）δ：8.86（br ｓ、1H）、7.59（ｓ、
1H）、7.18（br ｓ、2H）、3.76（ｓ、6H）、3.66
（ｓ、2H）、2.99（ｍ、4H）、2.26（br ｓ、1H）。 MS（80eV）：380（M+） 実施例 23 ±10−クロロ、10−ブロモ及び10−メトキシビ
ンカジホルミン（ｆ、ｇ、ｈ） これらの化合物をビンカジホルミン（ａ）に
対して与えられた方法により製造した。クロロ及
びブロモ生成物をメルクシリカ（Merck silica）
上のプレパラテイブTLCにより精製し、ジクロ
ロメタン中の２％メタノールで展開した。Rf0.60
のブロモビンカジホルミン（ｇ）は、汚染イン
ドロアゼピンａから生成されたミノビンカジホ
ルミン（mino vincadifformine）（ａ）成分Rf
0.48から容易に分離された。クロロ化合物、ｆ
（収率70％）はメタノールから結晶化させた。融
点131〜132℃。 NMR（CCl4）：8.98（br ｓ、1H）、7.02（ｍ、2H）、
6.71（ｄ、Ｊ＝８Hz、1H）、3.72（ｓ、3H）、
3.20−0.80（br ｍ、15H）、0.64（ｔ、3H）。 IR（CHCl3）νnax：3370、2930、2770、1665、
1600、1465、1290、1260、1150cm-1。 UV（MeOH）λnax：（logε）：225（ｓ、4.11）、311
（4.20）、338（4.17）。 MS（80eV）ｍ／ｅ（rel％）：372（45）、125（15）、
124（100）。 C21H25N2O2Clに対して計算された分析 C67.64 H6.76 N7.51 Cl9.51 実測値 C67.67 H6.75 N7.41 Cl9.77 ブロモ化合物ｇ（収率51％）は結晶化に抵抗
した。 NMR（CCl4）δ：8.94（br ｓ、1H）、7.10（ｍ、
2H）、6.58（ｄ、Ｊ＝10Hz、1H）、3.64（ｓ、
3H）、3.20−0.76（br ｍ、15H）、0.60（ｔ、
3H）。 IR（CHCl3）νnax：3360、2930、2775、1665、
1600、1460、1290、1260、1150cm-1。 UV（MeOH）λ（logε）：225（sh、4.11）、310
（4.19）、331（4.17）。 MS（80eV）ｍ／ｅ（rel％）：418(12)、416(12)、125
（39）、124（100）。 この化合物は95％エタノールから結晶化される
ピクラートを生成した。融点203〜204℃。 C27H28N5O9Brに対して計算された分析 C50.16 H4.37 N10.83 実測値 C49.92 H4.43 N10.64 メトキシ化合物、ｈ（収率80％）は無定形で
あつた。 NMR（CDCl3）δ：8.75（br ｓ、1H）、6.77（br
ｓ、1H）、6.62（ｍ、2H）、3.73（ｓ、3H）、3.71
（ｓ、3H）、3.38−0.80（ｍ、15H）、0.58（ｔ、
3H）。 IR（CHCl3）νnax：3380、2925、2760、1660、
1600、1210、1140cm-1。 UVλnax（logε）：228（sh、4.10）、313（4.23）、33
1
（4.14）。 MS（80eV）ｍ／ｅ：368（M+）、124（ベース）。 ピクラートは95％エタノールから再結晶した、
融点152〜153℃。 C28H31N5O10に対して計算された分析 C56.27 H5.23 N11.72 実測値 C56.30 H5.25 N11.66
アルデヒドはヘミアセタール化形態、即ちｄで
あることができる。 ハロアルデヒドとアゼピノインドールとの反
応の場合において、一般式の中間体化合物は単
離することができる。式において、X-はハラ
イドイオン、典型的にはブロマイドイオンを表わ
す。このイオンは交換されてX-がテトラフエニ
ルボレートイオンである場合の誘導体を与えるこ
とができる。 縮合（＋アルデヒド、経由）を行なう場
合、乾燥メタノールの如き溶媒を使用するのが好
ましいことが見出されたが、反応条件に対して不
活性な他の溶媒を使用することができる。 反応の温度は−20℃から反応媒体の沸点まで変
わりうる。好ましい温度範囲には20゜〜40℃が包
含される。 変法として、中間体又はをモノ脱カルボア
ルコキシル化して、モノエステルアミン（）を
生成せしめ、このものを米国特許第4154943号に
従つてビンカジホルミン又はその誘導体に転化す
ることができる。 ａ−ｅ R4＝CH3；R6＝Ｈ ａ R1＝R2＝Ｈ ｂ R1＝８−OCH3；R2＝Ｈ ｃ R1＝Ｈ；R2＝９−OCH3 ｄ R1＝Ｈ；R2＝９−Cl ｅ R1＝Ｈ；R2＝９−Br ビンカジホルミン合成の最後の段階に使用する
ことができる５−ブロモ−２−エチルペンタナー
ルは、実用的且つ便利である従来開示されていな
い方法に従つて製造することができる。 メチル又はエチル４−ホルミルヘキサノエート
をアセタール化すると、それぞれメチル又はエチ
ル４−ジメトキシメチルヘキサノエートが生成
し、このものを水素化アルミニウムリチウムによ
つて還元して、それぞれ４−ジメトキシメチル−
１−ヘキサノール又は４−ジエトキシ−メチル−
１−ヘキサノールとする。 このようにして得られるアルコールは脱ヒドロ
キシブロム化して、それぞれ１−ブロモ−４−ジ
メトキシメチル−ヘキサン及び１−ブロモ−４−
ジエトキシメチル−ヘキサンを生成せしめ、この
ものを加水分解すると、所要の１−ブロモ−４−
ホルミルヘキサン又は５−ブロモ−２−エチルペ
ンタナールが得られる。 ５−ブロモ−２−エチルペンタナールの他の製
造方法は、W.Oppolzer、H.Hauth、P.Pfaffli、
R.Wenger、Helv.、60、1861（1977）にも開示さ
れている。 下記実施例により本発明をさらに説明するが、
本発明を何ら限定するものではない。 実施例 １ Ｎ−ベンジル−４−ピペリドンフエニルヒドラ
ゾン（ｂ） １：1H2O／EtOH600mlの溶液にＮ−ベンジル
−４−ピペリドン（38ｇ、0.2モル）及びフエニ
ルヒドラジン塩酸塩（32ｇ、0.22モル）を加え
た。この溶液を室温で48時間撹拌し、次いで飽和
炭酸カリウムの添加により塩基性とした（添加は
発泡の制御を許容する速度でなされるべきであ
る）。生成物は油状物として分離しそしてそれを
集めた。水層を酢酸エチルで抽出し、一緒にした
有機画分を乾燥し（MgSO4）、溶媒を真空下に除
去した。ヘキサン（100ml）を加え、次いで真空
下に除去して残留する極性溶媒を除去するのを助
長した。結晶生成物にヘキサン200mlを加え、20
分後に真空過してフエニルヒドラゾン（ｂ）
50ｇ（87％）が得られ、このものは次の段階にお
ける使用に好適であつた。該生成物はヘキサンか
ら再結晶することができる；融点、80〜81℃〔文
献値78〜79℃、N.P.Buu−Hoi、O.Roussel及び
P.Jacquignon、J.Chem.Soc.708（1964）参照〕。 実施例 ２ ２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−γ−カルボリン（ａ） Ｎ−ベンジルピペリドンフエニルヒドラゾン
（ｂ、49ｇ、0.18モル）を無水HCl7重量％を含
有する氷酢酸250mlに撹拌しながら加えた。溶液
はただちに暗赤色に変わり、極めて熱くなつた。
その溶液が室温に冷却される（15〜20分）撹拌を
続けた。次いで溶液を飽和水性炭酸カリウムの注
意深い添加により塩基性としそしてジクロロメタ
ンで抽出した。乾燥（MgSO4）及び溶媒除去後、
残留物を結晶化させた。生成物をエタノールで洗
浄し、次いでエタノールから再結晶して、Ｎ−ベ
ンジル−テトラヒドロ−γ−カルポリン29.5ｇ
（65％）、融点158〜159℃〔文献値161℃、N.P.
