JPS5948099A - アスコルビン酸塩耐性広濃度域用グルコ−ス試験組成物、試験具および試験方法 - Google Patents

アスコルビン酸塩耐性広濃度域用グルコ−ス試験組成物、試験具および試験方法

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JPS5948099A
JPS5948099A JP58139513A JP13951383A JPS5948099A JP S5948099 A JPS5948099 A JP S5948099A JP 58139513 A JP58139513 A JP 58139513A JP 13951383 A JP13951383 A JP 13951383A JP S5948099 A JPS5948099 A JP S5948099A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はグルコース等の還元糖の存Ｌ〜（億出する試験
試料の分析の分野に関し、さらに詳しくは、糖の存在に
よシ検出可能な応答を生ずることができる組成物に関す
る。還元糖に加えて、この組成物は過酸化水素、ペルオ
キシダーゼ、過酸化酵素的に活性な物質、次亜塩素酸塩
および他の分析対象物に役立つ。
糖の存在を検出する試験試料の分析が多くの関連しない
技術において有用性を示している。
このように本発明は、醸造業、生化学的研究および医学
的診断等の種りの研究に関係している。
醸造業においては、例えば、実際に発酵させる前にデン
プンをマルトース等の糖に変換する。
ソノタめ穀粒出発物質から確実に高収量で得るためにマ
ルトースの存在が注意深く監視される。
多くの生化学系では、その細胞エネルギー源として注意
深く制御された濃度のグルコースが要求され、このよう
な系の研究では濃度を注意深く監視することが要求され
る。医学の専門家は、血液および尿中に異常に高＃度で
存在するグルコースによって徴候の現われる糖尿病等の
疾患の診断、管理に糖分析を大いに利用している。
同様に尿、糞便Ｍ濁液および胃腸内含有物等の試料中に
存在する過酸化酵素的に活性な物質を検出するために多
くの分析法が現在利用可能である。ヘモグロビンおよび
その誘導体は、酵素ペルオキシダーゼの挙動と同様に挙
動するので、このよりな１過酸化酵素的に活性な”物質
の代表である。このような物質は、ここでは偽ペルオキ
シダーゼ（ｐｓｅｕｄｏｐｅｒｏｘｔｄａｓｅ　）とも
呼ぶ。過酸化酵素的に活性な物質は、それらが過酸化物
と、ベンジジン、０−）リドン、３．３’。
５．５′−テトラメチルベンジジン、２，７−ジアミツ
フルオレンまたは同様のベンジジン型指示薬物質との間
のレドックス反応を触媒しこれによって色の変化等の検
出可能な応答を生ずるという点で酵素と同様である。試
験試料中の潜血の存在を測定する大部分の方法がこの偽
ペルオキシダーゼ活性に依存している。
従って、本発明の分野は種々の分類の研究にわたってい
る。これＫよシ醸造業、食品工業、科学的研究または医
療におけるにせよ、糖分析が重要となるところではどこ
でもその応用が見出される。さらにペルオキシダーゼま
たは偽ペルオキシダーゼの存在を測定するための種々の
技術に役立つ。実際、本発明は、検出可能な応答を示す
その新奇な傾向が適用可能な分野において有用性を見出
している。反応生成物として最終的にＨ２Ｏ２を与える
ことができるかまたはペルオキシダーゼ−または偽ペル
オキシダーゼを含有するあらゆる系は、次亜塩素酸塩を
含有している水泳プールの水および他の強力な酸化系等
の他の系と同様に、本発明の応用に好適である。
糖分析の歴史は、ここ数年間にそれが利用される基本的
な化学分野およびその形式の両者において劇的な変化を
受けているため、おそらく最も注目すべきものである。
主としてこれらの分析を、酸化系として特徴づけること
ができ、この酸化系は、還元特色の変化またはその系に
よって吸収または反射される紫外線の波長の変化等の検
出可能な応答を導く反応条件を創始する。このように還
元糖は酸化銀を金属銀に変換し、また糖溶液を酸化銀を
含浸した口紙片に作用させる場合に黒点が現われる（エ
フ・フェイグル著「ケム・インダ」５７巻１１６１ｊ４
、ロントン、１９３８年（Ｆ、　Ｆｅ１ｇ１　、Ｃｈｅ
