JPS5946277A - Ｎ−フエニルアミジンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬のｌ′町を有する化合物ふ−よひ−そ−（
）称２１とに関する。

＋発明は四１こ該４ノ「規な［ヒ合９勿をき有する医薬
用層１１．１に’ｌ勿おまひ利）、Ｐ、４ｉｉ、ｎ：Ａ
　Ｉｌ［ｕ？素＋ｙ＜、ΔトｔＲ筋弛緩′よた目１’ｊ
ｌ’、ｋＪ’Ｗ・＜Ｉ）宋を１Ｑｌｉ　！７１．川中引
き出タ一方法に関する。

本発明の出自・物の咄＋／ｌ、ノコ゛４への投与は、利
１人ＭＩｔ腺η面ツＹ索原、平Ｃけ助弛緩−または抗炎
症ス））果をその中に生じる。

利尿剤は、イ、−の分千作〜１吉ｔこよって４桟の一般
的分類ｉＣ群別さイ１、る。−ｆ：れらは、治療・栗と
しての導入のその年代記的順序では、有（表水銀化合物
、脱炭酸γ１ギ素阻害剤、６−クロロ−７−スルファモ
イル−１，２，４−ベンゾチ゛ｆジアジンー１，１−ジ
オキーリ、１＋゛（クロロサイアリ′イド）ＶＣより代
表されるサイアザイド、ならびに雑多な群の化合物に無
関係な化合物である。雑多なｔｔＶの化合物中Ｖ（は、
４−クロロ−Ｎ−フルフ１１ルー５−スルフｆモイル−
ｆンスラニルヘ々（フロセＳド）、２　＋　４　＋　７
−１’すγく゛ノー６−ノエニルブテリジン（１−リア
ムチ１／ン）お・よひアルドステロン括１ノ’削（：’
ｅ）るもる棟のステロイド化合物が、←ノる。化学的な
類として番ま、斗：ち６明のＮ−−フェニルアミジンは
ｓ　ｒｌＦｊ＋２の類の利尿剤と構造的ｐｃ異ｔ「−ブ
Ｃいる。

利叩削の１ミなイ壁能け、浮腫を除くかその発生を１＼
／、市する１（１／）　Ｖこ、１Ｊｌｂ＋ｌりｉ欣の６
噴を減少さ１ｚることである。水の尿中排泄の・ｉ’＋
ｒ化と共ｒ（、？ｒｕ扉削は一般にナトリウム、」晶化
Ｃ吻、／／　１１ウムおよびｄｉ炭ｒシイオンのような
電解′にの排除を生じ／、ｕ　リ゛イアザイドの場合の
ように、多くの１易合、　′ｆｈ：ｌ眸’ｊＵ’）升Ｙ
′帽Ｊく的排除／ノ１あり、特に筋弱に至るカリウム減
少症ＶＣ関して、ＭＣ＋イ′碌の不１０衡を招来する。

／ド発明は式１ を１イする比貧′（勿ｈ・よひそαバ因粟として１更用
（−（拝るｆ・１シトｊ刈＋Ｓ＝〔ただし式中 アルキは１〜２個の炭素ハλ子を苫ｔｆするγルキレン
残基でＡ）す； ＸおよびＹは独立して水素、ハロゲン、トリフロロメチ
ル。

１〜４個の炭素原子の低級アルコキシ、あるい１１１〜
４個の炭水１ｊ、−子（））倣４，１乏アルギルーＣ，
ル）す；２＋１フエニル、゛２−チェニノ１．２−フリ
ル、矛）るいハ武！？↓ （ただし戊申 ｌｘ４は水素、低４メンーγルギル°ｆたはベンジル−
（゛あり、ｌ？ｌ′は水素、ハロゲン、あるいは低級ア
ルコキシでル）る）に、にり表わされるｌＩ′’　）ｙ
よひＲ５首換８−インドーセでル）す； Ａは （・あるＪ　＜’）−提供するもので、ルλす、ｔの方
法は式ｒ （７′Ｃだしアルキ、Ｘ、　　ＹおよびＺは前に定義し
た曲りである） を有するＪｉｆｆ侠アニリアニリンギシ聰化リンのｒＪ
：上下適当な不活１′ト有機溶媒中式 ５−、Ｈ″するカル・ｊ、ギルアミドと反応妊ぜて式Ｉ
の化合物を昶造することを特徴とする。