Buu−Hoi、O.Roussell and P.Jacquignon、J.
Chem.Soc.708（1964）参照〕を得た。 NMR（CDCl3）δ2.6−3.0（4H、ｍ）、3.75（2H、
ｓ）、3.81（2H、ｓ）、7.0−7.5（9H、ｍ）、7.8−
8.0〔1H、プロードな一重線（broadsinglet）〕。 実施例 ３ ２−ベンジル−７−メトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−γ−カルボリン（ｂ） 50％水性メタノール175ml中のｍ−メトキシフ
エニルヒドラジン塩酸塩5.0ｇ（0.0286モル）及
びＮ−ベンジル−４−ピペリジド5.04ｇ（0.0267
モル）の溶液を20℃で72時間N2下撹拌した。溶
液を飽和水性K2CO3の添加により塩基性とし、
しかる後ヒドラゾンを褐色油として分離した。そ
の混合物を酢酸エチルで１の分液漏斗に移し、
水性層を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。一
緒にした有機層を飽和食塩水（brine）で２回抽
出し、乾燥し（MgSO4）、過しそして溶媒を除
去して粘稠な褐色油を得た。粗ヒドラゾンを酢酸
50ml中に溶解し、HClで飽和した酢酸140mlを激
しく撹拌しながら加えた。溶液を油浴中で90℃で
30分間N2下に撹拌し、20℃に冷却し、激しく撹
拌しながら飽和水性K2CO3の添加により塩基性
とした（酢酸エチル100mlの添加は発泡を制御す
ることを助長する）。混合物を酢酸エチル200ml及
び水100mlで１の分液漏斗に移し、水性層を分
離し、酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有
機層を飽和食塩水で２回洗浄し、乾燥し
（MgSO4）そして過した。溶媒を除去すると、
褐色ゴム状油が残り、このものは95％エタノール
でトリチユレートすると結晶化した。同じ溶媒及
びメタノールからの再結晶により、化合物（
ｂ）のオフホワイト（off−white）の結晶、融点
172〜173℃、2.75ｇ（35％）が生成した。 NMR〔CDCl3＋DMSO（D6）〕δ10.30（bs、1H）、
7.30（ｍ、5H）、7.07（ｄ、1H、Ｊ＝８Hz）、
6.75（ｄ、1H、Ｊ＝２Hz）、6.53（ｄのｄ、1H、
Ｊ＝８Hz、２Hz）、3.71（ｓ、3H）、3.70（ｓ、
2H）、3.58（ｓ、2H）、2.75（ｓ、4H）； IR（KBr）：3410、1640、1610、1580cm-1 質量スペクトル（80eV）ｍ／ｅ292（M+）、173
（ベース） C19H20N2Oに対して計算された分析 C78.09％ H6.90％ N9.58％ 実測値 C78.05％ H7.04％ N9.58％ 実施例 ４ ジメチル３−ベンジル−１，２，３，４，５，
６−ヘキサヒドロアゼピノ（４，５−ｂ）イン
ドール５，５−ジカルボキシレート（ａ） 乾燥ベンゼン７ml中のＮ−ベンジル−テトラヒ
ドロ−γ−カルボリン（ａ）0.25ｇ（0.95ミリ
モル）及びトリエチルアミン110μの溶液に、
窒素下に５℃で撹拌しながら、tert−ブチルハイ
ポクロライト110（0.954ミリモル）を滴下によ
り加えた。その混合物を５℃で１時間30分撹拌
し、次いで分液漏斗中の冷水３ml中に注いだ。穏
やかに振とうした後、層を分離せしめ、H2O層
を廃棄した。ベンゼン層を相分離紙中の硫酸ナト
リウムのコーン（cone）を通して過すること
により乾燥した。分液漏斗及び過器コーンを乾
燥ベンゼンで洗浄し、ベンゼン液を真空下に３
mlに蒸発させた。乾燥ベンゼンを７mlの容量とな
るように加え、次いで0.335ｇ（１ミリモル）の
タリウムジメチルマロネートを加え、激しく撹拌
されている溶液を窒素下に23時間還流した。次い
で反応系を室温に冷却し、ガラス繊維紙を通し
て過し、ベンゼンを真空下に蒸発させた。残留
物をジクロロメタン中に溶解し、SiO2のカラム
（1.5cm×30cm）上に堆積させた。ジクロロメタン
で溶出すると、僅かに着色した生成物0.195ｇ
（52％）が得られ、このものは同じ反応順序によ
りＮ−ベンジル−テトラヒドロ−γ−カルボリン
から46％収率で得られた生成物のIR及びNMRス
ペクトルと同一のIR及びNMRスペクトルを有し
ていた。メタノールからの再結晶により白色結晶
の生成物（ａ）、融点及びmmp166〜168℃が得
られた。 NMR（CDCl3、δ）：2.97（ｓ、4H）、3.8（ｓ、
2H）、3.88（ｓ、6H）、3.93（ｓ、2H）、7.24−
7.8（ｍ、9H）、8.64（bs、1H）。 IR（KBr、νnax）：3510、3010、3000、2950、
2940、2920、2880、2825、1750、1705、1490、
1450、1440、1435、1345、1320、1285、1275、
1255、1240、1220（ブロード）、1185、1165、
1145、1135、1125、1110、1090、1075、1055、
1035、980、960、935、700、690、670、635cm
-1。 IR（CHCl3、νnax：3440、3000、1725、1455、
1425、1210（ブロード）、1045、1025、975cm-1。 質量スペクトル（ｍ／ｅ）392（M+） C23H24N2O4に対して計算された分析値 計算値：C70.39％；H6.16％；N7.14％ 実測値：C70.12％；H6.25％；N6.91％ 実施例 ５ ジメチル３−ベンジル−８−メトキシ−１，
２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ
（４，５−ｂ）インドール−５，５−ジカルボ
キシレート（ｂ） ジクロロメタン60ml中のメトキシテトラヒドロ
−γ−カルボリン（ｂ）2.5ｇ（8.56ミリモル）
及びトリエチルアミン1.07mlの溶液に、−78℃で
N2下に撹拌しながら、ジクロロメタン4.4ml中の
ｔ−ブチルハイポクロライト1.2mlの溶液５mlを
注射器により流体表面下に加えた。混合物を15分
間撹拌し、次いで20℃に加温せしめた。溶媒を真
空下に除去すると粘稠な褐色油が残る。薄層クロ
マトグラフイー（Al2O3、CH2Cl2）はクロロイン
ドレニンへの明らかな転化を示した。 乾燥ベンゼン50ml中に溶解した粗生成物、タリ
ウムジメチルマロネート3.45ｇ（0.0103モル、1.2
×）を加え、そのスラリーを20℃で２時間更に還
流にて3.50時間窒素下に激しく撹拌した。その混
合物を20℃に冷却せしめ、飽和NaCl溶液を加え
てTlClを沈殿させる。混合物をガラス繊維紙
（GF／Ａ）を通して過し、フラスコ及びフイル
ターケーキをベンゼンですすいだ。有機層を分離
し、水性層をベンゼンで抽出した。一緒にしたベ
