JPS5951260A - Ｎ−フエニルアミジンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｌ−発明は医Ｊ、％’５　（））１′ト″ｔ’ｌ　ｋ′
ｌ：ｆｆする化合・吻およびその製法に関する。

＋発明は咀に該祈ノＩＬなｆヒ合′吻を言行する医薬用
４旧い勿および利尿、抗線維酵素原、半Ｉけ筋弛緩複／
こは抗炎症効果を咄乳頓中引き出す方法に関する。

本発明の化合物の哺乳類への投与は、利尿、１）′１線
に但ＩＶ水原、平滑筋弛緩または抗炎症効果をその中に
生じる。。

利尿剤は、その分子構造によって４種の−ｉ、＋９：的
分り、１に群別さＪｌ、る。イーれらは、治療薬として
の導入のぞの年代ｄ１；的１１１１１”？；では、有機
水銀化合物、脱炭酸酵素明害削、６−クロロ　７−スル
フ了モイル−１，２，４−ベンゾチアジアジン−１，１
−ジオキザイド（クロローリイアザイド）により代−浸
されるサイアザイド、ならひ［４・ＩＣ多な群の化合物
に具間系な化合物である。雑多な群の化合物中ＶＣは、
４−り１７０−Ｎ−フルフリル−５−スルファ′モイル
アンスラニルＨ，Ｈ，’＋２（フロセミ１゛）、２，４
．７４リアミノ−６−フェニルプテリジン（トリアムテ
レン）およびアルドステロン拮１ノ’ｃ削であるあ／！
、、Ｉ＋１（のステロイド化合物ｎ）ある。化学１’ｌ
罫ｒ　４　ｔ！として１．！、本発明のＮ−フェニルア
ミジンは、前記の）ｆｌの利尿＾りと構造的に異なって
いる。

利尿剤の王な虫能は、浮腫を除くかその発生を防止する
ため［／１１１＋１；ｄ外液の８　Ｒｔを減少させるこ
とである。水の尿中１）［泄θ）強化と共に、利尿剤は
一般にナトＩＩウム、塩化物、カリウムおよび「「炭酸
イオンのような電解質の排除を生じる。サイアザイドの
４４４合のように、多くの場合、電ＰＩＩＩ！質の非岩
択的１ノＦ除があり、特に動物に至るカリウム減少症Ｖ
Ｃ関して、電解質の不均衡を招来する。

本発明は代！ の化合物゛ｆたｆａｔその医・トミとして（重用し得る
醪付用１聰〔ただし式中１．￥　ｔ）−、、Ｊ：　Ｄ　
Ｙ　ｉ、を独ｆｒ：　Ｌ、”’Ｃ水ｔｒｉ、ハ（１ケア
　、　　トリフロロメチル、１〜４（固の炭素１皇子の
１氏４にアルコキ・ン、あるいは１〜４蘭の炭素原子の
低級アルキル−Ｃ，ｂす；アルキは１〜２個の炭素＋ｇ
＋子を含有するアルキレン残基であり；Ｚはフェニル、
２−チェニル、２−フリル、するいは式 （ただしＲ４は水素、低級アルキルまたはベンジルで７
ト）す、／ｉ！’は水素、ハロゲンまたは低級アルコキ
シで、（１）る）により表わさイ１．るＲ４およびＲ５
＋ｄ換３−インドール（あり；Ａは （ただし、ＴＬは１〜３の’＋１を１であり、／＜’　
［ｉ−まひ！ビ３は独立して水索丑たは１〜４の炭素原
子の低級−１ルキルー（ある）で、柄る〕の製法を扉供
するものであり、ぞθ）方法ｉｔ戊Ｙ を有するｉ！：／換アニリンケ、オキシ塩化リンの存在
下適当な不活性有機溶媒中式 （ただし式中アルキ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ−Ｒｓおよびｎは
前に定義した通りである）を有するカルボキシアミドと
反応させて式ｌの化合物をｉＪ４することを特徴とする
。

明細書中１史用きれる「独仏して」なる用語は、夫々の
置換分（即ちＸおよびＹ；ｌＩ′２およびｌ？３）が同
一であってもよくなくてもにいことを意味する。

アルキを限定する“ｆルギレン残基は メチレン（−Ｃ）１２−）、エチレン（−ＣＩｂＣＩ１
２）、ならひに１，１−エチレン（（、’／Ｉ３（プＨ
）Ｘおよび（または）Ｙを限定するハロゲンｉＷｔ換分
は、嵐素、Ｑ素、フッ素およびヨードを包含する。ｕｌ
′を限′Ｉｉｆするハｒ１ゲン１１イ換分のうち、臭素
／］（酸も１雨でちる。

式 により表わされるｒＡＩＩｔ、換分」の中にＬＪＩ−ピ
ロリジン；５−メチル−１−ピロリジン；５，５−ジメ
チル−１−ピロリジン；４−メチル−１−ピロリジン；
３−メチル−１−ピロリジン；８，４，５．６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−アゼピン；８，４，５．６−チトラヒド
ロビリジン；明承ＩＩ　’ｉｉｉ中上に使用された「低
級アルキル」および［ＩＬ（級アルコキシ」なる用語は
、１〜４個の炭素原子の直鎮１−′−よひ枝分れ炭素残
承を包含する基より成ることを埋＃（ずべきである。

これらの炭素鎖残基の例は、メチル、エチル、プロピ°
ル、イソプロピル、１−ブチル、ｌ−メチルプロピル、
２−メチルプロピル、ならびに三級−ブチルである。

式ｔのＮ−フェニルアミジンの毒性のない医薬として使
用し４４ｊる酸吋加塙の例示は、硫酸、リン酸、塩酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、酢酸、乳
酸、リンゴ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石
酸、クエン酸、グルコン酸、ゲルタン酸、アスコルビン
酸、安息香酸、桂皮酸および関連する酸のような種々の
無機および有機酸の塩である。

本発明の方法によれ１．１’、オキシ塩化リンのｒｆ存
在下適当不活性有機溶媒中式 （ただし式中アルキ、Ｘｌ　ＹおよびＺは前に定義した
辿り−（’：　；Ｇｌる）を４１−ｉ′るｌ、Ｔ、ｌ笥
γニリンを式〔ただし式中／＜”、Ｒ３およびルは前に
定義したｌｌｎっである）のカルボキシアミドと反応さ
せる。

１ｒｌｉ１当なカルボキシアミド反応剤の中には、２−
ピロリジノン、５−メチル−２−ピロリジノン、５．５
−ジメチル−２−ピロリジノン、ε−カプロラクタム、
δ−ヴアレロラクタム、４−メチル−２−ピロリジノン
、８−メチ−ルー２−ピロリジノンなどが包含される。