ｍ、　Ｊｎｄ、、　Ｖｏｌ、５７ｐ、１１６１．　Ｌｏ
ｎｄｏｎ　（１９３８）　）。同様にＯ−ジニトロベン
ゼンとジニトロフタル酸の３．４−および３．５−異性
体は、Ｎａ、ＣＯ，中で還元糖と共に加熱するとき、感
度の高い呈色反応（バイオレット色を形成）を与える〔
ティー・モモセ他著「ケム・ファーム・プル」、東京１
２巻、１４頁、１９６４年（Ｔ、Ｍｏｒｎｏｓｅ　ｅｔ
、　ａｌ、（：ｈｅｍ　、　Ｐｈａｍ、Ｂｕｌｌ。
Ｔｏｋｙｏ、Ｖｏｌ、１２．ｐ、１４（１９６４）　）
　ｉ　　−１−７・７−ｆ−イグル著「スポット・テス
ト・イン・オルガニック・アナリシス」７版、３３８〜
３３９頁、エルスビエール・バフル・カムパニー、ニュ
ーヨーク、　１９６６年（Ｆ、ｐｅｉｇｌ、５ｐｏｔ　
’ｌ’ｅｓｔｓ　ｉｎ　ＱｒｇａｎｉｃＡｎａｌｙｓｉ
ｓ、　７ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、　ｐ、３３８〜３３９
　、　Ｅｌｓｅ−ｖｉｅｒ　ｐｕｂｌ、　Ｃｏ、　Ｎｅ
ｗ　Ｙｏｒｋ　（１９６６）　）　）。
しかしながら、１８４９年初期において早くも、還元糖
がＣｕＳＯ４のアルカリ溶液より黄色〜赤色の酸化第一
銅（オキシノ・イドレイト）を沈殿させることが知られ
て（・た〔エイテ・フェーリング著「アン」７２巻、　
１８４９年（Ｈ，Ｆｅｈｌ　ｉｎｇ。
Ａ、ｎｎ、Ｖｏｌ、　７２（１，８４９）　）　）。　
またビー　・ヘルン・ユタイン著「ジエイ・アム・ケノ
・・ソス」３２巻、７７９頁、１９Ｎ）年（Ｂ、　Ｈｅ
ｒｓｔｅｊｎ　、　Ｊ　、八ｍ。
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　Ｖｏｌ、　３２．　ｐ、７７９
　（１９１０）　）を参照されたい。フェーリング試験
とし、て知られているこの初期の道標はさらに感度の高
い試験の発展に刺激を力えた。その試験は、いわゆるト
ンンス試薬と称されているアンモニア中の酸化鋼を利用
するものでその試薬は容易に遭元剤と反応して金属銀の
椙１色沈澱物を牛じ、またしばしばガラス反応容器の内
壁に針面を形成する〔ビー・トレンス著［−ベル」１４
巻、１９５０戸、１８８１年、１５巻、１６３５頁、１
．８２８頁、　１８８２年（Ｂ、’ｌ”ｏｌｌｅｎｓ、
　Ｂｅｒ、、Ｖｏｌ、１４．　ｐ、　１９５０　（１８
８１）　１Ｖｏ１．１５．　ｐ、　１６３５．１８２８
（１８８２）　）　）。
糖尿病の比較的高い発生とそれに付随し７た重大な臨床
結果のために生物学や医学の専門家の高い関心が尿や抽
清中のグルコースレベルを分析する新しい技術に集まっ
た。この強い関心が、その従来の溶液化学から劇的に逸
脱する数種の方法の発展を導いた。これらの技術は、溶
液または懸濁液技術に用いられるかまたは分光光度計ま
たは他の装置と共に用いられる、乾燥、浸漬−読取り具
に包含できる複雑な生化学系を利用する。
これらの新技術の中で特に良好に糖分析に貢献する一つ
は、分析対象物、例えばグルコースが特別の酵素の基質
であり、その反応生成物が１ベンジジン型指示薬”とし
て当業界でばく然と知られている指示薬化合物の同族体
から検出可能な応答を引き出すことができる酵素系であ
る。これらの化合物は過酸化水素および酵素ペルオキシ
ダーゼの存在下色の変化を受けることができる。このグ
ルコース／グルコースオキシダーゼ系は従来技術を具体
化し、ここでは次式（ β−Ｄ−グルコース　　　　　　　δ−グルコノラクト
ン　　　Ｄ−１’ルコン酸秦補酵素−フラビンアデニン
ジヌクレオチド＊東　上記物質の還元型 に従ってグルコースは、Ｈ２Ｏ，を同時に形成しながら
グルコン酸に酸化される。
観察可能な色の形成または他の検出可能な応答を導く連
続した指示薬関連工程を容易にするのはこの同時に形成
される過酸化水素である。
このようにベンジジン型指示薬はその光吸収能の変化に
よって過酸化水素とベルメギシダーゼの存在下で応答す
る。
実際には、こ゛の技術は、登録商標ＣＬ、ｌＮｌ５’Ｊ
’ＩＸ■その他の下でエームズ・ティビジョｊン・オブ
・マイルス・ラボラトリーズ・インコーホレーテッド（
Ａｍｅｓ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｍｉｌｅｓ　Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｉｅｓＩｎｃ、　）により市販されてい