ンゼン層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し
（MgSO4）、過し、溶媒を真空下に除去して褐
色がかつた固体を得た。メタノールから結晶化さ
せると、白色結晶2.19ｇが得られた。母液のクロ
マトグラフイー（SiO2、CH2Cl2中の５％
MeOH）により、所望の生成物を含有する画分
が生じ、これを一緒にし、溶媒を除去し、種晶を
加えてMeOHから結晶化させると、生成物（
ｂ）のオフホワイトの結晶0.36ｇが得られた。 全収率：2.56ｇ（71％） NMR（CDCl3、δ）：8.29（bs、1H）、7.28（ｍ、
6H）、6.70（ｄのｄ、2H）、3.78（ｓ、2H）、3.76
（ｓ、3H）、3.72（ｓ、6H）、3.66（ｓ、2H）、
284（ｓ、4H）。 IR（KBr）：3462、1790、1635、1575、1515、
1905、1255、1220、1210cm-1。 質量スペクトル（80eV）ｍ／ｅ：422（Ｍ）。 メタノールから再結晶した分析用試料は融点
132〜134℃を有していた。 C24H26N2O5に対して計算された分析 計算値：C68.23％；H6.20％；N6.63％ 実測値：C67.9 ％；H6.40％；N6.45％ 実施例 ６ ジメチル１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド
ロアゼピノ（４，５−ｂ）インドール−５，５
−ジカルボキシレート（ａ） 酢酸50ml中に溶解したジエステルベンジルアミ
ン（ａ）1.6ｇ（4.08ミリモル）に、活性炭上
の５％パラジウム触媒0.2ｇを加えた。激しい撹
拌を伴なう大気圧下での水素化は、３時間に水素
吸収の終了を示した。溶液をガラス繊維紙を通し
て過し、フラスコ及び過器をジクロロメタン
で洗浄した。ジクロロメタンを水アスピレータ真
空下に除去し、酢酸をドライアイス／アセトント
ラツプを用いて真空ポンプによつて蒸留した。残
留物をジクロロメタン中に取り込み、炭酸カリウ
ム上で10％水性炭酸ナトリウムにより洗浄し、
過し、そして真空下に濃縮して生成物（ａ）の
白色粉末とした：1.231ｇ（100％） NMR（CDCl3、δ）：2.4（bs、1H）、2.9（ｔ、
2H）、3.1（ｔ、2H）、3.66（ｓ、2H）、3.72（ｓ、
6H）、6.9−7.5（ｍ、4H）、8.66（bs、1H）。 質量スペクトル（ｍ／ｅ）302M+。 実施例 ７ ジメチル８−メトキシ−１，２，３，４，５，
６−ヘキサヒドロアゼピノ（４，５−ｂ）イン
ドール−５，５−ジカルボキシレート（ｂ） 酢酸15ml中のＮ−ベンジルアミン（ｂ）2.16
ｇ（5.12ミリモル）の溶液を、10％Pd／Ｃ触媒
0.21ｇを使用して、３時間１気圧でH2下に激し
く撹拌した。触媒を過し酢酸で洗浄した。溶媒
を真空下に除去すると淡黄色油が残り、このもの
をジクロロメタン50ml中に溶解させた。等容量の
飽和水性K2CO3を加え、混合物を10分間激しく
撹拌した。有機層を分離し、水性層をジクロロメ
タン25mlで抽出した。一緒にした有機抽出物を炭
酸カリウム上で乾燥し、過し、溶媒を除去し
て、白色発泡体1.72ｇ（100％）が得られ、この
ものをメタノールから結晶化させて所望の生成物
ｂを得た。 NMR（CDCl3、δ）：8.76（bs、1H）、7.4（ｄ、
1H）、6.8（ｍ、2H）、3.8（ｓ、3H）、3.78（ｓ、
6H）、3.7（ｓ、2H）、3.14（ｍ、2H）、2.90（ｍ、
2H）、2.34（ｓ、1H）。 IR（KBr）：3405、3395、1755、1730、1640、
1600、1275、1255、1235、1210cm-1。 メタノールから再結晶した分析用試料は融点
156〜157℃を持つていた。 C17H20N2O5に対して計算された分析 計算値：C61.43％ H6.07％ N8.43％ 実測値：C61.03％ H6.15％ N8.17％ 実施例 ８ ジメチル３，３−（1′，5′（2′−エチル−1′−ペ
ンテニル））−１，２，３，４，５，６−ヘキサ
ヒドロアゼピノ（４，５−ｂ）インドリニウム
−５，５−ジカルボキシレートブロマイト及び
テトラフエニルボレート（；Ｘ＝Br又はテ
トラフエニルボレート） 乾燥メタノール８ml中のアミノジエステル（
ａ）200mg（0.664ミリモル）の溶液に、N2下に
撹拌しながら５−ブロモ−２−エチルペンタナー
ルa0.194ml（1.32ミリモル）を加えた。混合物
を40℃で８時間撹拌し、次いで濃縮し、残留物を
ジクロロメタン中に溶解した。ジクロロメタンを
蒸発させると黄色がかかつた発泡体が生成した。
酢酸エチルを加え、発泡体を分解してオフホワイ
トの固体とした。固体を過し、N2下に酢酸エ
チルで洗浄し、次いで真空下に乾燥して所望のブ
ロマイド（）のオフホワイトの粉末0.225ｇ
（71％）を得た。 IR（KBr、νnax：3400、2950、1735（ブロード）、
1455、1435、1255（ブロード）、750cm-1。 UV（EtOH、λ）：222、284、292（sh）ｎｍ． この固体は吸湿性であり、CDCl3中で分解する
ので、分析用にテトラフエニルボレート塩を製造
した。 乾燥メタノール２ml中のスピロブロマイド
（）100mg（0.209ミリモル）及び乾燥メタノー
ル２ml中のナトリウムテトラフエニルボレート72
mg（0.210ミリモル）の溶液を製造した。これら
の溶液を各々ガラスウールプラグを通して過
し、液を乾燥メタノール〜１mlで洗浄した。激
しく撹拌されているスピロブロマイド溶液にナト
リウムテトラフエニルボレート溶液を一度に加え
た。添加すると溶液は透明な黄色になつた。〜10
秒後、それは曇り、固体が沈殿した。 懸濁液を0.5時間撹拌し、次いで過し、固体
を乾燥メタノールで洗浄し、真空下に乾燥して白
色粉末120mg（80％）を得た。この物質は結晶化
せんとするあらゆる試みに抵抗し、使用したすべ
ての溶媒系から無定形の白色固体を析出した。ア
セトン／メタノールからのこの物質は融点244〜
247℃を有する。 C47H49N2O4Bに対して計算された分析 計算値：C78.76％ H6.87％ N3.91％ 実測値：C78.93％ H6.59％ N3.69％ IR（KBr、νnax）：3420（ブロード）、3050、3000、
2980、1755（sh）、1735、1580、1475、1465、
1455（sh）、1430、1275、1220、775、760、740、
735、710、610cm-1。 実施例 ９ ビンカジホルミン（ａ） 乾燥メタノール20ml中のジエステルアミン
a1ｇ（3.31ミリモル）の溶液に、窒素下に撹拌し
ながら、５−ブロモ２−エチルペンタナール
0.535ml（3.64ミリモル、0.703ｇ）を加えた〔W.