明、ＶＩＩｌｓｌ中便用さ１１．る「独立して」なる用
語は、夫々の置換外（１，！１１ちＸおよびＹ）が同一
で序、）でも１くなくてもよいことを意味する。

アルキを限定するアルキレン残基は メチレン（ＣＵ２　）、メチレン（−ＣｆｈＣＩＩ２）
　、ならびにｌ、ｉ−メチレン（（°ｌムーＣＩりをｆ
す、言する。。

Ｘおよび（−よ−こは））′をｌｊｌ貼ピするノ・ロダ
７］１゛ｆ喚分は、１晶索、見−４−、、フッ素、１？
、上ひ三ｌ−ドを包菖゛する。ｌｌ　５４・（設定する
ハロゲン口・を換分のうち、１４丸ｉ１（最も好１１６
である１、明、１１１　＋種中七に曲用さ４Ｆ、ｆｃ「
低級アルギル」および［低級アルコキシｊ　ｆｆる川Ｊ
Ｆ！Ｊけ％　１〜４個の炭素原子のＩα鎖および枝分れ
炭素性基を辺含するｈす１：り成ること全理解すべきで
キンる。こ、！乙らσ刀凝素］貞゛〆す１（の１列（Ｊ
、メチル、エチル、プロピル、・イソプロピル、１−ブ
チル、１−メチルプロピル、２−メナルブ１コビル、な
ら０・１こ；コ４へｌ乏−ブチルでル）る。

代、１０）Ｎ−フェニルアミジンのｄｊ１’：１．のな
い医柴として１史用しフイＪる醸（；ｌ　、Ｕｌｌ　１
コ１ｆの１り１１示は、硫酸、リン酸、Ｊ加賀、特化水
素酸ヨウ化水素酸、スルファミンＣ夜、酢Ｉ’ｄｉ、乳
酸、リンゴ敵、コハク酸、マレイン酸、フマルｔ−ｄｉ
、　酒６酸、クエン酸、クルコン酸、ゲルタン酸、アス
コルビン岐、安息香１ｖｉ、、桂皮酸および関連するｔ
１ソのような種々の無１幾および無機酸の地である、 本発明の方法）Ｃよノ１．げ、オキシ塩化リンのｒｆ在
上下適当イく胡１生有機倦媒中式 ←ただし式中アルキ、　Ｘ、　ＹおよびＺは前Ｖ（定輛
した通りでル、る）を有する１ａ換アニリンを式のカル
ボキシアミドと反応させる。

］Ａ：■のＮ−フェニルアミジンのｄｆ去を実施するに
当っては不活性の非プロトン浴ｌ某中はｅイ化学縫論的
畦のｔ５ｊ撲アニリンおよびｏｉｊ轟なカルボキシアミ
ド反応削ならひにオキシ瓜化リンを混合する。杢方γム
を丸施するために適当かつ好適な溶媒は１，２−ジクロ
ロエタンで、し、る。タロロホルｌ、。

四１＝ｆｔＪｆ、、　　１．ｔ−ジクロロ：Ｉ：タン、
ベンゼン、トルエン、ヘギーリツ等のような曲の＋７当
なＭ媒を用いて十分である。反応剤のｆ伐υ１１１・良
民は、本方法を夷１＋ｉ＋ｊするＶＣ当り重大ではｔＩ
′い１、例えば１．２−ジクロロ１：タン中１ピを換ア
ニリンおよびカルボキシアミドのｍ　’ｌｉ’ｉ　’ｆ
たは懸濁液をオキシ聰化リンの宕γ１ダに添加すること
ｌｌでき、あるいは添加の＋ｌ（ｊ序を逆）こシてよく
、カルボキシアミドとアニリンの溶液ニオギシ堪化リン
の溶液を添加することができる。別法として、オギシ囁
化リンを最初°γニリン反応削Ｖｃ添ＪＪＩ１１シ、次
ＩＣカルボキシイミド又応４１」を添！用することｈｓ
’ｃきる。・１−、発明の方法の１１口の１１４当な応
用は、オキシＪＭＯ″、リンのカルボキシアミドとのｔ
ｒｔ合せおよびアユ１１フ反応剤へのこの混ば物の添加
で５し、る１反応ｆｉｌｊｃ／　）　＃ｌｉ合せは発熱
反応を生じ、夕膿冷ム１をＩ（ｌｔ、）でノゾ、応な緩
旧ｙｃすることができる。しかし、このこと（ま反応の
完ｒの成功θ）ためＶＣ必要ではなυ）。１ブ応ｒｉｌ
ｌを４１．１合する１１’１ノノルポギシアミドの“γ
ニリンとの反応は谷ｖＪＶＣ起り、一般ＶＣ式ＩのＮ−
フェニルアミジン化合物の生成に艮ｂ１１ｓｊｌｃ＞４
−必りｙとしない。本究明者らは、１，２−ジクロロ：
Ｌタン甲アニリンとカルボキシイミド反応１ｉ１１ｕ）
混合−（１勿に−１（ｊｔＣλ−ギシ１．（百ヒリンを
添ＩＪ［）することにより反応を実施−す°ることを好
ＩＩ４とする。このｊゾ、応は約−８５“’Ｃ−１００
Ｇｏ）τｔ、ｈ　ｒｆｆｉ　ｖｃ　Ｆ、”いて実施する
こと／Ｊ≦−〇きるが、効率のよＩ／１撹拌Ｆ′〜ＧＩ
Ａ　ＶＣＬ；−いて反応削０）イ１１鋒１！を夷ＩＪ１
０し、次ＶＣ−夜反応（１７４合′１勿イ１子４′か１
１半（ヅ（＜４き、生成物を１１ｉ離−］ることか一般
に＊ｐｉａ−ｃル）乙。