式ＩのＮ−フェニルアミジンの製法を実施するに当って
は不活性の非プロトン溶媒中はぼ化学鍛論的吊゛の１θ
換アニリンおよび適当なカルボキシアミド反応剤ならひ
にオキシ１福化リンを混合する。本方法を実相するため
に適当かつ好適な溶媒は１．２−ジクロロエタンである
。クロロホルム、四４化炭ｉ、１　、１−ジクロロエタ
ン、ベンゼン、トルエン、ヘギサン等のような曲の１１
所当な溶媒を用いて十ｌ）である。反応剤のｆ、’＋Ａ
　ＪＪＩＩ様式は、本方法を実施するに当り重大で（：
【ない。１刈えＬｌ’ｌ　、　２−ジクロロエタン中置
換アニリンおよびカルボキシアミドの溶液°または懸濁
液をオキシ塩化リンの溶液に添加することができ、ある
いは添加の順序を逆にしてよく、カルボキシアミドとア
ニリンの耐液にオキシ１薫化リンの溶ａｙ、を添加する
ことができる。別法として、オキシｊＡに化リンを最初
アニリン反応剤に添加し、次にカルボキシイミド反応剤
を添加することができる。本発明の方法の曲の適当な応
用は、オキシ塩化リンのカルボキシアミドとの組合せお
よびアニリン反応剤へのこの混合物の添加である。反応
剤の、ｔｉｌｔ合せは発熱反応を生じ、外ｇ冷却を用い
て反応を緩和にすることができる。しかし、このことは
反応の完了の成功のために必要ではない。反応剤を組合
伊る時カルボキシアミドのアニリンとの反応は容易に起
り、一般に式＋（１）Ｎ−７１ニニルアミジン化合物の
生１ｉＱＣ−１ｉいｊＳＥ応中置換アニリンとカルボキ
シイミド反応剤応剤の混合物に一世にオキシ塩化リンを
添加することにより反応を実施することを好適とする。

この反応は約−３５〜１００℃の温度に訃いて実施する
ことができるが、効率のよい１願拌下室１晶において反
応剤の組合せを実施【７、次に一夜反１色混合物を撹拌
［２て後、生成物を単離することが一般に好１商である
。

式Ｉの化合物の好適な製法の例示は、１，１換アニリン
と力へ・ホキシアミドとの有］幾溶媒溶液にオキシ１．
（Ｉ化リンを添加することである。

Ｚがインドールである場合の式ｉのＮ−フェニル１′ミ
ジンの場合には、上述した方法を実＃［１，ｉするに当
り１１モルＬ”ｊ：（’Ｊトリエナルアミンのような三
級アミンを添〕１１１することが”？う’−ｆ　Ｌいこ
とを本発明者らは見出した。反応山“１合吻′＼Ｖ月・
リエチルアミンの添加は反１ムの完了の成功に必安でｌ
−ｔ／＋’いが、ある場合には収晴を増大させ更に純粋
な生成物をイｎるために好１１！４である。

氏１の化合物は、その塩酸塩のような医薬として使用し
得る配付７１０塩の杉で安定である。

式ｌの範囲内のＮ−フェニルアミジン遊離’Ｓｔ％の対
応する毒性のない医すＳとして使用し得る酸付加１話へ
の変換は、エタノール、ベンゼン、酢酸エチル、エーテ
ル、ハロゲン化炭化水素等のような不活性有機溶媒中塩
基を選択されたｆｉｔと混合することにより達成される
。一つの１ｆｉｉな方法はエタノール浴液す）形で実質
的に１化学当叶のエタノール性塩化水素でＮ−フェニル
アミジンを処理し、　ＪＩ４１；水エーテルの添加によ
り−ｆニー１１．から橋を沈殿させることである。本発
明のＮ−フェニル１ミジン１１、には一般に水酊性であ
るが、１Ｍ基は実質的に水に不溶−Ｃある。

式■の化合物の前、ｒｌＳ　Ｌ、た！Ｉν法は、１ハブ
レデレツクお上び１（、プレプレツク、ｌ？ｇｒ、’３
４　、２２７８〜９５（１９６１）により６１１滅され
た方法の変法である：　（’、’　、　Ａ　、　５５　
；２７８７１８照。この文献ににれｌｒ１’、　　２−
ピロリジノンのようなカルボキシアミドをｎｋ？力ペン
ビン中オギオキ［ヒリンで、次にアニリンで処理してア
ミジン［２−フェニルイミノピロリジン」をイ４４る。

このアミジンは、後ＶＢするりプシソッ法によって試験
された場合利１ボ削として実′１′ｆ的に不活性である
。

不イヘ明の化合Ｉ吻（４、ＳＶ　、　１．　、リブシノ
ツ゛−↑１．ｌ。

ＰｈａｒｎｍｃｏＥ、ＩＧｘｐｔ、　、Ｔｈｅｒａｐ、
　７９−、　ｊ＋　７　（１！３４３　）の方１１ｋに
よって利尿剤として評価さ（（る１、この方法＆（−お
゛いては、実１次前１ｆｔ（：８四〇）ラットを１８時
間把食なぼる。対照１１（、は、１４ζ屯ｈ！／当り２
５　ｍ＃Ｉ：／）％節食１２Ａ液（Ｃｔｌ、ｆｉ試１１
、’；ｉ化ｎ物をＩ’ｊ　”ｊ−ｒ　ロタ、ｌ／）ｌｃ
　使用ｉ　ｒ＋、、、”ｌ＃ｔ／′ｉ’ｆ　（モ；Ｘｒ
ｙ　ル）　４−ｕ：　＋　ｗ、ｙ水をＥ１荷儂７．る。

１対１ｆｔｔ１ｉＰｆ；ｔ　ＤＩ、山１６ｇ当り！ｌ　
６０ｎｉｑ（１１川１．：の尿素を投与される。曲の群
の動物は（重々の用醍の試験化合物で処理される。処理
後直ちに、動物を代謝箱に入れ（箱当り同じ詳の２匹の
ラット）％　５時間食物および水なしに保つ。各組から
排泄さ！１．る尿の容積をこの肋間の後に測定し、プー
ルされた尿のナトリウム、カリウムおよび塩化物イオン
を分析する。試験化合物についての結果は、対照群の尿
と比φ２して実験期間中ｔＪト泄ばれた尿の容積重たは
電解室（即ち、ナトリウム、カリウム、ならびに塩化物
イオン）の全１１１の比として表わされる。この試験に
おいてす、式■のＮ−フェニルアミジンは、体ｊｈ４当
り２．７〜２５Ｉｎｇの１礒四の１１１１．ｉが＾１ｆ
ｉＬ＋的に投与される。

リブシツッの試Ｉ雲においては、本発明のＮ−フェニル
アミジンを用いて↑（ｔらイ１．た結果は、−ｆ：れら
が経１］的に有効な利尿剤であることを明らかに示す。

火室的にｌｖ＋大した尿ＤｉＥ、ナトリウムおよび’ａ
’ｆＰ’ｌ勿イオンの１非イオン１のフェニルアジンの
経口投与の後に４０られる。

サイアザイドのような利尿剤にイ］随する欠点の一つは
。

主として水の排除と同時に増大するカリウムイオンの排
泄から由来すると信じられている。本発明のＮ−フェニ
ルアミジンを用いるとこの欠点が克服されると信じられ
、この場合ナトリウム付カリウム排泄の有利なバランス
が１１ＩＢたノ１゜ながら水の排除が得られる。例えば
、代表的な式Ｉ　Ｃ／’）＃’　−フェニルアミジンで
ある５−メチル−２−（Ｎ−フェニルベンジルアミノ）
−ｉ−ピロリンｊｍｆ俊ｊ盆の体１１ｋｇ当り６，２５
ｑの用３のラットへの経口投与は、尿素対照群と比較す
る時％容積排泄に対して２．８２、ナトリウムイオン排
泄に対して２．０８．　　カリウムイオン排泄に対して
、（１，７５の１１；否・辱える。かぐして、ナトリウ
ムイオンＪＪｌｉｉｌｌＵ対カリウムイオン４９ｇの比
は、２．０８１０．７５であり、これは２．７の洒に均
等である。周知の利［ぜ剤ハイドロクロロサイアザ・ｒ
ドは、同じ用ｆｆ１において１６５のナトリウム対カリ
ウムイオン排ｄｌｊ（１）比を有する。明＋ｒｌｌｌ　
ｌｔｉ中前述したように、カリウムイオンのツバｆｉｌ
　１．Ｉ　ｉＩｌ！は＋ｈ’、ｉ’ｉＴ’Ｊ’（の不均
衡をおこすことがあり、不利′な副作用を招来する。