Oppolzer、H.Hauth、P.Pfaffli、R.Wenger
Helv.60、1861（1955）参照〕。 溶液を室温で0.5時間撹拌し、次いで40℃に加
熱し、５時間撹拌し、次いでトリエチルアミン１
mlを加えた。40℃で30時間撹拌を続けた後、溶液
を冷却し、溶媒を蒸発させると、粘稠な橙色油が
残る。シリカにカラムクロマトグラフイーにかけ
てエーテルで溶出すると、未反応のブロモアルデ
ヒドにより汚染された油状生成物が得られた。ア
セトニトリルから結晶化させると、0.285ｇ（26
％）のビンカジホルミン（ａ）、融点124〜125
℃が得られた。 IR（KBr、νnax）：3350、2950、2930、2760、
1665、1600、1460、1425、1325、1305、1290、
1275、1250、1235、1225、1215、1185、1160、
1155、1045、755cm-1。 NMR（CDCl3、δ）：0.6（ｔ、3H）、8.9−3.3（ｍ、
15H）、3.8（ｓ、3H）、6.8−7.36（ｍ、4H）、
9.02（bs、1H）。 質量スペクトル：（ｍ／ｅ）338（M+）、124（100
％）。 別法として、スピロエナモニウムブロマイド
をトリエチルアミンを含有するメタノール中で60
℃で６時間撹拌すると、ビンカジホルミンａが
得られ、これはそのスペクトルデータと上記得ら
れた試料のスペクトルデータとが合致することに
よつて同定された。 実施例 10 11−メトキシビンカジホルミン（ｂ） 乾燥メタノール30ml中のジエステルアミン
b0.45ｇ（1.4ミリモル）及びｐ−トルエンスルホ
ン酸の１結晶の溶液に、N2下に撹拌しながら、
ブロモアルデヒドa0.22ml（0.29ｇ、1.5ミリモ
ル）を加えた。撹拌を20℃で0.5時間続け、40℃
で10時間続けた。その時点で薄層クロマトグラフ
イー（SiO2−ジクロロメタン中の５％メタノー
ル）は出発原料を示さなかつた。この溶液にトリ
エチルアミン0.5mlを加え、溶液を60℃に加熱し、
４時間撹拌した。溶液を20℃に冷却し、溶媒を除
去して橙色のゴム状固体を生成した。クロマトグ
ラフイー（ジクロロメタン中の５％メタノールに
よるSiO2カラム）によつては分離は起らなかつ
た。故に、この物質を２mmSiO2プレート上のプ
レパラテイブ薄層クロマトグラフイーに付し、エ
ーテルで展開した。Rf0.7のバンドを集め、エ
ーテル中の10％メタノールでシリカを洗浄し、
過し、溶媒を除去すると白色発泡体0.293ｇ（59
％）が得られた。 NMR（CDCl3、δ）：8.88（bs、1H）、7.04（ｄ、
1H）、6.36（ｍ、2H）、3.74（ｓ、6H）、3.27−
0.69（ｍ、14H）、0.55（ｔ、3H）。 IR（KBr）：3390、1685、1620、1500、1270cm-1。 MS（80eV）ｍ／ｅ：368（M+）、124（ベース） UV（エタノール）λnax（log ε）：249（4.00）、330
（4.12）。 この物質の薄層クロマトグラフイー（SiO2−
CH2Cl2中の５％MeOH）はRf0.4の１つのスポ
ツトを示し、これは硫酸第二セリウムアンモニウ
ム−リン酸噴霧剤で青色に染められた。 生成物をエタノールから結晶化させると、融点
90〜92℃を有しており、エーテル性HClで処理す
るとゴム状塩酸塩が生成した。丁度酸性点に到達
するまで、メタノール中のアミンの溶液にメタノ
ール性HClの注意深い添加及びそれに続くメタノ
ールの除去及びエーテルによる得られる油の磨砕
によりやはり結晶化に抵抗する無定形固体が生じ
た。この固体のIRスペクトルはβ−アニリノア
クリレート系とHClとの反応を暗示するかなりの
量の飽和エステル（1730cm-1）の存在を示した。 別法として、結晶性ピクラートは最小量のエタ
ノール中のピクリン酸53.8mgを最小量のエタノー
ル中のアミンb72mgに添加することによつて形
成された。95％エタノールからの再結晶は、融点
183〜184(d)℃の分析用試料を与えた。 C28H31N5O10に対して計算された分析 計算値：C56.27％ H5.23％ N11.72％ 実測値：C56.34％ H5.47％ N11.90％ 実施例 11 ２−エチル−４−オキシラニルペンタナール
ｃの合成 (a) メチル−２−エチル−４−オキシラニルペン
タノエート ０℃の塩化メチレン（25ml）中のメチル−２
−エチル−４，５−デヒドロペンタノエート
（3.85ｇ、27ミリモル）に、ｍ−クロロ過安息
香酸（6.5ｇ、85％、32ミリモル）を加えた。
溶液を室温に到らしめ、12時間撹拌した。生成
した固体を過し、塩化メチレンで洗浄し、組
合わせた溶液を飽和水性炭酸ナトリウムで洗浄
し、乾燥し（MgSO4）そして濃縮した。粗製
油を蒸留すると（100℃、25mm）、対応するエポ
キシドを与えた（3.5ｇ、81％）。 IR（ニート（neat））：2960、1733、1192、1172
cm-1 NMR（CDCl3）δ：0.90（3H、ｔ）、1.4−2.0
（4H、ｍ）、2.38−2.68（2H、ｍ）、2.75（1H、
ｔ）、2.95（1H、ｍ）、3.74（3H、ｓ）。 (b) ２−エチル−４−オキシラニルペンタナール
ｃ エポキシ−エステル（2.08ｇ、13.1ミリモ
ル）を窒素下に塩化メチレン（20ml）中に入
れ、−78℃に冷却した。激しく撹拌しながら、
ジイソブチルアルミニウムハイドライド（1.2
当量、ヘキサン中20％）を10分間にわたり滴下
により加えた。反応系をさらに20分間撹拌し、
次いで−78℃でメタノール（２ml）で冷却し
た。溶液を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し
た。生成したアルミニウム塩をガラスウールを
通して重力過により洗浄し、塩化メチレンで
洗浄した。一緒にした抽出液を乾燥し
（MgSO4）そして真空中で濃縮した。蒸留（60
〜65℃、25mm）すると、２−エチル−４−オキ
シピラニルペンタナールｃ（925mg、55％）が
得られた。 IR（ニート）：3055、3023、2910、1720、1450、
1260cm-1 NMR（CDCl3）δ：1.0（3H、ｔ）、1.1−2.1
（4H、ｍ）、2.3−2.6（2H、ｍ）、2.85（1H、
ｔ）、3.05（1H、ｍ）、9.85（1H、ｄ）。 実施例 12 14−ヒドロキシビンカジホルミンｃ及び14−
ヒドロキシメチル−Ｅ−ノルビンカジホルミン
ｄ アゼピノインドールａ（460mg、2.1ミリモル）
及びトリエチルアミン0.5ml及びエポキシアルデ
ヒドｃ（0.5ｇ、3.9ミリモル）をメタノール
（10ml）中窒素下に８時間還流した。メタノール
を真空中で除去した。化合物ｄは一夜静置した
後晶出させた。それをアセトニトリルから再結晶
させた；融点153〜154℃（503mg、68％）。残りの