式ｌの化合、トすの好１１＆な製法の例示は、１１ｆ４
炬ｒ＝ｌＩンとソｌルボキシアミドとの有機ｍ媒Ｉ冒ｆ
夜にオキシ鳴止’ｌ　７　’Ｅ＆Ａ’、ａｌｌすること
である。

Ｚがインドールでル）る・易合の氏ｊＵ）＋Ｖ−フェニ
ル−ｆミジンの場合１こ（訳　上１！ｌルた方ｌ去づ１
−・；’、−ＪｒｊＱ−ＪるＶこ当り省モル１ｆＯ）ト
リエチルアミンのＬうな三級−ｆミン＜τ・１／ｌ幻１
１１する（−と／）≦・（４−、ｆ　ｔ、いことシ荘杢
冗明ｎらは獄出し１（０１ゾ応混合′１勿へσ）１．１
ｊエチルアミンの？４’ＧＪノ＋＋は反応の児了のｌｉ
ｄすＪ）（必要−Ｑ　ｔ　ｊ　；’、１：（ｒ　）／Ｊ
ξＪ＋）る’ｌｆ＋Ｚｉ丁ロＩズＬ’ｔ４−　＋胃）＜
さｔ、ｆｆｕ、４３（ｚ、、１，１１７．’）ｔ１’、
　４１．Ｈ１＋ν、′１勿をイ（する／Ｃめ罠好］１＆
である。。

式Ｉの比ｆ′１物は、（０”）Ｆ７ｊｌ’ｌ’ｊ、ＶＨ
，ｊ、０）ようハ゛ｌ”ｉ”ｌｕとして便）１ルイ４す
る＋’ｌ￥Ｈ／１１１１Ｍυ）形−（ｆ”７１Ｅ足ｒｊ
ｉ＋　ｌｉｖ式■のり・ｉすｊｌｌ内のＮ−ソエニルア
ミジノ遊ｈ＋ｉ塩りい））メ・１応−ｒる市１士のない
１２く礒と１７で１史用し得る１１文１・１力１１１易
へθ）変（処（才、エタノール、ベンゼン、酸１簀エチ
ル、上−テ７１／、〕１１ｊケン化炭（１７Ａ＜、＋８
争（〕）よつム゛不７１翳土ｆｊｔ幾（６晧い（月昌帖
を選１尺さｉｌ、−１こ酸と７１７、合することＦＣ，
Ｊ：り達成される。一つ０）好Ｊｂｍな方法はエタノー
ル酢液の形で′実′目的１′（１［ヒ学当−叶θ）エタ
ノ−Ａ・１・Ｌ＋　ｒ＝　ｆ　Ｌｓ　／に木で゛Ｎ−フ
ェニルアミジンを契いルし、左、１り」（エーテＪＬ／
Ｕ）重加しこよりそれから馬を沈殿させることである。