式１の化合物は１体ｔ７’ｊｋｇ当り０．１〜１００９
の範囲の用１．１において至適の治療効す！、特に、−
日体重にｇ当り０．１〜２５ｍ）の範囲のｌＪｔ性のな
い用噴において哺乳類に経口投与される時至１ｒ、）の
利尿活性を示す。これらの物質は非経口的に役吟するこ
ともできるが、経［１投与が投与の便宜お・よびｒｆ易
さの問題として好適である。マウスへのＮ−フェニルア
ミジンの４、ｆ、　［：］４υシは、５０〜５００ダ７
’に９の範囲の／Ｉ　Ｌｔ）ａ　ｏ　ｆ＋ｔｊを与える
。

式＋（７）Ｎ−ブしニルノ′ミジンは、遊離塩基の形−
チ帽まその＋１７作り）４「いｌ、ｚζ・ノ、とじＣＩ
’Ｊすｔｌ　Ｉ、ｉ４＋る塩付加堪として哺乳類１（−
投りすることが（゛きる。いずれＯ）形においても、医
朶として曲用し「！′する固体である有１１′または無
（・独の固体（１科または＋１又体と配合゛または処方
して＋４１．位投与形の医ζすｉｌ：１ｌｉｌ成吻６−
１、−こ供１°ることができる。好δｆＩＶＣは、【１
位、１１シＣ封１？は１５ぷＩｔ　ｌ　Ｈ！体および処
１ｉ：ｔ、される哺乳類の体Ｉ稍１１ｇ当り約０．１〜
１１１１１１１１！７〕；匝団のｔｌＳのＮ−フエニノ
じバジンより成る。次にＩＩ′ｉ、１ｉ’／：ｌ沙醇形
のイ１°りＪ）川■を哺乳−Ｊｊ１に投与［７て利尿を
１．匂引することかで六る。杢゛発明の１・ｉ回内と考
えら＋１．る医７１！≦用川ｒ＋７物は、１ｌｌｉｉ剤
、粉末、顆粒、カプセル、１１．ｆｉｆｆｉイｒｖ、　
！、’：液゛１液内１１玲とることができる。」Ａ当な
医購用４ｕ体は、コーンスターブ−１乳１１．１、リン
１１皮カルシウム、ステアリン自λ　ポリニ［ブーＬ／
ンダリｍｌ　−、−ル、水、ゴマ油、落花生油、プロピ
レングリコ−／ｌ・′”’ｉ′（１月：・うな固体ｉ：
、：らびに液体を包含する。

・１ぐう゛ら１力の化合！Ｉ勿の抗嶋１４１１ｔｆ孝二
：る原ｌ古１ニ１：にλ・１うる１１ｎ曲（，１、ホー
ン、〜ａｔｕｒｅ、川、９２　用　（ＨＩＯ２）ト・Ｖ
−ノ・１フラ・イ：１−ン、Ｊ、イｌｌｉル、　Ｐｏ、
　ｔ　ｈ、　、　１旦、４４ｔｉ（１：１場１２）し【
−土り記ｉ１＋Ｖ、された方法によって実施される。こ
のものは本質的に比濁法−Ｃあり、アデノシンニリンｒ
＋９．　　エピネフリン、あＺ）イはコラーゲンのよう
なλｉシ椎酵素原誘起剤の添加による）ｒＴｌ小４Ｆｉ
　ｅｆ　１１　Ｌの因果１″＾１系を鳩にして血小板に
富む血清の試料の２即（シ“の変化を測定する。

不発明のｆＰ、合物は、この試験によれば約３０〜１０
０ｍｃ　ｇ　／ｖａｔ、の程度のテｔ、“１度において
有効な抗線維酵素原剤で七）る。

本発明の化合り・−〇の平滑筋弛緩活性は、標準状Ｃ１
，（管内訃よひ生ず）【内薬埋試験によって測定するこ
とができる。一つのこのような試験゛Ｈ内試仲は次のよ
うにして実ｍ−ｇれる。ウサギ回腸の切片％）タイロー
ド液中！ｉ児濁しｒ投索を３［口し、等角＋１７縮の電
子ｉ１禄ｒｎために゛！Ｌ壬張伝達装間に接続する。塩
化バリウム（（１，２５ｍｑ　／ｍｅ　）　、　１４化
アセチルコリン等のようなけいイ］、ん剤の（′拒’Ａ
ｆ！ｆ１に対する対照の反応の確立の後、試１’＋６化
合物を添加し、試ｌす９削の存在下、げい１＋、ん剤に
り・１す２゜反応を再測定する。試゛ｉゼ化合物の幼果
（ｉ、試−・、・！化合′吻の「ト在下、けいれん剤に
対する反応の平均対１１（（の反応からの６分率の低下
として測定される。試！険化合′１々１の２〜５の１′
ｔ：に１−った濃度について６ψ低４回の試１１倹が得
られる。データは肘Ａ（の用１１：反応曲線の形で表わ
され、それからＥ　Ｃ！。（けいれん剤に対する組織の
反応の５０％低下をおこす０度）を評価する。一般に、
ウサギ回腸に対する式１により同定される１ヒ合物の効
果は、開用の平滑筋弛緩剤・・パベ１１ンと似ている。

予期されるように、ある（・ドの化合、吻は曲のものよ
り活性である。例えＬれ　８−［＃−（５−メチル−１
−ビロリン−２−イル）゛γニリノ〕メチルＪインドー
ルＩＡ１．・？Ｉ！、ルはノ乃１°ペリンより１．４倍
強力であるが、ａ−（ｒＡ／−（１−ビロリン−２−イ
ル）アニリノコメチルＩ　−（：／　ｌ・−ルＩ萬ｔｉ
ン］１（４はハ０／−？ベリンの力師の０．５〜約（１
，８１７’＜である。

本恍明の化Ａ物の平−ｉｆ肋弛緩性を測定する曲の試、
馳管内試験１：【、Ｉｌｌ離気゛１′ｔスパイラルを用
い１本質的にリッシュ等。

Ｊ、Ｐｈａｒｒｎａｃｏｌ　、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒａｐ、
１２９　、１９１　（１９６０）により記載されたよう
に実施される。この試験における本発明の化合物の活性
の１シ１１示として、８−（（Ｎ−１−ピロリン−２−
イルーＰ−アニリジノ）メチルコインドールが挙げられ
、このものはアミノフィリンより約１．７倍強力である
。

本６６明の化合物の千Ｍｌ筋弛緩性は、イヌにおいて生
体内で示すことができる。この試、１倹においてはイヌ
をぜントバルピタールーナトリウムで麻酔し、腸平ｆｉ
ｔ筋活性のｊｆ［：録を常法で＋’Ａ　Ｉ＋ｉ＃する。