るような浸漬−読取シ試薬片の形でグルコース分析に現
在利用されている。広汎には、これらはプラスチック片
よりなシ、その一端には、主有効成分として適正な酵素
、指示薬化合物および緩衝剤を含浸した吸収紙部が取付
けられている。これらは、試験試料中に試薬担持端部を
浸漬し、それを取出して口紙に生じた色を、槙々のグル
コース濃度に対して目盛シを付された標準色標を有する
紙に形成された色と比較することによって用いられる。
グルコース分析への応用に関して本発明に関係があると
思われる数件の特許が発行されている。アルフレッド・
エイチ・フＩＪ　−（Ａｌｆｒｅｄｎ、　ｐｒｅｅ　）
に対して付与された米国特許第２．８４８，３０８号は
グルコースオキシダーゼ、ペルオキシダーゼおよびベン
ジジン型指示薬を試薬細片中に用いて尿または他の体液
中のグルコースを測定する、基本的な酵素化学を開示、
請求している。スペック（３ｐｅｃｋ　）に与えられた
米国特許第３　、７５３　、８６３号はベンジジン型の
指示薬溶液を１安定”させるために低級−７’ルツｌン
ボリメールを使用することを開示している。ラム（Ｌａ
ｍ　）に力えられた米国特許第４，０７１．３１７号は
、組成物の調製時、希釈剤としである特定のスルホン、
スルホキシドおよびアミド化合物の使用によつ”Ｃ潜血
感応性組成物を安定化することを開示している。この後
者の組成物は有機過酸化水才化合物およびベンジジン型
等の指示薬化合物よりなる。
最終的に本件譲受人にＫｊ１渡これた米１１ｉｉｉ１　
／ｉをｉｆ第４　、３３６　、３３０号および同第４．
３＋８，９８５月は広範囲のグルコース濃度の沖）定を
扱う。この広範囲の能力は試薬−支持力」体マトリック
ス中にあス重合体を用いることによってイ（ｆられる。
−力、後者の特許は架橋された尿スξホルムアルデヒド
樹脂の使用を特に教示し、前者Ｃまホリスチレンの使用
を教示する。これらの特ｔ「におい−こもあるいは上述
された他の特許においてもグルコース測定用指示薬とし
てここに請求された混合物を使用することについての記
載はまったくなく、またアスコルビン酸塩に対するその
耐性の記載もない。
糖分析の場合のように、過酸化水素の存在下で色を形成
する指示薬の酸化についての酵素様触媒作用を基礎とす
るペルオキシダーゼまたは偽ペルオキシダーゼ分析のた
めのいくつかの方法が長年にわたって発展している。第
一に、これらの方法性湿式化学的方法および１浸漬−読
取り”型試薬−担持細片を包含する。前者については代
表的な例がリチ、ヤード・二ム・ヘンリー他藩「クリニ
カル・ケミストリー・プリンシブルズ・アンド・テクニ
クス」、ヘイガータラン。
メアリーランド：ハーパー・アンド・ロウ１９７４年、
　１１２４−１１２５頁（Ｒｉｃｈａｒｄ　Ｍ、　Ｈｅ
ｎｒｙ。
ｅｔ、　ａｌ、　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｊｓｔｒ
ｙ　ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　ａｎｄＴｅｃｈｎｉｑｕｅ
ｓ、　Ｈａｇｅｒｔｏｗｎ、　Ｍａｒｙｌａｎｄ　：　
Ｈａｒｐｅｒａｎｄ　Ｒｏｗ　（１９７４）　、ｐｐ、
１１２４−１１２５　）　　に述べられている。この方
法では、氷酢酸（緩衝液）ジフェニルアミン（指示薬）
および過酸化水素が用いられる。このような滓式法り、
分析能力を示す一方、それにもかかわらず試薬安定性が
乏しく、感度が適当でないものが少なから１゛ある等の
明白な欠点を伴なう。このような試薬溶液に固有なこと
として安定性（エルゴ感度）が急激に減少するので、新
鮮な試薬溶液を数日間の保存後には調製しなければなら
ず、分析者が多大な時間を必要とし、また高価な試薬を
浪費しなければならないため経済性に乏しい。
過酸化酵素的に活性な物質を測定するための第二の方法
すなわち大部分の臨床試験者や分析者によって現在好ま
れている方法は“浸漬−読取シ”試験細片をｆ、ＩＬＪ
ｉＬ、Ｌ−ている。このような試験具の代表例として、
エームズ・ディビジョン・オブ・マイルス・ラボラトリ
ーズ・インコーホレーテッドによって製造され、商品名
ＨＥＭＡＳＴＩＸ■（登録商標）の下で市販されて（・