不づら明のＮ−ンエニルアミジン鳴は一般に水浴性でｋ
）るが、塩基ｆ−を実質的ＦＣ水に不浴である。

式１の化合物の前１＝ｌｉ　ｌ−た製法は、ＩＩ　、プ
レデレソクおよびＩ仁ゾレデレソ久　１ｋｔｒ、　’；
ｉ４．２２７８〜９５（１９６１）ｌ／ｒより記載され
た方法の変ｒｌミである”、Ｃ，Ａ。

５５；２７３７１参１１ハ。この文献Ｖこよれば、２−
ピロリジノンの１うなカルボギシアミドを最初ベンゼン
甲オギン鳴ｒヒリンで、仄Ｖこ°γニリンで父Ｉ」）シ
てアミジン「２−フェニルイミノピロリジン」を得る。

このアミジンは、後述するりゾシソソ法ＶＣよって試験
された！易合刊ｒｉｊ２削としで実質的ＶＣ不活１生で
ル）る。

ｒ発明の化合物は、Ｈ／　、　Ｌ　、　リブシソツ等１
．ｆ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、Ｅ：ｃ７ｉｔ　、Ｔｈ、ｅｒａ
ｐ、　　’／　　９　　、　９　７　　（］　　９　４
　８　　）の力、・ルＣよって利尿へりどして、゛ト１
曲さｊ７る。こυ）ｈ法ＶＣおいては、夷躾前１／ｆｒ
：８匹のツノ＋−ニア、ｌａ時１ｉｉｉ　’ＩｉＪ’！
　食＃−Ｌる。ｒ３照群は、体＋１ｊＡ、ｊノ当り２５
１＋ＩＡｆ／”）等’、ＩＪｌ　、ｋ　”５Ａ　＋１’
ｋ　（こ１１はｕｌ（ｆ：１９ｊ　化合′吻を１９与す
るｆ＜−Ａ／）ＶＣｉ史用される媒′ｌ！Ｉでも、Ｉ、
る）を・経［］的１’４水を負荷ざり、る。１対１１−
＜群は体重にｇ当り！う６０ｍ、ｑＯＯ１２Ｅ、、ｉ、
＋ね尿素を没しグされる、１１１ｔノ）（（←の１１υ
１′吻（１ｔ（・１１々の川”ｔ’）ｉｉ＋（：ｕ嗅（
１−ｐ３゜・吻′（：５れ理される。処１’ｊｌｉ後直
らＶＣ１Ｉｆ！Ｉ物１し・代謝箱（Ｃ入イ１．（箱当り
同じ７１ｆの２四〇）ラット）、５時間開゛吻おｔひ水
なし、に保つ。名イＩＩから排泄される１アのｒγ債を
この期間の後ＶＣ測定し、プールされた−のすトリウム
、カリウムら・よび」晶化物イオンを分析する。試九次
化合１ノア１についてＱ）結果は、×・１照４ｆＦの１
尿と比ＩＩ１．ｋ　ｔ、て芙頃（す（曲中排泄さイｌ、
ｆｃ、ｌｉｆ、’、ｔハ’ｊ；債’＋ゾζは′ｕＱｌ：
＋＄′ｆ１（即ち、ナトリウム、カリウム、ならびＶＣ
ｊ’、ｉ化物イＡン）の全叶の比として表わさ７′１．
る。この試験Ｉｎおいては、式ＩのＮ−フェニルアミン
ンは、体止Ｉ、：ｇ当り２７〜２５ｍｇの１元曲の月」
ＩＪｔｂ１Ａイ（ｊ的Ｖこづジ与される、リプノノノの
試験４でおいては、不発明のＮ−フェニルアミジンを用
いてｆｉられだ結果は、それらが経口的に有効な利尿剤
であることを明らかｒこ示す。実質的に増大した尿流、
ナトリウムおよび」に百ヒ物イオンの排泄が式ｌのフェ
ニルアミジンの経口投与の後に得られる。

サイアザイドのような利尿剤ＶＣｆ＝Ｊ随する欠点の一
つは。

王として水の］４１除と同時に増大するカリウムイオン
の排泄から由来すると信じられている。本発明のＮ−フ
ェニルアミジンを用いるとこの欠点が児服さ１１るとイ
ｄじられ、この場合ナトリウム付カリウムリド泄の有Ａ
１なバランスが保たれながら水の１井肋９身１られる。