（クソドマンおよびギルマン、　　ｔｈ、ｅＰｈｅｒｍ
ｔｔｃｏｌｏｑ？ｃａｒ　　１ｈｔｓｉｓ　ｏｆ　Ｔｈ
ｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ。

２版、−？ツクミラン・カンパニー、１９６０　、二：
１−ヨーク）。式ｌにより同輩される本発明のｒヒ合物
の静腺内段与は、体重り７ｇ当り１〜１０Ｉｎ９の用；
１１で著しい賜乎ｔ；童筋弛緩を′ｌミじる。

腸平滑ｉ１６弛緩活性はまた、生体内ネコの１票品に４
３・いて測定することができる。この試験においては、
麻酔ネコの胃の小切開をＩＩｆｉして風船を十二指腸に
下って約ｌｏｃｍの点まで挿入（７、ＩＩｆＰ内圧の変
化を記録する。試験剤のｉ’＋Ｖ液゛またはｈｒ酊蜀液
を体市〜当り１ｍｌの容積用叶で十二指１１１ｂ内川の
１：１：録のために置かれた風船の下約２ｃＩｎに十二
指腸内に投与する。

この投与手段は経口投与に模せられる。試験剤の神々の
ＩｆＪｌｌ［を投与し、腸の弛緩を最大５０チ抑ｔｌｉ
ｌｌするＩＫＩ！　＋上用：１１〜を決定する。この価
はＩＤｓ。といわれる。

気骨拡張剤として、８−Ｃ（Ｎ−１−ピロリン−２−イ
ルーＰ−７′ニシン）メチル〕・「ンド−Ｉし’１１．
！’・１＋ｊｌｌ　７よ（（１！侍にｌ；ＩＩＢＩ；が
ある。ヒスタミン誘づ１へモルモットｎ−ロゾル試・ｌ
　ｉ７７　ニドいて〔ターナ−１Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　
ＡｌａｔｌＬｏｔｌ　　ｉｎ　ＰｈＩｒｎｎｎｃｏ−ｌ
ｏｇ’／、　　２１４１−’ｊ（１９６５）参照（アカ
デミツク・プレス、ニューヨーク）〕、この化合物は経
口投与する時アミノフィリンにり約１．４倍強力である
。

式１の化合′ｉ：ｎは、ラットの尾へのカラゲニンの足
裏注射σ犯（生成する局Ｒｒ浮１１ｉ１ｉの生成を阻止
するその活性により示される抗炎症活性を示す。この試
ｌ；・超は、非投薬対照として１／ｉｔ’：１１１匹の
ｒ、・１１物と浮！１１１の誘発前１５分に試験化合物
を経１−１投与される曲のｌＯ匹ｃ／）１群をｌ史用（
７ていずれかの１生の成熟ラットについて行わイ１．る
。４鴨は、右後肢へのカラゲニンの０．５　％　浴ｒｔ
ｋ　ｏ、　１　ｍｅの足裏注射により誘起される。左舷
は（）、９俤食塩水Ｑ、　ｌ　ｍ１４で同様に処置され
る。４時間儀容（（肢のｆ）：４／を鉗１：°喚される
水；ｉ”ｌＪの容積を（１１ｊ定することによりプｌ／
チスモクラフによって決′１１ｆする。浮１１ｉＩＱ、
）　１汁は、カラゲニンｌＥ射Ｉノ’）足のｆ’＋−ｔ
ｈｔの食哩水注射の足よりの増大白゛分率とじ’Ｃ−１
モわΔ、１１．る。？’％Ｉｔｌｊの１羽止百分率は、
投薬１１トのカラゲニンの足の浮１ｉ’ｌ！の平均増大
龜分率を非役余計における平均増大で除し１（）０倍す
ることにより計′ｉ＋？：される。体’Ｑ（＾朗１す１
１）　Ｏｙｙの用用で、式Ｉの化合物は一般に１１肺の
約４０〜６０チの阻止を生じる。

次の実施例は１本発明を実施するために企図される１ｆ
ｔ−ヒの態様を１ｆｌｌ示する。それらは例示のみであ
り、どのようにせよ特許請求の範囲を限定すると解寧れ
るべきで（才ない。

操作 １．２−ジクロロエタン１５　（ｌ　ｍｅ中Ｎ　−ＩＮ
Ｖｌ？４アニリン（０，１モル）と適当なカルボキシア
ミド（０，１モル）のｒｌｉ’；ａ物に撹拌下オキシ塩
化リン（０，１モル）を一度に添加する。反応混合物を
１６時間１゛１χ拌【−て後、砕氷お、Ｊ二ひ２０チカ
セイソーダ１１１０ｍｌに注ぐ。ジクｉｆｆ　Ｕエタン
を分１准し、１、５　ＮＩＨｎｌ　１０　（ｌ　ＩＩＩ
／、次に水１　（１（１ｍ／でｌＩ＋ｆｌｉする。丙゛
２性の水層を２０％カセイソーダ峙液で塩基性として油
を得、エーテルに転溶する。エーテル抽出液を硫酸マグ
ネシウム上乾燥【２、次に、７Ｈ）縮してＮ−フェニル
アミジン生成物を得。

減Ｆｔ三において「短径」（約１０ｃｍ）カラムを通し
て蒸留することにより精製する。

Ｎ−フェニルアミジン遊離塩基を、エタノールに溶解し
、エタノール溶液をエタノール性塩化水素によって酸性
とし、溶液から塩酸１が析出するまで無水エーテルを添
加する。

上述した操作によって製造される代表的Ｎ−フェニルア
ミジンを表■に列ｉ″ｌｊ２する。表Ｈに表■中表示さ
れるＮ−フェニルアミジンの分析１１ｒ１および主な赤
外吸収のピークを報告１−る。

表　■　（続） Ａ　　　　　　　　　　　　　Ｂ　　　　　　　　　　
　　　　　　ＣＤＨｋ’ イ同１７〜２３ 本発明のＮ−フェニルアミジンの例は更に表ＩＩＩ中表
示ぢ１１、る。それらは、例１中前Ａ（シた操作に従い
示さ、ｔｌ、た１ｉＷ４ｔ％アニリンレよびノノルポキ
シアミド反応削り）反応により寸キシＩ、ｉＡ化リンを
用いて’、Ｉｉ’Ｊ　＠　妊れる。

生　　成　　物 例昨号　　　　　Ｘ　　　　　　　Ｙ ２０　　　　７ｌ−ＣＣＩｌｓ）ｓｃｏ　　　　　１１
２１　　　　　ｔｎ　Ｃｌｌ５Ｏｐ　　ＣＨｓ０２２ノ
ＩノＩ ２８　　　　　　　ＩＩ　　　　　　　　ＨＡ　　　　
　　　　反応剤 （′Ｉｉｌ　２４錠剤 本発明のＮ−フェニルアミジンは、次の例に従って錠細
に配合される。

アミノ）−１−ピロリン１λＸ酸塩 ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　１
．３ｇコーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　
　１２．４ゼラチン予加工コーンスターチ　　　　　　
　　　１．８ｇ乳糖　　　　　　　　　１８８．２　、
！ｉ’−Ｆ記の材料をツイン−シェル混和機中混合し、
次に顆粒にし’（ｒ　市ｌｉｔ　２５　（ｌ　ｒｎｇの
錠剤にプレスする。各錠剤は５６．８ｍｇｃｌ）５−メ
チル−２−（Ｎ−フェニルベンジルアミノ）−ｌミビロ
リンＩＡＡｌ’ｉ＆囁牛たけ５０ｍｇの生物学的に活性
な堪基を言有する。