る試薬Ｎｌｌ　片カある。これらの試薬刊ｊ月はフラス
ヂソり細片または把持片に固着された本質的に多孔性ペ
ーパーマトリックスよシなる。このマトリックスは有機
性過酸化水素および０．−）ＩＪレジン緩衝混合物で含
浸される。ヘモグロビン、ミオグロビン、赤血球または
他の偽ペルオキシダーゼを含有する液体に浸漬すると、
マトリックス中に青色が生じ、その色の強さが試料中の
過酸化酵素的に活性な物質の濃度に比例する。かくして
マトリックス中に生じた色を標準色票と比較することに
よって、分析者は半定量的ベースで試料中に存在する未
知の量を測定できる。湿式化学法に比べて試薬細ハは、
優に二重の利点を有する。すなわち試薬の調製およびそ
の関連用具のいずれも必要でないため容易に細片を用い
ることができること、また試薬の安定性がよυ大きく、
結果としてよシ大きな正確さ、感度および経済性が得ら
れることである。
前述のことから判るように、この文献は水性系における
グルコースの存在および／または濃度を測定する系を多
く包含する。しかしながら、それらの系を不都合なもの
とし、また最悪の場合、不正確で信用できないものとす
る、これらの系の多くに固有の、１つの重大な問題があ
る。
この問題の根源は試験試料中のアスコルビン酸塩の存在
である。例えば、行われるべき分析が尿中のグルコース
分析であり、かつ患者の食物のビタミンＣ（アスコルビ
ン酸）が多い場合、従来技術の多くのグツとコース試験
の結果は不当にネガティブとなるかまたは実際のグルコ
ース濃度よシ低くなる。この回顧はアスコルビン酸が、
指示薬が酸化された途端にそれ全還元し、それによって
色形成が遅延される時間を９ｊξばず傾向があることに
よって引き起こされる。従ってグルコース試験が特別な
速度での色の形成に依存する場合、アスコルビン酸の存
在がこのような速度を減少させ、これによつ゛Ｃ不当に
低くなった結果が得られる。一方、本発明ｔＪ、　Ｋ来
技術の系に比べ２重の利点を力える。本発明は、通学者
えられない広範囲の濃度、すなわち０〜約５０００■／
ｅｘｔにわたってグルコース分析をｎＪ能にする。同時
に、この系はアスコルビン酸の妨害作用に対して耐性、
を有することが驚くべきことに判明している。
本発明に関係する従来技術の別の態様があシ、これは４
−アミノアンチピリン（以下４−　ＡＡＰという）とフ
ェノール化合物との間の反応に関係する。青色発色反応
が４−ＡＡＰとクロモトロープ酸の酸化結合から生ずる
ことが知られている〔オン他藩、「インター・ジエイ・
オブ・バイオケム」１３巻、１５９〜１６３頁、　１９
８１年（’Ｗｏｎｇ　ｅｔ、ａｌ、、　Ｉｎｔｅｒ、Ｊ
、ｏｆ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、　１３，１５９〜１６３　
（１９８１）　）　）。このように４−ＡＡＰは過酸化
物の存在下クロモトロープ酸と結合して青色を形成でき
る。また４−ＡＡＰを用いて紫色を生ずるカテコールの
検出も知られている〔ラルー他藩、「アナル・シム・ア
クタ」３１巻、４００−４０３頁、　１９６４年（Ｌａ
Ｒｕｅ　ｅｔ、ａｌ、、　Ａｎａｌ。
Ｃｈｉｍ−Ａｃｔａ−３Ｌ　４００−４０３（１９６４
）　）　）。４−ＡＡＰを用いるｓｍｏ　１の測定に関
係する最近の文献は系中のあるオキシダントの存在によ
って生ずる妨害について引用している。
多くの酸化性イオンの中では、不当にネガティブな結果
を導くものとじでＨ２０，が記載されている〔ノルウイ
ッッ他藩［アナリティカル・ケミストリー」５１巻、１
６３２−１６３７員、１９７９年（Ｎｏｒｗｉｔｚ　ｅ
ｔ　ａｌ、　Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　。
５１．１６３２−１６３７（１９７９）　）　）、最終
的に、尿酸の直接の酵素試験においては４−ＡＡＰと３
，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン酸を
用いる系が記載されている〔フォザチ他藩「クリニカル
・ケミストリー」２６巻、２２７−２３１頁、１９８０
年（ｐｏｓｓａｔｉ　ｅｔ　ａｌ、　Ｃ１ｉｎｉｃＣ１
１ｎｉｃａｌＣｈｅ　、　２６　、２２７−２３１　（
１９８０）　）　）。
先述された４件の参考文献は４−ＡＡＰとフェノール系