式Ｉの化合′Ｉ〃け、体Ｂｆｉ　Ｉｒｇ当り０．１〜１
１Ｊ　Ｑ＋＋＋ｙθ九］１曲の用は１゛こ、１・・いて
至適の冶４１パノノ果、￥ｆＶ（１−臼体ＩＪ１〜当り
０．１〜２５　ｒＩＩｇθ）イ屯囲の＋ｔ）性のない用
吐においてｌＩ＋ｉ″！Ｌ川に経口投辱妊イ１．る時−
＋４ｒ因の利１４（活１′Ｉ、を示す１．こ、１７．ら
の物質は非経口的ＶＣ投与することも℃きるカイ、経ｌ
］没醇が投与の匣宜および谷易さの間１１１Ｍとして好
Ｊｊ−Ｃ；ｉｉ＋る。マウスへのＮ−−フェニルアミジ
ンσ稀和］役峠は、５０〜５　Ｕ　０Ｉｎ９７に９　（
７）ｉｊ１１ｊ囲のＡＬＤ、。値を（２）える。

式ＨＵ）Ｈ−フェニルアミジンは１．ケ神１ｌＬＩＡｌ
ｆ帖の形−またはそのＪｊ性のない医薬とじＣ使用しく
４）る１、７Ａ付力ＩＩ　’ＩＸ＋として１１市乳類に
投与することができる。いずれの杉においても、医２店
として使用し得る４ｉ体である有機−または無１幾の固
体祠材祉たは液体と配合またけα万して単ｆ）γ投辱形
の医薬用組成物を提供すること／バできる。好適ｔ（は
、嗅位投与形は１六朶１１１１１体および処１ｊ僅ＩＩ
、るＩｌ＋ｌＩ！Ｉ！ＩｔＡのｆ本市！＋’、ｊ）当り
約０．１〜ｌ　（ｌ　０ｎｌｙの１ｆ、ｌｉ　ｌ川の１
ｉ（１）Ａ’−フェニル”１′ミンン、ｔニリ成る。？
’Ｋ　ＶＣ＋Ｉｌ　＋＋ン、投投影形有効用縫を咄乳ｊ
、ｆ４に投与して刊１ｆを誘引することができる。不発
明の籟囲内と劣えら′Ｉ７．る医薬用組成物（１、錠削
、粉末、顆４＜ｌ、　　カプセル、！１を濁液、酢液等
の形う−とることができる。適当１．１′医２・如ＩＩ
担体は、コーンスターチ、乳循、リンｃ１★ツノルシウ
ム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、水、ゴマ
油、落花生油、プロピレングリコール等のようへ゛固体
４ｒらひＶ（−液体を包含する。

本発明の化合物の抗線維酵素活性に対する評価は、ボー
り記１滅された力ＩＪ：、ＶＣよって実施さイア、る。

このものは不質的Ｖこ比ｌ１ｌｉｌ法でにλす、アデノ
シンニリン酸、エピネフリン、あるいはコフーゲンの、
１−′うながハ４（酵素Ｊ頂誘起削の１名）ＪＯＶＣよ
る冊小仮凝東の囚呆１ノ」降をＪｉｔ：ｌ’ｃｌ、て血
小４１ｉ、ＶＣ富む］１１［清の低利の濁１！ｖの変化
を測定する。

杢市明の１ヒ合′吻げ、この試（・素に上れば約３０〜
１００ｍｃ　ｇ　／ｎＬｔＯ）ｌ、’、度の（良度Ｖ（
分いて有効な抗ｒｆＪＮ維ｎ％素１）ｔｊ削であ不発明
の化合肢ハフ）　ｒＪ′−滑筋弛６（前件は、標準試恢
肯内および生体内梁理試ｔ’；”Ａ　Ｋよって測定する
ことができる。一つのこのような試験置内試１、娼才欠
のよ゛うｌでして実施さイ′１．る。ウザギ回賜の切片
ろ一タイ１コードｈｈ中１賢濁し１實素を通じ、等用Ｊ
区縮のｍ子ＮｒＪのたメ［’＃１）ｔｆｉｅ、ｉ、や１
４．ｊｉｉ７ｊ′（４ｅ！＋ｔ’ｌル。１４ｊ、化バリ
ウム（０，２５ｍｇ乙ｉ＋ｅ　）、ｊＭ（Ｉｓ’、／”
七チルコリア４のよう／」゛けいｈＡ・削の標準芥１］
ｔに対する対照の反応の（１７Ｆ立の後、試ｊ：、英比
台゛吻を添７Ｊｌｌｔ、、試峡削の１ｒケ下、げい、１
１．ん削に対する反応を内情だする。試・沃１１）合物
のｚノ用８（Ｊｌ、成１決比合ｊ勿のｆｆ圧ド、けい１
１．ん削ＶＣ対する反Ｌｒ’、：の半旬λＪＩＩｔ４の
反［［’、ｌからの白゛分率の低下とじＣ１１ｉ１１定
含イ１．る。１ｆ葛９ｉ化合物の２〜５の異なった＋＋
ｉ１１皮ｒこついて１反吐４回のｎＡ”ｉ）稙（１１ら
れる。データは対数の用１１［反応曲鈑の形で表わさイ
ｔ１　ぞ、１１．からＩｔ；　Ｕ５ｏ　（けいれん削Ｖ
Ｃ対する組織の反応の５０％代ド／とおこすｒｒｉａ度
）を＃’Ｆ　１曲する。一般に、ウサギ回腸に対する式
ｉにより同定される化合物のタカ果は、周知の平滑筋弛
緩削ハパベリンと似ている。予期されるよう町ある種の
化合物は曲のものより活性である。