（シリ　２５　カプセル 各カプセルが５０ｍｙの生物学的に活性な塩基、５−メ
ヂルー２−（＃−フェニルベンジルアミノ）−１−ピロ
リンを庁有するように硬質ゼラチンカプセルに８０ｇの
５−メチル−２−（Ｎ−フェニルベンジルアミノ）−１
−ピロリンと１２０ｇのコーンスターチより成る混合物
を充填する。

１．２−ジクロロエタン３９ｍｊ！中８−（ｐ−アニシ
ジノメチル）インドール（２，５１，０，（１１モル）
と２−ピロリジノン（０，８５ｇ、０．０１モル）とト
リエチルアミノ（１，（１１，！ｉ＋、１１．０１モル
）の混合物に撹拌下オキシ」、１ル化リン（１，５８ｇ
、０．０１モル）を一度に添加する。反応γ１＾自物を
３時間１ｖ拌鏝、砕氷とｌＯチカセイソーダ５０酩のｉ
ｌ（。

合９勿に注ぐ。ジクロロエタン１ジ１を分１〜１〔シ、
１１．７５７Ｖ、１．’ＡＩＩン１０１０１ｌで抽出す
る。ｌ皮！：、ｌミ水ＩＣ！４を最初エーテルで抽出し
、２０％カセイソーダで１品基性とし、次にエーテルで
抽出する。’ＧＭ９マグネシウム上乾燥後、エーテル抽
出液を濃縮して残留物１．８．！９を４１．　エタノー
ルから晶出はせてνｎｐ１３５〜１；３８℃の塩基性物
質を得る。

上述した操作により得られた材料のη＝Ｃ１１”）　７
．１９をエーテルに転溶し、エタノール性塩化水素で酸
性として塩酸塩を４ｔｌる。エタノール溶媒を直空除去
し、かくして得られた残＋ｙｉ’＋勿をベンゼンに早ヤ
７月し、ゆるやかに還流させてそれからベンゼン混合′
４ルア全、残留さ（ｒる。４〜５時間蒸留を継続し、そ
の間必要に応じベンゼンを追加する。このことによりｍ
ｐ　１６５〜１７５−ＣＩｌ）塩ｔｉ：２−’２４　？
、　１　ｄ　９を得る。このフラクションを、最？ＪＪ
＝＋Ａアセトンでつぶし、次にイソプロパノ−ルーエー
テルから一γセトン不溶の生成物を晶出させることに上
り史に梢・ｌする。放（１″Ｃ°すると、アセトン刊ｌ
仮より更に生成物を得、これもイソプロパノ−ルーニー
デルカラ晶出きせる。イソプロパノ−ルーエーテル晶出
フラクションｌし、エタノール−エーテルから再結晶し
て分析的に純粋な８−ｒ（＃−１−ピロリンー２−イル
ーｐ−アニシジノ）メチルコインドール塩酸１話をｔル
ア１１７６〜１　’／　７　’Ｃ（補正）の白色固体と
して得る。

分４Ｊｒ　　Ｃ２０ＨｎＮｓ−ＨＣＩＩトシテ計ｎＡＩ
Ｍ（１）　：Ｃ，ｌｉ７．５０：ノｌ　　、　　６．２
　８　　；＃、　　ｌ　　１．８　１　　；　　Ｃｅ、
９，９　６．　　実１ｉｊ＊ｂ１ｊ　（％　　）　　：
Ｃ、６１，’１８　；Ｈ，６，０８；／Ｖ、　１１．６
４　：（、’ｅ、５）、９６゜赤外（０，５％ｋｌｊｒ
ｃｍ−”　）：８１６　（＋、１６６０．１５１０．１
３１０．１２６０．１０４　（１，８５０，７５０゜Ｎ
ＡＩＲδ（ｐｐＩｎ、）　Ｃ（、’ＤＣＩ！ｓ　、テト
ラメチルシランめ照）：８．７８（ｓ、８＃）、５．８
１（ｓ、２７／）、３．９４（ｒｒｈ、２１））　　（
１）ｔＯ，ｌノｌ）Ｏ４，７０７＋ｐ＋ｕｉｉ４（）　
　：　　３．５２（ｓ、ｄ１１’）　　；　４、Ｆｌ　
　０　（ａ、２／７）：８．５７（ｎｔ、２＃）。

例　２７　８−（＃−（１−ピロリン−２−イル）アニ
リ１．２−ジクロロエタン１００ｒｎ７！中３−（アニ
リノメチル）インドール（１１，１，９，０，０５モル
）、２−ピロリジノン（４，２６ｇ％　（１，（１５モ
ル）およびトリエチルアミン（５，０６ｇ％１１．０５
モル）の混合物に撹拌下水浴温度においてオキシ臨死リ
ン（７，６７ｇ％　０．０５モル）を一度に添加する。

その温度において１５分間攪拌を継続し、次に室幅にお
いて約１６時間撹拌する。砕氷および水性カセイソーダ
中急冷して後１反応油合物を濾過して固体遊離塩基２．
５ｇ％ケルｐ１１５〜１１７℃を得る。炉液を、例２６
の方法に（追ってジクロロエタン層を塩酸で抽出し、次
に１’＋Ｉ２性曲出ｎｋをエーテルで抽出し、次にカセ
イソーダでｊ甚括性にすることにより処理する。エーテ
ルによる１ｕ基性水性混合！１；４＋ｒ／）、１ｉｌｌ
出および乾燥エーテル抽出液の濃縮に、Ｌり第二の遊古
＋ｉ＋甚基フラクション、４．１９．　０Ｌカ１１１４
〜１２０℃が１：１られる。遊ｒｊｌＩｔａ基フラクシ
ョンを合し、５．１ｇの試本１を、エタノール性塩化水
素で処理することによりエタノール中１、■重重に変換
する。Ｉ′・２性毛タノール性俗液を０縮することによ
って残留物を得、水に転溶し、少４．ｔの固体を戸別す
る。

’ＰＮＶを冷却し、１０％水性カセイソーダにより塩基
性と１〜で遊離塩基を得、集める。８．１　ｇ、　ｎｌ
ｐ　１１８〜１２０”Ｃ０欠に再調製した遊離塩基を、
エタノール１“Ｌ１旧１′、水素でス：１（狸すること
によりエタノール中常法でＬＪ岐Ｌｉａに変換する。エ
タノール溶成にエタノールを添加すると分析的に大！１
〜枠１°ψ３−　（Ａ／−（１−ピロリン−２−イル）
アニリノ）メチル〕インドールｊ晶酸１；ｔＡ、　　２
．６ｇ％　＋７１７Ｊ　１　（５３，Ｆｉ〜ｌ　ｆｉ　
６．ｆｉ　”（−：（補正）がイ（Ｉられる。

ｌＩＪ析　ＣｏｆＬｏＮｓ　・ｌｌＣｅとＩ７てｉ”ｆ
ｌｉＱ：直（％）　：　（：　、　７　（＋、＋１．３
　：／／　＊　ｈ、１９　；　／１／　＋　１２．９０
　ｇ　Ｃｅ　＃　１　（１８８０’ｚＱ！・’、Ｑｌｌ
’ｊ　（”）’Ｃ，’１０．０８　：１１．６．１２　
；Ｎ、　１２．７０　：Ｃ：ｅ、１０．６２゜赤外１．
５％に／ｉ敢−’）１１８（＋、１６７０．１６００．
１４８０．１４５０、１３２０％　７５０．ＴＯＯ。