残留物をプレパラテイブ薄層クロマトグラフイー
（シリカゲル、塩化メチレン中３％メタノール、
ｃに対してRf0.6及びｄに対して0.15）によ
り精製して、無定形固体（105mg、14％）として
第二成分（ｃ）を得た。 ｄに対して：IR（KBr）3260、2950、1682、
1605cm-1 UV（MeOH）nm226、298、328 MS（ｍ／ｅ）354（M+） ｃに対して：IR（フイルム）3360（ブロード）、
2950、2790、1640、1600cm-1 UV（MeOH）nm228、298、328 MS（ｍ／ｅ）354（M+）。 実施例 13 ４−（ブロモメチル）ヘキサナールｂの合成 (a) ４−エチル−５−ヒドロキシペンタン酸ラク
トン メチル４−ホルミルヘキサノエート（15.3
ｇ、97ミリモル）を無水メタノール（125ml）
中で０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム
（1.84ｇ、48ミリモル）を反応が20℃以下に保
たれるような速度で加えた。この溶液を添加が
終了した後30分間撹拌し、次いで水中に注い
だ。水溶液をエーテル（３×75ml）で抽出し
た。一緒にした抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
乾燥し（MgSO4）、真空中で濃縮した。油をベ
ンゼン（200ml）中に溶解し、ｐ−トルエンス
ルホン酸（１ｇ）を加えた。無水塩化カルシウ
ムを充填したデイーンシユタークトラツプを使
用して、該溶液を15時間還流した。冷却後、反
応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、
乾燥し（MgSO4）そして溶媒を蒸発させた。
粗製物質を蒸留すると、４−エチル−５−ヒド
ロキシペンタン酸ラクトン沸点70〜75℃（0.25
mm）（7.2ｇ、58％）が得られた。 IR（ニート）：2968、1730、11880、1056cm-1 NMR（CDCl3）δ：0.98（3H、ｔ）、1.2−2.2
（5H、ｍ）、2.58（2H、ｍ）、4.0（1H、ｄの
ｄ）、4.35（1H、ｍ）。 (b) メチル−４−（ブロモメチル）ヘキサノエー
ト 無水HBrガスを４−エチル−５−ヒドロキ
シペンタン酸ラクトン（３ｇ、23ミリモル）中
で60℃で30分間バブリングした。溶液を冷却せ
しめ、トリメチルオルトホルメート（2.5ｇ、
23ミリモル）を含有するメタノール（15ml）を
加えた。溶液を８時間撹拌し、次いで濃縮し、
蒸留し、沸点70〜75℃（0.1mm）、所望のブロモ
エステル（4.3ｇ、83％）を製造した。 IR（ニート）：2955、1733、1170cm-1 NMR（CDCl3）δ：0.98（3H、ｔ）、1.3−2.0
（5H、ｍ）、2.45（2H、ｔ）、3.6（2H、ｄ）、
3.82（3H、ｓ）。 (c) ４−（ブロモメチル）ヘキサナールｂ 前記したブロモエステル（1.9ｇ、8.5ミリモ
ル）を無水塩化メチレン（20ml）中に溶解し、
激しく撹拌しながら−78℃に冷却した。ジイソ
プチルアルミニウムハイドライド（10.2ml、ヘ
キサン中1M）を10分間にわたり滴下により加
えた。溶液を−78℃で更に20分間撹拌し、次い
でメタノール（２ml）の添加により冷却した。
溶液を３％HCl中に注ぎ、塩化メチレン（３×
30ml）で抽出し、乾燥した（MgSO4）。溶媒を
除去すると軽質油が得られ、これを蒸留により
精製した。沸点78℃（0.4mm）（1.38ｇ、84％）。 IR（ニート）：2959、2720、1720cm-1 NMR（CDCl3）δ：0.97（3H、ｔ）、1.3−2.0
（5H、ｍ）、2.57（2H、ｔ）、3.6（2H、ｄ）、
10.15（1H、ｔ）。 実施例 14 プソイドビンカジホルミンｅ（14−エチル−
18，19−ジノルビンカジホルミン）及びエピ−
14−プソイドビンカジホルミンe′ アゼピノ−インドールａ（0.92ｇ、4.1ミリモ
ル）を室温でメタノール（30ml）中に溶解し、ブ
ロモアルデヒドｂ（1.0ｇ、5.3ミリモル）を加
えた。溶液を４時間撹拌し、その時間でトリエチ
ルアミン（１ml過剰）を加え、溶液を撹拌しなが
ら40℃で16時間加熱した。 メタノールを真空中で除去し、残留物を塩化メ
チレン（75ml）中に溶解し、飽和水性炭酸ナトリ
ウムで洗浄し、乾燥し（MgSO4）そして濃縮し
た。クロロホルム溶出によるHPLC〔0.9ml／分の
流速で、10インチの市販のミクロポラシル
（microporacil）カラムを使用〕は２種の成分
ｅ（保持時間：10.3分）及びe′（保持時間：8.5
分）を示し、その比は４：１であり、これは天然
のプソイド−ビンカジホルミンの試料における２
種の成分（比４：１）に相当する。中圧カラムク
ロマトグラフイー（4ft×1.25in、シリカゲル、ク
ロロホルムで溶出）により、均質物質（HPLCに
よる）としての主要な異性体が単離され、こもの
はメタノール−水中の磨砕により結晶化を誘発し
た。これをメタノール−水（95：５）から再結晶
した、融点118〜119℃（155mg、11％）。選択的結
晶化によるエピマー（415mg、30％）の残留混合
物の富化は１：１比より良くない混合物を生ぜし
める。 ｅに対して：IR（KBr）：3365、2955、2773、
1666、1605、740cm-1。 NMR（CDCl3）δ：0.95（3H、ｔ）、1.1−1.6
（4H、ｍ）、1.6−2.15（4H、ｍ）、2.15−2.65
（3H、ｍ）、2.65−2.95（4H、ｍ）、3.68（3H、
ｓ）、6.5−6.7（2H、ｍ）、6.8−7.2（2H、ｍ）、
8.7（1H、ブロード）。 UV（メタノール）ｎｍ：228、298、328。 ｅとe′の混合物（約１：１）に対して、
NMRスペクトルはδ1.6〜2.5の領域においてより
多くのプロトンを、そしてδ1.1〜1.6の領域にお
いてより少ないプロトンを示す吸収のシフトを示
す。 実施例 15 ２−ベンジル−８−メトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−5H−ピリド〔４，３−ｂ〕
インドール（ｃ） 実施例３に開示した７−メトキシテトラヒドロ
−γ−カルボリンｂに対する方法に従い、しか
しｐ−メトキシフエニルヒドラジン塩酸塩を使用
して８−メトキシ異性体ｃ、融点119〜120℃を
53％収率で製造した。 NMR（CDCl3）δ：7.84（ｓ、1H）、7.27（ｍ、
5H）、6.93（ｄ、ｊ＝８Hz、1H）、6.72（ｄ、ｊ
＝２Hz、1H）、6.65（ｄのｄ、ｊ＝８Hz、２Hz、
1H）、3.74（ｓ、5H）、3.62（ｓ、2H）、2.67（ｍ、
4H）。 IR（KBr）νnax：3390、2930、2820、2760、1595、