本発明の化合物の半ｒｉＬｉ１７ｊ弛緩性を測定する他
の試験官内試験は、重陽気管スパイラルを用い、本質的
にリソシュ等、Ｊ、Ｐｈａｒｎｕｔｃｏｌ　、ｌ１ｘｐ
、Ｔｈｅｒａｐ、　　１２９　、１９１（１９６０）シ
てよりＦｉ己巾（されたように実施される。

本発明の化合物の平滑筋弛緩性は、イヌにおいて牛ｒ本
内で示すことができる。この試験ＶＣおいてはイヌをベ
ントパルビタールーナトリウムで麻酔し、腸平滑筋活性
の記録を常法で＊（ｎｉＩ−Ｊ−る。（グンドマンおよ
びギルマン、ｔｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　
　Ｂａ５ｉｓ　　ｏｆ　　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ。

２版、マツクミラン・カンパニー、１！Ｊ６０．ニュー
ヨーク）。式Ｉにより同定される本発明の化合物の静腺
内投辱は、体中ｌ（ｇ当り１〜ｌＯ〃夕の用［１［で著
しい腸平ｒｉ？筋弛緩を生じる。

賜千ｍ筋弛緩活性は−また。生体内ネコの標品ｙｃおい
て測定することカＳできる。この試験においては、麻酔
ネコの胃の小切開を通して風船を十二指腸に下って約１
０ｃ＋＋＋のＡ１で１１１人し、　１１’）’内圧の変
化をＮｒ９７月−る１、試１倹削の溶７夜または懸濁液
を体ｒｑＱ当りｌ　ａｔｅθ）容積用ＩＪｔでｍ＝４目
１晶内１Ｌのｍｌ録のためＶＣ（ｉｊかれた１虱船内下
約２　ｃｍに十二指腸内Ｖこ投与する。

この投与手段は経１コ投与ＩＫ、模せられる。試Ｉ偵削
の神々の１１ｉＩｔを投与し、腸の弛緩を最大５０チ即
制する阻１１：、用１（［を決定する。この価はＩＤ！
ｏといわれる。

式１ｕ）ｆヒ金物は、ラットの足へのカラゲニンの足表
注射Ｃ））ｉ、ｊ：生成するＩニーｊＦｌｒ浮叶の生１
ｊν、＜１−ｌ１するその活１生により示される抗炎症
活性を示す。この＋＋’：・・決は、非役ｋＸｊ照とし
て１７洋１　（１匹の動物と浮力１１！の。多発前１５
分１ｃ試・倹１ヒ合物今イー４０投辱きぜする朋θ、月
０匹Ｑ月４１トを曲用しＣいず！１．かのじトの成熟ラ
ソＩＶ（、ついで行わｔｌ、る。４吐は、右陵肢へのカ
ラゲニンの１１．５４ル「絹’ｉ　ｌ）、　１　ｍｔの
星裏注射により誘起される。左肝は（１，９％　食Ｆ’
５１　ｚｌｃ　Ｏ，ｌ　ｍｌ、で同１＞ＡＹこ処肯゛さ
イする。４時間イ溌谷φ１１ンのＹｆ村ｔを１白′（カ
さ、ｔｌ、る水銀の容積をＣ相定することに、にりブレ
チスモグラフＶｃＦ、つて決定する。４帥の１４は、カ
ラゲニン注射の星の容積の良地水汀射の足１りの増大自
分率と１、て表わさね、る。４軸のＩ＞Ｉｊ！止百分率
は、ＩＱ薬ｔｌ’ｌ−のノノラゲニンの足の浮ｊ匝の゛
ト均増大白−分犀を非」隻・結ｆｆ　ｖｃ　ｓ、−ける
平均増大で除し１００培することＫよりイ１曽される。