ＮＡｆＲδ（ｐｐｍ）ＣＩ’）ｙｏ、１１ＤＯ−４，７
０参照）＝８．６５（ｍ、２／７）、　　３．１　７　
　（ＦＩＬ　　、　　２／／　　）、　　４．８　６　
　（ｓ　　。

２／／）。

ルＪ、Ｘに自ンＩ晶 約３℃の温黒゛に保ったＲ　−（７＋−アニリノメチル
）インドール（５，１１４ｇｂ＋）、０２モル）％５−
メチルー２−ピロリジノン（１，９８ｇ、（１，＋１２
モル）およびトリエチルアミ７　（２，０２，９，０，
０２モ＃）のｍ液に１．２−ジクｏ。

１タフ１Ｑ＋ｉｅ中のオキシｌＡｇ１ヒリン（８，０６
９，０，０２モル）を２０分間にｒＩ甲）■する。添〃
口完了時、混合物を３〜４℃において５時間撹拌し、次
に沖過して同体２．４ｇを得、水から晶出させて１．０
２ｇ、ｍ２１８４〜１８７℃を得る。このフラクション
を上述したようにして得られエタノールから晶出式せた
史に１８１ｇのフラクションと合して分析的に刊（枠な
８−〔ｒ＃−（ｆｉ−メチル−１−ピロリン−２−イル
）−７フーアニシジノ〕メチル〕インドールを話白１２
ｔ＝、ｍｐ１８１．５〜１８８．５℃（補正）を得る。

分析　Ｃ２Ｊ１２．Ｎ、−１ｉｃｅとして計算値（％）
：Ｃ，６８，１９；１１、　６．５４　　；＃、　　ｌ
　　１．８６　　：（、’ｅ、　　呵１　（ｉ　８　ｏ
　Ｊｌ：！！＋’發Ｉ直（つ１；）　：Ｃ、６８，０８
；７−／、　６．ｆｉＯ；Ａ’、　１１．２９　；Ｃ（
？、９．５８゜赤外（０，５％ｋＢｒ　ｃｍ−’　）：
８１６０．１６６　（１，１５１０ｎ１４５０％　１ａ
ｏｏ、１２５０．７５０゜Ｎ　Ａｆ　１ｉ！　　δＣｐ
７）ｍ　）　（Ｄ２０　、１１００　４．７　ｏｅ照）
　：　８．６０゜３．６２（ｓｇ、８／−７，全）　＋
　１．２０．１．８９　（ｄ　ｄ　、　８／／。

−７、６，５ｔｔｚ　）　；　４．８５．４．９２（ｓ
ｓ、２／７．全）。

例　２９　３−［／Ｖ−（５−メチル−１−ピロリン−
２例２７　（１，＋方法に従って反応させた１、２−ジ
クロロエタン１１１０＃Ｉ／中］キシ１２に化リン（７
，６７ｊｊ、０．０５モル）、３−（アニリノメチル）
インドール（１１，１ｇ、　　０．０５モル）、５−メ
チル−２−ピロリジノン（４，９６、！ｉ＋、０．０５
モル）およびトリエチルアミン（５，０６Ｎ、　　（１
，０５モル）から１鼾１１１Ｍ基とし°Ｃ全収（Ｈｉ７
．５５ｇの生成物が得られる。

この、＃１ｔ＾（Ｅ塩基５．５ｇの試料を、エタノール
性塩化水素によりエタノール中′１話法によりｋＭ　ｒ
ＲＪａに変換する。酸性にしたエタノール溶液にエーテ
ルを添加して分析的に純粋な３−（ｆｆ−（５−メチル
−１−ピロリン−２−イル）アニリノ〕メチル〕インド
ール塩重重、ｌルア＋１２７．５〜１７４℃（イ山ｉＥ
　）３．４９イＩ−得る。

乏１隼　ＣＪｂ＋Ｎ、・ＩＩｃｅとして計痒１直（％）
　：Ｃ、７０，６８：Ｈ，６，５８；　Ｎ、　１２．８
６　；　Ｃｅ、１０．４　Ｂ、実験ＩＰＴ　（％）：Ｃ
，７０，４１；１１．６．５６　：Ｎ＋　１２．６６　
；（、′／？、１０．２５．。

赤夕ｉ、　（（１５％　ｋＨｒ　　ｒｓ−’　　）：　
　　８　１　６　　（１、１（１５０，１５９０，１４
９（１、１４５０，７４（１，７（１＋ｌ。

ＮＡＩＩＩδ（ｐ７＞ｒｎ）　（／３２（Ｊ　、　ＨＤ
Ｏ−４，７０ミｌ！ｉｔ　）：１．１０．１．８５Ｃｄ
ｄ、８１１全、　６．４　／／Ｚ　）　：　□１．ｎ　
２．１．！＋　５（ｓ　ｓ　、　２　／Ｉ全）。

１．２−ノクロロ上りン’１５ｍｅ中オキシ１席化リン
（４，６、＋７．ｏ、ｏａモル）、３−（アニリノメチ
ル）−１−メチル・インドール（７，１，９％　１１．
０８モル）、２−ピロリジノン（２，５５ｇ、Ｏ，Ｏａ
モル）１？よびｌ・リエチルアミン（８，１１４，９，
ｕ、０８モル）を例２７の操作に従って反１７；きせる
。反］トスＯｔ１合物を１（）％ｈ±・イソーダ１゛・
・よひ氷中２！Ｉ冷し有（：鮎゛杉それから分シ１［す
る。有機層を最？７Ｊ１．５＃塩酸１００　ｍｂ、次に
水１００ｍ６で抽（口する。ｊｉｌｔ出液を合してエー
テルで洗浄し、カセイソーダで塩Ｊｂ性とし、エーテル
で抽出し、エーテル抽出液を硫ｔＩΣマグネシウム上乾
燥し％減圧下乾燥して残留向６．６ｇをｆ！妻、このも
のはエーテルでつぶすと固体を形成する。スケリソルブ
Ｂ（商標スケリー・オイル・カンパニー）から結晶化さ
すて８−［（Ｎ−（１−ピロ１１ンー２−イル〕アニリ
ノ）メチルＪ−１−メチルインドール４．２９をｍ　ｐ
９５〜９７℃の遊離塩基として得る。遊離塩基の２．２
９の試料をエタノールに転溶し、エタノール性塩化水素
で酸性とし％Ｍ液を減圧下に濃縮する。かくして得られ
た残留物をベンゼンと共に還流し、ベンゼン溶液をゆる
やかに蒸留さ伊る。Ｊｊｊ（１ｉ°′（すると１分析的
に純粋な８−［（Ｉｉ−（，１−ビロリン−２−イル］
アニリノ）メチル〕−１−メチルインドール１話ｎ？、
ｉＬ　ｒｎｌ　１５０．５〜１５４．５’Ｃ（分解）（
補正）１．７ｇが得られる。