1485、1220、1150、1030、985、835、825、
805、760、735、705、700cm-1。 UV（エタノール）λnax：238mμ、290mμ。 C19H20N2Oに対して計算された分析 C78.05 H6.90 N9.58 実測値 C78.05 H6.86 N9.47 実施例 16 ２−ベンジル−８−クロロ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−5H−ピリド〔４，３−ｂ〕イ
ンドール（ｄ） ４−クロロフエニルヒドラジン2.00ｇ（11.2ミ
リモル）及びＮ−ベンジル−４−ピペリドン2.11
ｇ（11.2ミリモル）を酢酸40ml中で窒素下に２時
間22℃で撹拌すると重い沈殿物が生成した。酸素
中の８％HCl60mlを加えると、透明な赤色溶液が
生成した。これを75℃で２時間加熱すると沈殿が
生じた。70℃で真空下に40mlに濃縮し22℃に冷却
した後、沈殿を過し、ジクロロメタンで洗浄し
た。残留固体をジクロロメタン100ml及び水100ml
中に懸濁させ、そしてすべての最初の固体が溶解
するまで炭酸カリウムを加えると、相が分離し、
強塩基性水性相をジクロロメタン50mlで抽出し
た。乾燥し（K2CO3）、濃縮しそして95％エタノ
ールから結晶化後、テトラヒドロ−γ−カルボリ
ンｄ、融点117〜118℃、2.77ｇ（84％）が得ら
れた。 NMR（CDCl3）δ：8.12（ｓ、1H）、7.29（ｍ、
6H）、6.96（ｓ、2H）、3.74（ｓ、2H）、3.60（ｓ、
2H）、2.70（ｍ、4H）。 該化合物はδ1.96において結晶化の溶媒を示し
たが、これは60℃（0.05mm）で乾燥すると除去す
ることができる。 IR（KBr）νnax：3300、2940、2840、2790、2765、
1590、1450、1055、975、900、855、805、750、
700cm-1。 UV（エタノール）λnax：240、290nｍ。 C18H17N2Clに対して計算された分析 C72.84 H5.77 N9.44 Cl11.95 実測値 C72.70 H5.87 N9.38 Cl12.11 実施例 17 ２−ベンジル−８−ブロモ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−5H−ピリド〔４，３−ｂ〕イ
ンドール（ｅ） 実施例16に記載の８−クロロテトラヒドロ−γ
−カルボリンｄに対する方法に従い４−ブロモ
フエニルヒドラジン塩酸塩を使用して、８−ブロ
モ異性体ｅ、融点122〜123℃が86％収率で生成
した。 NMR（CDCl3）δ：8.18（ｓ、1H）、7.42（ｄ、ｊ
＝２Hz、1H）、7.32（ｓ、5H）、7.07（ｄのｄ、
jH7-H9＝２Hz、jH7-H9＝８Hz、1H）、6.86（ｄ、ｊ
＝８Hz、1H）、3.72（ｓ、2H）、3.58（ｓ、2H）、
2.66（ｍ、4H）。 IR（KBr）νnax：3400、2905、2890、2800、2780、
1570、1440、1050、980、790、740、695cm-1。 UV（エタノール）λnax：240、290nｍ。 C18H17N2Brに対して計算された分析 C63.35 H5.02 N8.21 Br23.42 実測値 C63.25 H5.18 N8.18 Br23.69 実施例 18 ジメチル３−ベンジル−９−メトキシ−１，
２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ
〔４，５−ｂ〕インドール−５，５−ジカルボ
キシレート（ｃ） 実施例５に記載の８−メトキシインドロアゼピ
ンｂの製造方法に従い、９−メトキシ異性体
ｃ、融点128〜130℃を69％収率で製造した。 NMR（CDCl3）δ：8.34（br ｓ、1H）、7.29（ｍ、
6H）、6.90（ｍ、2H）、3.81（ｓ、3H）、3.76（ｓ、
6H）、3.67（ｓ、2H）、2.87（ｓ、4H）。 IR（KBr）λnax：3400、2960、2840、1749、
1722、1480、1465、1450、1430、1220、1140、
1030、835、740、700cm-1。 C24H26N2O5に対して計算された分析 C68.23 H6.20 N6.63 実測値 C68.26 H6.24 N6.47 実施例 19 ジメチル３−ベンジル−９−クロロ−１，２，
３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，
５−ｂ〕インドール−５，５−ジカルボキシレ
ート（ｄ） 実施例18に記載の９−メトキシインドロアゼピ
ンの製造方法に従い、９−クロロ生成物、ｄ、
融点111〜113℃を60％収率で製造した。 NMR（CDCl3）δ：8.49（ｓ、1H）、7.22（ｍ、
8H）、3.78（ｓ、2H）、3.74（ｓ、6H）、3.65（ｓ、
2H）、2.84（ｓ、4H）、 IR（KBr）νnax：3404、2960、2920、2890、2840、
1725、1455、1430、1320、1260、1250、1230、
1130、1050、880、803、802、740、735、695cm
-1。 UV（エタノール）λnax：239、295nｍ。 C23H23N2O4Clに対して計算された分析 C64.71 H5.43 N6.56 Cl8.31 実測値 C64.67 H5.55 N6.52 Cl8.59 実施例 20 ジメチル３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，
３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，
５−ｂ〕インドール−５，５ジカルボキシレー
ト（ｅ） 実施例18に記載の９−メトキシインドロアゼピ
ンｃの製造方法に従つて、９−ブロモ生成物
ｅ、融点116〜118℃を60％収率で製造した。 NMR（CDCl3）δ：8.48（br、ｓ、1H）、7.54（ｓ、
1H）、7.25（ｓ、5H）、7.14（ｓ、2H）、3.77（ｓ、
2H）、3.72（ｓ、6H）、3.62（ｓ、2H）、2.81（ｓ、
4H）。 IR（KBr）νnax：3440、2950、2905、2815、1745、
1732、1465、1435、1245、1220、1140、1045、
1025、790、740、695cm-1。 UV（エタノール）λnax：238、293nｍ。 C23H23N2O4Brに対して計算された分析 C58.60 H4.92 N5.94 Br16.95 実測値 C58.52 H4.86 N5.72 Br17.11 実施例 21 ジメチル９−メトキシ−１，２，３，４，５，
６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕イン
ドール−５，５−ジカルボキシレート（ｃ） 実施例６における親化合物ａに対して示され
た方法に従う９−メトキシアゼピノインドール
ｃの脱ベンジル化及びメタノールからの結晶化に
よつて、メタノレートとしての第二級アミンｃ
が定量的収率で得られる。融点95〜105℃。 NMR（CDCl3）δ：8.75（br ｓ、1H）、7.10（ｄ、
Ｊ＝８Hz、1H）、6.99（ｄ、Ｊ＝２Hz、1H）、
6.77（ｄのｄ、Ｊ＝８Hz、２Hz、2H）、3.82（ｓ、
3H）、3.74（ｓ、8H）、3.03（ｍ、4H）、2.38（br
ｓ、1H）。 IR（KBr）νnax：3400、3300、2950、2840、1740、
1720、1250、1215、1050cm-1。 C18H24N2O6に対して計算された分析 C59.33 H6.64 N7.69 実測値 C59.33 H6.68 N7.66 実施例 22 ジメチル９−クロロ−（及び９−ブロモ）−１，
２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ
〔４，５−ｂ〕インドール−５，５−ジカルボ
キシレート（ｄ及びｅ） 親化合物ａに対して与えられた方法に従う還
元脱ベンジル化に対して見出された広範な脱ハロ
ゲン化を回避するために、クロロ及びブロモ誘導
体ｄ及びｅを３％無水HClを含有するメタノ
ール中で水素化した。1.0当量の水素が採り込ま
れた後水素化を停止した。クロロアミンｄが得
られたが明らかにブロモ化合物のいくらかの脱ハ
ロゲン化を回避することはできなかつた。かくし
て、メチルアセテート−ヘキサンから結晶化する
と、クロロアゼピノインドールｄ、融点137〜
138℃が定量的収率で得られた。 NMR（CDCl3）δ：8.86（br ｓ、1H）、7.44（br
ｓ、1H）、7.14（ｍ、2H）、3.77（ｓ、6H）、3.68
（ｓ、2H）、2.99（ｍ、4H）、2.28（br ｓ、1H）。 IR（KBr）νnax：3370、3350、2930、2830、1735、
1715、1463、1435、1260、1240、1215、800cm
-1。 MS（80e／Ｖ）ｍ／ｅ：336（M+） C16H17N2O4Clに対して計算された分析 C57.06 H5.09 N8.32 Cl10.53 実測値 C56.96 H5.34 N8.09 Cl10.43 ブロモアゼピノインドールｅが約80％純度で
得られた。この化合物はTLC及びNMRスペクト
ルによりわかる如く脱ハロゲン化生成物ａによ
り汚染されていた。TLC及びNMRスペクトルは
ｅ及びａに対する8.98及び8.86（CDCl3中濃度
依存性）におけるそれぞれNHシグナルを示し
た。ｅの困難な分離及び精製は、その後の合成
段階における粗生成物の直接の使用を促進した。 NMR（CDCl3）δ：8.86（br ｓ、1H）、7.59（ｓ、
1H）、7.18（br ｓ、2H）、3.76（ｓ、6H）、3.66
（ｓ、2H）、2.99（ｍ、4H）、2.26（br ｓ、1H）。 MS（80eV）：380（M+） 実施例 23 ±10−クロロ、10−ブロモ及び10−メトキシビ
ンカジホルミン（ｆ、ｇ、ｈ） これらの化合物をビンカジホルミン（ａ）に
対して与えられた方法により製造した。クロロ及
びブロモ生成物をメルクシリカ（Merck silica）
上のプレパラテイブTLCにより精製し、ジクロ
ロメタン中の２％メタノールで展開した。Rf0.60
のブロモビンカジホルミン（ｇ）は、汚染イン
ドロアゼピンａから生成されたミノビンカジホ
ルミン（mino vincadifformine）（ａ）成分Rf
0.48から容易に分離された。クロロ化合物、ｆ
（収率70％）はメタノールから結晶化させた。融
点131〜132℃。 NMR（CCl4）：8.98（br ｓ、1H）、7.02（ｍ、2H）、
6.71（ｄ、Ｊ＝８Hz、1H）、3.72（ｓ、3H）、
3.20−0.80（br ｍ、15H）、0.64（ｔ、3H）。 IR（CHCl3）νnax：3370、2930、2770、1665、
1600、1465、1290、1260、1150cm-1。 UV（MeOH）λnax：（logε）：225（ｓ、4.11）、311
（4.20）、338（4.17）。 MS（80eV）ｍ／ｅ（rel％）：372（45）、125（15）、
124（100）。 C21H25N2O2Clに対して計算された分析 C67.64 H6.76 N7.51 Cl9.51 実測値 C67.67 H6.75 N7.41 Cl9.77 ブロモ化合物ｇ（収率51％）は結晶化に抵抗
した。 NMR（CCl4）δ：8.94（br ｓ、1H）、7.10（ｍ、
2H）、6.58（ｄ、Ｊ＝10Hz、1H）、3.64（ｓ、
3H）、3.20−0.76（br ｍ、15H）、0.60（ｔ、
3H）。 IR（CHCl3）νnax：3360、2930、2775、1665、
1600、1460、1290、1260、1150cm-1。 UV（MeOH）λ（logε）：225（sh、4.11）、310
（4.19）、331（4.17）。 MS（80eV）ｍ／ｅ（rel％）：418(12)、416(12)、125
（39）、124（100）。 この化合物は95％エタノールから結晶化される
ピクラートを生成した。融点203〜204℃。 C27H28N5O9Brに対して計算された分析 C50.16 H4.37 N10.83 実測値 C49.92 H4.43 N10.64 メトキシ化合物、ｈ（収率80％）は無定形で
あつた。 NMR（CDCl3）δ：8.75（br ｓ、1H）、6.77（br
ｓ、1H）、6.62（ｍ、2H）、3.73（ｓ、3H）、3.71
（ｓ、3H）、3.38−0.80（ｍ、15H）、0.58（ｔ、
3H）。 IR（CHCl3）νnax：3380、2925、2760、1660、
1600、1210、1140cm-1。 UVλnax（logε）：228（sh、4.10）、313（4.23）、33
1
（4.14）。 MS（80eV）ｍ／ｅ：368（M+）、124（ベース）。 ピクラートは95％エタノールから再結晶した、
融点152〜153℃。 C28H31N5O10に対して計算された分析 C56.27 H5.23 N11.72 実測値 C56.30 H5.25 N11.66
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、R1及びR2は各々水素、ハロゲン又はア
ルコキシ基であり；R3、R4及びR6は同一又は相
異なり、各々水素又は１〜７個の炭素原子を有す
るアルキルであり；Ａは１〜５個の炭素原子を含
有するアルキレン鎖を表わし且つ該アルキレン鎖
は１個又はそれ以上のアルキル、ヒドロキシ又は
１〜７個の炭素原子を含有するヒドロキシアルキ