１本市１１°Ｕ肖り１　ｔ＋　Ｑ＋＋＋りの用叶で、式
１の化合物は一般に浮１匝の約４０〜６（）俤の１≦Ｌ
市を生じる。

次の天動１タリは、本発明を実施するためｐｃ企図訟れ
るＪ長Ｌ（１）ｒ／、ｙ悼を１９１１ポする３、それら
ｆ；ｆ　１’／Ｉ＋示のみでル〉す、どのようにせよ！
侍的噛Ｉｔ求の刺囲を限定すると解されるべきで目ない
。

例　１〜２　Ｎ−フェニルアミジンの製造のための一般
操作 １．２−ジクロロエタン１５ＱｒｎＡ中Ｎ−ｆｌｔ換ア
＝　ｌｌ　７（０，１モル）と適当なカルボキシアミド
（０，１モル）の混合物に撹拌下オギシ塩化リン（０，
１モル）を一度に添加する。反応混合物を１６時間撹拌
して後、砕氷および２０チカセイソーダ１００ｒｄＶ（
注ぐ。ジクロロエタンを分離し。

１．５　Ｎ堪ｆＱ　Ｉ　Ｃ）　Ｑ　ｍｌ、次に水１０　
ｏ　ｍＡで抽出する。酸性の水層を２０％カセイソーダ
溶液で塩基性として油を得、ニーデルＶこ転溶する。エ
ーテル抽出液をイν１を酸マグネシウム上乾燥し、次に
濃縮してＮ−フエ、ニルアミジン生成物を得、減１１：
において「短径」（約１（）Ｃｍ）カラムを通じＣａ留
することにより精製する。

Ｎ−フェニルアミジン遊離塩基を、エタノールに溶解し
、エタノール溶液をエタノール性塩化水素によって酸性
とし、＋ｉ’７　Ｔ：ダがらＩ晶１’＋プＦ１１戸１ノ
を出する冴でノ・（水エーテルをｂ介伯１する。

」−１・ｌｉＬ、ｆ（、Ｉｒ：作Ｖ（よって１り造され
る代表的Ｎ−フェニルアミンン４τ・表１にシ！Ｉ　ｒ
ｉｌ：ｊする。：ｌｉ　Ｉｆ　ｖｃ表表中中表さＪｌ、
るＮ−ツー１．ニルー］′ミジンの分析値および−１：
、な１１政＆）！＋＆Ｉｌゾ、のビーク栓−・：１シ告
する。

１９１１８〜４ 本発明のＮ−フェニルアミジンの１＋ｌｌＩ′ｉ史Ｖ（
表ＩＩＩ中表示８れる。ぞＪｌ、らは、例１中ＭｔＴ述
しに操作に従い示さｔｌ、た１ｊｔ（染アニリンおよび
カルポギシアミド）ゾ応削の反応Ｖこよりオギシ鳴化リ
ンを用いてｐｄ造される。

例５〜６ 式Ｉ（ただし式中Ｚはｔｃ、ｔｔ５−インド−ルでル）
る）により１１１生比さＡ１、るＮ−フェニル°γミジ
ンが例　〜　の１・＞１乍ＶＣ従ってトリエチルアミン
を用いて１．２−ジクロロエタンＲ４’ｌｌｋ　’　ｔ
’　＋１：４１当すｌ？’ｔ（’１４アニリノインドー
ル、カルボギシアミド反ｒ５’、’＝　Ａｌｌおよびオ
キシＩ’ＦＡ化リンを反応させることにより製造され、
衣ｌ■中表示さ１１．る１、アニリノインドール反応剤
は、当該ｊｋ術熟４床者ｙｃ周ＸＵの万％／、：に従っ
て得られる。例えば、シッフ１品、Ｂ、Ｎ−（ａ−メチ
レン−１−メチルインドール）アニリンｈローメチルイ
ンドール−８−カルボキシアルデヒドのアニリンとの還
流トルエン中での縮合により得らＡ′１゜る。シッフ地
Ｊルのホウ水素化リートリウムによる照光ＶＣｔフて３
−（アニリノメチル）−１−メチルインドール中間１本
ｂｓイ：Ｉられる。