分析　Ｃｗｏ　Ｈｔ　ｓ　Ａ／　ａ　・ＩＩｃＩＩとし
テ行目Ｖａｔσ（％）：Ｃ，７０，６８；ｆｌ、６．５
８；Ｎ、１２．８６：Ｃｅ、１０．４Ｂ、実験ＩＭ（％
）：Ｃ，Ｔｏ、６６：ＩＩ、６．６９：Ｎ、１２．２０
：Ｃｅ、１０．４４゜赤外（０，５％　ｋＢｒｃｍ−’
　）：　　８　（１００，１６５０゜１５９０．１５０
０．１８２０．７５０，７１０゜ＮＭＩ？　　δ（Ｆｐ
ｒｒＬ）　ＣＣＤＣｅｓ−テトラメチルシラン参照）：
２、：ｄ９Ｃｔ　、２１１，６．？＃ｇ）；　１．７９
（ｐ、２／／）：８．２５（ｔ、２Ｈ，６，８７／ｇ）
：４．８１（ｓ、２Ｈ）；ｆ（，７８（ａ　　、　　８
７〕　）。

ｊＭｊ唆塩 水浴温度において１，２−ジクロロエタン８０ｍ１中３
−（アニリノメチル）インドール（１１，１ｇ、ｔ＋、
０５モル）５．５−ジメチル−２−ピロリジノン（５，
６６ｇ、０．０５モル）およびトリエチルアミン（３，
０６９，（１，０５モル）に１．２−ジクロロエタン２
０ｍ１中オキシ塩化リン（７，６７ｐ、０．０５モル）
を迅速に添ｌｎする。混合物を約１５分間（１′を拌し
て暖、水浴金除き、室温において１６時間撹拌を継続す
る。反応混合物を次のように処理する。混合物を１０係
カセイソーダ１００Ｉｎｌおよび砕氷中急冷し、有機層
を分離する。有機層を１．５Ｎ塩２１１１ｇａ／、次に
水１　（ｌ　ＯＭＩＴ：抽出する。抽出液を合してエー
テルで洗浄し、１０チカセイソーダで塩基性にして後、
固体が析出し、これを東め。

酢酸エチルから清易化きせる。収１ｉ８．２１１、ｍｐ
１２４〜１２６℃の所１〕（１基生成物。ジクロロエタ
ンフラクションを硫酸マグネシウム上乾燥し、真空濃縮
し、残留物（１０，４ｇ）を水でつぶし％−過する。水
性戸数をカセイソーダで１−側生にして第二のＪｆｊ離
１ム基フラクション、収）ｉｔ、　３．１９　。

シルｐ１２５〜１２７℃を得る。２１固の＋１．７＋催
１篇基フラクシヨンを合し、エタノールに溶解し、エタ
ノール性塩化水素で処理して８．７　ｆｌ、　ｒａｐ　
１８５〜１８５．５’Ｃ（分解）（ｉｉｌｉ正）の分析
的に純粋な８−（（＃−（５，５−ジメチル−１−ピロ
リン−２−イル）アニリノ〕メチル〕インドール４ｔＹ
Ｉ！塩を得る。

分析　Ｃ２ＩＨｔｓＮｓ　・ＨＣｌ１として計算値（４
）　：Ｃ、？　１．２７　＊Ｈ，ｅ、ｓ＋；Ｎ、１ｘ、
ｓ７；Ｃｅ、ｔｏ、ｏ２゜実ｉ、ｍｈｌｉｆｆ　（％　
）　：に’、？１．４５；Ｈ，６，８１；／ｌ／、１１
．８４；（、’／？、９．Ｌ３゜赤外（（１，５’％　
　ｋＢｒ　ａｎ−’　）：　８１２０．１６５０．１５
９０．１５００．１４６０．１７６０．７２０゜Ａ／　
Ｍ　ｌ？　　δＣ’１）Ｔ）ｎＬ）ＣＤｔＯ’、１ｌｌ
）０　４．７０５．照）冒、２８（ｓ、６Ｂ）；４．８
７（ｓ’、２Ｈ）。

／１゛−ル（１１＾１１り易 秒１１２８の燥作に従って１．２−ジクロロエタン５０
ｒｎｔ中オキシ１霜比リン（１，５８，５１，０，０１
モル）、３−（ｐ−アニシンノメチル）インドール（２
，５２，！ｉ’、（１，０１モル）５．５−ジメチル−
２−ピロリジノン（１，１８ｇ、　　（１，０１モル）
、ならびにトリエチルアミン（１，０１ｇ、０．０１モ
ル）を反応させる。水浴温度において６時間放置後、反
応混合物を沖過して生成物の粗１晶酸塩、ｎＬｐ１８８
〜１９１”（、／ｋ（！＃る。ジク【コロエタンＭＶを
１０係カセイソーダでＪＨ基性とし、分離し、硫１俊マ
クネシウム上乾燥し、エタノール性塩酸で１１β性とし
、坂＋’Ｅ−Ｆ、：贋縮する。かくして得られた残渣企
アセトンでつぶして史にｔ福ｔＷ塩（０，７６，１、？
ルｐ。

１９１〜１９４℃をイ４）る。塩１實塩フラクションを
合し、水に溶＋１＋￥　Ｌ、カセイソーダでＩｎ　＆　
（生にして後エーテルで・開田することにより當法で）
ｒ’ｆ：ｉＨ：ＦＦＭ店（ｍ　ｐ　８８〜８５−Ｃ）に
変換する。ＪＪＤｉＩＬｌりんをエタノールに転溶し、
エタノール１や、・４化水素で［俊１生にして分析的に
純粋な３−［［−（５，５−ジメチル−１−ビロリン−
２−イル）−ｐ−アニジジノ］メチル〕インドールｔＭ
　ｆ’ｉ２　ＬＨｌｍｐ　１８８．５〜１９１）、５℃
（分解）（補正）を得ることにより喘；”俄哩を町−彫
視する。

分析　Ｃ２２／１２５　Ｎ、、　−ＨＣｅとしｒｉｔｎ
値（％）：Ｃ，６ｓ、ｓ２；１１．６．８８　：Ｎ、１
０．９５　：Ｃｅ、９．２Ｂ、　実・険１直（係）：Ｃ
，６８，６９；Ｉｉ、６．７７　：Ｎ、１０．７り；Ｃ
／’、９ｊ１６゜赤外（０，５％　ｋＢｒｃｍ−’　Ｃ
２９８０，１ｆｉ　５　（１，１５１０，１４５０，１
２６０，１１８０、ｌ　（＋　４　（１、′ｒ４５゜ パノノｌ／　Ｒδ（乃ｎル）（１）ルノＳυ−ｄ０．テ
トラメチルシラン窃；Ｑ）：＋（７２（ｓ　＋　８　Ｈ
）　；　１．５０　（８、６／／　）　；　５．２７　
（ｓ　＋２１１）　；　１１．８８　（ブロード＋ｓ１
２／／）−一ビロリンー２−イル）アニリノ〕メチル〕
イ１．２−ジクロロエタン２Ｑｒｎｌ中オキシ’Ｍ　化
リン（７，７、’７，０．０５モル）を水浴温度におい
て１．２−ジクロロエタン１２０ｍ１中Ｎ−（３−イン
ドリルメチル）−４−メトキシ−２−メチルアニリン（
１８，８ｇ％　０．０５モル）、２一ピロリジノンＣ／
Ｌ３ｇ、０．０５モル）およびトリエチルアミン（５，
１、！９．　１１．０５モル）の混合物に撹拌上迅速に
添加する。添加完了後、冷却浴を除き、混合物を室γ、
情に（？いて１６時間撹拌し１次に砕氷２００ｇ中急冷
し、４０％水性カセイソーダで塩基性とする。ＩＯ％水
性ｔＭ（’＆で有機層を抽出し、エーテルで水性抽出液
を洗浄し、水性カセイソーダで塩基性としてゴム状物質
をイル　これを１１％める。このものをエーテルで１１
）１１１．Ｉ　Ｌ、　　エーテル曲出液をｆＬｌｔｅ＋
−俊マグネシウム」二・：ゆ：：；’＃Ｌ、儂（１８シ
て残留物を得、エタノール２（Ｊｍｔに醒岬し、エタノ
ール性１話化水素で酸性にする。酸性にした溶液をエー
テルでイ＾釈すると分析的に純粋な８−ｒ（４−メトキ
シ−２−メチル−Ｎ−（１−ピロリン−２−イル）アニ
リノ〕メチル〕インドール塩酸塙、ηｘｐ１７８〜１８
０℃（補正）　２．８４９が得られる。