結合剤に関係し、広範囲の濃度が検出可能であるグルコ
ースの分析の記述はない。さらに、アスコルビン酸塩の
妨害の問題の翫１述も全くない。本発明は明白に両方の
様相に関係し、最終的な結果は、劇的に微少のアスコル
ビン酸塩感度を有する広範囲のグルコース試験である。
さらＫは、先に引用されたノルウイツツの文献は４−Ａ
ＡＰ分析法が酸化剤の存在によって誤シを受は易いこと
を示している。これはフェノールの酸化分解によって生
ずることがこの記載で推測される。
本発明に対する従来技術の状態を要約すると、糖感応性
化学は、１９世紀の中期には早くもフェーリング溶液と
トレンス試薬の出現と共に分析分野に出現し始めた。そ
れ以来出現していた１純粋に化学的″な系は、生化学的
系、特に糖オキシダーゼ、ペルオキシダーゼ、およびベ
ンジジン型の過酸化物感応性指示薬からなる系に大きく
とって代られてきた。拡大された濃度範囲にわたってグ
ルコースまたは他の分析物を測元できることが望ましい
ばかシでなく、測定された結果が試験試料中のアスコル
ビン酸（ビタミンＣ）の存在による不正確さを包含しな
いことが等しく必要である。この発見によりこれらの両
方の望ましい特性の実現が可能となる。
簡単に述べれば、本発明は液体試験試料中のグルコース
の存在を検出するかおよび／または濃度を測定する組成
物、試験具および方法よりなる。この組成物は、広範囲
にわたるグ）レコース濃度、例えば０〜約５．０００ミ
リグラムＣｍｇ）グルコース／ｄｌ試験試料を測定でき
る。さらに、この組成物は試料中のアスコルビン酸塩の
右在による妨害に対して剛性がある。この組成物はグル
コースオキシダーゼ、ペルオキシダーゼおよびペルオキ
シダーゼと）１，０．のを仕丁で検出可能な応答を生ず
ることができる指示薬としての２個の化合物の混合物よ
りなる。その一方は次式： （式中、Ｒは同一または異なっていてもよく、Ｈまたは
低級アルキル基であり、Ｒ′は−ｙ′リール基である。
） の構造を有し、他方は次式： （式中、ＲＡ’は低級アルキル基である。）の構造を有
する。
以下の記載において、用語Ｒ、Ｒ’およびＲ“はここに
請求されている組成物の指示薬を調製する化合物を記載
するに当って用いられる。ＲはＨまたは低級アルキル基
を示す。６低級アルキル基”は、炭素数１〜約６のアル
キル基を意味する。このようなアルキル基としては、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、オヨびペ
ンチル基およびヘキシル基ノ種々の異性体が挙げられる
。これらのアルキル基は、特別の置換基がグルコースの
検出を妨害しないという条件で置換されるかまたは置換
されなくてもよい。
同様に、６アリール基”という用語は、構造上芳香族で
あり、すなわら、ベンゼン特有の環系およびフェナント
レン、ナフチ１７７等特有の縮合環系を有する４−ＡＡ
Ｐ構造の置換基を意味する。低級アルキル基の場合のよ
うに７リール基は、特別の置換基がグルコース分析反応
を妨害しない条件で屑換型および非置換型の芳香族基を
包含する。
この組成物は指示薬の他に酵素、すなわちグルコースオ
キシダーゼとペルオキシダーゼからなる。好ましいベル
オキシダービ酵素は西洋ワサビ（ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓ
）ｔ　）ペルオキシダーゼであるが、他のベルオギシタ
ーゼも本発明において効果的であ＼る。グルコースオキ
シダーゼは、種々の市販商品と同様アスベルギリ（Ａｓ
ｐｅｒｇｉｌｌｉ　）およびベニシリア（ｐｅｎｉｃｉ
ｌｌｉａ　）等の真菌の菌糸体より得ることができる。
指示薬は、広範囲の濃度の検出能力を−ｊｊえる点及び
一方では同時に試験結果に逆効果を−ｔ−４えるアスコ
ルビン酸塩に対して強い耐性を示すという点で本発明の
重要事項である。この指示薬は、一方が４−ＡＡＰまた
はその誘導体、他方が４−アルキルカテコールである化
合物の混合物よりなる。
本発明の試験具は、本組成物を包含した担体マトリック
スからなり、グルコース分析における迅速な信頼性が高
い結果を得るための用具を与える。担体マトリックスは
通常口紙等の多孔性物質である。担体マトリックスとし
て有用な他の物質は、フェルト、多孔性セラミック細片
、ガラス繊維織物またはマット状ガラス繊維、木材、布