次Ｋ　４．：発明の実ｂｔｕのｊパて保をｊ１４ｍｌす
る。

１）　　＋パ１（はぼ°化ｑ二１計１的ｊ　、ｔｔ））
反応削を＋Ｉｔ合することより成る’ｔ′ＪＷＩＡＩ’
１求θ）１１・１）囲６１誂Ｖ、０）ノｊ法。

２）す’４　（’Ｃｒ’＜　１心を一３５℃〜１００℃
）（晶度１ｃ：ｌｆｆ１・イて’Ａｂｔｎスることより
成る９ｈ奸１清求の範囲ｊｊｌ’：１ｉｔｋ、の方法。

３）］ぬＩ（ね化合・吻の１．・１）＋（をｆ／ｌ］’
Ｉｉ’ｌ：有（２′ジ？（す媒中−Ｃ医２壱として開用
しつる酸と反応さ１．Ｊ−ること１こよ・）で１′；ゼ
付加１利を生ＩＪＶせしめること１゛り成る竹１＋’ｔ
ｉｉ１７求の範囲ｍｌ載の方法。

４）Ｚ／ノｉｌピ４ｊ・・よび１２５１１；Ｃ１央（）
）８−インドールであるとき、シ・１モル：嘔）））Ａ
’ｇ　８級−ｆミン’ｒｒ、−ｉｉに反応系１′（力［
１えることより成る９４訂請求の＋１ｉ１４囲１１載Ｕ
）方法。

特許出願人　　ブリストル・マイヤーズ・カンパニー代
　　哩　　人　　弁理士　　　川　　、順　　良　　冶
代　１４１１　　人　弁理士　　吉　ｕ’ｆ　　孝　親
第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号Ｃ１
２Ｑ　　１１５６　　　　　　　　　　　８２１３−４
８（Ｃ０７Ｄ　４１３／１２ ２０９１００　　　　　　　　　　　７１３２−４　Ｃ
２６５１００）　　　　　　　　　　　７３３０−４Ｃ
（Ｃ０７Ｄ　４１７／１２ ２０９１００　　　　　　　　　　　７１３２−４　Ｃ
２７９１００）　　　　　　　　　　　７３３０−４Ｃ
Ｑ■発　明　者　ウオルター・ジー・ロベツクアメリカ
合衆国インディアナ州 エバンスビル・フェルトマン・ ドライブ６１００

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式Ｉ の化合′１妨また（５ｔぞの医薬として１史１１１シ得
   る１浚は加端〔／こだし式中 ＸおよびＹは独ヴして水素、ハロゲン、トリフロロメチ
   ル、１〜４Ｉ１７ＪＩの炭素原子０）低級アルコキシ４
   　ｒｈるいは１〜４個の炭素用１子のｆ、ｌ（ｊ、＋　
   ゛ｒルキルでル）す；つ′ルギは１〜２個の炭素原子を
   含有するアルギレン残基であり； ＺＩ７Ｆフェニル、２−チェニル、２−フリル、：ｂ）
   るい（−ｖｙ４ （ただし ｌ？、４は水素、低級アルキルｉ　ｌｔ−＋Ａベンジル
   であり、／＜’は水：ぞ、ハ「１ゲン序た（才１１（糸
   ′シアルコギシで、１；）る）し′こより１・壜わきれ
   る／Ｉ！’　」す、にひＨ５１量’＋、ｉｆ’ｊ　３−
   イン１゛−ルであり；Ａ（才 （二Ａ５るＪ のψ〕１組’ｔ１．−いて、式 を有する１１′を換アニリンを・、オキシ塩化リンのイ
   ｆ在下適当な不を重性ｔｒ＋ｒ父ｌ（ｇ媒中式 Ｈ，Ｈ （た／どし、（中アルキ、Ｘ、　ＹおよびＺけ前１ζ定
   糀（−た１１０す℃ル）る） をイＪするカルボギシアミドと反＋５させて式Ｉのｆ［
   ；　’：ｒ　！吻４−　ｍ１青することを特赦とする方
   法。