分析　Ｃｎ１ｂ、Ｎｓ・ｌＩＣ８として唱算値（チ）：
Ｃ，６８，１８；Ｈ，６，５８；Ｎ、　１１．５８　；
Ｃｅ、９．６５゜実験値（％）：Ｃ１６７，９２；Ｈ２
６，４６；Ｎ、１１．１８；Ｃｅ、９．７２゜赤外Ｃ０
，５％　　ｋＢｒｃｍ−”）：　８４５０％　３２１１
０．１６６０．１５１０，１４６０．１８２０，１２４
０．７５０゜ ＮＭＲδＣ’ｔ）ｐｍ）ＣＤｈｆＳＯ−ｄ。、テトラメ
チルシラン参照　）　　：８．７５（ｓ　　、８）Ｉ）
　　；１．８９（ｓ　　、　　８／／）　　；ｎ、２８
（ｓ、２＃）。

式Ｉ（ただし式中ＺはＲ４，／、！Ｓ−インドールであ
る）により特性化されるＮ−フェニルアミジンｈ１１ｆ
ｉｌＪ２６〜８８の操作に従ってトリエチルアミンを用
いて１．２−ジクｒ７ｏエタンＭＮＥ中１尚当な１ｉｔ
（ｑアニリノインドール、カルボキシアミド反応剤およ
びオキシ塩化リンを反応さぜることにより製清さね１表
■中表示される。アニリノインドール反応剤は、当該技
術熟練者に周知の方法に従って得られる。ｆ＝！Ｉえヲ
、１′、シッフ塩基、Ｎ−（８−メチレン−１−メチル
インドール）アニリンが１−メチルインドール−８−カ
ルボキシアルデヒドのアニリンとの片流トルエン中での
縮合にＪ：す１１られる。シッフ塩基のホウ水素化ナト
リウムによるへ１元によってコ；−（アニリノメチル）
−１−メチルインドール。

中間体が４！Ｉられる。

例爵号　　　　Ｘ　　　　Ｙ　　　　ア。

８８　　　　　　ＩＩ　　　　　　Ｈ−Ｃ）反応剤：３
−（アニリノメナル ３９　　　　　　　　　　ｔｎ−ＣＨ＊　　　　　　ｐ
　　Ｃｌム　　　　　　　−Ｃ）反応剤：　８−　（？
ル、ｐ−ジメチノ４０　　　　　　ＨＩＩ　　　　−Ｃ
ｔｌｔ＋反応剤：３−（アニリノエチルニ キ　　　　　　　　　　　Ｒ’　　　　　　　　　　　
　Ｒ’　　　　　　　　　　　　　Ａ１− ）−１−イソプロピルインドールと２−ピロリジノンｔ
− ／アニリノメチルツインドールと２−ピロリジノン刃２ インドールと２−ピロリジノン 次に不プＩ′：、明のＪｆ、　Ｔ、’ＨＩ、ｉ０　）’
ど小ＩＧ螢（商記する。

１）更にｉ′ｔ、ｉ　ｌ′化学ｔ１ｆ’、Ｍ１ｍ的；１
４°の反応剤を混合することより成る特許請求の’ｉす
Ｊｉノｆｉｊｌ：＋ｔ＋Ｉ：の方法。

２）　　ｉＪ４ニ反Ｕｃ；ヲ−３５’Ｃ〜１００℃０）
　１ＡＩｒｅＫＪ−イＴ実＃ｉｉすン）こと」ニリ成る
１、！、ｒｔ　ｌｉ青求の山ｊ工１用に己申■の方法。

３）氏１の１１１介１！％Ｉ）１：Ｈｊ基を不活性有１
幾溶媒中で医薬とし７て１・１・用Ｌ７うる酸と反応さ
せることによって酸イづ加１Ｍを生成せしめることより
成る待＋ｉ’ｒ’　請求の範囲＾ｅ＋ｌｉ２の方法。

／ｌ）　　Ｚがｌ？’およびｌ？５１ｉ’ｔ４央の３−
インドールであるとき、今モル吐の第３浪″にアミンを
該反応系に加えることＪ″、を月（Ｖ、る！１礼′「、
請求の１ｌｉｉΣ曲１ｌｊ９１市の方法。

竹、９″Ｆ　用軸Ａ　　　、／リスドル、マ・イヤーズ
、カンパニー代　　浬　　人　　ｊ１理十　　　川　　
ＲＡ　　　良　　溶量　　　　　　ブ［１９ｊ士　　　
吉　　野　　孝　　親。

■発明者　　ウォルター・ジー・ロベツクアメリカ合衆
国インディアナ州 エバンスビル・フェルトマン・ ドライブ６１００

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式Ｉ の化合物°またはその医薬として使用□し得る酸付加塩
   〔ただし式中 ＸｔＪ−よびＹは独ヴして水素、ハロゲン、トリフロロ
   メチル。 １〜４個の炭素ハ；ミ子の低級アルコキシ、あるいは１
   〜４Ｉｌｌｌｉｌの炭素ハ１丸子の低級アルキルであり
   ；アルキは１〜２１＋、’ｉｌの炭素原子を含有するア
   ルキレン残括であり； ｚ（ｒｔｙエニル、２−チェニル、２−フリル、あるい
   （−１式（ただし Ｒ４は水素、低級アルキルまたはベンジルであり、１１
   ”は水素、ハロゲンまたは低級アルコキシである）によ
   り表わされるＲ４および′Ｒ′置換８〜インドールでｔ
   ｌす； ノ１は （ただし ｎは１〜８−の整数であり、 １Ｉ）２およびＲ３は独立して水素または１〜４の炭素
   原子の低級アルキルである） であるＪ の・ｉ【□４〆、些に先・いて、丁（ ｒ ４・イーする＋ｊＲｌ＋△了二ｌじ・（・、メキシ鳴化
   １１ンの存在下適当な不ｆ占１７１　イｆ４幾俗Ｊｒ〜
   １−中戊１〕 （〃−だし氏中−ｆルギ、Ｘ、　Ｙ、　Ｚ、　　Ｒ”、
   ）ｉ３およびｎは前に定義した１［ｎりで、ちる） を有するカルボキシアミドと反応させて式１の化合物イ
   ÷！波造ず乙ことを′Ｉ！Ｊ１゛：゛′（とするＪ）　
   ｉ’、ム。