スポンジ物質および粘土物質である。他の代替物は、組
成物を好適力結合剤を用いて塗布できるポリスチレンフ
イルノ・等のプラスチック面である。他の物質のように
、すべてのこのような担体マトリックスは本発明に使用
可能である。口紙が特に好ましいことが判明している。
試験具を形成するに当っては、この組成物を以下の実施
例に示すように調製し、次いで適正な担体マトリックス
に包含させる。例えば好ましいマトリックス制料である
口紙を用いる場合には、口紙を組成物溶液中に浸漬し、
取出しかつ乾燥する。他の好ましい実施態様では、組成
物−和持ロ紙をポリスチレン細片の一端に固着し、他端
をつまみとして働かせる。
本発明の方法を行なうに肖っては、この試験具をグルコ
ースを含有すると推測される試験試料と接触させること
によって使用する。この試験具の細片を成句けに特別の
形では、口紙支持端部を試験試料（例えば尿）中に浸漬
し、取出し、次いで色の変化または特定の波長における
光吸収パーセン）（−１ｍたけ光反射率）等の応答につ
いて観察する。色の現出または変化が検出可能な応答で
ある場合には、比較用色票を用いてその試験具に生じた
色を色票ブロックと比較することによってグルコース濃
度の子宝Ｍ的分析を行なうことができる。尚、色票ブロ
ックの各々は種々の既知の濃度のグルコース七ν準溶液
を用いた試験具に生じた色である。
従来技術の“浸漬−読取り”グルコース試験具の大部分
がＯ〜５００　ｍ９／ｒｔｔの濃度伸、囲で分相用能な
試薬を用いている。本発明はそれ以上の規模の範囲、す
なわちＯ〜５０００　ｍ９／ｅｔａで分析できる。さら
には、従来技術の試験具はアスコルビン酸塩の存在に感
応性があり、しばしば不当な誤った結果を生ずるが、こ
こに請求された組成物および試験具はアスコルビン酸塩
に対して予期されない耐性を示す。これらの利点は試験
試料中のアスコルビン酸塩の存在にもかかわらず信頼で
きる広範囲の半定量的結果を可能にする。
含浸された口紙をポリスチレン細片等の支持体に固着す
る好ましい方法は、両面接着テープを用いることである
。特にスリー・エム・カンパニー（３Ｍ　Ｃｏｍｐａｎ
ｙ　）によって市販されている製品、１）ｏｕｂｌｅ　
５ｔｉｃｋが特に好適である。この口紙をテープの片側
に固着し、このラミネートを適当な寸法に裁断し、次い
でテープの第２の接着側を介してプラスチック細片の一
端に取付けることができる。
以下の実施例は、本発明の製造法および使用法をさらに
教示するために与えられる。好ましい実施態様が記載さ
れ、適切な結果のデータが示され、分析される。しかし
ながら、実施例は説明としてだけの湾、味を有するもの
であり、ここに記載し、請求した本発明の範囲を限定す
るよう意図するものではない。
実施例１一種々の指示薬 本発明の指示薬を含む椋々の指示薬について、（ａ）過
酸化物−触媒酸化におけるアスコルビン酸塩の影響およ
び（ｂ）発色の相対速度を測定するために実験を行なっ
た。実験によって得られたデータは、本発明の指示薬で
ある４−アミノアンチピリンと４−メチルカテコールが
両方の観点においてアニリンとｎｌ−アニシジンより数
倍優れていることを示している。これらの結果は第１図
において非常に明らかである。
等モル量の指示薬を別々の試薬溶液に用い、等モル量の
４−ＡＡＰと４−メチルカテコール（４−ＭＣ）よりな
る本発明の指示薬の全体最を他の指示薬の各々のモル餠
と等しくし７た。このように調製した各組成物は指示薬
を除いて同一の試薬を含有し、すべての組成物が等モル
量の各々の指示薬を含有する。用いる指示薬は４−ＡＡ
Ｐ／４−ＭＣ，アニリンおよびｍ−アニシジンであった
。
３個の１．　Ｑ　ｍｔキュベツトに以下の成分を入れ、
蒸留水に溶かして以下の濃度の１．２５　ｍｌ溶液を調
製した。
成分　　　　濃度 ペルオキシダーゼ （ｐＨｓ、　５□衝）　　　　　　　　３０″′／″指
　　示　　薬　　　　　　　　　　　２．０ｍＭ上記成
分を含有する３個の溶液を調製した。
すなわち指示薬として４−ＡＡＰと４−ＭＣを含有する
第１溶液（各化合物は１．０　ｍＭの濃度で存在する）
、２．０　ｍＭのアニリンを含有する第２溶液、および
２．０　ｍＭのｍ−アニシジンを含有する第３溶液。
Ｈ２Ｏ，の２．　ＯｍＭ浴溶液調製するために充分なＨ
２Ｃ，を添加して、各溶液を分光光度計で観察し、発色