ル基により置換されていてもよい、 のビンカジホルミン又はその関連化合物を製造す
るにあたり、式 式中、Φはフエニルを表わし、R1及びR2は前
記したとおりである、 のＮ−ベンジル−テトラヒドロ−γ−カルボリン
（）をｔ−ブチルハイポクロライト又は同様の
ハロゲン化剤と反応させてハロゲノインドレニン
とし、このものを直接に金属ジアルキルマロネー
トにより処理して式 のジアルキル３−ベンジル−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロアゼピノ（４，５−ｂ）イ
ンドール−５，５−ジカルボキシレート（）
（R6＝Ｈ）を得、そして所望により、化合物
（）（R6＝Ｈ）をNα−アルキル化してR6が低級
アルキルである場合のアゼピノインドール（）
を得、そして 化合物（）を活性炭上のパラジウム又は同様
の触媒の存在下に水素化して式 式中、R1、R2及びR4は前記したとおりであり、
R4′はR4に対して定義したとおりであり、R6はＨ
又は低級アルキルである、 のジアルキル１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ
ドロアゼピノ（４，６−ｂ）インドール−５，５
−ジカルボキシレート（）に転化し、 化合物（）を、３〜14個の炭素原子を有し且
つその第三級エナミン誘導体が分子内的にＮ−ア
ルキル化され得るアルデヒドと縮合せしめて、ビ
ンカジホルミン又はその関連化合物（）を得る
ことを特徴とする前記式（）のビンカジホルミ
ン又はその関連化合物の製造方法。 ２ 式 式中、R1及びR2は各々水素、ハロゲン又はア
ルコキシ基であり；R3、R4及びR6は同一又は相
異なり、各々水素又は１〜７個の炭素原子を有す
るアルキルであり；Ａは１〜５個の炭素原子を含
有するアルキレン鎖を表わし且つ該アルキレン鎖
は１個又はそれ以上のアルキル、ヒドロキシ又は
１〜７個の炭素原子を含有するヒドロキシアルキ
ル基により置換されていてもよい、 のビンカジホルミン又はその関連化合物を製造す
るにあたり、式 式中、R1、R2及びR4は前記したとおりであり、
R4′はR4に対して定義したとおりであり、R6はＨ
又は低級アルキルである、 のジアルキル１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ
ドロアゼピノ（４，５−ｂ）インドール−５，５
−ジカルボキシレート（）を、官能化されたア
ルデヒド、典型的には３〜14個の炭素原子を含有
する分岐鎖状又は非分岐鎖状のハロ−又はエポキ
シ−アルデヒドと縮合させることを特徴とする前
記式（）のビンカジホルミン又はその関連化合
物の製造方法。 ３ 式 式中、R1及びR2は各々水素、ハロゲン又はア
ルコキシ基であり；R3、R4及びR6は同一又は相
異なり、各々水素又は１〜７個の炭素原子を有す
るアルキルであり；Ａは１〜５個の炭素原子を含
有するアルキレン鎖を表わし且つ該アルキレン鎖
は１個又はそれ以上のアルキル、ヒドロキシ又は
１〜７個の炭素原子を含有するヒドロキシアルキ
ル基により置換されていてもよい、 のビンカジホルミン又はその関連化合物を製造す
るにあたり、式 のＮ−ベンジル−ピペリドン（ａ）を適当なフ
エニルヒドラジンと反応せしめて式 のＮ−ベンジルピペリドンフエニルヒドラゾン
（ｂ）を得、 この化合物（ｂ）を「フイツシヤーインドー
ル合成」の条件下に反応させて式 式中、Φはフエニルを表わし、R1及びR2は前
記したとおりである、 のＮ−ベンジル−テトラヒドロ−γ−カルボリン
（）を得、 化合物（）をｔ−ブチルハイポクロライト又
は同様のハロゲン化剤と反応させてハロゲノイン
ドレニンとし、このものを直接に金属ジアルキル
マロネートにより処理して式 のジアルキル３−ベンジル−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロアゼピノ（４，５−ｂ）イ
ンドール−５，５−ジカルボキシレート（）
（R6＝Ｈ）を得、そして所望により、化合物
（）（R6＝Ｈ）をNα−アルキル化してR6が低級
アルキルである場合のアゼピノインドール（）
を得、そして 化合物（）を活性炭上のパラジウム又は同様
の触媒の存在下に水素化して式 式中、R1、R2及びR4は前記したとおりであり、
R4′はR4に対して定義したとおりであり、R6はＨ
又は低級アルキルである、 のジアルキル１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ
ドロアゼピノ（４，５−ｂ）インドール−５，５
−ジカルボキシレート（）に転化し、 化合物（）を、３〜14個の炭素原子を有し且
つその第三級エナミン誘導体が分子内的にＮ−ア
ルキル化され得るアルデヒドと縮合せしめて、ビ
ンカジホルミン又はその関連化合物（）を得る
ことを特徴とする前記式（）のビンカジホルミ
ン又はその関連化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| US05/936,454 US4267330A (en) | 1978-08-24 | 1978-08-24 | Process for the synthesis of vincadifformine and related derivatives |
Publications (2)
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|---|---|
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| JPS638951B2 true JPS638951B2 (ja) | 1988-02-25 |
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ID=25468661
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| JP10734179A Granted JPS5533483A (en) | 1978-08-24 | 1979-08-24 | Manufacture of vincadiformin and relative compounds |
Family Applications Before (1)
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| JP10734079A Granted JPS5533482A (en) | 1978-08-24 | 1979-08-24 | Manufacture of vincadiformin and its polycyclic derivatives |
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