の各速度を２分間に亘って単位時間当り観察した。
消化物の添加に続いて発色の観、察を２分用１行なった
後アルコルビン酸塩を充分加えてアスコルビン酸塩の０
．５　ｍＭ浴溶液調製した。次いで、得られた混合物を
アスコルビン酸塩による指示薬の減少に基づく褪色速度
を分光光度計により観察した。このμｍｏｌ、／、、で
示される速度のデータは以下の通りである。
指　示　薬　　発色速度　　　褪色速度４−ＡＡＰ／４
−ＭＣ２８５ ア　　ニ　　リ　　ン　　　　　　　　　１４　　　　
　　　　　　２０ｍ−アニシジン　　　　　５　　　　
　　５０このデータを第１図にプロットする。これから
判るように、４−ＡＡＰ／４−ＭＣ指、示薬系はアニリ
ンまたはｍ−アニンジンの両方より速い発色速度とアス
コルビン酸塩による遅いす色速度を示した。
この明白な結果は、４−ＡＡＰ／４〜ＭＣはアスコルビ
ン酸塩の妨害にさらに大きい剛性を有し、信頼性がある
広濃度域のグルコース試験を提供することである。
実施例２一種々のフェノール性錯塩 Ｈ２０，とペルオキシダーゼの存在下における４−ＡＡ
Ｐに対するフェノール化合物の影響を比較するために実
験を行なった。得られたデータを第２図にプロットした
。このデータは、本発明の化合物である４−ＭＣが、４
−ＡＡＰと協働して他のフェノール誘導体より、発色速
度が速く、アスコルビン酸塩の妨害効果による褪色が遅
い点で優れていることを示す。
このように４−ＡＡＰは、Ｈ２Ｃ，とペルオキシダーゼ
によシ単独または棟々のフェノール化合物、特にフェノ
ール、クロモトロープ酸（ＣＴＡ）、４−メチルカテコ
ール（本発明）および３；５−シクロロー２−ヒドロキ
シベンゼンスルホン酸（ＤＩＩＳＡ）と共に酸化される
。発色速度は、特定の、酸化された指示薬が最強の光吸
収を示す波長で、分光光度計を用いて調べた。色の形成
速度を測定し、フェノール化合物の不イＩ在Ｆの色の形
成速度と比較した。４−　Ａ　Ａ　Ｐのケの場合の色の
形成速度を１．００に等しいＪ：仮定［７”（、得られ
たデータを標準化した。
５個のキュベツトの各りに１０ｒｎＭの、４−アミノア
ンチピリンを含有する水溶液を添加した。
これらのキュベツトの４個に充分な〕丁ノール化合物を
添加して濃度を１０ｍＰＮ４．　、ｌ−ｊ、た。各溶液
をクエン酸塩で０．３１１Ｍとしｐａｔ　５．０と１．
た。西洋ワザビペルオキシダーゼを添加して酵禦活性に
応じて５０　ｍ９／μＱ〜１μ９／ｍｌの濃度−を得た
。次・いでＨ，０，を添加して１０ｍＭの華Ｐ濃度をイ
ａた。
この発色相対速度を測定し、得られたデータを同一の酵
紫濃度に標準化した。
各分析において、光学密度が０６に達するときアスコル
ビン酸を迅速に添加し、て、キュベツト濃度を２００μ
Ｍとして光吸収文化を？１Ｉｌｌ定し、た。
実験からのデータを以下の表に示し、第２図にプロット
した。
５３０　　　　な　　し　　　　　　　１，００　　　
　　　　　　０．２８１５００　　　４−ＭＣＩ８．５
　　　　　　　　　０．０５９９５２０　　　ＤＨ８Ａ
　　　　　　２．０８　　　　　　　０．４５５５１０
　　　フェノール　　　　１，３４　　　　　　　　０
．５００５９ＯＣＴＡ　　　　　　　Ｉ。９８　　　　
　　　　０．１４８上記のことから、４−メチルカテコ
ールが横側した他のカプラーより伺倍も速くアミノアン
チピリンと色を形成し、酸化された指示薬の色がアスコ
ルビン酸による漂白に対してさらに耐性があることが明
らかである。
実施例３−４−ＡＡＰ／４−ＭＣを有する試験具と２−
アミノ−８−ナフトール−３，６−ジスルホン酸を有す
る試験具の調製 グルコース測定用試験具を調製して実験を行なった。３
組の試験具は指示薬として４−ＡＡＰと４−ＭＣを含有
し、他方は２−アミノ−８−ナフトール−３，６−ジス
ルホン酸を含有する。両方の指示薬系は約同−の吸光係
数を有する。
浸漬溶液を下記成分を含有するように調製した。
ポリビニルピロリドン（１５９７ｍｌ水溶液’）　　　
　　　２．０ｍｅＯＮ、８７０．５秒官水溶液〕 グル：ｉ　−スオキシターゼ（５０００Ｕ／ｍｌ）　　
　　　　　１．６　ｍｌ４−メチルカテコール（１，０
Ｍエタノール溶液）　　　　■、ｏｍｅ４−アミノアン
チピリン（１０Ｍエタノール溶＃）　　　１．Ｏｍｅ脱
イオン水　　　　　　　　　　　　１．４ｍｌ。
全容量　　　　　　ｔ　ｏ、ｏ　ｍｅ Ｗｈａｔｍａｎ　３１ＥＴ口紙片をこの溶液中に浸漬し
、６０Ｃで１５分間乾燥した。
４−ＡＡＰと４−ＭＣに代えてＩＭの２−アミノ−８−
ナフトール−３、６−シスルポン酸エタノール溶液２．
０　ｍｌを用いた以外は同様に試験紙（具）を同一の溶
液から調製した。
両方の試験具を既知の濃度のグルコース溶液中に手短か
に浸漬し、６０秒間インキュベートした。５　Ｑ　ｍ９
／ｄｌのアスコルビど酸を含有する第２のグルコース溶
液を用いてアスコルビン酸塩の影響を測定した。
両方の試験具を、アスコルビン酸塩が存在しないグルコ
ース溶液に浸漬し、６０秒間インキユヘートシ、次いで
色の形成を観察して目盛を付した。次に、同一の方法を
用いてアスコルビン酸塩含有グルコース溶液について試
験具を検討した。結果を以下に掲げ、第３図にプロット
した。
０　　　　　　　　　０　　　　　０ ５０　　　　　　　　　２０　　　　　　０１００　　
　　　　７０　　　　微量 ２５０　　　　　　　　１５０　　　　　５０５００　
　　　　　　　３００　　　　　　Ｂｏｌｏｏｏ　　　
　　　　　　８００　　　　２００２０００　　　　　
　　１５００　　　　５００５０００　　　　　　　５
０００　　　　１３００この結果は、アミノアンチピリ
ン／メチルカテコール試薬細片によりアスコルビン酸塩
面」性が改良されたことを明確に示す。
【図面の簡単な説明】
第１図乃至第３図は実施例１〜３より得られたデータの
グラフであり、第１図および第２図は著しく高められた
色形成速度と共に、本発明によって実現されたアスコル
ビン酸塩の減少作用を弱める指示薬の著しい軽減効果を
示し、第３図はグルコースを測定するに当って」二連の
指示薬による本発明の正確さを示す。 アンチピリン ４−メチル− カテコール

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１，１試験試料中のグルコースの、存在を検出および
    ／または濃度を測定するだめの組成物であって、前記組
    成物が前記試験試料１ｄｌ当り０〜約５０００１ｎｇの
    グルコースの範囲にわたって濃度を検出可能であシ、ま
    た前記試料中のアスコルビン酸塩の存在による妨害に耐
    性があり、また前記組成物がグルコースオキシダーゼ、
    ペルオキシダーゼおよびペルオキシダーゼとＨ２Ｏ，の
    存在下において検出可能な応答を生ずることが可能な指
    示薬としての、一方の化″合物が次式： （式中、Ｒは同一または異なって℃・てもよいＨまたは
    低級アルキル基であり、Ｒ′はアリール基である。） の構造を有し、他方の化合物が次式： （式中、Ｒ“は低級アルキル基である。）の構造を有す
    る２個の化合物の混合物よりなることを特徴とする組成
    物。 （２）　　前記組成物が４−アミノアンチピリンと４−
    メチルカテコールである特許請求の範囲第１項記載の組
    成物。 （３）特許請求の範囲第１珀または第２項の組成物を包
    含する担体マトリックスよねなる試験試料中のグルコー
    スの、存在を検出および／または濃度を測定するための
    試験具。 （４）担体マ）　ＩＪラックス紙である特許請求の範囲
    第３巧記載の試験具〇 （５）　　試験試料を特許請求の範囲第１項または第２
    項の組成物と接触させ、検出可能な応答を観察すること
    からなる試験試料中のグルコースの、存在を検出および
    ／または濃度を測定する方法。 （６）試験試料を特許請求の範囲第３項の試験具と接触
    させ、検出可能な応答を観察することよりなる試験試料
    中のグルコースの、存在を検出および／または濃度を測
    定する方法。 （７）　　試験試料を特許請求の範囲第４項の試験具と
    接触させ、検出可能々応答を観察することよりなる試験
    試料中のグルコースの存在を検出および／または濃度を
    測定する方法。
JP58139513A 1982-08-02 1983-08-01 アスコルビン酸塩耐性広濃度域用グルコ−ス試験組成物、試験具および試験方法 Granted JPS5948099A (ja)

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